SK114498A3 - Imidazo triazolo pyrimidinone derivatives, method of preparing them and their use - Google Patents
Imidazo triazolo pyrimidinone derivatives, method of preparing them and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK114498A3 SK114498A3 SK1144-98A SK114498A SK114498A3 SK 114498 A3 SK114498 A3 SK 114498A3 SK 114498 A SK114498 A SK 114498A SK 114498 A3 SK114498 A3 SK 114498A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- phenyl
- benzyl
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- DDCYOMQDEGIFNS-UHFFFAOYSA-N triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-one Chemical class O=C1N=CC2=NN=NC2=N1 DDCYOMQDEGIFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- -1 benzylsulphonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 452
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 149
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 110
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 102
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 74
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 57
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 154
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 134
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 120
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 110
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical class [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 102
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 89
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 89
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 81
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 75
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 50
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 46
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 42
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 32
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 30
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 22
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 21
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 19
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 claims description 19
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 16
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical group O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000005485 noradamantyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 claims description 8
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 claims description 8
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 5
- PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N tricyclo[3.3.1.03,7]nonane Chemical group C1C(C2)C3CC2CC1C3 PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004342 dicyclopropylmethyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005419 heteroarylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005204 heteroarylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims 4
- HTWIZMNMTWYQRN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-dioxolane Chemical group CC1OCCO1 HTWIZMNMTWYQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical compound C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005222 heteroarylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 abstract 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 abstract 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 42
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 16
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- NZWUAQRECYOYDX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound NC1=CC(=O)N2NC=NC2=N1 NZWUAQRECYOYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical class BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 6
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical class COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanoacetic acid Natural products OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N methyl phenyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100424823 Arabidopsis thaliana TDT gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical class C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- JFNLZVQOOSMTJK-UHFFFAOYSA-N norbornene Chemical compound C1C2CCC1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZKIRNCACNZXACZ-VFQQELCFSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO ZKIRNCACNZXACZ-VFQQELCFSA-N 0.000 description 1
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical class OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCNCC1 QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGVTVZPZDHZZNY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole;1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1.C=1C=NNC=1 GGVTVZPZDHZZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWDCELCHLDGUOG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclopentyl-4-ethyl-9-oxo-1h-[1,2,4]triazolo[1,5-a]purin-6-yl)acetic acid Chemical compound N1C=2C(=O)N3N=C(CC(O)=O)N=C3N(CC)C=2N=C1C1CCCC1 RWDCELCHLDGUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBZDFSOMYAYBBE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]purin-9-one Chemical compound N1=C2C(=O)N3N=CN=C3N=C2N=C1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ZBZDFSOMYAYBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCOCC1 XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABAVISGPKIUQNJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-6-(furan-2-yl)-4-propyl-1h-[1,2,4]triazolo[1,5-a]purin-9-one Chemical compound N1=C2N(CCC)C=3N=C(C4CCCC4)NC=3C(=O)N2N=C1C1=CC=CO1 ABAVISGPKIUQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRTCJFCIQKNFPP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,4-dioxane Chemical group CC1COCCO1 IRTCJFCIQKNFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYINPWAJIVTFBW-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCNC1 KYINPWAJIVTFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical class NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049765 Bradyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- RNWFWQAGVMUPSL-UHFFFAOYSA-N C1CCC(C1)C2=NN3C(=O)C4=NC=NC4=NC3=N2 Chemical compound C1CCC(C1)C2=NN3C(=O)C4=NC=NC4=NC3=N2 RNWFWQAGVMUPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNBYQEKGSAHAHY-UHFFFAOYSA-N CCC1=NC2=C(N1)C(=O)N3C(=NC(=N3)CC4=CN=CC=C4)N2CC Chemical compound CCC1=NC2=C(N1)C(=O)N3C(=NC(=N3)CC4=CN=CC=C4)N2CC DNBYQEKGSAHAHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCEFLCDUCZGCGF-UHFFFAOYSA-N CCN1C2=C(C(=O)N3C1=NC(=N3)C(=O)O)N=C(N2CC4=CC=CC=C4)C5CCCC5 Chemical compound CCN1C2=C(C(=O)N3C1=NC(=N3)C(=O)O)N=C(N2CC4=CC=CC=C4)C5CCCC5 VCEFLCDUCZGCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101150023971 Cd48 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N Diammonium sulfite Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])=O PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- SBNOAIFUACTXIR-UHFFFAOYSA-N S1N=NC=C1.[Cl] Chemical compound S1N=NC=C1.[Cl] SBNOAIFUACTXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150108015 STR6 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 description 1
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000095 alkaline earth hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005195 alkyl amino carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBLSYMNDKUHQAG-UHFFFAOYSA-L dilithium;sulfite Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S([O-])=O BBLSYMNDKUHQAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 208000016245 inborn errors of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000015978 inherited metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004704 methoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl bromide Chemical compound CC(C)(C)Br RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical group CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Description
Imidazotriazolopyrimidónové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka imidazotriazolopyrimidinónových derivátov ako aj ich základnej štruktúry, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako liečiva.
Doterajší stav techniky
Adenozín je endogénny neuromodulátor najmä s tlmiacim (inhibičným) účinkom v CNS, srdcových, obličkových a ďalších orgánoch. Účinky adenozínu sú sprostredkované najmenej troma receptorovými subtypmi: adenozinovými receptormi A, A2 a A3.
V CNS vyvíja adenozín inhibičný účinok prevážne aktiváciou receptorov Ar presynapticky tlmením synaptického prenosu (tlmenie uvoľňovania neurotransmiterov ako je acetylcholín, dopamín, noradrenalín, serotonín, glutamát a ďalšie), postsynapticky tlmením neurónových aktivít.
A^antagonisty rušia inhibičné účinky adenozínu a podporujú neurónovú transmisiu a neurónovú aktivitu.
Antagonisty A! sú preto predmetom veľkého záujmu v terapii degeneratíveho ochorenia centrálnej nervovej sústavy, ako je senilná demencia z ochorenia Alzheimerovho typu a s vekom spojené poruchy pamäti a schopnosti učenia sa.
Uvedené ochorenia zahŕňajú popri miernej forme zabúdlivosti až úplnej bezmocnosti a absolútnej nevyhnutnosti opatery v bezmocnosti v najťažšej forme celý rad ďalších sprievodných symptómov, ako sú poruchy spánku, poruchy koordinácie pohybov až k prejavom Parkinsonovej choroby, ďalej zvýšená rozumová labilnosť ako aj depresívne symptómy. Ochorenie má progresívny charakter a môže viesť až k smrti. Doterajšia terapia nie je uspokojivá. Špecifické terapeutiká doteraz celkom zlyhávajú. Terapeutické pokusy s acetylcholín-2 -
esterázovými inhibítormi mali kladný výsledok iba u obmedzenej časti pacientov, čo bolo však spojené s vysokou mierou vedľajších účinkov.
Patofyziológia Alzheimerovej choroby a SDAT sa vyznačuje ťažkým poškodením cholínového systému, pričom sú tiež zasiahnuté aj ďalšie sústavy transmiterov. Strata presynoptických cholínových a ďalších neurónov a z toho vyplývajúca chýbajúca príprava neurotransmiterov spôsobuje, že neurónový prenos a neurónová aktivita pre učenie sa a pre pamäť potrebných mozgových oblastí je výrazne znížená.
Selektívne antagonisty adenozínových Α,-receptorov podporujú neurónový prenos znásobenou (zvýšenou) prípravou neurotransmiterov, zvýšenou dráždivosťou postsynaptických neurónov a môžu tak pôsobiť proti ochoreniu.
Ďalšia indikácia pre centrálne pôsobiace adenozínové A^antagonisty je depresia. Terapia antidepresívnymi látkami sa zdá byť viazaná na vyregulovanie Ατ-receptorov. Ατ-antagonisty môžu viesť k vyregulovaniu adenozínových Ατreceptorov a tak ponúknuť novú terapeutickú možnosť na zvládnutie depresívnych pacientov.
Ďalšia oblasť použitia najmä A2-selektívnych adenozínových antagonistov sú neurodegeneratívne ochorenia ako je Parkinsonova choroba a v spojitosti s ňou migréna. Adenozín brzdí uvoľňovanie dopamínu z centrálnych synaptických zakončení interakciou s dopamínovými D2-receptormi. A2-antagonisty zvyšujú uvoľňovanie a pohotovosť dopamínu a ponúkajú preto nový terapeutický princíp na liečbu Parkinsonovej choroby.
Za sprievodný jav migrény sa považuje cez A2-receptory sprostredkovaná vazodilatácia cerebrálnych ciev. Selektívne A2-antagonisty tlmia vazodilatáciu a môžu tak byť použiteľné na liečbu migrény.
Adenozínové antagonisty môžu nájsť použitie aj v terapii periférnych indikácii.
Aktivácia Ατ-receptorov napríklad v pľúcach môže viesť k bronchokonštrikcii. Selektívne Ατ-antagonisty relaxujú tracheálne hľadké svalstvo, spôsobujú bronchodilatáciu a preto sú použiteľné ako antiastmatika.
Aktiváciou A2-receptorov môže adenozín medzi iným spôsobiť respiračnú depresiu a zástavu dýchania, A2-antagonisty spôsobujú respiračnú stimuláciu. Adenozínové antagonisty (teofylín) sa napríklad používajú na liečbu dýchavičnosti a na profylaxiu “náhlych detských úmrtí” pri predčasnom narodení.
Dôležité oblasti terapie použitím adenozínových antagonistov sú ďalej srdcovocíevne ochorenia a choroby obličiek.
Na srdce pôsobí adenozín cez aktiváciu Α,-receptorov tlmením elektrických a kontrakčných aktivít. V spojení s A2-receptormi sprostredkovanou vazodilatáciou adenozín spôsobuje negatívny chromotrop, -inotrop, -dromotrop, -bathmotrop, bradykard a znižuje srdcový minútový objem (Herzminutenvolumen).
Adenozínové Α,-receptorové antagonisty umožňujú znížiť ischémiou a nasledujúcou reperfúziou zapríčinené poškodenia srdca a pľúc. Preto sa antagonisty adenozínu môžu použiť na prevenciu alebo na včasnú liečbu ischémiou -reperfúziou spôsobených poškodení sŕdc napríklad po koronárnej “by-pass” chirurgii, transplantácii srdca, angiplastii alebo trombolytickej terapii sŕdc a iných zákrokoch. Obdobne to platí pre pľúca.
Aktivácia Α,-receptorov spôsobuje u obličiek vazokontrakciu tepien a tým spôsobuje pokles renálneho krvného toku a glomerulárnej filtrácie.
Antagonisty A, pôsobia na obličky ako silné draslík-šetriace diuretikum a môžu sa tak použiť na ochranu obličiek ako aj na liečbu edémov, nedostatočnosti obličiek a akútneho zlyhania obličiek.
Na základe adenozínového antagonizmu a diuretických účinkov sa môžu antagonisty terapeuticky účinne použiť pri rôznych srdcovocievnych ochoreniach, ako je napríklad srdcová nedostatočnosť, arytmia (Bradyarytmia) spojená s hypoxiou alebo ischémiou, hypertónia, ascity pri zlyhaní pečene (hepato-renálny syndróm) a ako analgetikum pri poruchách prekrvenia.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú imidazotriazolopyrimidinónové deriváty všeobecného vzorca (I):
v ktorom
R1 alebo R3
môže znamenať vodík, prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyl,. C2-C10-alkenyl alebo C2-Cw-alkinyl, poprípade substituovaný C3-C8-cykloalkyl, poprípade substituovaný C4-C8-cykloalkenyl alebo poprípade substituovaný C6-C8-cykloalkinyl; R1 alebo R3 môže znamenať substituovaný Cg-C^o-aryl-C^Cg-alkyl, C6-C10-aryl-C2-C6-alkenyl, C6-C10-aryl-C2-C6-alkinyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl- alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryl, 5, 6 alebo 7-členný heterokruh, poprípade substituovaný, ktorý obsahuje jeden alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra, pričom uvedený heterokruh je viazaný cez uhlíkový atóm kruhu;
R1 alebo R3 môže znamenať substituovaný C1-C10-alkyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkenyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10alkinyloxylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok Cg-C/o-aryl-Cj-Ce-alkyloxykarbonyl, A-O-CO-, kde A môže znamenať 5, 6 alebo 7-členný heterokruh, prípadne substituovaný, ktorý obsahuje jeden alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra, pričom A je viazaný cez uhlíkový atóm kruhu;
R1 alebo R3 môže znamenať substituovaný C^C^-alkylsulfonyl, C2-C10-alkenylsulfonyl, C2-C10alkiňylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylsulfonyl, prípadne
-5substituovaný zvyšok C6-C10-arylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10aryl-alkylsulfonyl, zvyšok A-SO2-, v ktorom A má hore uvedený význam a je viazaný cez uhlíkový atóm kruhu;
R1 alebo R3 môže znamenať substituovaný C1-C10-alkylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkenylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkinylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6alkylkarbonyl, zvyšok A-CO-, v ktorom A má hore uvedený význam;
R1 alebo R3 môže znamenať zvyšok so všeobecným vzorcom v ktorom môže znamenať vodík, fenyl, substituovaný fenyl, prípadne substituovaný zvyšok benzyl, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvený alebo nerozvetvený C^Cm-alkyl-, s výhodou C^C^alkyl-, C2-C10-alkenylalebo C2-C10-alkinylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou hydroxy, fenylovou skupinou, substituovanou fenylovou skupinou, skupinou amino, substituovanou amino skupinou;
môže znamenať vodík, skupinu hydroxy, amino, halogén, nitro, CF3, COOH, merkapto, C^Cg-alkylmerkapto, prípadne substituovaný zvyšok C^C^-alkyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkenyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkinyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyl, prípadne substituovaný zvyšok C5-C8-cykloalkanón, pripadne substituovaný zvyšok C4-C8cykloalkenyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C8-cykloalkinyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl, prípadne substituovaný zvyšok C8-C10-aryl-C1-C6
-6alkyl, C6-C10-aryl-C2-C6-alkenyl, C6-C10-aryl-C2-C6-alkinyl, Cj-Cg-cykloalkyl-C^Cealkyl, C3-C8-cykloalkyl-C2-C6-alkenyl, alebo C3-C8-cykloalkyl-C2-C6-alkinyl;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok 5, 6 alebo 7 členný heterokruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra, pričom dusík môže byť prípadne substituovaný zvyšok a heterokruh môže byť viazaný priamo cez uhlíkový alebo dusíkový atóm, alebo cez C^Cg-alkylový, C2-C6alkenylový alebo C2-C6-alkinylový môstik;
R2
môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkylsulfonyl, C2-C10alkenylsulfonyl alebo C2-C10-alkinylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8cykloalkylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6-alkylsulfonyl alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylsulfonyl;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok CrC10-alkylsulfonyloxy, C2-C10alkenylsulfonyloxy, alebo C2-C10-alkinylsulfonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylsulfonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylsulfonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok Cg-C^-aryl-C^Ce-alkylsulfonyloxy alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylsulfonyloxy;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkylsulfonylamino, C2-C10alkenylsulfonylamino, alebo C2-C10-alkinylsulfonylamino, pripadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylsulfonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylsulfonylamino, prípadne substituovaný zvyšok Cg-C^-aryl-C^Cg-alkylsulfonylamino alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylsulfonylamino;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C^C^-alkylaminokarbonyl, CrC10dialkylaminokarbonyl, C1-C10-alkyl-C2-C10-alkenylaminokarbonyl, C2-C10-alkenylaminokarbonyl, C2-C10-dialkenylaminokarbonyl, C2-C10-alkinylaminokarbonyl alebo
-7C1-C10-aikyl-C2-C10-alkínylaminokarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8cykloalkylaminokarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylaminokarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-Cl0-aryl-C1-C6-alkylaminokarbonyl alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylaminokarbonyl;
R2
môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyloxykarbonylamino, C2-C10-alkenyloxykarbonylamino alebo C2-C10-alkinyloxykarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyloxykarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxykarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylC^Cg-alkyloxykarbonylamino alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryloxykarbonylamino;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C^C^-alkylaminokarbonyloxy, C2-C10-alkenylaminokarbonyloxy alebo C2-Cw-alkinylaminokarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylaminokarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylaminokarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C8-C10-arylC^Ce-alkylaminokarbónyloxy alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylaminokarbonyloxy;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyl-N-amidino, C2-C10alkenyl-N-amidino alebo C2-C10-alkinyl-N-amidíno, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyl-N-amidino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-N-amidino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6-alkyl-N-amidino alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryl-N-amidino;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyloxy, C2-C10-alkenyloxy alebo C2-C10-alkinyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6-alkyloxy alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryloxy;
-8R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyloxykarbonyl, C2-C10alkenyloxykarbonyl alebo C2-C10-alkinyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6-alkyloxykarbonyl alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryloxykarbonyl;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkylkarbonyloxy, C2-C10alkenylkarbonyloxy alebo C2-C10-alkinylkarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylkarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylkarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6-alkylkarbonyloxy alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylkarbonyloxy;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyltio, C2-C10-alkenyltio alebo C2-C10-alkinyltio, prípadne substituovaný zvyšok C3-CB-cykloalkyltio, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryltio, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylC^Cg-alkyltio alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryltio;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok amín, s výhodou NR8R9;
R2 môže znamenať zvyšok, prípadne substituovaný, ktorý má vzorec
R2 môže znamenať zvyšok, prípadne substituovaný, ktorý má vzorec
pričom Y je jednoduchá väzba, alebo alkylová, alkylénová alebo alkinylová skupina, ktorá má až 6, výhodne až 4 atómy uhlíka v reťazci;
R2 môže znamenať zvyšok, prípadne substituovaný, ktorý má vzorec
CfC6-Alkyl C^Cg-Alkyl pričom Y je jednoduchá väzba alebo alkylová, alkylénová alebo alkinylová skupina, ktorá má až 6, výhodne až 4 atómy uhlíka v reťazci;
R2 môže znamenať zvyšok, prípadne substituovaný, ktorý má vzorec
- ίθpričom Y je jednoduchá väzba, alebo alkylové, alkylénová alebo alkinylová skupina, ktorá má až 6, výhodne až 4 atómy uhlíka v reťazci;
R4 alebo R5 môže znamenať vodík, prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyl, C2-C10-alkenyl alebo C2-C10-alkinyl, poprípade substituovaný C3-C8-cykloalkyl, poprípade substituovaný C4-C8-cykloalkenyl alebo poprípade substituovaný C6-C8-cykloalkinyl, C6-C10-aryl-C1-C6-alkyl, C6-C10-aryl-C2-C6-alkenyl, C6-C10-aryl-C2-C6-alkinyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryl; R4 alebo R5
môže znamenať 5, 6 alebo 7 členný heterokruh, prípadne substituovaný, ktorý ako heteroatómy obsahuje jeden alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra, pričom heterokruh je viazaný cez uhlíkový atóm kruhu;
R4 alebo R5 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkenyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkinyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8cykloaikyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok Cg-C^-aryl-C^Cgalkyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxykarbonyl;
R4 alebo R5 môže znamenať A - O - CO -, v ktorom A môže znamenať 5, 6 alebo 7 členný heterokruh, prípadne substituovaný, ktorý ako heteroatómy obsahuje jeden alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra ;
R4 alebo R5 môže znamenať substituovaný C^CKj-alkylsulfonyl, C2-C10-alkenylsulfonyl, C2-C10alkinylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylsulfonyl, zvyšok A-SO2-, v ktorom A má hore uvedený význam a je viazaný cez uhlíkový atóm kruhu;
R4 alebo R5 môže znamenať substituovaný C1-C10-alkylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkenylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkinylkarbonyl,
- 11 prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6alkyIkarbonyl, zvyšok A-CO-, v ktorom A má hore uvedený význam;
R4 alebo R5 môže znamenať zvyšok, ktorý má všeobecný vzorec
R 0
v ktorom môže znamenať vodík, fenyl, substituovaný fenyl, prípadne substituovaný zvyšok benzyl, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvený alebo nerozvetvený C^C^-alkyl-, s výhodou C-j-C^-alkyl-, C2-Cw-alkenylalebo C2-C10-alkinylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou hydroxy, fenylovou skupinou, substituovanou fenylovou skupinou, skupinou amino, substituovanou amino skupinou;
R6 môže znamenať vodík, skupinu hydroxy, -CHO, amino, halogén, nitro, CF3, COOH, merkapto, C^Cg-alkylmerkapto, prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkenyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkinyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyl, prípadne substituovaný zvyšok C5-C8-cykloalkanón, prípadne substituovaný zvyšok C4-C8cykloalkenyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C8-cykloalkinyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6alkyl, C6-C10-aryl-C2-C6-alkenyl, C6-C10-aryl-C2-C6-alkinyl, C^Cg-cyklalkyl-C^Cg-alkyl, C3-C8-cykloalkyl-C2-C6-alkenyl, alebo C3-C8-cykloalkyl-C2-C6-alkinyl;
R6 môže znamenať 5, 6 alebo 7 členný heterokruh, prípadne substituovaný, ktorý obsahuje jeden alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra, pričom dusík
- 12 môže prípadne byť substituovaný a heterokruh môže byť viazaný priamo cez uhlíkový alebo dusíkový atóm, alebo cez CrC6-alkylový, C2-C6-alkenylový alebo C2-C6-alkinylový môstik;
R6
môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkylsulfonyl, C2-C10alkenylsulfonyl alebo C2-C10-alkinylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8cykloalkylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6-alkylsulfonyl alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylsulfonyl;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkylsulfonyloxy, C2-C10alkenylsulfonyloxy, alebo C2-C10-alkinylsulfonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylsulfonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylsulfonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-Cl0-aryl-C1-C6-alkylsulfonyloxy alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylsulfonyloxy;
R6
môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C^C^-alkylsulfonylamino, C2-C10alkenylsulfonylamino, alebo C2-C10-alkinylsulfonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylsulfonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10arylsulfonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6-alkylsulfonylamino alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylsulfonylamino;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok θΓθιο -alkylaminokarbonyl, C1-C10dialkylaminokarbonyl, C1-C10-alkyl-C2-C10-alkenylaminokarbonyl, C2-C10-alkenylaminokarbonyl, C2-C10-dialkenylaminokarbonyl, C2-C10-alkinylaminokarbonyl alebo C1-C10-alkyl-C2-C10--alkinylaminokarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8cykloalkylaminokarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylaminokarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6-alkylaminokarbonyl alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylaminokarbonyl;
- 13R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok 0,-C^alkylaminokarbonylamino, C2-C10-alkenylaminokarbonylamino alebo C2-C10-alkinylaminokarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylaminokarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylaminokarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6-alkylaminokarbonylamino alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylaminokarbonylamino;
R6
môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyloxykarbonylamino, C2--C10-alkenyloxykarbonylamino alebo C2-C10-alkinyloxykarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyloxykarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxykarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl(/-Cg-alkyloxykarbonylamino alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryloxykarbonylamino;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C^C^-alkylaminokarbonyloxy, C2-C10-alkenylaminokarbonyloxy alebo C2-C10-alkinylaminokarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylaminokarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylaminokarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1C6-alkylaminokarbonyloxy alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylaminokarbonyloxy;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyl-N-amidino, C2-C10alkenyl-N-amidino alebo C2-C10-alkinyl-N-amidino, prípadne substituovaný zvyšok C3-C3-cykloalkyl-N-amidino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-N-amidino, prípadne substituovaný zvyšok Cg-C^-aryl-C^-Cg-alkyl-N-arnidino alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryl-N-amidino;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyloxy, C2-C10-alkenyloxy alebo C2-C10-alkinyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyloxy,
- 14prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6C10-aryl-C1-C6-alkyloxy alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryloxy;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok Cl-C10-alkylkarbonyl, C2-C10alkenylkarbonyl alebo C2-Cw-alkinylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8cykloalkylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6-alkylkarbonyl;
R6
môže znamenať zvyšok A - CO v ktorom A má už hore uvedený význam;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C^C^-alkyloxykarbonyl, C2-C10alkenyloxykarbonyl alebo C2-C10-alkinyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-CrC6-alkyloxykarbonyl alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryloxykarbonyl;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkylkarbonyloxy, C2-C10alkenylkarbonyloxy alebo C2-C10-alkinylkarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylkarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylkarbonyloxy, pripadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6-alkylkarbonyloxy alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylkarbonyloxy;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyltio, C2-C10-alkenyltio alebo C2-C10-alkinyltio, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyltio, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryltio, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylCrC6-alkyltio alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryltio;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok CľC^alkylkarbonyloxy-CľCg-alkyl, C2-C10-alkenylkarbonyloxy-C1-C6-alkyl alebo C2-C10-alkinylkarbonyloxy-C1-C6-alkyl,
- 15prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylkarbonyloxy-C1-C6-alkyl, prípadne substituovaný zvyšok Cs-C^-arylkarbonyloxy-C^Cg-alkyl, Cg-C^-aryl-C^-Ce-alkylkarbonyloxy-CrC6-alkyl, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylkarbonyloxy-C1-C6-alkyl;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok, ktorý má vzorec
R10 - O - B - (CH2)n -
v ktorom n = 1, 2, 3, alebo 4, pričom B môže znamenať C6-C10-aryl, alebo jednoduchú väzbu;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný amínový zvyšok, výhodne NR8R9;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok, ktorý má vzorec
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok, ktorý má vzorec
C^Cg-Alkyl
C^Cg-Alkyl pričom Y môže znamenať jednoduchú väzbu, alebo alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s až 6, výhodne až 4 uhlíkovými atómami v reťazci;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok, ktorý má vzorec
pričom Y môže znamenať jednoduchú väzbu, alebo alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s až 6, výhodne až 4 uhlíkovými atómami v reťazci;
R8 môže znamenať vodík, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s až 10 atómami uhlíka, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže prípadne byť substituovaná skupinou hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovaný benzyl, amino, substituovanou skupinou amino, C,- až C8-alkoxy, výhodne C,- až C4- alkoxylovou skupinou, skupinu -(CH2)mNHCOOR10 s m = 1,2, 3, alebo 4;
- 17R8 môže znamenať priamo, alebo prostredníctvom alkylového reťazca s 1 až 4 uhlíkovými atómami cez uhlíkový atóm viazaný 5, 6, alebo 7 členný heterokruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a prípadne je raz alebo viackrát, výhodne raz, substituovaný benzylom, prípadne substituovaným benzylom, C^C^alkylovou skupinou, halogénom, -OR10, -CN, - NO2, - NH2, - OH, = O, - COOH, - SO3H, - COOR10;
R8
môže znamenať bicyklický, priamo alebo prostredníctvom alkylového reťazca s 1 až 4 atómami uhlíka, cez uhlík viazaný heterokruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra, prípadne raz alebo viackrát, s výhodou raz, substituovaný benzylom, prípadne substituovaným benzylom, C^C^ alkylovou skupinou, halogénom, - OR10, - CN, - NO2, - NH2, - OH, =0, - COOH, SO3H, - COOR10;
R9
môže znamenať vodík, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s až 10, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovaný benzyl, amino, substituovanou skupinou amino, C,- až C8-, výhodne Cr až C4- alkoxylovou skupinou, skupinu -(CH2)m-NHCOOR10 s m = 1, 2, 3, alebo 4;
R9 môže znamenať priamo, alebo prostredníctvom alkylového reťazca s 1 až 4 uhlíkovými atómami cez uhlíkový atóm viazaný 5, 6, alebo 7 členný heterokruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a prípadne je raz alebo viackrát, výhodne raz, substituovaný benzylom, prípadne substituovaným benzylom, CrC4-alkylovou skupinou, halogénom, - OR10, - CN, - NO2, - NH2> - OH, =0, - COOH, - SO3H, - COOR10;
-18R9 môže znamenať bicyklický, priamo alebo prostredníctvom alkylového reťazca s 1 až 4 atómami uhlíka, cez uhlík viazaný heterokruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra, prípadne raz alebo viackrát, s výhodou raz, substituovaný benzylom, prípadne substituovaným benzylom, CrC4alkylovou skupinou, halogénom, - OR10, - CN, - NO21 - NH2, - OH, =0, - COOH,
- SO3H, - COOR10;
alebo
R8 a R9
môžu spolu s dusíkom vytvárať nasýtený alebo nenasýtený 5 alebo 6 členný kruh, ktorý môže obsahovať ako ďalšie heteroatómy dusík, kyslík, alebo síru, pričom uvedený heterokruh môže byť substituovaný rozvetvenou alebo nerozvetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, výhodne metylovou skupinou, alebo môže viazať nasledujúce skupiny
- (CH2)n - fenyl,
- (CH2)n - NH2, = O, ketal, s výhodou - O-CH2 -CH2- O
- (CH2)n - NH - C^C^alkyl,
- (CH2)n - N - (CrCe-alkyl),,
- (CH2)n - NH COOR10, (n = 1, 2, 3, 4), halogén,
- OR10, - CN, - N02, - NH2, - CH2NR8R9,
- OH, - COOH, - SO3H, - COOR10, - CONR8R9, - S02 - R10;
R10 môže znamenať vodík, C^C^alkyl, C2-C4--alkenyl, C2-C4-alkinyl, benzylový alebo fenylový zvyšok, prípadne raz alebo viackrát substituovaný skupinou -OCH3, pripadne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj prípadne ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
Prerušované čiary medzi atómami dusíka v hore uvedenom vzorci (I) znázorňujú jestvujúcu dvojitú väzbu v jednej z dvoch jej možných polôh, takže súčasne nie je možná prítomnosť obidvoch zvyškov R1 a R3, respektíve R4 a R5.
-19Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I) vytvárajú nasledujúce izoméry:
pričom sú výhodné izoméry, ktoré majú všeobecný vzorec (la) a (lb), predovšetkým tie izoméry, v ktorých R1 alebo R3 je vodík alebo C^C^alkyl. Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (la) a (lb), v ktorom R1 alebo R3 znamená vodík - v tomto prípade sú izoméry (la) a (lb) tautomérmi.
Výhodné sú zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (la) až (Id), v ktorých:
R1 alebo R3 môže znamenať vodík, C^C^alkyl, benzyl, najmä však vodík;
R2 môže znamenať vodík, C^-Cg-alkylový, C2-C8-alkenylový alebo C2-C8-alkinylový zvyšok, ktorý je substituovaný skupinou - CN, - CH2NR8R9, OH (s možnou viacnásobnou substitúciou), - OR10, - NR8R9, - NHCOR10, - NHCONR8R9, - NHCOOR10, halogénom, - OCOR10, - OCO-pyridyl, - OCH2COOH, - OCH2COR10, - SO2R7, - S-R7,
- NHCONH-fenyl, - OCH2 - CONR8R9, - O-CH2.CH2.OH, - SO2- CH2 - CH2 - O - R10,
- OCH2-CH2-NR8R9, - SO2-CH2CH2OH, -CONHSO2R1°, - CH2CONHSO2R10,
- OCH2CH2OR10, - COOH, - COOR10, - CONR8R9, - CHO, - SR10, - SOR10, - SO2R10,
-so3h, -so2nr8r9, - OCH2-CH2OCOR10, - CH = NOH, - CH = NOR10, = O,
- COR11, - CH(OH)R11, - CH(OR10)2, - CH = CH- R12, OCONR8R9,
1,3-dioxolán alebo 1,3-dioxán prípadne raz alebo viackrát, s výhodou raz, substituované metylovou skupinou;
R2 môže znamenať fenyl-C^Cg-alkyl-, výhodne fenyl-CľC^alkyl-, fenyl-C2-C6-alkenylalebo fenylC2-C6-alkínyl-, pričom fenylový kruh je prípadne substituovaný priamo alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 uhlíkovými atómami jedným alebo viacerými, výhodne jedným, zo zvyškov -C1-C3-alkyl, -CN, -NR8R9, -NO2, -OH, -OR10, -CH2NHSO2R10, -NHCOR10, -NHCONR8R9, halogénom, - OCOR10, - OCO-pyridyl, Φ - OCH2COOH, - OCH2COOR10, -CH2OCOR10, - SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -och2ch2oh, -och2-ch2nr8r9, -conhso2r10, -och2ch2or10, - cooh, -COOR10, -CF3, cyklopropyl, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH2CONHSO2R10, -CH=CH-R12,
-OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, prípadne raz alebo viackrát, výhodne raz, metylovou skupinou substituovaný 1,3-dioxolano alebo 1,3-dioxán;
R2 môže znamenať C3-C7-cykloalkyl-C1-C6-alkyl-, C3-C7-cykloalkyl-C2-C6-alkenyl-, C3-C7cykloalkyl-C2-C6-alkinyl-, pričom cykloalkylový zvyšok môže byť priamo alebo cez φ alkylénový môstik s 1 až 4 uhlíkovými atómami substituovaný jedným alebo viacerými, výhodne s jedným, zvyškom-CN, NR9R8, =0, -OH, -OR10,-NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, halogénom, - OCOR10, - OCO-pyridyl, - OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -och2CH2-NR8R9, -OCH2-CH2-OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CONHSO2R10, -CH(OR10)2,
-NHCOOR10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, metylovou skupinou prípadne substituovaný 1,3-dioxolan alebo 1,3-dioxán;
-21 R2 môže znamenať zvyšok, ktorý má vzorec
A-C1-C6-alkyl-, Α-CONHCT-Cg-alkyl-, A-CONH-C2-C6-alkenyl-, A-CONH-C2-C6alkinyl-, Α-ΝΗ-CO-CrCo-alkyl-, A-NH-CO-C2-C6-alkenyl, A-NH-COC2-C6-alkinyl, A-C2-C6-alkenylén, A-C2-C6-alkinylén alebo A-, pričom A je 5, 6 alebo 7 členný heterokruh, viazaný cez uhlík alebo dusík, ktorý obsahuje jeden alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a môže prípadne byť raz alebo viackrát, výhodne raz, substituovaný skupinou benzyl, prípadne substituovaným benzylom, C1-C4-alkyl, halogénom, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -CH2NR8R9, -OH, =0, ketálom, etylénketálom, -COOH, -SO3H, -COOR10, 9 -CONR8R9, -COR11, -SO2R10, alebo -CONR8R9;
R2 môže znamenať C3-C7-cykloalkyl, výhodne cyklopentyl alebo cyklohexyl, ktorý je prípadne substituovaný zvyšok skupinou =0, -OH, -OR10, OCOR10, alebo -OCOpyridyl;
R2 môže znamenať fenyl, ktorý je prípadne substituovaný skupinou -OH, halogénom, -OR10, CľC^alkylovou skupinou, výhodne metylovou skupinou, skupinou -NH2, -COOH, -SO3H, -COOR10, -OCH2COOR10, -CN, alebo -OCH2CONR8R9 skupinou;
R2 φ môže znamenať norbornánový, norbornénový, C3-C6-dicykloalkyl-metylový, výhodne dicyklopropylmetylový, adamantánový, alebo noradamantánový zvyšok, prípadne substituované C^C^alkylovou skupinou, výhodne metylovou skupinou;
R2 môže znamenať -CH=CH-fenylový zvyšok, pričom fenylový kruh je raz alebo viackrát substituovaný skupinou metoxy, hydroxy, alebo halogénom;
R2 môže znamenať [3,3,0]-bicyklooktan-, výhodne [3,3,0]-bicykloktan-2-yl;
R2 môže znamenať piperidín alebo furán, viazaný cez uhlík;
-22R2 môže znamenať amín, ktorý má všeobecný vzorec NR8R9;
R4 alebo R5 môže znamenať vodík, prípadne rozvetvený CľCg-alkylový, C2-C8-alkenylový alebo C2-C8-alkinylový zvyšok, ktorý je substituovaný skupinou -CN, -CH2NR8R9, OH (s možnou viacnásobnou substitúciou), - OR10, - NR8R9, - NHCOR10, - NHCONR8R9, halogénom, - OCOR10, - OCO-pyridyl, - OCH2COOH, - OCH2COOR10, - SO2R7,
- S-R7, - NHCONH-fenyl, - OCH2 - CONR8R9, - O-CH2 CH2 OH, - SO2-CH2 - CH2 O-COR10, - OCH2-CH2-NR8R9, -SO2, -CH2CH2OH, -conhso2r10, -ch2CONHSO2Rw, - OCH2CH2OR10, - COOH, - COOR10, - CONR8R9, - CHO, - SR10,
- SOR10, - SO2R10, - SO3H, - SO2NR8R9, - OCH2-CH2OCOR10, - CH = NOH,
- CH = NOR10, - COR11, - CH(OH)R11, - CH(OR10)2, - CH = CH- R12, OCONR8R9,
1,3-dioxolán alebo 1,3-dioxán prípadne raz alebo viackrát, s výhodou raz, substituované metylovou skupinou;
R4 alebo R5 môže znamenať fenyl-C^Cg-alkyl-, výhodne fenyl-C1-C4-alkyl-, fenyl-C2-C6-alkenylalebo fenyl-C2-C6-alkinyl-, pričom fenylový kruh je prípadne substituovaný priamo alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 uhlíkovými atómami jedným alebo viacerými, výhodne jedným, zo zvyškov -C1-C3-alkyl, -CN, -NR8R9, -NO2, -OH, -OR10, -CH2NHSO2R10, -NHCOR10, -NHCONR8R9, halogénom, -OCOR10, -OCO-pyridyl, -OCH2COOH, -OCH2COORw, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -och2ch2oh, -och2-ch2-nr8r9, -conhso2r10, -och2ch2or10, - COOH, -COOR10, -CF3, cyklopropyl, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH2CONHSO2R10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONRsR9, prípadne raz alebo viackrát, výhodne raz, metylovou skupinou substituované 1,3-dioxolan alebo 1,3-dioxán;
R4 alebo R5 môže znamenať prípadne substituovaný C3-C7-cykloalkylový zvyšok;
-23R4 alebo R5 môže znamenať Cg-C^cykloalkyl-C^Cg-alkyl-, C3-C7-cykloalkyl-C2-C6-alkenyl-, C3-C7cykloalkyl-C2-C6-alkinyl-, pričom cykloalkylový zvyšok môže byť priamo alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 uhlíkovými atómami substituovaný zvyškom -CN, NR9R8, =0, -OH, -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, halogénom, - OCOR10, - OCOpyridyl, - OCH2COOH, - OCH2COOR1D, -CH2OCOR10, - SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -OCH2-CH2-OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -OHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -conhso2r10,
-CH(OR10)2, -nhcoor10, -ch=ch-r12, -OCONR8R9, -ch2-o-conr8r9, -ch2-ch2O-CONR8R9, metylovou skupinou prípadne substituované 1,3-dioxolan alebo 1,3dioxán;
R4 alebo R5 môže znamenať zvyšok, ktorý má vzorec
A-C1-C6-alkyl, A-CONHCrC6-alkyl, A-C0NH-C2-C6-alkenyl, A-CONH-C2-C6-alkinyl, A-NH-CO-C^Cg-alkyl-, A-NH-CO-C2-C6-alkenyl, A-NH-COC2-C6-alkinyl, A-C2-C6alkenyl, A-C2-C6-alkinyl, pričom A je heterokruh, viazaný cez uhlík alebo dusík, ktorý obsahuje jeden alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra, a prípadne môže byť raz alebo viackrát, výhodne raz, substituovaný skupinou C^C^alkyl, halogénom, -OR10, -CN, -N02, -NH2, -CH2NR8R9, -OH, =0, ketálom, etylénketálom, -COOH, -SO3H,
-COOR10, -CONR8R9, -COR11, -SO2R10, alebo -CONR8R9;
R6 môže znamenať vodík, prípadne rozvetvený C^Cg-alkylový, C2-C8-alkenylový alebo C2-C8-alkinylový zvyšok, ktorý je substituovaný skupinou - CN, - CH2NR8R9, OH (s možnou viacnásobnou substitúciou), - OR10, - NR8R9, - NHCOR10, - NHCONR8R9, halogénom, - OCOR10, - OCO-pyridyl, - OCH2COOH, - OCH2COOR10, - SO2R7, - S-R7, - NHCONH-fenyl, - OCH2 - CONR8R9, - O-CH2 CH2 OH, - S02-CH2 - CH2O-COR10, - OCH2-CH2-NR8R9, -S02- ch2-ch2-oh, -CONHSO2R10, -ch2CONHSO2R10, - OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, - CONR8R9, - CHO, -SR10,
- SOR10, - SO2R10, - SO3H, - SO2NR8R9, - OCH2-CH2OCOR10, - CH = NOH,
- CH = NOR10, - COR11, - CH(OH)R11, - CH(OR10)2, - CH = CH- R12, OCONR8R9,
1,3-dioxolán alebo 1,3-dioxán, prípadne raz alebo viackrát, s výhodou raz, substituované metylovou skupinou;
R6 môže znamenať fenyl-C^Cg-alkyl-, výhodne fenyl-C1-C4-alkyl-, fenyl-C2-C6-alkenylalebo fenyl-C2-C6-alkinyl-, pričom fenylový kruh je prípadne substituovaný priamo alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 uhlíkovými atómami jedným alebo viacerými zo zvyškov -C^C^alkyl, -CN, NR8R9, -NO2, -OH, -OR10, -CH2NH-SO2R10, -NHCOR10,
-NHCONR8R9, halogénom, - OCOR10, - OCO-pyridyl, - OCH2COOH, - OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2NR8R9, -CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -ch=nor10,
- COOH, -COOR10, -CF3) cyklopropyl, -SOR10, -SO2R10, -so3h, -SO2NR8R9, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2,
-NHCOOR10, -CH2CONHSO2R10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9,
-CH2-CH2-O-CONR8R9, -CO-R10, -CO-C1-C4-alkyl-NR8R9, prípadne raz alebo viackrát, výhodne raz, metylovou skupinou substituované 1,3-dioxolan alebo 1,3dioxán;
R6 môže znamenať C3-C7-cykloalkyl-C1-C6-alkyl-, C3-C7-cykloalkyl-C2-C6-alkenyl-, C3-C7cykloalkyl-C2-C6-alkinyl-, pričom cykloalkylový zvyšok môže byť priamo alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 uhlíkovými atómami substituovaný jedným alebo viacerými, výhodne jedným, zvyškom-CN, NR9R8, =0, -OH,-OR10,-NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, halogénom, - OCOR10, - OCO-pyridyl, - OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -och2CH2-NR8R9, -OCH2-CH2-OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CH20H, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CONHSO2R10, -CH(OR10)2, -NHCOOR10,
-CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, metylovou skupinou prípadne substituované 1,3-dioxolan alebo 1,3-dioxán;
-25R6 môže znamenať zvyšok, ktorý má vzorec
A-CrC6-alkyl, A-CONHC^Cg-alkyl, A-CONH-C2-C6-alkenyl, A-CONH-C2-C6-alkinyl, Α-ΝΗ-CO-Cj-Cg-alkyl-, A-NH-CO-C2-C6-alkenyl, A-NH-COC2-C6-alkinyl, A-C2-C6alkenyl, A-C2-C6-alkinyl, pričom A je 5, 6 alebo 7 členný heterokruh, viazaný cez uhlík alebo dusík, ktorý obsahuje jeden alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a prípadne môže byť raz alebo viackrát, výhodne raz, substituovaný skupinou benzyl, prípadne substituovanou skupinou benzyl, C^C^alkyl, halogénom, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -CH2NR8R9, -OH, =0, ketálom, etylénketálom, -COOH, -SO3H, -COOR10, -CONR8R9, Φ -COR11, -SO2R10, alebo -CONR8R9;
R6 môže znamenať -CHO, -COOR10, -CONR8R9;
R6 môže znamenať C3-C7-cykloalkyl, výhodne cyklopentyl alebo cyklohexyl, ktorý je prípadne substituovaný skupinou =0, -OH, -OR10, OCOR10, alebo -OCO-pyridyl;
R6 môže znamenať fenyl, ktorý je prípadne substituovaný skupinou -OH, halogénom, -OR10, C-j-C^alkylovou skupinou, výhodne metylovou skupinou, skupinou -NH2, -COOH, -SO3H, -COOR10, -OCH2COOR10, -CN, alebo -OCH2CONR8R9 skupinou;
môže znamenať norbornánový, norbornénový, C3-C6-dicykloalkyl-metylový, výhodne dicyklopropylmetylový, adamantánový, alebo noradamantánový zvyšok, prípadne substituovaný C1-C4-alkylovou skupinou, výhodne metylovou skupinou;
R6 môže znamenať -CH=CH-fenylový zvyšok, pričom fenylový kruh môže byť raz alebo viackrát substituovaný skupinou metoxy, hydroxy, alebo halogénom;
R6 môže znamenať [3,3,0]-bicyklooktan-, výhodne [3,3,0]-bicykloktan-2-yl;
-26R6 môže znamenať cez uhlík viazaný piperidín alebo furán;
R7 môže znamenať C^C^alkyl, prípadne substituovaný skupinou OH, OCOR10, -OCOpyridyl, -NH2, NR8R9 alebo NHCOR10, výhodne -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OCOR10, -CH2-CH2-CH2-OH, alebo CH2-CH2-CH2-OCOR10;
R8
môže znamenať vodík, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s až 10, s výhodne alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá prípadne môže byť substituovaná skupinou hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovaný benzyl, amino, substituovanou skupinou amino, C,- až C8-alkoxy, výhodne C,- až C4- alkoxylovou skupinou, skupinu -(CH2)m-NHCOOR10 s m = 1, 2, 3, alebo 4;
R8 môže znamenať priamo, alebo prostredníctvom alkylového reťazca s 1 až 4 uhlíkovými atómami cez uhlíkový atóm viazaný 5, 6, alebo 7 členný heterokruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a je prípadne raz alebo viackrát, výhodne raz, substituovaný benzylom, prípadne substituovaným benzylom, C^C^alkylovou skupinou, halogénom, - OR10, - CN, - NO2, - NH2, - OH, = O, - COOH, - SO3H, - COOR10;
R8 môže znamenať bicyklický, priamo alebo prostredníctvom alkylového reťazca s 1 až 4 atómami uhlíka, cez uhlík viazaný heterokruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra, prípadne raz alebo viackrát, s výhodou raz, substituovaný benzylom, prípadne substituovaným benzylom, CrC4alkylovou skupinou, halogénom, - OR10, - CN, - NO2, - NH2, - OH, =0, - COOH, - SO3H, alebo skupinou - COOR10;
-27R9 môže znamenať vodík, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s až 10, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá prípadne môže byť substituovaná skupinou hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovaný benzyl, amino, substituovanou skupinou amino, C,- až C8-alkoxy, výhodne C,- až C4- alkoxylovou skupinou, skupinu -(CH2)m-NHCOOR10 s m = 1,2, 3, alebo 4, výhodne vodík;
R9
môže znamenať priamo, alebo prostredníctvom alkylového reťazca s 1 až 4 uhlíkovými atómami cez uhlíkový atóm viazaný 5, 6, alebo 7 členný heterokruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a je prípadne raz alebo viackrát, výhodne raz, substituovaný benzylom, prípadne substituovaným benzylom, C^C^alkylovou skupinou, halogénom, - OR10, - CN, - NO2, - NH2, - OH, =0, - COOH, - SO3H, alebo - COOR10;
R9 môže znamenať bicyklický, priamo alebo prostredníctvom alkylového reťazca s 1 až 4 atómami uhlíka, cez uhlík viazaný heterokruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a je prípadne raz alebo viackrát, s výhodou raz, substituovaný benzylom, prípadne substituovaným benzylom, C,-C4alkylovou skupinou, halogénom, - OR10, - CN, - NO2, - NH2, - OH, = O, - COOH, - SO3H, alebo - COOR10, alebo
R8 a R9 môžu spolu s dusíkom vytvárať nasýtený alebo nenasýtený 5 alebo 6 členný kruh, ktorý môže obsahovať ako ďalšie heteroatómy dusík, kyslík, alebo síru, pričom uvedený heterokruh môže byť substituovaný rozvetvenou alebo nerozvetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, výhodne metylovou skupinou, alebo môže viazať nasledujúce skupiny
- (CH2)n - fenyl,
- (CH2)n - NH2, = O, ketal, s výhodou - O-CH2 -CH2-0 -,
- (CH2)n - NH - Cr^-alkyl,
- (CH2)n - N - (CrCe-alkyl),,
- (CH2)n - NH COOR10, (n = 1, 2, 3, 4), halogén,
- OR10, - CN, - NO2, - NH2, - CH2NR8R9,
- OH, - COOH, - SO3H, - COOR10, - CONR8R9, - SO2 - R10;
R10
môže znamenať vodík, C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, benzylový alebo fenylový zvyšok, prípadne raz alebo viackrát substituovaný skupinou -OCH3;
R11 môže znamenať C^C^alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný benzyl, C3-C6-cykloalkyl;
R12 môže znamenať -COOR10, -CH2OR10, -CONR8R9, vodík, C^-alkyl, prípadne substituovaný fenyl, -CH2NR8R9, prípadne vo forme ich racemátov, ich enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj ich farmakologicky prijateľných adičných solí s kyselinami.
Výhodné sú ďalej zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (la) až (Id)
-29v ktorých
R1 alebo R3 môže znamenať vodík, C1-C4-alkyl, benzyl;
R2 môže znamenať vodík, C^-Cg-alkyl, výhodne C^Ce-alkyl;
R2 môže znamenať fenyl, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, výhodne fluórom alebo chlórom, C1-C4-alkyl, CrC4-alkyloxy, hydroxy alebo NR8R9;
R2
môže znamenať fenyl-C^Cg-alkyl-, výhodne benzyl, fenyl-C2-C6-alkenyl- alebo fenylC2-C6-alkinyl-, pričom fenylový kruh je prípadne substituovaný halogénom, výhodne fluórom alebo chlórom, C^C^alkylovou skupinou, skupinou C1-C4-alkyloxy, hydroxy skupinou alebo skupinou NR8R9;
R2 môže znamenať amínový zvyšok, prípadne substituovaný, výhodne NR8R9;
R2 môže znamenať prípadne buď priamo alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 atómami uhlíka 5 alebo 6 členný heterokruh, viazaný cez atóm uhlíka alebo dusíka, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík alebo kyslík a môže byť prípadne substituovaný benzylom alebo C1-C4-alkylovou skupinou;
R2 môže znamenať C3-C6-cykloalkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná s = O, hydroxy skupinou, skupinou C^C^aíkyl, alebo skupinou C^C^alkyloxy;
R2 môže znamenať norbornán, norbornén, adamantán alebo noradamantán, prípadne substituované C^C^alkylovou skupinou, výhodne metylovou skupinou;
R4 alebo R5 môže znamenať vodík, C^Cg-alkyl, fenyl-C^C^alkyl, výhodne benzyl, fenyl-C2-C6alkenyl alebo fenyl-C2-C6-alkinyl, pričom fenylový kruh môže byť prípadne
-30substituovaný halogénom, výhodne chlórom alebo fluórom, hydroxy, C,-C4alkylovou skupinou, C1-C4-alkyloxy skupinou alebo skupinou NR8R9;
R6
môže znamenať vodík, C,-C8-alkyl, pričom alkylový reťazec môže byť prípadne substituovaný halogénom, skupinou hydroxy, = O, C,-C4-alkyloxy, NR8R9, fenyloxy, -O-fenyl-C,-C4-alkyloxy, benzyloxy, -O-benzyl-O-C1-C4-alkyloxy, -OCO-C,-C4-alkyl, -OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -O-C2-C4-alkylen, -CO-C,-C4-alkyl, -CHO, =NOH, -COOH, -COO-C,-C4-alkyl, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR8R9, -NHCOC,-C4-alkyl, -NHCO-fenyl, -CO-C,-C4-alkyl-NR8R9, -SO2OH, -SO2-C,-C4-alkyl, alebo -S02-fenylovou skupinou;
R6 môže znamenať fenyl, ktorý môže prípadne byť substituovaný halogénom, výhodne chlórom alebo fluórom, skupinou hydroxy, skupinou C,-C4-alkyl, C,-C4-alkyloxy, benzyloxy, fenyloxy, NR8R9, -OCO-C,-C4-alkyl, -OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCOpyridyl, -O-C2-C4-alkylen, -CO-C,-C4-alkyl, -C1-C4-alkyl-NH2, -C,-C4-alkyl-OH, -C,-C4alkyl=NOH, -COOH, -COO-C,-C4-alkyl, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR8R9, -COC,-C4-alkyl-NH2, -SO2OH, -SO2-C,-C4-alkyl, alebo -SO2-fenylovou skupinou;
R6 môže znamenať fenyl-C,-C4-alkyl-, výhodne benzyl, fenyl-C2-C6-alkenyl, alebo fenylC2-C6-alkinyl, pričom fenylový kruh môže byť substituovaný halogénom, výhodne chlórom alebo fluórom, skupinou hydroxy, C,-C4-alkyl, C,-C4-alkoxy, benzyloxy, fenyloxy, NR8R9, -OCO-C,-C4-alkyl, -OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -O-C2C4-alkylen, -CO-C,-C4-alkyl, -C,-C4-alkyl-NR8R9, C,-C4-alkyl-OH, -C,-C4-alkyl=NOH, -COOH, -COO-C,-C4-alkyl, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR8R9, -CO-C,-C4-alkylNH2, -SO2OH, -SO2-C,-C4-alkyl, alebo -S02-fenylovou skupinou;
R6 môže prípadne znamenať buď priamo alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 atómami uhlíka viazaný 5 alebo 6 členný heterokruh, ktorý je viazaný cez atóm uhlíka alebo dusíka, ktorý obsahuje jeden, dva alebo tri heteroatómy zo skupiny
-31 dusík alebo kyslík a môže byť prípadne raz, alebo viackrát substituovaný benzylom alebo C^C^alkylovou skupinou;
R6 môže znamenať C3-C6-cykloalkylový alebo C3-C6-cykloalkyl-C1-C4-alkylový zvyšok, ktorý môže prípadne byť substituovaný skupinou =0, hydroxy, C^C^alkyl alebo Cý-C^-alkyloxy;
R6
môže znamenať norbornyl, norbornenyl, adamntyl alebo noradamantyl, prípadne substituované skupinou C^C^alkyl, s výhodou skupinou metyl;
R6 môže znamenať -CHO, -COOH, -COO-C1-C4-alkyl, -COO-fenyl, -COO-benzyl, alebo -CONR8R9;
R6 môže znamenať amín, ktorý má všeobecný vzorec NR8R9;
R8 môže znamenať vodík, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R8 môže znamenať 5 alebo 6 členný heterokruh, viazaný cez atóm uhlíka, ktorý obsahuje jeden, dva, alebo tri heteroatómy zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a ktorý je prípadne substituovaný benzylom, C1-C4-alkylovou skupinou, skupinou CrC4-alkyloxy, halogénom, skupinou -CN, -N02, -NH2, -OH, alebo = O;
R9 môže znamenať vodík, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R9 môže znamenať 5 alebo 6 členný heterokruh, viazaný cez atóm uhlíka, ktorý obsahuje jeden, dva, alebo tri heteroatómy zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a ktorý je prípadne substituovaný benzylom, CrC4-alkylovou skupinou, skupinou C1-C4-alkyloxy, halogénom, skupinou -CN, -N02, -NH2, -OH, alebo = O;
-32alebo
R8 a R9
vytvárajú spolu s dusíkovým atómom nasýtený alebo nenasýtený 5 alebo 6 Členný kruh, ktorý ako ďalšie heteroatómy môže obsahovať dusík alebo kyslík, pričom uvedený heterokruh môže byť substituovaný rozvetvenou alebo nerozvetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne metylovou skupinou, alebo zvyškom -(CH^-fenyl, výhodne benzylom, pripadne vo forme ich racemátov, enantiomérov, vo forme diastereomérov a ich zmesí, ako aj prípadne vo forme ich farmakologicky príspustných adičných solí s kyselinami.
Výhodné sú ďalej zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (la) a (Ib)
v ktorých
R1 alebo R3 môže znamenať vodík, C^C^alkyl, výhodne C^Ca-alkyl, benzyl;
R2 môže znamenať vodík, C^Cg-alkyl, výhodne C1-C4-alkyl;
R2 môže znamenať cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentanón, cyklohexanón, hydroxycyklopentán alebo hydroxycyklohexán;
R2 môže znamenať morfolínový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný CrC4alkylovou skupinou, výhodne metylovou skupinou, piperidínový zvyšok, piperazinylový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný C1-C4-alkylovou skupinou, výhodne metylovou skupinou, pyridyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl alebo furyl;
R2 môže znamenať fenylový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný CrC4-alkylovou skupinou, halogénom alebo skupinou hydroxy;
R2 môže znamenať fenyl-C^C^alkyl, výhodne benzyl, pričom fenylový kruh môže byť prípadne substituovaný halogénom, výhodne fluórom alebo chlórom, skupinou C^C^alkyl, C^C^alkyloxy, hydroxy alebo NR8R9;
R2 môže znamenať amín, ktorý má všeobecný vzorec NR8R9;
R2 môže znamenať norbornenyl, norbornyl, adamantyl alebo noradamantyl, prípadne substituované C1.C4-alkylovou skupinou, výhodne metylovou skupinou;
R4 môže znamenať vodík, C^Cy-alkyl, výhodne C^Cg-alkyl, fenyl-C^Cg-alkyl, výhodne benzyl, pričom fenylový kruh môže byť substituovaný halogénom, výhodne chlórom alebo fluórom, skupinou hydroxy, C1-C4-alkyloxy alebo NR8R9;
R6 môže znamenať vodík, C^Ce-alkyl, výhodne C^C^alkyl, pričom alkylový reťazec môže byť prípadne substituovaný halogénom, skupinou hydroxy, = O, CrC4alkyloxy, NR8R9, fenyloxy, -O-fenyl-C1-C4--alkyloxy, benzyloxy, -O-benzyl-O-CrC4alkyloxy, -OCO-C^C^alkyl, -OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -O-C2-C4alkylen, -CO-C^C.-alkyl, -CHO, =NOH, -COOH, -COO-C.-C.-alkyl, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR8R9, -NHCO-C^C.-alkyl, -NHCO-fenyl, -CO-C1-C4-alkyl-NR8R9, -SO2OH, -SO2-C1-C4-alkyl, alebo -S02-fenylovou skupinou;
R6 môže znamenať fenyl, pričom fenylový kruh môže byť substituovaný halogénom, výhodne fluórom alebo chlórom, skupinou hydroxy, C^C^alkylovou skupinou, skupinou C1-C4-alkyloxy alebo NR8R9;
R6 môže znamenať fenyl-C1-C3-alkyl-, výhodne benzyl, pričom fenylový kruh môže byť substituovaný halogénom, výhodne chlórom alebo fluórom, skupinou hydroxy, C^C^alkyl, C1-C4-alkyloxy, benzyloxy, fenyloxy, NR8R9, -OCO-CľC^alkyl, -OCOfenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -O-C2-C4-alkylen, -CO-C^C^alkyl, -CľC^alkylNR8R9, C.-C.-alkyl-OH,
-Cí-Qj-alkykNOH, -COOH, -COO-C^C^alkyl, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR8R9, -CO-C1-C4-alkyl-NR8R9, -SO2OH, -SO2-C1-C4-alkyl, alebo -S02-fenylovou skupinou;
R6 môže znamenať jednoduchú väzbu, alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazaný cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexyl-C^C^alkyl, výhodne cyklohexylmetyl, cyklopentanón, cyklohexanón, hydroxycyklopentán alebo hydroxycyklohexán;
R6 môže znamenať jednoduchú väzbu, alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazaný furán, tetrahydrofurán, a-pyrán,, γ-pyrán, dioxolan, tetrahydropyrán, dioxán, tiofén, tiolan, ditiolan, pyrol, pyrolín, pyrolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, imidazolín, imidazolidín, triazol, pyridín, piperidín, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, piperazín, triazín, morfolín, tiomorfolín, oxazol, izoxazol, oxazín, tiazol, izotiazol, tiadiazol, oxadiazol alebo pyrazolidín;
R6 môže znamenať -CHO, -COOH, -COOC^C^alkyl, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONH-C^C^-alkyl, -CO-N(C1-C4-alkyl)2, alebo -CO-NH-fenyl;
R6 môže znamenať amín, ktorý má všeobecný vzorec NR8R9;
-35R8 môže znamenať vodík, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami;
R8
môže znamenať cez uhlík viazaný pyrol, pyrolín, pyrolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, imidazolín, imidazolidín, triazol, pyridín, piperidín, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, piperazín, morfolín, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, alebo tiadiazol, prípadne substituované chlórom, brómom, skupinou C^C^alkyl, C^C^alkyloxy, NO2, NH2, alebo OH skupinou;
R9 môže znamenať vodík, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R9
môže znamenať cez uhlík viazaný pyrol, pyrolín, pyrolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, imidazolín, imidazolidín, triazol, pyridín, piperidín, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, piperazín, morfolín, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, alebo tiadiazol, prípadne substituované chlórom, brómom, skupinou C^C^alkyl, C^C^alkyloxy, NO2, NH2, alebo OH skupinou, alebo
R8 a R9 tvoria spolu s atómom dusíka nasýtený alebo nenasýtený 5 alebo 6 členný kruh, ktorý ako ďalšie heteroatómy môže obsahovať dusík alebo kyslík, pričom uvedený heterokruh môže byť substituovaný rozvetvenou alebo nerozvetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne metylovou skupinou, alebo zvyškom -(CH2)1.4-fenyl, výhodne benzylom, prípadne vo forme ich racemátov, ich enantiomérov, vo forme diastereomérov a ich zmesí, prípadne aj vo forme ich farmakologicky prijateľných adičných solí s kyselinami.
Ďalej sú uprednostnené zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (Ib)
v ktorom
R2 môže znamenať vodík, C-j-C^-alkyl, fenyl, benzyl, pričom fenylový kruh je prípadne substituovaný fluórom, pyridyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, NR8R9, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantyl, noradamantyl, norbornyl alebo norbornenyl;
R3 môže znamenať vodík, C^Cj-alkyl alebo benzyl;
R4 môže znamenať vodík, C^Cj-alkyl alebo benzyl;
R6 môže znamenať vodík, C^C^alkyl, výhodne metyl, pričom môže byť prípadne substituovaný chlórom, fluórom, skupinou hydroxy, ^-C^alkoxy, NR8R9, ďalej môže znamenať -CHO, -COOH, -COO-C1-C4-alkyl, výhodne -COOCH3, fenyl, prípadne fenyl-CrC3-alkyl, substituovaný fluórom, alebo skupinou benzyloxy, výhodne benzyl, fenyloxy-C1-C3-alkyl prípadne substituovaný skupinou metoxy, výhodne fenyloxymetyl, benzyloxy-C1-C3-alkyl prípadne substituovaný skupinou metoxy, výhodne benzyloxymetyl, benzyloxybenzyl, benzoyloxymetyl, pyridylkarbonyloxymetyl, cyklopentyl, furyl, cyklohexylmetyl, pyridylmetyl, N-pyrolylmetyl alebo Nmorfolínometyl;
R8 môže znamenať vodík, C^C^alkyl alebo pyridyl;
-37R9 môže znamenať vodík, C^C^alkyl alebo pyridyl, prípadne vo forme ich racemátov, ich enantiomérov, vo forme ich diastereomérov a ich zmesí, prípadne aj ako ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
Výhodné sú ďalej zlúčeniny, ktoré majú vzorec (la)
v ktorom
R1 môže znamenať vodík, C1-C3-alkyl alebo benzyl;
R2 môže znamenať vodík, CpC^alkyl, fenyl, benzyl, pričom fenylový kruh môže prípadne byť substituovaný fluórom, pyridyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4benzylpiperazinyl, furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, NR8R9, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantyl, noradamantyl, norbornyl alebo norbornenyl;
R4 môže znamenať vodík, Οτ-Cs-alkyl alebo benzyl;
R6 môže znamenať vodík, O^C^alkyl, výhodne metyl, pričom môže byť prípadne substituovaný chlórom, fluórom, skupinou hydroxy, CľC^alkyloxy, NR8R9, ďalej môže znamenať -CHO, -COOH, -COO-CľC^alkyl, výhodne -COOCH3, fenyl, prípadne fenyl-C^Cg-alkyl, substituovaný fluórom, alebo skupinou benzyloxy, výhodne benzyl, fenyloxy-CT-C^alkyľ prípadne substituovaný skupinou metoxy,
výhodne fenyloxymetyl, benzyloxy-C^Cj-alkyl prípadne substituovaný skupinou metoxy, výhodne benzyloxymetyl, benzyloxybenzyl, benzoyloxymetyl, pyridylkarbonyloxymetyl, cyklopentyl, furyl, cyklohexylmetyl, pyridylmetyl, N-pyrolylmetyl alebo N-morfolínometyl;
R8 môže znamenať vodík, C^C^alkyl alebo pyridyl;
R9 môže znamenať vodík, C^O^alkyl alebo pyridyl, prípadne vo forme ich racemátov, ich enantiomérov, vo forme ich diastereomérov a ich zmesí, pripadne aj ako ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
Pozoruhodné sú ďalšie zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (Ic)
R1 môže znamenať vodík alebo C^Cj-alkyl;
R2 môže znamenať vodík, C^-C^alkyl, cyklopentyl, cyklopentanón, hydroxycyklopentán, furán alebo benzyl;
R5 môže znamenať C^Cg-alkyl, výhodne C^-C^alkyl, výhodnejšie metyl, etyl alebo terciárny butyl;
- 39R6 môže znamenať vodík, benzyl alebo cyklopentyl, prípadne vo forme ich racemátov, ich enantiomérov, vo forme ich diastereomérov a ich zmesí, prípadne aj ako ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
Pozoruhodné sú ďalšie zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (Id)
O
v ktorom
R1 môže znamenať vodík alebo C^Ca-alkyl;
R2 môže znamenať vodík, C^C^alkyl, cyklopentyl, cyklopentanón, hydroxycyklopentán, furán alebo benzyl;
môže znamenať C^Cg-alkyl, výhodne C^C^alkyl, výhodnejšie metyl, etyl alebo terciárny butyl;
R6 môže znamenať vodík, benzyl alebo cyklopentyl, prípadne vo forme ich racemátov, ich enantiomérov, vo forme ich diastereomérov a ich zmesí, prípadne aj ako ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
-40Výhodné sú ďalej zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (Ib)
v ktorom
R2 môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, fenyl, benzyl, 4-fluórbenzyl, pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4benzylpiperazinyl, 2-furyl, 3-tetrahydrofuranyl, 4-tetrahydropyranyl, -NMe2, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-1-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-2-yl alebo 5-norbornen-2-yl;
R3 môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl alebo benzyl;
R4 môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, n-pentyl
alebo benzyl;
R6 môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, cyklohexylmetyl, fenyletyl, N-morfolínometyl, N-pyrolylmetyl, (3-pyridyl)-NH-CH2, fenyl-CO-O-CH2-, pyridyl-CO-O-CH2, fenyl-O-CH2-, (4-MeO-fenyl)-O-CH2-, (4-MeOfenyl)-CH2-O-CH2-, (4-fenyl-CH2-O-fenyl)-CH2-, 4-F-fenyl-CH2-, 3,4-F-fenyl-CH2-, -COOH, -COOMe, -CH2-OH, -CH2-OMe, -CH2-O-Et, alebo-CH2-NMe2, prípadne vo forme ich racemátov, ich enantiomérov, vo forme ich diastereomérov a ich zmesí, prípadne aj ako ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
-41 Pozoruhodné sú ďalej najmä zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (la)
v ktorom
R1 môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, alebo benzyl;
R2 môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, fenyl, benzyl, 4-fluórbenzyl, pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, 2-furyl, 3-tetrahydrofuranyl, 4-tetrahydropyranyl, -NMe2, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-1-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-2-yl alebo 5-norbornen-
2-yl;
R4
môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, n-pentyl alebo benzyl;
R6 môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, cyklohexylmetyl, fenyletyl, N-morfolínometyl, N-pyrolylmetyl, (3-pyridyl)-NH-CH2, fenyl-CO-O-CH2-, pyridyl-CO-O-CH2-, fenyl-O-CH2-, (4-MeO-fenyl)-O-CH2-, (4-MeOfenyl)-CH2-O-CH2, (4-fenyl-CH2-O-fenyl)-CH2-, 4-fural-fenyl-CH2-, 3,4-F-fenyl-CH2, -COOH, -COOMe, -CH2-OH, -CH2-OMe, -CH2-O-Et, alebo-CH2-NMe2, prípadne vo forme ich racemátov, ich enantiomérov, vo forme ich diastereomérov a ich zmesí, prípadne aj ako ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
-42Výhodné sú ďalej zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (lb)
v ktorom
R2 môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, fenyl, benzyl, 4-fluórbenzyl, pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4benzylpiperazinyl, 2-furyl, 3-tetrahydrofuranyl, 4-tetrahydropyranyl, -NMe2, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-1-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-2-yl alebo 5-norbornen-2-yl;
R3 môže znamenať vodík;
R4 môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, n-pentyl alebo benzyl;
R6 môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, cyklohexylmetyl, 2-fenyletyl, N-morfolínometyl, N-pyrolylmetyl, (3-pyridyl)-NH-CH2-, fenyl-CO-O-CH2-, 3-pyridyl-CO-O-CH2-, fenyl-O-CH2-, (4-MeO-fenyl)-O-CH2-, (4MeO-fenyl)-CH2-O-CH2, 4-F-fenyl-CH2-, 3,4-F-fenyl-CH2-, -CH2-OH, -CH2-OMe, -CH2-O-Et, -CH2-NMe2, -COOMe, alebo -COOH, prípadne vo forme ich racemátov, ich enantiomérov, vo forme ich diastereomérov a ich zmesí, prípadne aj ako ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
-43Pozoruhodné sú ďalej najmä zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (la)
v ktorom
R1 môže znamenať vodík;
R2 môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, fenyl, benzyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4benzylpiperazinyl, 3-tetrahydrofuranyl, 4-tetrahydropyranyl, -NMe2, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-1-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-2-yl alebo 5-norbornen-
2-yl;
R4 môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, n-pentyl alebo benzyl;
R6 môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, cyklohexylmetyl, fenyletyl, N-morfolínometyl, N-pyrolylmetyl, (3-pyridyl)-NH-CH2, fenyl-CO-O-CH2-, 3-pyridyl-CO-O-CH2-, fenyl-O-CH2-, (4-MeO-fenyl)-O-CH2-, (4MeO-fenyl)-CH2-O-CH2, 4-F-fenyl-CH2-, 3,4-F-fenyl-CH2, -COOH, -COOMe, -CH2OH, -CH2-OMe, -CH2-O-Et, alebo -CH2-NMe2, prípadne vo forme ich racemátov, ich enantiomérov, vo forme ich diastereomérov a ich zmesí, prípadne aj ako ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
-44Vynález skupiny nových zlúčenín sa týka tiež základu všeobecných vzorcov (la) až (Id).
O
(Id)
Výhodné sú deriváty so všeobecným vzorcom
O
ktoré majú substituenty v polohách 2, 4 a 6.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (la) až (Id) sa môžu prípadne premeniť na ich soli, najmä na farmaceutické použitie na ich fyziologicky vhodné soli s anorganickou alebo organickou kyselinou. Vhodnou kyselinou môže byť napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina
jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna, alebo kyselina maleínová. Možno však použiť aj zmesi uvedených kyselín.
Ako alkylové skupiny (tiež ako súčasti ďalších zvyškov) sú vhodné rozvetvené a nerozvetvené alkylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad sa použijú metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, butyl, ibutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, i-pentyl, hexyl, heptyl a oktyl.
Substituované alkylové skupiny, pokiaľ sa neuvádza inak, môžu (tiež ako súčasť iných zvyškov) niesť napríklad jeden alebo viac z ďalej uvedených substituentov: halogén, skupinu hydroxy, merkapto, Ο,-Cg-alkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, kyano, nitro, = O, -CHO, -COOH, -COO-C^Cg-alkyl, -SC^Ce-alkyl.
Ako alkenylové skupiny (tiež ako súčasť iných zvyškov) sú vhodné rozvetvené alebo nerozvetvené alkenylové skupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 2 až 3 atómami uhlíka, pričom obsahujú najmenej jednu dvojitú väzbu, napríklad tiež hore uvedené alkylové skupiny, pokiaľ majú najmenej jednu dvojitú väzbu, ako sú napríklad vinyl (pokiaľ netvorí nestály enamín alebo enoléter), propenyl, i-propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.
Substituované alkenylové skupiny, pokiaľ sa neuvádza inak, môžu (tiež ako súčasť iných zvyškov) niesť napríklad jeden alebo viac z ďalej uvedených substituentov: halogén, skupinu hydroxy, merkapto, C^Cg-alkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, kyano, nitro, = O, -CHO, -COOH, -COO-CrC6-alkyl, -S0,-Cg-alkyl.
Ako alkinylové skupiny (tiež ako súčasť iných zvyškov) sú vhodné rozvetvené alebo nerozvetvené alkinylové skupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, pričom obsahujú najmenej jednu trojitú väzbu, napríklad etinyl, propargyl, butinyl, pentinyl, hexinyl.
Substituované alkinylové skupiny, pokiaľ sa neuvádza inak, môžu (tiež ako súčasť iných zvyškov) niesť napríklad jeden alebo viac z ďalej uvedených substituentov: halogén, skupinu hydroxy, merkapto, C1-C6-alkyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, kyano, nitro, = O, -CHO, -COOH, -COO-CľCg-alkyl, -SC^Cg-alkyl.
-46Ako cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 uhlíkovými atómami sa rozumie napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl, ktorý môže byť tiež substituovaný rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinou hydroxy a/alebo halogénom, alebo už hore určenou substitúciou. Ako halogén sa vo všeobecnosti rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód.
Výraz aryl sa vzťahuje na aromatický kruhový systém s 6 až 10 atómami uhlíka a pokiaľ sa neuvádza inak, môže niesť jeden alebo viac z ďalej uvedených substituentov: C^Cg-alkyl, C^Cg-alkyloxy, halogén, skupinu hydroxy, merkapto,
amino, alkylamino, dialkylamino, CF3, kyano, nitro, -CHO, -COOH, -COOC^Cg-alkyl, -S-CľCe-alkyl. Výhodný aryl je fenyl.
Ako príklady cez dusík viazaného cyklického zvyšku so všeobecným vzorcom NR8R9 sa uvádzajú: pyrol, pyrolín, pyrolidín, 2-metylpyrolidín, 3metylpyrolidín, piperidín, piperazín, N-metylpiperazín, N-etylpiperazín, N-(n-propyl)piperazín, N-benzylpiperazín, morfolín, tiomorfolín, imidazol, imidazolín, imidazolidín, parazol, pyrazolín, pyrazolidín, výhodne sú morfolín, N-benzylpiperazín, piperazín a piperidín, pričom uvedené heterocyklické zvyšky môžu byť tiež substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne metylovou skupinou, alebo môžu byť substituované tak, ako bola substitúcia určená už hore.
Ako príklady cez uhlík viazaného 5 až 6 členného heterocyklického kruhu, ktorý ako heteroatómy môže obsahovať dusík, kyslík alebo síru sa uvádzajú: furán, tetrahydrofurán, 2-metyltetrahydrofurán, 2-hydroxymetylfurán, tetrahydrofuranón, γbutyrolaktón, a-pyrán, γ-pyrán, dioxalan, tetrahydropyrán, dioxán, tiofén, dihydrotiofén, tiolán, ditiolán, pyrol, pyrolín, pyrolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, imidazolín, imidazolidín, triazol, tetrazol, pyridín, piperidín, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, piperazín, triazín, tetrazín, morfolín, tiomorfolín, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, tiadiazol, oxadiazol, pyrazolidín, pričom heterokruh môže byť substituovaný podľa už hore uvedeného určenia.
Výraz 1 -O” znamená atóm kyslíka, viazaný dvojitou väzbou.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa vyznačujú afinitou k adenozínovým receptorom a predstavujú tak novú skupinu adenozínových antagonistov.
Adenozínové antagonisty vo všeobecnosti môžu pri ochoreniach, alebo v patologických situáciách, ktoré sú spojené s aktiváciou adenozínových receptorov poskytovať vyžadovaný terapeutický účinok.
Vysoká receptorová afinita a receptorová selektívnosť jednotlivých nárokovaných zlúčenín dovoľujú, aby sa pri Alzheimerovej chorobe a SDAT vykonávala terapia nižšími dávkami liečiva, čím sa takmer zamedzia vedľajšie účinky, čím potom spätne nedochádza k blokáde Α,-receptorov.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu celkom neočakávane preukázali afinitu k adenozinovému A3-receptoru. Antagonisty A3-receptorov tlmia cez A3-receptorovú aktiváciu, spôsobovanú degranuláciu mastových buniek a sú preto terapeuticky vhodné pri všetkých chorobách a patologických situáciách, ktoré sú v spojitosti s degranuláciou mastových; napríklad ako protizápalové látky, pri reakciách z precitlivelosti napríklad pri astme, alergickej rinitíde, urticarii, pri reperfúznom poškodení srdca, skleroderme, artritíde, autoimúnnych ochoreniach, pri zápalových črevných ochoreniach a ďalších.
Cystová fibróza - známa tiež ako mukovisidóza - je dedičná porucha látkovej výmeny, vyvolaná genetickým poškodením určitého chromozómu. Zvýšenou produkciou a zvýšenou viskozitou sekrétov mukóznych žliaz pri tomto ochorení môžu v prieduškách nastať ťažké komplikácie dýchacích ciest. Prvé pokusy ukázali, že Α,-antagonisty zvyšujú eflux chloridových iónov napríklad u CF PAC buniek. Vychádzajúc z tohto poznatku možno očakávať, že u pacientov, ktorí sú chorí uvedenou cystovou fibrózou, môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu regulovať elektrolytové hospodárstvo buniek a zmierniť tak symptómy ochorenia.
Zistené Α,-receptorové väzbové hodnoty sa stanovovali obdobne, ako uvádza Ensinger et al., v “Cloning and funktional characterisation of human A, adenosin Receptor - Biochemical and Biophysicyl Communications, Vol. 187, číslo 2, 919 - 926 (1992)” a sú zhrnuté v Tabuľke 20.
V Tabuľke 21 sú zhrnuté výsledky stanovenia hodnôt pre väzbu A3receptorov, ktoré sa získali obdobným spôsobom, ako uvádza Salvatore et al., “Molecular Cloning and Characterization of the Human A3-Adenosin Receptor” (Proc. Natl. Acad. Sci USA 90, 10365 - 10369 (1993)).
-48Nové zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (la) až (Id) sa môžu podávať perorálne, transdermálne, inhalačné alebo parenterálne. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu slúžia ako aktívna zložka v bežných aplikačných formách, napríklad v kompozíciách, ktoré v podstate pozostávajú z inertného farmaceutického nosiča a z účinnej dávky účinnej zlúčeniny; vhodné aplikačné formy sú napríklad tablety, dražé, kapsule, oblátky, prášky, roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy, čapíky, transdermálne systémy a podobné. Účinné dávky zlúčenín podľa tohto vynálezu sú pri perorálnom podávaní medzi 1 a 100 mag/dávka, výhodne medzi 1 a 50, výhodnejšie medzi 5 a 30 mg/dávku, pri vnútrožilovom alebo vnútrosvalovom
podávaní sú medzi 0,001 a 50 mg/dávku, výhodne medzi 0,1 a 10 mg/dávku. Na inhaláciu sú vhodné roztoky zlúčenín podľa tohto vynálezu, ak obsahujú 0,01 až
1,0, výhodne 0,1 až 0,5 % účinnej látky. Na inhalačné aplikácie je výhodné použitie práškov. Súčasne možno využívať zlúčeniny podľa tohto vynálezu ako infúzne roztoky, výhodne vo fyziologickom roztoku kuchynskej soli alebo v roztoku živných solí.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu pripravovať ďalej uvedeným spôsobom. Na syntézu obidvoch izomérov
ktoré majú vzorec (la) a (Ib), pričom substituenty sú definované vyššie, sa postupuje ďalej uvedeným spôsobom.
V prvom reakčnom kroku aminoguanidín (1) reaguje s derivátom karbónovej kyseliny všeobecného vzorca (2) na triazol, ktorý má všeobecný vzorec (3)
-49(Schéma 1). Táto reakcia sa môže uskutočniť podľa zverejnených návodov v J. Chem. Soc. 816 (1929); J. Org. Chem. 1729 (1926) alebo Org. Synthesis 26, 11.
Schéma 1
R—COOH alebo
R—CN (1) (2) krok 1
-----------p.
(3)
Potom sa triazol so všeobecným vzorcom (3) v druhom reakčnom kroku nechá reagovať s alkylesterom kyseliny kyanoctovej cyklizačnou reakciou v alkalickom prostredí na triazolopyrimidín, ktorý má všeobecný vzorec (4) (Schéma
2)·
Schéma 2
Ako alkalické reakčné zložky sa môžu použiť alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad metanoláty, etanoláty, izipropanoláty, n-, sek-, terc-butylalkoholáty. Vhodné alkalické kovy a kovy alkalických zemín sú napríklad lítium, sodík, draslík, horčík, vápnik. Výhodné je použitie metanolátu sodného, etanolátu sodného, izopropanolátu sodného a terc-butanolátu draselného. Ako zásady možno podľa tohto vynálezu ďalej použiť hydridy
-50alkalických kovov a kovov žieravých zemín. Výhodné sú hydridy sodíka, lítia, draslíka ako aj horčíka a vápnika. Vhodné inertné rozpúšťadla sú dimetylformamid, dimetylacetamid, metylénchlorid, tetrahydrofurán. Ako zásady možno ďalej použiť hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín ako lítia, sodíka, draslíka, ako aj horčíka, vápnika, výhodne hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny a hydroxid vápenatý, v alkoholickom alebo vodnom roztoku.
Popri alkylesteroch kyanoctovej kyseliny sa môže rovnako použiť kyselina kyanoctová. Takto získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 0,5 až 4 hodiny, výhodne 1 až 2 hodiny. Potom sa pridá zlúčenina so všeobecným vzorcom
(3) a reakčná zmes sa mieša 2 až 12 hodín, výhodne 4 až 6 hodín, výhodne pri teplote refluxu. Pri teplote miestnosti sa reakčná zmes potom zriedi vodou a okyslí, potom sa odfiltruje tuhá látka, ktorá sa premyje a vysuší. Vhodné kyseliny sú napríklad kyselina mravčia, octová, alebo minerálne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová.
V treťom reakčnom kroku sa do triazopyrimidínu, ktorý má všeobecný vzorec (4), vložia zvyšky R4 a R5, čím sa získajú zlúčeniny so všeobecnými vzorcami (5) a (12) (Schéma 3).
Schéma 3
K tomu sa rozpustí zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (4) v 5 násobnom až 40 násobnom, výhodne v 10 až 20 násobnom množstve polárneho rozpúšťadla, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, metylénchlorid, tetrahydrofurán, výhodný
je dimetylformamid, výhodný je najmä bezvodý, prípadne absolútny dimetylformamid. Získaný roztok sa zmieša so zásadou a so zodpovedujúcim množstvom alkylačného činidla. Ako zásadu možno použiť uhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín lítia, sodíka, draslíka, vápnika ako je uhličitan sodný, uhličitan lítny, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, s výhodou uhličitan draselný. Ďalej možno použiť aj hydrogenuhličitany lítia, sodíka a draslíka. Ďalej sú použiteľné hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín lítia, sodíka, draslíka, horčíka, vápnika, výhodne hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny a hydroxid vápenatý, v prostredí alkoholu alebo vody. Ako ďalšie zásady možno v 2. reakčnom kroku uvažovať už uvedené alkoholáty alkalických kovov a kovov alkalických zemín. Okrem toho sa môžu použiť už uvedené alkalické hydridy a hydridy alkalických zemín, s výhodou v inertných rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid,dimetylacetamid, metylénchlorid, étery, tetrahydrofurán a toluén.
Ako alkylačné činidla možno použiť alkylhalogenidy, ako je alkylchlorid, alkylbromid, najmä alkyljodid, ako aj alkylsylát, -mesylát, -triflát, -dialkylsulfát. Alkylový zvyšok alkylačného činidla zodpovedá už uvedeným definíciám R4 a R5. Reakčná zmes sa mieša 0,5 až 4 dni, výhodne 1 až 2 dni pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje do sucha. Ďalej sa zmes môže spracovať tak, že sa zvyšok rozmieša s vodou a rozpúšťadlom, napríklad halogenovaným rozpúšťadlom, ako je chlorid uhličitý, metylénchlorid, výhodne s metylénchloridom, pričom odfiltrovaním sa izoluje zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (5 ) vo forme tuhej látky. Z filtrátu sa potom odstránením rozpúšťadla získa zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (12). V prípade, že sa nevylúči nijaká tuhá látka môže sa ďalej na izoláciu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (12) z filtrátu postupovať tak, že sa vodný roztok zmieša halogenovaným rozpúšťadlom, výhodne s metylénchloridom a extrahuje; spojené organické extrakty sa sušia a ďalej spracujú čistením. Po chromatografickom čistení zvyškov sa získajú zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (5) a (12) (Schéma 3).
Nitrozáciou zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (5) sa získa v štvrtom reakčnom kroku zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (6) (Schéma 4).
-52Schéma 4
Na to sú podľa tohto vynálezu vhodné 2 varianty spôsobu prípravy.
Reakčný krok 4, spôsob prípravy variantom A
Zlúčenina so všeobecným vzorcom (5) sa rozpustí alebo suspenduje do polárneho rozpúšťadla, pričom ako polárne rozpúšťadlo možno použiť už hore uvedené rozpúšťadla a dimetylacetamid alebo alkohol, výhodné sú napríklad metanol, etanol, propanol, izopropanol alebo butanol. Výhodný je najmä dimetylformamid. Odporúča sa použitie zvolených rozpúšťadiel v bezvodej forme, prípadne ako absolútne rozpúšťadla. Získaná zmes sa ochladí niže O °C, výhodne niže -5 °C. K uvedenej zmesi sa pridá nitrozačné činidlo, napríklad alkylnitrit, ako je metyl-, etyl-, η-propyl-, izopropyl-, η-butyl-, sek-butyl-, terc-butyl- a pentylnitrit, výhodný je izoamyInitrit, pričom teplota nesmie vystúpiť nad O °C. Pri tejto teplote sa potom zmes mieša 2 až 48 hodín, výhodne 4 až 24 hodín, výhodnejšie 8 až 12 hodín. Na úplné dokončenie reakcie sa reakčná zmes potom môže prípadne ešte miešať pri teplote miestnosti. Potom sa vo vákuu odstráni rozpúšťadlo, zvyšok sa rozmieša v rozpúšťadle, napríklad v dietyléteri, sfiltruje, premyje vodou a takto získaný zvyšok sa vysuší za použitia vákua.
Reakčný krok 4, spôsob prípravy variantom B
Zlúčenina so všeobecným vzorcom (5) sa rozmieša do vodného roztoku kyseliny, pričom ako kyselinu možno použiť organické kyseliny, kyselinu mravčiu,
- 53octovú, propiónovú, výhodne kyselinu octovú, a anorganické kyseliny, napríklad kyselinu chlorovodíkovú alebo zriedenú kyselinu sírovú, výhodne kyselinu chlorovodíkovú, ako aj ich zmesi. Reakčná zmes zahreje na 30 až 100 °C, výhodne na 50 až 80, výhodnejšie na 70 °C a zmieša sa nitrozačným činidlom, výhodne s dusitanom sodným, výhodnejšie s dusitanom sodným vo vode, a udržiava sa pri uvedenej teplote 0,5 až 2 hodiny, potom ešte s výhodou jednu hodinu pri 0 až 20 °C, výhodne pri 5 až 15 °C, výhodnejšie pri 10 °C. Produkt sa potom odfiltruje, zvyšok na filtri sa premyje a vysuší vo vákuu.
V piatom reakčnom kroku nasleduje redukcia nitrózozlúčeniny (6) na diamínový derivát, ktorý má všeobecný vzorec (7) (Schéma 5).
Schéma 5:
Použiteľné sú medzi inými následujúce varianty spôsobu prípravy
Reakčný krok 5, spôsob prípravy variantom A
Nitrozozlúčenina (6) sa za miešania suspenduje vo vode a nechá sa reagovať s vhodným redukčným činidlom. Vhodné redukčné činidlá sú ditioničitan v kyslom alebo v zásaditom roztoku. Možno tiež použiť siričitan amónny, siričitan lítny, sodný, hydrogensiričitan draselný, trietylfosfit, trifenylfosfín alebo hydrid hlinitolítny. Nitrózoskupinu možno tiež hydrogenovať vodíkom pomocou katalyzátorov na báze prechodných kovov ako je paládium, platina, nikel, ródium, alebo prenosom vodíka, napríklad s cyklohexénom alebo mravčanom amónnym
I
- 54i ako zdrojmi vodíka. Výhodné je použitie ditioničitanu sodného. Ako zásady možno popri výhodne použiteľných vodných amoniakálnych roztokoch rovnako použiť roztoky hydroxidov alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad roztoky hydroxidu lítneho, sodného, draselného alebo horečnatého, vápenatého a bárnatého, pričom je výhodné použiť roztoky zriedené. Ďalej možno použiť metyl-, etyl-, izopropyl-, η-propyl-, izo-butyl-, terc-butyl-, n-butyl- alkoholáty už uvedených alkalických kovov a kovov alkalických zemín. Uvedené suspenzie sa zahrejú na 20 až 100 °C, výhodne na 50 až 90, výhodnejšie na 60 až 80 °C a zmiešajú sa s kyselinou, výhodne na začiatku, výhodnejšie v priebehu prvých 30 minút. Použiteľné kyseliny zahŕňajú anorganické kyseliny, napríklad kyselinu chlorovodíkovú a kyselinu sírovú, ako aj organické kyseliny, napríklad kyselinu mravčiu a kyselinu octovú, ako aj ich zmesi, pričom výhodná je kyselina sírová, výhodnejšia je 50%-ná kyselina sírová. Získaná zmes sa na úplné dokončenie reakcie zahrieva pri teplote refluxu pod spätným chladičom. Pri ochladení sa vylučuje produkt ako semisulfát. Ďalej možno produkt vylúčiť neutralizáciou vodným roztokom zásady, napríklad hydroxidom lítnym, hydroxidom sodným, hydroxidom draselným, výhodne hydroxidom sodným, výhodnejšie najmä 30%-ným (hmotnostne) vodným roztokom hydroxidu sodného a odfiltrovať ako voľnú zásadu.
Reakčný krok 5, spôsob prípravy variantom B
K zmesi vodného roztoku zásady a alkoholu sa za miešania pridá nitrózozlúčenina (6). Po rozpustení nitrózozlúčeniny alebo jej suspendovaní v uvedenom prostredí sa pridá redukčné činidlo, výhodne v roztoku. Ako redukčné činidlo možno použiť činidlá uvedené vo variante A, pričom je výhodný najmä vodný roztok ditioničitanu sodného. Potom sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti po dobu 0,5 až 6 hodín, výhodne 1 až 4, výhodnejšie 1,5 až 3 hodiny. Vylúčený produkt sa izoluje odfiltrovaním.
V šiestom reakčnom kroku sa z diamínu, ktorý má všeobecný vzorec (7) pripravia izomérne zlúčeniny (8) (Schéma 6).
-55Schéma 6
NH2
NHCOR2
Na uskutočnenie uvedeného reakčného kroku sa aminozlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (7) suspenduje v organickom rozpúšťadle a nechá sa reagovať s organickou zásadou. Potom sa zmes 40 až 60 minút, výhodne 20 až 50 minút, výhodnejšie 25 až 45 minút udržiava pri teplote miestnosti; potom sa zmes ochladí na 0 až 15 °C, výhodne na 5 až 15 °C a nechá sa reagovať s derivátom karboxylovej kyseliny, pričom zvyšok R2 je rovnaký, ako bol definovaný vyššie. Vhodné organické rozpúšťadlá sú dimetylformamid, dimetylacetamid, metylénchlorid, toluén a tetrahydrofurán, pričom výhodné je použitie dimetylformamidu, ešte výhodnejšie je prípadné použitie absolútneho dimetylformamidu. Vhodné organické zásady sú dimetylaminopyridin, pyridín, terciárny amín, napríklad trimetylamín, trietylamín, diizopropyletylamín, DBU (diazabicykloundecén), alebo niektorá z už hore uvedených anorganických zásad, najmä uhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín alebo ich hydrogenuhličitany. Ako zásada je pritom vhodný najmä dimetylaminopyridin.
Deriváty karbónových kyselín podľa tohto vynálezu sú halogenidy karboxylových kyselín, výhodne chloridy karboxylových kyselín, ale aj karboxylové kyseliny, ak sú vhodným spôsobom aktivované. Aktiváciu možno dosiahnúť reakciou s estermi kyseliny chlórmravčej, karbonyldiimidazolom, karbodiimidmi, napríklad dicyklohexylkarbodiimidom, EDAC, alebo benztriazolmi, napríklad HOBt (1-hydroxy-
1-H-benztriazolom) a TBTU. Miesto derivátu karboxylovej kyseliny možno rovnako na jeho mieste použiť prislúchajúci aldehyd a medziprodukt oxidovať pomocou chloridu železitého, esterov azodikarboxylovej kyseliny a iných oxidačných prostriedkov. Reakčná zmes sa potom mieša 0,5 až 4 hodiny, výhodne 1 až 3 hodiny, výhodnejšie 2 hodiny pri teplote 5 až 20 °C, výhodne pri 7 až 15 °C, výhodnejšie pri 10 °C a nechá sa pri teplote miestnosti miešať cez noc. Následne sa vo vákuu odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok po odstránení rozpúšťadla sa rozmieša s vodou, tuhá látka sa odfiltruje, premyje a prípadne sa čistí rekryštalizáciou alebo chromatografiou, s výhodou stĺpcovou chromatografiou.
V siedmom reakčnom kroku sa vykoná cyklizačná reakcia (reakcia s uzatváraním kruhu) zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (6), (7), alebo (8) na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (9), použitím spôsobov A až C (Schéma 7).
Schéma 7
spôsob C
Reakčný krok 7, spôsob prípravy A
Zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (8) sa suspenduje do alkoholu a zahrieva sa po dobu 24 hodín so zásadou pri teplote refluxu. Po ochladení sa reakčná zmes okyslí, tuhá látka sa odfiltruje a vysuší. Produkt sa prípadne čistí rekryštalizáciou alebo chromatografiou, s výhodou stĺpcovou chromatografiou. Vhodné zásady zahŕňajú hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad hydroxidy lítny, sodný, draselný, vápenatý a bárnatý, ako aj ich zmesi, vo forme vodných roztokov alebo prípadne v zmesi s alkoholom a/alebo éterom miesiteľným s vodou. Vhodné alkoholy sú metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol a terc-butanol. Vhodné étery zahŕňajú najmä cyklický éter, napríklad tetrahydrofurán, dioxán.
Cyklizačná reakcia sa podobným spôsobom môže vykonať s použitím anorganických chloridov kyselín ako je tionylchlorid, oxychlorid fosforečný a chlorid fosforečný, ako aj s použitím kyseliny polyfosforečnej.
Ďalší obdobný spôsob je založený na reakcii amidu karboxylovej kyseliny v kyslom prostredí s minerálnou kyselinou/metanolom, výhodne s kyselinou chlorovodíkovou/metanolom, alebo v zásaditom prostredí alkalický kov/metanol, výhodne sodík/metanol a na následujúcej termickej cyklizácii.
Reakčný krok 7, spôsob prípravy B
Vychádzajúc z diamínu (7) možno pripraviť zlúčeninu (9) s R2 rovnom vodíku ďalším spôsobom. Na uskutočnení sa mieša zlúčenina (7) s ekvimolovým množstvom, výhodne s nadbytkom formamidu, po dobu 0,5 až 3 hodiny, výhodne 1 až 2 hodiny, výhodnejšie 1,5 hodiny pri teplote 50 až 250 °C, výhodne 100 až 225 °C, výhodnejšie medzi 180 až 200 °C. Nadbytočný formamid sa oddestiluje vo vákuu a zvyšok po odparení sa rozmieša vo vode. Tuhý podiel sa odfiltruje, premyje vodou a získaný tuhý produkt s prípadne čistí rekryštalizáciou alebo chromatografiou, s výhodou stĺpcovou chromatografiou.
Reakčný krok 7, spôsob prípravy C
Zlúčenina so všeobecným vzorcom (9) je ďalej priamo prístupná z nitrózozlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (6), ak R2 znamená zvyšok NR8R9, pričom R8 a R9 majú už hore uvedený význam.
K roztoku vyžadovaného N-formylamínu v Diglyme sa pri minus 10 až plus 20 °C, výhodne pri minus 5 do plus 5, výhodnejšie pri 0 °C pridá oxychlorid fosforečný. Reakčná zmes sa potom mieša za chladenia v ľadovom kúpeli a pridáva sa nitrózozlúčenina (6). Zmes sa mieša 15 až 120 minút, výhodne 30 až 80 minút, výhodnejšie 40 až 60 minút, pri 30 až 120 °C, výhodne pri 50 až 100 °C, výhodnejšie pri 70 až 80 °C; potom sa zmes zriedi ľadovou vodou. Tuhý produkt sa odfiltruje, premyje a vysuší; produkt sa prípadne čistí rekryštalizáciou alebo chromatografiou, s výhodou stĺpcovou chromatografiou.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (la) a (Ib) sú dostupné ôsmym reakčným krokom zo zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (9) (Schéma 8).
Schéma 8
Na uvedenú prípravu sa východisková zlúčenina rozpustí v organickom rozpúšťadle a pomocou zásady sa nechá reagovať s vhodným alkylačným činidlom. Reakčná zmes sa nechá cez miešať pri teplote miestnosti. Prípadne sa môže pracovať tiež pri zvýšenej teplote. Reakčná doba bude závisieť od podmienok a môže byť až jeden týždeň. Po úplnom zreagovaní sa násada skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozmieša do vodného zásaditého roztoku, pričom ako zásada sa použije hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, výhodne hydroxid sodný a výhodnejšie 2M roztok hydroxidu sodného. Potom sa roztok premyje nepolárnym organickým rozpúšťadlom ako je benzén, toluén, xylén, výhodne toluén a pH sa nastaví na hodnotu 6. Vylúčený tuhý podiel sa odfiltruje a prípadne sa čistí chromatografiou, s výhodou stĺpcovou chromatografiou. Týmto spôsobom možno pripraviť a izolovať dialkylovaný produkt ale tiež aj monoalkylovaný produkt zlúčeniny so všeobecným vzorcom (la) a (Ib).
Ako organické rozpúšťadlo pri alkylačnej reakcii možno použiť inertné rozpúšťadlo, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, metylénchlorid, alkyléter, výhodne dietyléter, tetrahydrofurán, benzén, toluén, xylén a najvýhodnejšie dimetylformamid. Ako zásady sú použiteľné napríklad uhličitany, ako je uhličitan lítny, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, ako aj hydrogenuhličitany už uvedených alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako aj ich hydroxidy a alkoholáty. Výhodné sú alkoholáty už hore uvedených alkalických kovov a kovov alkalických zemín s metanolom, izopropanolom, terc-butanolom, pričom je výhodný najmä metanolát sodný. V prípade uhličitanu, hydrogenuhličitanu, alkoholátu a hydroxidu môže byť výhodné použitie alkoholu alebo vody ako rozpúšťadla. Ďalšie, pri alkylácii použiteľné zásady zahŕňajú hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lítny, hydrid vápenatý v prostredí už uvedených inertných rozpúšťadiel. Ako alkylačné činidlo ďalej možno použiť halogenidy uhľovodíkov, ako sú alkylchloridy, alkylbromidy, alkyljodidy ako aj uhľovodík/príp. alkyltosylát, -mesylát, -triflát a alkylsíran; výhodný je alkyljodid.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec (Id) a (Ic).
Vychádzajúc zo zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (12) možno pripraviť zlúčeninu so všeobecným vzorcom (13) obdobne hore opísanému spôsobu prípravy (6) z (5) (porovnaj schému 4, reakčný krok 4); (Schéma 9).
Schéma 9
Pripravenú zlúčeninu (13) možno spôsobom prípravy, uvedenom v reakčnom kroku 5 (porovnaj schému 5) premeniť na zlúčeninu, ktorá má všeobecný vzorec (14) (Schéma 10).
Schéma 10
(14)
| -61,- |
Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (14) možno premeniť na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (15) obdobne, ako boli uvedené varianty spôsobov prípravy reakciou zlúčenín (7) na (8) (porovnaj schému v reakčného kroku 6).
Schéma 11
krok 6 —— rs-N' r \=N
O íl
Ä^NHCOR2 nA^NH2 + II \=N (15) R6
NH2
NHCOR2
Z posledne uvedených zlúčenín potom obdobným spôsobom ako v reakčnom kroku opísaným variantom cyklizačných reakcií (porovnaj schému 7) môžu sa získať zlúčeniny so vzorcom (16) (Schéma 12).
krok 7 spôsob A
krok 7 spôsob C krok 7 spôsob B
(13)
-62Z posledne uvedenej zlúčeniny sa spôsobom uvedeným v reakčnom kroku 3 a 8 alkylačnými reakciami môžu získať zlúčeniny so všeobecným vzorcom (Ic) a (Id), ktoré sa prípadne izolujú vhodným čiastiacim a a deliacim postupom, napríklad rekryštalizáciou alebo stĺpcovou chromatografiou. (Schéma 13).
Schéma 13
Vložením vhodne substituovaných zvyškov R1, R2, R3, R4, R5 alebo R6 možno už opísanými spôsobmi pripraviteľné imidazo triazolopyrimidinóny (la), (Ib), (Ic) a (Id) známymi spôsobmi ďalej funkcionalizovať. Na tento účel sa prípadne využijú vhodné ochranné skupiny. Ďalej uvedená schéma 14 ako príklad objasňuje
I možnosť úpravy zlúčeniny (Ib) podľa tohto vynálezu na zvyšku R6.
V schéme 14 príkladné naznačené reakcie vedú k reaktívnym imidazo triazolopyrimidinónom, ktoré môžu slúžiť ako východiskové zlúčeniny na I ďalšie štruktúrne variácie (preesterifikáciu, alkyláciu, substitúciu a podobné). V rozsahu vynálezu sú zahrnuté uskutočniteľné funkcionalizovania všetkých zvyškov R1, R2, R3, R4, R5 alebo R6. Tieto úpravy nie sú obmedzené na zlúčeniny so i všeobecným vzorcom (Ib), ale zahŕňajú aj úpravy imidazo triazolopyrimidinónov so i
všeobecnými vzorcami (la), (Ic) a J (Id). Schéma 14 slúži na objasnenie možných
I štruktúrnych obmien imidazo triazolopyrimidinónov (la), (Ib), (Ic), a (Id) formou i
príkladu bez toho, že by sa tým vynález obmedzoval iba na reakcie, uvedené v schéme.
-63Schéma 14
ι
C—O-CHjAlkyt— H2
X—R' oxidácia oxidácia
R’: -CHsAlkyl-, X: halogén oxidácia halogenácia
-CHjAlkyl·,
Na bližšie objasnenie postupu syntézy podľa tohto vynálezu sa v ďalšej časti uvádzajú príklady. Tieto príklady majú za cieľ bližšie objasňovať vynález bez toho, aby obmedzili jeho rozsah. ,
Príklady uskutočnenia vynálezu
Reakčný krok 1: Syntéza 5-substituovaného 3-amino-1,2,4-triazolénu (3)
(3)
-64Nesubstituovaný 3-amino-1,2,4-triazol je dostupný na trhu, potrebný 5substituovaný 3-amino-1,2,4-triazol možno pripraviť spôsobmi, opísanými a zverejnenými v literatúre, ako je napríklad J. Chem. Soc. 816 (1929), J. Org. Chem. 1729 (1926) alebo Org. Synthesis 26, 11. Uvedené karboxylové kyseliny R6-COOH, prípadne nitrily R6-CN sú dostupné na trhu alebo sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú známe z literatúry.
Tabuľka 1
| Číslo | R6 | Výťažok % | Teplota topenia °C |
| 1.1 | - H | predajný produkt | - |
| 1.2 | - metyl | 76 | 145-148 |
| 1.3 | - etyl | 75 | 152 |
| 1.4 | - n - propyl | 62 | 140-143 |
| 1.5 | - i - propyl | 67 | 103-104 |
| 1.6 | - n - butyl | 62 | 118 |
| 1.7 | -1 - butyl | 39 | 130 -131 |
| 1.8 | benzyl- | 70 | 167-169 |
| 1.9 | cyklopentyl- | 64 | 168-172 |
| 1.10 | 2 - furyl- (semisulfát) | 76 | 207 - 208 |
| 1.11 | fenyl - | 68 | 185-186 |
| 1.12 | cyklohexylmetyl - | 51 | 186-188 |
| 1.13 | 2 - fenyletyl - | 53 | 139-14 |
| 1.14 | (4 - MeO - fenyl) - 0 - CH2 - | 41 | - |
| 1.15 | (4 - MeO - fenyl)-CH2-O-CH2- | 54 | 153 |
| 1.16 | (4-fenyl-CH2O-fenyl) - CH2 - | 57 | 196-200 |
| 1.17 | 4 - fluórbenzyl - | 100 | 163 -164 |
| 1.18 | 3,4 - difluórbenzyl - | 81 | 135-137 |
| 1.19 | 3 - pyridylmetyl - | 58 | 192-196 |
-65Reakčný krok 2: Syntéza derivátov 2-substituovaného 4/-/-5-amino-1,2,4-triazol[1,5- a]-pyrimidín-7-ónu; deriváty (4)
(4)
Všeobecný pracovný predpis:
v 10 ml absolútneho alkoholu sa rozpustí 2,3 g (0,1 molu) sodíka, potom sa pridá 14,7 g (0,14 molu) esteru kyseliny kyanoctovej. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 1 až 2 hodiny, potom sa nechá reagovať s 0,1 molu vhodného 5-substituovaného 3-aminotriazolu a zahrieva sa pod spätným chladičom pri teplote refluxu po dobu 4 až 6 hodín. Ochladená reakčná zmes sa zmieša s vodou, za miešania sa okyslí, potom sa tuhý podiel odfiltruje, premyje a vysuší.
Uvedeným spôsobom sa pripravili medzi inými ďalej uvedené zlúčeniny:
Tabuľka 2
| Číslo | R6 | Výťažok, % | Teplota topenia, °C |
| 2.1 | - H | 73 | >370 |
| 2.2 | - metyl | 76 | >300 |
| 2.2 | - etyl | 81 | >300 |
| 2.4 | - n - propyl | 80 | 290(rozklad) |
| 2.5 | - i - propyl | 61 | 294(rozklad) |
| 2.6 | - n - butyl | 77 | 256 |
| 2.7 | -1 - butyl | 78 | >300 |
| 2.8 | benzyl- | 82 | 300(rozklad) |
| 2.9 | cyklopentyl- | 83 | 310(rozklad) |
| Číslo | R6 | Výťažok, % | Teplota topenia, °C |
| 2.10 | 2-furyl- | 61 | - |
| 2.11 | fenyl - | 75 | - |
| 2.12 | cyklohexylmetyl - | 81 | >300 |
| 2.13 | 2 - fenyletyl - | 83 | 295-296 |
| 2.14 | (4 - MeO - fenyl) - 0 - CH2 - | 68 | 302 |
| 2.15 | (4 - MeO - fenyl)-CH2-O-CH2- | 89 | 245 |
| 2.16 | (4-fenyl-CH2O-fenyl) - CH2 - | 96 | 296 - 298 |
| 2.17 | 4 - fluórbenzyl - | 79 | 300 - 302 |
| 2.18 | 3,4 - difluórbenzyl - | 62 | 290 - 292 |
| 2.19 | 3 - pyridylmetyl - | 82 | >300 |
Reakčný krok 3: Syntéza alkylovaných triazolopyrimidínových derivátov (5) a (12)
Všeobecný pracovný predpis:
mmolov uvedeného 5-amino-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ónu (4) sa rozpustí v 10 až 20 násobnom množstve bezvodého dimetylformamidu a pridá sa 76 mmolov uhličitanu draselného a 76 mmolov príslušného alkyljodidu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 1 až 2 dní pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje odparením do sucha. Zvyšok sa rozmieša s vodou a metylénchloridom. V mnohých prípadoch sa pri tomto spracovaní vylúči tuhý produkt (5), ktorý sa odfiltruje a tým sa izoluje. Z filtrátu sa môže získať izomér (12) spôsobom, ktorý sa opisuje v ďalšom texte.
-67V prípade, že sa po zriedení nevylúčil nijaký tuhý podiel, alebo že treba izolovať deivát (12) spracovaním filtrátu, vodná fáza sa vytrepáva metylénchloridom, spojené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým a odparia do sucha. Chromatografickým čistením zvyšku sa izoluje (5) prípadne (12). Potrebný alkylhalogenid R'- X ( kde R' = R4, R5) je dostupný na trhu, alebo sa môže pripraviť spôsobmi, známymi z literatúry.
Uvedeným spôsobom sa pripravili ďalej uvedené látky:
Tabuľka 3
| Číslo | R6 | R4 | R5 | Výťažok % | Teplota topenia °C |
| 3.1 | -H | -metyl | - | 80 | 310(rozklad) |
| 3.2 | -H | -n-propyl | - | 58 | 184-186 |
| 3.3 | -H | - | -n-propyl | 18 | 183 |
| 3.4 | -metyl | -n-propyl | - | 61 | 228 |
| 3.5 | -etyl | -n-propyl | - | 65 | 194 |
| 3.6 | -n-propyl | -n-propyl | - | 69 | 170 |
| 3.7 | -i-propyl | -n-propyl | - | 50 | 138 |
| 3.8 | -butyl | -n-propyl | - | 62 | 167 |
| 3.9 | -t-butyl | -n-propyl | - | 64 | 164-165 |
| 3.10 | 2-furyl- | -n-propyl | - | 45 | 260 - 262 |
| 3.11 | cyklopentyl- | -n-propyl | - | 64 | 148-150 |
| 3.12 | cyklopentyl- | - | -n-propyl | 22 | 173 |
| 3.13 | benzyl- | -n-propyl | - | 60 | 208 |
| 3.14 | benzyl- | -metyl | - | 52 | 296 |
| 3.15 | benzyl- | -etyl | - | 58 | 213 |
| 3.16 | benzyl- | -i-propyl | - | 29 | 232 |
| Číslo | R6 | R4 | R5 | Výťažok % | Teplota topenia °C |
| 3.17 | benzyl- | -n-butyl | - | 55 | 175 |
| 3.18 | benzyl- | -pentyl | - | 63 | 188 |
| 3.19 | benzyl- | benzyl- | - | 51 | 180-181 |
| 3.20 | fenyl- | -n-.propyl | - | 30 | 270 - 271 |
| 3.21 | cyklohexylmetyl- | -etyl | - | 67 | 210-212 |
| 3.22 | 2-fenyletyl- | -etyl | - | 29 | 173-174 |
| 3.23 | (4-MeO-fenyl)-O-CH2 - | -etyl | - | 58 | 177-180 |
| 3.24 | (4-MeO-fenyl)-CH2-O- CH2- | -etyl | 100 | ||
| 3.25 | (4-fenyl-CH2O-fenyl) - CH2- | -etyl | 63 | 240 - 242 | |
| 3.26 | 4 - fluórbenzyl - | -etyl | - | 53 | - |
| 3.27 | 3,4 - difluórbenzyl - | -etyl | - | 61 | 228 |
| 3.28 | 3 - pyridylmetyl - | -etyl | - | 94 | 186-188 |
'Pozn.: použili sa na delenie izomérov v ďalšom kroku
Reakčný krok 4: Syntéza nitrózozlúčenín (6) alebo (13)
Všeobecný pracovný predpis (variant A) mmolov 5-amino-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ónu (4), (5) alebo (12) sa rozpustilo alebo suspendovalo v 10 až 30 ml bezvodého dimetylformamidu a zmes sa ochladila na -5 °C. Potom sa pridalo 20 mmolov izoamylnitritu tak, aby teplota neprestúpila nad 0 °C a pri tejto teplote sa zmes miešala po dobu 4 až 24 hodín. Ak reakcia nebola úplná, reakčná zmes sa miešala ešte pri teplote miestnosti do ukončenia reakcie. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, zvyšok sa rozmiešal v éteri, odfiltroval, premyl vodou a vysušil vo vákuu.
Uvedeným spôsobom sa pripravili medzi inými ďalej uvedené zlúčeniny:
Tabuľka 4a
| Číslo | R6 | R4 | R5 | Výťažok % | Teplota topenia °C |
| 4.1 | -H | -H | - | 85 | >350 |
| 4.2 | -H | -metyl | - | 79 | 248 |
| 4.3 | -H | -n-propyl | - | 81 | 211 (rozklad) |
| 4.4 | -metyl | -n-propyl | - | 88 | 226(rozklad) |
| 4.5 | -etyl | -n-propyl | - | 94 | 190 |
| 4.6 | -n-propyl | -n-propyl | - | 96 | 206(rozklad) |
| 4.7 | -i-propyl | -n-propyl | - | 72 | 210(rozklad) |
| 4.8 | -n-butyl | -n-propyl | - | 95 | 196(rozklad) |
| 4.9 | -t-butyl | -n-propyl | - | 93 | 200(rozklad) |
| 4.10 | 2-furyl- | -n-propyl | - | 85 | 261 |
| 4.11 | cyklopentyl- | -n-propyl | - | 97 | 224(rozklad) |
| 4.12 | cyklopentyl- | -H | 89 | 225(rozklad) | |
| 4.13 | benzyl- | -H | - | 97 | 238(rozklad) |
| 4.14 | benzyl- | -n-propyl | - | 95 | 208(rozklad) |
| 4.15 | benzyl- | -metyl | - | 96 | 233(rozklad) |
| 4.16 | benzyl- | -etyl | - | 97 | 226(rozklad) |
| 4.17 | benzyl- | -i-propyl | - | 88 | 190(rozklad) |
| 4.18 | benzyl- | -n-butyl | - | 93 | 196 |
| 4.19 | benzyl- | -n-pentyl | - | 74 | 190(rozklad) |
| 4.20 | benzyl- | benzyl- | - | 96 | 236 |
| 4.21 | fenyl- | -n-.propyl | - | 92 | |
| 4.22 | -H | -n- propyl | 63 | 206(rozklad) |
| Číslo | R6 | R4 | R5 | Výťažok % | Teplota topenia °C |
| 4.23 | cyklopentyl- | -npropyl | 74 | 146 | |
| 4.24 | cyklohexylmetyl- | -etyl | - | 83 | 208 - 209 |
| 4.25 | 2-fenyletyl- | -etyl | - | 90 | 200 - 201 |
| 4.26 | (4-MeO-fenyl)-O-CH2 - | -etyl | - | 93 | 214-216 |
| 4.27 | (4-MeO-fenyl)-CH2-O- ch2- | -etyl | 56 | 156-158 | |
| 4.28 | (4-fenyl-CH2O-fenyl) - ch2- | -etyl | 97 | 201 (rozklad) | |
| 4.29 | 4 - fluórbenzyl - | -etyl | - | 89 | 241 - 242 |
| 4.30 | 3,4 - difluórbenzyl - | -etyl | - | 97 | 234 - 236 |
| 4.31 | 3 - pyridylmetyl - | -etyl | - | 44 | 229 |
Všeobecný pracovný predpis (variant B) mmolov 5-amino-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ónu (4), (5) alebo (12) sa suspenduje v 80 až 100 ml kyseliny octovej. Zmes sa zahreje na 70 °C, pridá sa roztok 20 mmolov dusitanu sodného v 2 - 4 ml vody, reakčná zmes sa mieša pri teplote 70 °C po dobu 0,5 až 2 hodiny, potom sa ďalej mieša pri 10 °C ďalšiu 0,5 až 2 hodiny. Produkt sa odfiltruje, premyje a vo vákuu vysuší.
Uvedeným spôsobom sa pripravili medzi inými ďalej uvedená zlúčenina.
Tabuľka 4b
| Číslo | R6 | R4 | R5 | Výťažok % | Teplota topenia °C |
| 4.32 | benzyl- | -H | - | 65 | 236(rozklad) |
-71 Reakčný krok 5: Syntéza diamínu (7) a (14)
Všeobecný pracovný predpis (variant A)
12,7 mmolov nitrózozlúčeniny (6) alebo (13) sa za miešania suspenduje v 86 ml vody a zmieša sa s 4,9 g (2,9 mmolov) Na2S2O4. Suspenzia sa zahreje na 80 °C a v priebehu 15 minút sa postupne pridáva 15 ml 50%-nej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa potom varí pod spätným chladičom až do úplnej premeny. Po ochladení sa vo väčšine prípadov vylúči tuhý produkt ako semisulfát. Ak sa nevylúči tuhý podiel, zmes sa neutralizuje 30%-ným roztokom hydroxidu sodného a vylúčená voľná báza sa odfiltruje.
Všeobecný pravovný predpis (variant B)
K zmesi 175 ml 25%-ného vodného roztoku amoniaku a 36 ml etanolu sa za
miešania pridá 11,5 mmolu nitrózozlúčeniny (6) alebo (13). Zmes sa potom mieša pri 30 °C až sa nitrózozlúčenina prevážne rozpustí, po kvapkách sa pridá roztok 6,1 g (34,7 mmolov) Na2S2O4 v 57 ml vody. Reakčná zmes sa mieša ďalšiu 1,5 až 3 hodiny pri teplote miestnosti. Ak je prítomná ešte východisková zlúčenina, pridá sa za miešania ešte 10 % alebo iné množstvo Na2S2O4, až do skončenia premeny.
Produkt sa izoluje odfiltrovaním.
Jedným z uvedených variantov (A alebo B, pozri Tab.5) sa pripravili medzi inými v Tabuľke 5 uvedené zlúčeniny.
-72Tabuľka 5
| Číslo | R6 | R4 | R5 | Výťažok % / variant / forma soli | Teplota topenia °c |
| 5.1 | -H | -H | 73/A semisulfát | >300 | |
| 5.2 | -H | -metyl | - | 65/A/- | 267(rozklad) |
| 5.3 | -H | -n-propyl | - | 65/A/- | 185-188 |
| 5.4 | -metyl | -n-propyl | - | 70/A/- | 174 |
| 5.5 | -etyl | -n-propyl | - | 78/A/- | 170-172 |
| 5.6 | -n-propyl | -n-propyl | - | 82/A/- | 148-150 |
| 5.7 | -i-propyl | -n-propyl | - | 52/A/- | 193 |
| 5.8 | -n-butyl | -n-propyl | - | 71 /A/- | 140-142 |
| 5.9 | -t-butyl | -n-propyl | - | 90/B/- | 168 |
| 5.10 | cyklopentyl- | -H | 74/A/ semisulfát | 224 | |
| 5.11 | cyklopentyl- | -n-propyl | 48/A/ semisulfát | 195-197 | |
| 5.12 | 2-furyl- | -n-propyl | - | 75/B/- | 204 - 205 |
| 5.13 | benzyl- | -i-propyl | 8/A/ semisulfát | 223 | |
| 5.14 | benzyl- | -n-propyl | 62/A/ semisulfát | 217 | |
| 5.15 | benzyl- | -metyl | - | 91/B/- | 248 |
| 5.16 | benzyl- | -etyl | - | 95/B/- | 175 |
| 5.17 | benzyl- | -n-butyl | 48/A/ semisulfát | 203 - 205 | |
| 5.18 | benzyl- | -n-pentyl | - | 92/B/- | 146 |
| Číslo | R6 | R4 | R5 | Výťažok % t variant / forma soli | Teplota topenia °C |
| 5.19 | benzyl- | -H | 47/A/ semisulfát | 218-220 | |
| 5.20 | benzyl- | benzyl- | - | 80/B/- | 273 |
| 5.21 | fenyl- | -n-.propyl | 79/A/ semisulfát | 260 | |
| 5.22 | -H | -npropyl | 81/A/- | 222-224 | |
| 5.23 | cyklopentyl- | -npropyl | 86/A/- | 175 | |
| 5.24 | cyklohexylmetyl- | -etyl | - | 94/B/- | 158-160 |
| 5.25 | 2-fenyletyl- | -etyl | - | 94/B/- | 204 - 205 |
| 5.26 | (4-MeO-fenyl)-Och2- | -etyl | 86/B/- | 154-156 | |
| 5.27 | (4-MeO-fenyl)-CH2o-ch2- | -etyl | 88/B/- | 133-139 | |
| 5.28 | (4-fenyl-CH2O-fenyl) -ch2- | -etyl | 84/B/- | 155 | |
| 5.29 | 4 - fluórbenzyl - | -etyl | - | 88/B/- | 202 - 205 |
| 5.30 | 3,4 - difluórbenzyl - | -etyl | - | 95/B/- | 209-212 |
| 5.31 | 3 - pyridylmetyl - | -etyl | - | 82/B/- | 179-180 |
-74Reakčný krok 6: Syntéza amidu (8) alebo (15)
NHCOR2
NH2
Všeobecný pracovný predpis (variant A) mmolov diaminozlúčeniny (7) alebo (14) sa suspenduje v bezvodom dimetylformamide (165 ml) a nechá sa reagovať s 45 mmolmi (v prípade semisulfátov s 78 mmolmi) 4-dimetylaminopyridínu. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa zmes ochladí na 5 až 10 °C a pridá sa roztok 39 mmolov chloridu príslušnej karboxylovej kyseliny v 16 ml bezvodého dimetylformamidu. Potom sa reakčná zmes mieša 2 hodiny pri teplote 10 °C a pri teplote okolia cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozmieša s vodou, tuhý podiel sa odfiltruje, premyje a pripadne prekryštalizuje alebo sa chromatograficky vyčistí.
Použitý chlorid karboxylovej kyseliny je dostupný na trhu, alebo sa môže pripraviť spôsobmi, ktoré sú známe z literatúry.
Uvedeným spôsobom boli pripravené medzi inými zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (8) a (15) a sú uvedené v Tabuľke 6a.
Tabuľka 6a
| Teplota topenia °C | 284(rozklad) | 306 | 178 | 192 | 208 | 209 | 1 | 210 | 205 | 200 | 148 | 173 | 100 | 205 | 243 | l 160 | l |
| Výťažok % | 86 | 35 | 65 | 95 | h- | 72 | 77 | 06 | 89 | 84 | r- | 99 | 09 | Ľ | 70 | 76 | 74 |
| CM X | cyklopentyl- | benzyl- | benzyl | cyklopentyl- | cyklopentyl- | cyklopentyl- | (D 1 | cyklopentyl- | | fenyl | 4-fluórbenzyl | cyklopentyl- | cyklopentyl- | cyklopentyl- | ω 1 | -metyl | benzyl- | cyklopentyl- |
| m CĽ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | I | I | 1 | 1 | 1 | i | 1 | |
| X | X | -metyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl ' | -n-propyl j | -n-propyl | -n-propyl |
| <D CĹ | X 1 | T t | x 1 | x 1 | -metyl | -etyl | -etyl | -n-propyl | | -n-propyl | -n-propyl | -i-propyl | -n-butyl | -t-butyl | cyklopentyl- | cyklopentyl- | cyklopentyl- | 2-furyl |
| číslo | có | 6.2 | 6.3 | 6.4 | 6.5 | 6.6 | 6.7 | 6.8' Ί | 6.9 | O CÓ | 6.11 | 6.12 | 6.13 | 6.14 ! L_________I | 6.15 | 6.16 | 6.17 I |
| Teplota topenia °C | t | 254 - 257 | 1 | 227 | 237 | 223 | t | 183 | 166 | 205 - 208 | 188-189 | 170 | 163 | 162 | 165-166 | >300 | |
| Výťažok % | 73 | m | 06 | 09 | 65 | 63 | 55 | V“ CD | 62 | 00 00 | 06 | 77 | 09 | 67 | 47 | 68 | 69 |
| CN Qí | -4-» Q) 1 | cyklopentyl- | cyklopentyl- | 3-tetrahydrofuranyl- | 4-tetrahydrofuranyl- | 2-pyridyl- | 4-pyridyl | 4—» (D I | -n-propyl | -cyklopentyl- | | cyklopentyl- | cyklopentyl | cyklopentyl i | cyklopentyl | >> Φ 1 | cyklopentyl- | cyklopentyl- |
| UO CĹ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | I | 1 | 1 | t | 1 | -n-propyl | |
| 't CĹ | -n-propyl | T 1 | benzyl- i | >4—» Φ 1 | >> 4—» Φ | >> 4—· Φ 1 | -etyl | -n-propyl | -n-propyl | -metyl | Š* φ 1 | -n-propyl | -n-butyl ! | -n-pentyl | -n-.propyl | -n-propyl | 1 |
| 9y | 2-furyl | benzyl- | benzyl- | benzyl- L | benzyl- | benzyl- | benzyl- | benzyl- | benzyl- | benzyl- | benzyl- | benzyl- | benzyl- | benzyl- | fenyl- | fenyl | T 1 |
| číslo | 6.18 | 6.19 | 6.20 | 6.21 | 6.22 | 6.23 | 6.24 | 6.25 | 6.26 | rC\l CO | 6.28 | 6.29 | 6.30 | 6.31 | 6.32 | 6.33 | 6.34 |
I
| Teplota topenia °C | 223 | 1 | 206 | l·- 00 CD CO | 231 -232 | 276 - 279 | 305 - 307 | 163 - 165 | 186 - 187 | 228 | 204 - 207 | 196 - 198 | 182 - 183 | 155 -156 | 179 - 180 | 306 - 308 | 160 -164 | 176 - 178 | |
| Výťažok % | 40 | 55 | CO CO | 98 | 84 | CM h- | 69 | 73 | V r- | CO | T“ 00 | 70 | 95 | ναό | 65 | M | 93 | 76 | |
| CM CĹ | 2-pyridyl | 4-pyridyl | 3-pyridyl | cyklohexyl- | I | fenyl- | 2-furyl- | cyklopentyl- | -etyl | -2-furyl | >< 4(D 1 | cyklopentyl- | -etyl | cyklopentyl- | 3-tetrahydrofuranyl | cyklopentyl- | -etyl | cyklopentyl- | |
| m DĹ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i I 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
| xt CĹ | -etyl | 4—» Φ 1 | -etyl | 4-* d) 1 | -n-butyl | T | T 1 | 4—t Φ 1 | >> 4—· Φ 1 1 i ’l 1 1 | -n-propyl | >. 4-* Φ 1 | 4-* Φ 1 | -etyl | >x 4—» Φ 1 | -n-propyl | -n-propyl | >, 4-» Φ 1 | 4-* Φ 1 | |
| CD CĹ | benzyl- | benzyl- | benzyl- | benzyl- | benzyl- | benzyl- | benzyl- | 3-pyridylmetyl- | 1 t >> ·+—* I Pi i— CL 1 CO I | 2-furyl- | cyklohexylmetyl- | cyklohexylmetyl- | 2-fenyletyl- | 2-fenyletyl- | cyklopentyl- | cyklopentyl- | 1 CN T Q O c Ä Ô Φ S 4 | 1 CM T o o >. c £ 1 o Φ s 1 | |
| číslo | 6.35 | 6.36 | 6.37 | 6.38 | 6.39 | 6.40 | 6.41 | 6.42 | 6.43 | 6.44 | 6.45 | 6.46 | 6.47 | 6.48 | 6.49 | 6.50 | 6.51 | 6.52 |
| Teplota topenia °C | 133 -136 | 190 | t | 206 - 208 | 1 | 1 | 222 - 224 | 1 | 1 | 134-137 | |
| Výťažok % | V“ O | 86 | 86 | 62 | 53 | 75 | τ- Ο | 100 | 100 | 87 | 79 |
| CM CC | cyklopentyl- | cyklopentyl- | cyklopentyl | terc-butyl | cyklopentyl- | ή | 4 | ||||
| to CC | 1 | 1 | I | I | 1 | 1 | i | 1 | 1 | 1 | 1 |
| CC | >- 4—, Φ t | >> 4—» (D 1 | >- 4—1 Φ | -+-, (D 1 | >> 4—» Φ 1 | 4—< Φ 1 | >- 4—» Φ | 4—> Φ | >> Φ 1 | 4—4 Φ 1 | 4—J Φ 1 |
| CD (Ľ | 1 CM T o ω o Ó ó φ S 1 | >- c Φ Ô tN CN T T o o t >c Ä 1 | cyklohexylmetyl- | 4 - fluórbenzyl - | 4-fluórbenzyl- | 4-fluórbenzyl- | 4-fluórbenzyl- | 3,4 - difluórbenzyl - | 4-fluórbenzyl- | benzyl- | 3 - pyridylmetyl - |
| číslo | 6.53 | 6.54 | 6.55 | 6.56 | 6.57 | 6.58 | CD tO CD 1 | 6.60 | 6.61 | 6.62 | •6.63 |
J 79 Všeobecný pracovný predpis (variant B)
6,6 mmololu diamínu (7) alebo (14) a 7,3 mmolu príslušnej karboxylovej kyseliny sa suspenduje v 15 až 25 ml acetonitrilu. Za miešania sa pomaly pridá 7,3 mmolu N-metylmorfolínu. V priebehu 10 až 20 minút sa pri teplote 20 až 25 °C po kvapkách pridá roztok 7,3 mmolu izobutylesteru kyseliny chlórmravčej v 6 až 7 ml acetonitrilu. Suspenzia sa mieša 6 až 8 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa suspenzia filtruje a zvyšok na filtri sa premyje acetonitrilom. Získaný filtrát sa skoncentruje a chromatografuje na géli kyseliny kremičitej.
Uvedeným spôsobom sa pripravili medzi inými v Tabuľke 6b opísané zlúčeniny so všeobecným vzorcom (8) a (15).
Tabuľka 6b
| Číslo | R6 | R4 | R5 | R2 | Výťažok v % |
| 6.64 | 4-fluórbenzyl- | etyl- | - | RB’ | 26 |
Reakčný krok 7: Cyklizačná reakcia na triazlopuríny (9) alebo (16)
Všeobecný pracovný predpis (spôsob A, variant A)
14,4 mmolu zlúčenina (8) alebo (15) sa suspenduje v 75,5 ml vody a 37,8 ml etanolu, pridá sa 17,4 ml 50%-ného roztoku NaOH a 4,82 g (65 mmolu) hydroxidu vápenatého; reakčná zmes sa 24 hodín varí pod spätným chladičom. Potom sa nechá vychladnúť, okyslí, tuhý podiel sa odpfiltruje a vysuší. Produkt sa pripadne prečistí rekryštalizáciou alebo chromatograficky.
Uvedeným spôsobom sa pripravili medzi inými aj v Tabuľke 7a opísané zlúčeniny so všeobecnými vzorcami (9) a (16).
Tabuľka 7a
| Teplota topenia °C 1 | >360 | 306 | 222 - 223 | 250 | 262 - 264 | 253 | 229 | 256 | 300(rozklad) | 221 | 260 - 261 | 246 | 310 | 245 - 248 | 248 - 250 |
| Výťažok % | 1 08 | 35 | 89 | 59 | 62 | 58 | 89 | 75 | 49 | 65 | 62 | 72 | 64 | 85 | 56 |
| OJ CĹ | cyklopentyl- | benzyl- i | benzyl- | cyklopentyl- | cyklopentyl- | cyklopentyl- | Φ | cyklopentyl- | fenyl- | 4-fluórbenzyl- | cyklopentyl- | cyklopentyl- | cyklopentyl- | (D 1 | -metyl |
| m CĹ | 1 | J | 1 | 1 | 1 | 1 | t | 1 | 1 | 1 | t | 1 | 1 | 1 | |
| OĹ | X | -metyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl |
| CO CĹ | X | x 1 | x 1 | x 1 | -metyl | -etyl | >> •w Q) 1 | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -i-propyl | -n-butyl | -t-butyl | cyklopentyl- | cyklopentyl- |
| Číslo | T“ r-' | 7.2 | 7.3 | l< | 7.5 | 7.6 | zz | 7.8 | 7.9 | 7.10 | 7.12 | 7.13 | 7.14 | 7.15 |
| Teplota topenia °C | | 233 I_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ | N O Ι- Ο o CO A | N O O o CO A | 270(rozklad) | 270 | 227 | 237 | 287 | 346 | 223 | 202 | 265 - 267 | 242 | 234 - 235 |
| Výťažok % | 70 | τ- Ο | 44 | 40 | CO t— | 09 | 64 | T— C\J | co | 57 | 53 _____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________1 | CO | 56 | 67 |
| CM CĹ | benzyl- | cyklopentyl- | -etyl | cyklopentyl- | cyklopentyl- | 3-tetrahydrofuranyl- | 4-tetrahydrofuranyl- | 2-pyridyl- | 4-pyridyl- i | >* +» (D 1 | -n-propyl ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________1 | cyklopentyl- | cyklopentyl- | cyklopentyl- |
| R5 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | l | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| ai | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | T í | j benzyl- | >♦—» d) 1 | Φ 1 | ’Ť*' 4-» Φ 1 | -etyl | -n-propyl | -n-propyl | -metyl | -etyl | -n-propyl |
| CD ai | cyklopentyl- | 2-furyl | 2-furyl | benzyl- | benzyl- | benzyl- | benzyl- | benzyl- | benzyl- | benzyl- . | benzyl- | benzyl- | benzyl- | benzyl- |
| Číslo | 7.16 | 7.17 | 7.18 | 7.19 | 7.20 | 7.21 | CM <N r< | 7.23 | 7.24 1 | 7.25 | 7.26 | 7.27 | 7.28 | 7.29 |
| Teplota topenia °C | 238 - 240 | 231 -236 | >300(rozkl.) | >300 | 217-220 | 260 | 331 - 332 | 260 - 262 | 261 -263 | 225 - 227 | 385 - 387 | 352 - 354 | 230 - 232 | 273 - 274 | 282 - 283 | 292 - 294 |
| Výťažok % | 53 i | 56 | 97 | 78 | 36 | 2,4 | - | 74 | 09 | 62 | CD | Ν' | 73 | 62 | CO | 53 |
| CN CĹ | cyklopentyl- | cyklopentyl- | •4—» Φ 1 | cyklopentyl- | cyklopentyl- | cyklopentyl- | 3-pyridyl- | cyklohexyl- | cyklopentyl- | 4—« Φ 1 | -2-furyl- | 2-furyl- | 4—· Φ 1 | cyklopentyl- | 4—· Φ 1 | cyklopentyl- |
| m CĹ | 1 | 1 | 1 | I | -n-propyl | *-» φ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | • | 1 | 1 | 1 | |
| CĹ | -n-butyl | -n-pentyl | -n-.propyl | -n-propyl | I | 1 | 4—· Φ 1 | 4—» Φ t | 4—· Φ 1 | 4-» φ 1 | -n-propyl | T 1 | -etyl | -etyl | 4-J Φ 1 | >> 4—* Φ 1 |
| <D CĹ | benzyl- | benzyl- | fenyl- | fenyl- | T | T | benzyl- | benzyl- | 3-pyridylmetyl- | 3-pyridylmetyl- | 2-furyl- | benzyl- | cyklohexylmetyl- | cyklohexylmetyl- | 2-fenyletyl- | 2-fenyletyl- |
| Číslo | 7.30 | 7.31 | CO | 7.33 | 7.34 | 7.35 | 7.36 | 7.37 | 7.38 | 7.39 | 7.40 | 7.41 | 7.42 | 7.43 | 7.44 | 7.45 |
| Teplota topenia °C | 289 - 290 | 306 - 308 1 | 225 | 234 - 236 | 182 | 251 | 252 - 254 | 262 - 264 | 337 - 339 | 325 - 327 |
| Výťažok % | 56 | M | 47 | 20 | 70 | 70 | N- | CO h- | 53 | 45 |
| CM CĹ | 3-tetrahydro- furanyl- | cyklopentyl- | >. .♦-» φ | cyklopentyl- | cyklopentyl- | cyklopentyl- | cyklopentyl | terc-butyl | ||
| ID CĹ | t | t | I | 1 | 1 | 1 | t | 1 | 1 | |
| ’T CĹ | -n-propyl | -n-propyl | -etyl | •w (D 1 | -etyl | >> 4—» Φ 1 | >> (D 1 | CD 1 | +(D 1 | >^ (D 1 |
| <0 CĹ | cyklopentyl- | cyklopentyl- | t o 1 c* i £ Ó o Φ Z 1 S- | 1 o 1 >> C 1 φ CM T ľĽ o o Φ i | 1 CM T o f f* š ó Φ s 1 | >. c Ä Ó CM CM I T o o 1 >> 1 c £ | 4 - fluórbenzyl - | 4-fluórbenzyl- | 4-fluórbenzyl- | 4-fluórbenzyl- |
| Číslo | 7.46 | 7.47 | 7.48 | 7.49 | 7.50 | 7.51 i | 7.52 | 7.53 | 7.54 | 7.55 |
-S4-
| Teplota topenia °C | 264 - 266 | 315-317 | 320 - 322 | 330 - 332 |
| Výťažok % | 09 | 58 | 67 | 57 |
| CM CĽ | cyklopentyl- | |||
| 10 OĹ | l | • | 1 | |
| rf OĹ | >. Φ 1 | -·—» Φ 1 | >1 Φ 1 | •4—» Φ t |
| (0 or | 3,4 - difluórbenzyl - | 3,4 - difluórbenzyl - | benzyl- ! | 3 - pyridylmetyl - 1 1 |
| Číslo | 7.56 | 7.57 | 7.58 1 | 7.59 |
- Š5 Všeobecný pracovný predpis (spôsob A, variant B) mmoly amidu (8) alebo (15) sa miešajú v 10 až 15 ml tetrahydrtofuránu a až 35 ml vody s 46 mmolmi monohydrátu hydroxidu lítneho po dobu 14 dní pri i
teplote 45 až 65 °C. Potom sa reakčná zmes okyslí 6 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a odsaje. Surový produkt sa prekryštalizuje z prostredia metanolu. Získaný produkt sa potom ešte spracuje chromatograficky na stĺpci gélu kyseliny i
kremičitej. j
Uvedeným spôsobom sa pripravili medzi inými v tabuľke 7b opísané zlúčeniny so všeobecným vzorcom (9).
Tabuľka 7b
| Číslo | R6 | R4 | R2 | Výťažok v % | Teplota topenia °C |
| 7.62 | cyklohexylmetyl- | etyl- | 10 | 246 - 248 | |
| 7.63 | cyklohexylmetyl | etyl- | 3 | 258 - 260 (rozkl.) |
Všeobecný pracovný predpis (spôsob B)
10,1 mmolu zlúčeniny (7) alebo (14) sa mieša v 34 ml formamidu pri 200 °C po dobu 1,5 hodiny. Nadbytočný formamid sa oddestiôuje vo vákuu, a zvyšok sa rozmieša vo vode. Tuhý podiel sa potom odfiltruje, premyje vodou a produkt sa čistí prekryštalizovanám alebo chromatograficky.
Uvedeným spôsobom sa pripravili medzi inými v Tabuľke 7c zahrnuté zlúčeniny so všeobecnými vzorcami (9) a (16).
-86 Tabuľka 7c
| Číslo | R6 | R5 | R4 | R2 | Výťažok v % | Teplota topenia °C |
| 7.64 | -etyl | - | -n-propyl | -H | 84 | >300 |
| 7.65 | cyklopentyl- | - | -H | -H | 53 | 215 |
| 7.66 | cyklopentyl- | - | -metyl | -H | 7 | >300 |
| 7.67 | 3-pyridylmetyl- | - | -etyl | -H | 58 | 328 - 330 |
| 7.68 | cyklopentyl- | - | -n-propyl | -H | 58 | 287(rozklad) |
| 7.69 | 2-furyl | - | -n-propyl | -H | 74 | >300 |
| 7.70 | benzyl- | - | -metyl | -H | 9 | >300 |
| 7.71 | benzyl- | - | -n-propyl | -H | 75 | >300 |
| 7.72 | benzyl- | - | -i-propyl | -H | 90 | >300 |
| 7.73 | benzyl- | - | -n-butyl | -H | 75 | >300 |
| 7.74 | benzyl- | - | -H | -H | 63 | >300 |
| 7.75 | fenyl- | -n-propyl | -H | 75 | 295-296 (rozklad) | |
| 7.76 | cyklopentyl- | -npropyl | -H | 35 | 202 - 203 | |
| 7.77 | 3-pyridylmetyl- | - | -etyl | -H | 58 | 328 - 330 |
| 7.78 | cyklohexylmetyl- | - | -etyl | -H | 87 | 328 - 330 |
| 7.79 | 2-fenyletyl | - | -etyl | -H | 84 | 273 |
Všeobecný pracovný predpis (spôsob C)
K roztoku 6,8 mmolu vhodného N-formylamínu v 6 ml Diglymu sa pri 0 °C pridá 0,66 ml (7,2 mmolu) oxychloridu fosforečného. Potom sa reakčná zmes mieša 30 minút za chladenia v ľadovom kúpeli a pridá sa 4,8 mmolu nitrózozlúčeniny (6) alebo (13). Potom sa zmes mieša 30 až 60 minút pri teplote 80 °C. Zmes sa naleje
-87do vody s ľadom, tuhý podiel sa odfiltruje, premyje a vysuší. Čistí sa rekryštalizáciou, alebo sa môže čistiť chromatograficky.
Uvedeným spôsobom sa pripravili medzi inými v Tabuľke 7d zahrnuté zlúčeniny (9).
Tabuľka 7d
| Číslo | R6 | R4 | R2 | Výťažok v % | Teplota topenia °C |
| 7.80 | benzyl- | -n-propyl | -N-morfolinyl- | 21 | 298 |
| 7.81 | benzyl- | -n-propyl | 4-benzyl-1piperazinyl | 21 | 266 - 268 |
| 7.82 | benzyl- | -n-propyl | dimetylamino- | 9 | 272 - 274 |
| 7.83 | benzyl- | -n-propyl | N-piperidinyl- | 22 | 294 - 297 |
Potrebný formylamín sa môže pripraviť premenou amínu s 88%-nou kyselinou mravčou a acetanhydridom spôsobmi, ktoré sú známe z literatúry.
Reakčný krok 8: alkylačné reakcie mmoly 1,2,4-triazolo[11,5-a]purin-9-ónu, ktorý nie je substituovaný v polohách 4 a 5, [zlúčenina (9) s R4 = H; (16) s R5 = H] sa zmieša s 26 ml bezvodého dimetylformamidu, potom najprv s roztokom 0,1 g (4,2 mmolu) sodíka v 4 ml bezvodého etanolu, a následne s 4,2 mmolu príslušného alkyljodidu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a skoncentruje sa do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 2 M roztoku NaOH, roztok sa prmyje toluénom a potom sa upraví hodnota pH roztoku na 6. Vylúčený tuhý podiel sa odfiltruje a chromatograficky sa čistí. Ak treba, možno pritom izolovať tiež dialkylované produkty (la) a (Ib).
Uvedeným spôsobom sa pripravili medzi inými aj zlúčeniny (9), uvádzané v
Tabuľke 8a.
Tabuľka 8a
| Číslo | R6 | R4 | R5 | R2 | Výťažok v % | Teplota topenia °C |
| 8.1 | benzyl- | -metyl | - | -H | 9 | >300 |
| 8.2 | cyklopentyl- | -metyl | - | -H | 7 | >300 |
| 8.3 | -H | -metyl | - | cyklopentyl- | 44 | 285 |
| 8.4 | -H | -etyl | - | cyklopentyl- | 57 | 249 - 253 |
| 8.5 | -H | -npropyl | cyklopentyl- | 52 | 255 | |
| 8.6 | -H | -n- butyl | - | cyklopentyl- | 45 | 243 |
| 8.7 | -H | -t-butyl | - | cyklopentyl- | 10 | 190-191 |
| 8.8 | benzyl- | -etyl | - | -t-butyl | 24 | 243 - 244 |
| 8.9 | benzyl- | -etyl | - | fenyl- | 24 | 343 - 345 |
| 8.10 | -H | -n-butyl | - | cyklopentyl- | 45 | 243 |
| 8.11 | -H | - | -t-butyl | cyklopentyl- | 4 | 149-150 |
Okrem uvedených možno týmto postupom pripraviť nasledujúce zlúčeniny (la) a (Ib):
-89Tabuľka 8b
| Číslo | R6 | R4 | R1 alebo R3 | R2 | Výťažok v % | Teplota topenia °C |
| 8.12 | benzyl- | -etyl | -etyl | -H | 4 | >300 |
| 8.13 | -H | -metyl | -metyl | cyklopentyl- | 4 | 206 |
| 8.14 | cyklopentyl- | -npropyl | -npropyl | -H | 10 | 146 |
| 8.15 | cyklopentyl- | -npropyl | -n- propyl | -H | 5 | 151 |
| 8.16 | benzyl- | -etyl | -etyl | 2-furyl- | 16 | 187-189 |
Všeobecný pracovný predpis (variant B)
20,4 mmolov 1,2,4-triazolo[11,5-a]purin-9-ónu, ktorý nie je substituovaný v polohách 4 a 5, [zlúčenina (9) s R4 = H; (16) s R5 = H] sa spolu s 40,8 mmolmi uhličitanu draselného a 40,8 mmolmi terc-butylbromidu v 100 ml bezvodého dimetylformamidu mieša po dobu 7 dní pri teplote 70 °C. Potom sa reakčná zmes odparí do sucha, zvyšok sa zmieša s 100 ml 2 M roztoku NaOH, vodná fáza sa premyje toluénom a neutralizuje. Zrazenina sa odfiltruje, extrahuje zmesou CH2CI2/CH3OH 9:1 a extrakt sa odparí. Izomérne alkylované produkty (9) a (16) sa môžu získať chromatograficky na silikagéli s CH2CI2/CH3OH 95:5 ako eluačným činidlom (Tabuľka 8c).
Uvedeným spôsobom sa pripravili medzi inými aj následujúce zlúčeniny.
Tabuľka 8c
| Číslo | R6 | R4 | R5 | R2 | Výťažok v % | Teplota topenia °C |
| 8.17 | -H | -t-butyl | - | cyklopentyl- | 10 | 190-191 |
| 8.18 | -H | - | -t-butyl | cyklopentyl- | 5 | 149-150 |
Všeobecný pracovný predpis (variant C)
0,05 molu východiskovej zlúčeniny (9) sa rozpustí v 500 ml absolútneho dimetylformamidu a roztok sa mieša spolu 0,055 molmi uhličitanu draselného a 0,055 molmi benzylbromidu cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ďalej spracuje oddestilovaním rozpúšťadla vo vákuu a zvyšok sa rozmieša v zmesi metylénchloridu s vodou. Organická fáza sa oddelí, premyje 1 x vodou, suší nad síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z prostredia éteru. Uvedená a ďalšie pripravené zlúčeniny (la / Ib) sú uvedené v Tabuľke 8d.
Tabuľka 8d
| Číslo | R6 | R4 | R1 alebo R3 | R2 | Výťažok v % | Teplota topenia °C |
| 8.19 | (4-MeO-fenyl)- CH2-O-CH2- | -etyl | benzyl- | cyklopentyl- | 85 | 127 -128 |
| 8.20 | (4-fenyl-CH2O- fenyl)-CH2- | -etyl | benzyl- | cyklopentyl- | 66 | 138 -140 |
-91 Reakčný krok 9a: Deblokácia imidazofriazolopyrimidinónov (la)/(lb) s chránenými hydroxylovými funkčnými skupinami
Všeobecná schéma syntézy na príklade zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (lb):
DDQ = 2,3-dichlór-5,6-dikayno-benzochinón
Hore uvedená reakcia sa vykoná s pomocou predpisu, uvedeného v literatúre (Tetrahedron 42, 3021 (1986)). Týmto spôsobom sa medzi inými pripravila zlúčenina, uvedená v Tabuľke 9.
Tabuľka 9
| Číslo | R6 | R4 | R1 alebo R3 | R2 | Výťažok v % | Teplota topenia °C |
| 9.1 | HO - CH2 - | -etyl | benzyl- | cyklopentyl- | 97 | 204 - 207 |
-92Reakčný krok 9b. Deblokácia imidazo triazolopyrimidinónov (la) / (Ib) s chránenými aminovými funkčnými skupinami na bočnom reťazci
Všeobecná schéma syntézy na príklade zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (Ib):
0,83 mmolu 2-(4-N-benzyl-1-piperazinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]purin-9-ónu sa zmieša s 30 ml kyseliny octovej a hydrogenuje sa pri 60 °C za prítomnosti 0,1 g 10%-ného paládia na uhlí pod tlakom 5 barov a po dobu 6 hodín. Potom sa katalyzátor odfiltruje, zvyšok sa skoncentruje do sucha a rozmieša sa v CH3OH. Tuhý podiel sa odfiltruje, premyje a vysuší.
Uvedeným spôsobom sa okrem iných pripravila zlúčenina, uvedená v Tabuľke 10.
Tabuľka 10
| Číslo | R6 | R4 | R1 alebo R3 | R2 | Výťažok v % / forma soli | Teplota topenia °C |
| 10.1 | benzyl- | -n- propyl | -H | 1- piperazinyl | 53 /octan | 260 |
-93Reakčný krok 9c. Odštiepenie ochranných skupín z aminoskupín imidazo triazolopyrimidinónového štruktúrneho jadra
Všeobecná schéma syntézy na príklade zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (lb):
3-N-Benzylovaný triazolopurín so všeobecným vzorcom (I) sa rozpustí v metanole alebo absolútnej ľadovej kyseline octovej a hydrogenuje sa v atmosfére vodíka (1 až 5 barov) pri 25 až 80 °C s pomocou paládiového katalyzátora (napríklad Pd/C) po dobu 2,5 až 40 hodín. Potom sa odsatím odstráni katalyzátor, roztok sa odparí a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli. Čistený produkt sa kryštalizuje z prostredia eluátu, výhodne z prostredia éteru a potom, pokiaľ možno sa kryštalizuje vo forme soli.
Uvedeným spôsobom sa medzi inými pripravili zlúčeniny, uvádzané v Tabuľke 11.
Tabuľka 11
| Číslo | R6 | R4 | R2 | forma soli | Výťažok v % | Teplota topenia °C |
| 11.1 | metoxymetyl- | -etyl | cyklopentyl- | - | 27 | 246 - 248 |
| 11.2 | etoxymetyl- | -etyl | cyklopentyl- | - | 45 | 224 - 225 |
| 11.3 | hydroxymetyl- | -etyl | cyklopentyl- | - | 37 | 305 - 307 |
| Číslo | R3 * * 6 | R4 | R2 | forma soli | Výťažok v % | Teplota topenia °C |
| 11.4 | benzoyloxymety I- | -etyl | cyklopentyl- | 54 | 238 - 239 | |
| 11.5 | dimetylaminometyl- | -etyl | cyklopentyl- | metánsulfonát | 29 | 224 - 225 |
| 11.6 | N-morfolinylmetyl- | -etyl | cyklopentyl- | metánsulfonát | 40 | 229 |
| 11.7 | fenoxymetyl- | -etyl | cyklopentyl- | - | 40 | 229 |
Reakčný krok 9d: Alkylácia hydroxy substituovaného imidazo triazolopyrimidinónu
Všeobecná schéma syntézy na príklade zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (Ib):
mmoly hydroxyalkyl- alebo hydroxyaryl- substituovaného imidazo triazolopyrimidinónu so všeobecným vzorcom (la), (Ib), (Ic), alebo (Id) sa rozpustí v 30 ml dimetylformamidu a nechá sa reagovať s 3,6 mmolu hydridu sodného (60%-ná suspenzia v minerálnom oleji) za miešania 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa pridá 3,6 mmolu alkyljodidu a reakčná zmes sa mieša po dobu 1 až 2 dní pri teplote 25 až 60 °C. Na úplnú premenu sa pridá ešte 50 % hydridu sodného aj akylhalogenidu. Reakčná zmes sa potom odparí do sucha, zvyšok sa spracuje s metylénchloridom a vodou, okyslí 2 M roztokom HCI, vodná fáza sa ešte raz extrahuje metylénchloridom a spojené organické fázy sa premyjú roztokom
-Š5kuchynskej soli a sušia síranom horečnatým. Odparením sa získa zvyšok, ktorý sa čistí na silikagéli a eluát sa kryštalizuje z prostredia éteru.
Uvedeným spôsobom sa pripravili medzi inými zlúčeniny, uvádzané v Tabuľke 12.
Tabuľka 12
| Číslo | R6 | R4 | R1 alebo R3 | R2 | Výťažok v % | Teplota topenia °C |
| 12.1 | metoxymetyl- | -etyl | benzyl- | cyklopentyl- | 37 | 1 16 -118 |
| 12.2 | etoxymetyl- | -etyl | benzyl- | cyklopentyl- | 36 | 120-123 |
Reakčný krok 9e: Acylácia hydroxy substituovaného imidazo triazolopyrimidinónu
Všeobecná schéma syntézy na príklade zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (lb):
N γ-R2
N : <
O
... RkN : pyridin V —- ··- yL chlorid kyseliny n r3 karboxylovej
Hydroxylová zlúčenina sa rozmieša v pyridíne a za chladenia ľadom sa zmieša so stechiometrickým množstvom chloridu kyseliny. Po úplnej premene sa násada naleje do ľadovej vody a okyslí sa 2 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa viac razy extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú roztokom kuchynskej soli, sušia nad síranom horečnatým a odparia.
Zvyšok sa čistí chromatograficky na silikagéli a eluát sa kryštalizuje z prostredia éteru.
Uvedeným spôsobom sa pripravili medzi inými zlúčeniny, uvádzané v Tabuľke 13.
Tabuľka 13
| Číslo | R6 | R4 | R1 alebo R3 | R2 | Výťažok v % |
| 13.1 | fenyl-C(O)-O-CH2- | -etyl | benzyl- | cyklopentyl- | 73 |
| 13.2 | 3-pyridyl-C(O)-O- ch2- | -etyl | benzyl- | cyklopentyl- | 36 |
Reakčný krok 9f: Halogenácia hydroxy substituovaného imidazo triazolopyrimidinónu
Všeobecná schéma syntézy na príklade zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (lb):
Hydroxylované imidazo trizazolopyrmidinóny sa premenia bežným spôsobom na zodpovedajúce halogenidy pomocou halogenačných činidiel, ako sú SOCI2, SOBr2, POCI3 a podobné, zaprítomnosti zásad (napríklad NEt3).
Uvedeným spôsobom sa pripravila medzi inými zlúčenina, uvádzaná v
Tabuľke 14.
Tabuľka 14
| Číslo | R6 | R4 | R1 alebo R3 | R2 | Výťažok v % | Teplota topenia °C |
| 14.1 | Br-CH2- | -etyl | benzyl- | cyklopentyl- | 66 | 188-189 |
Reakčný krok 9g: Nukleofilná substitúcia halogén substituovaných imidazotriazolopyrimidinónov
Všeobecná schéma syntézy na príklade zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (Ib):
alkohol alebo amín báza
X = chlór, bróm, jód
Použitím všeobecne známych bežných postupov možno halogénsubstituované imidazotriazolopyrimidinónové deriváty premeniť reakciou s nukleofilmi (napríklad s alkoholom, amínom) za prítomnosti zásady na príslušné amíny a alkyloxy-/aryloxy- zlúčeniny. Na získanie amínov sa odkazuje na už opísaný postup syntézy v reakčnom kroku 8. Alkyloxy-/aryloxy- zlúčeniny sa môžu pripraviť podľa zopovedajúceho všeobecného pracovného predpisu, uvedeného pod bodom IX d. Takto sa pripravili medzi inými zlúčeniny, uvádzané v Tabuľke 15.
-98Tabuľka 15
| Číslo | R6 | R4 | R1 alebo R3 | R2 | Výťažok v % | Teplota topenia °C |
| 15.1 | (CH3)2N- ch2- | -etyl | benzyl- | cyklopentyl- | 100 | |
| 15.2 | N-morfolínometyl- | -etyl | benzyl- | cyklopentyl- | 96 | |
| 15.3 | fenyloxymetyl- | -etyl | benzyl- | cyklopentyl- | 86 | 155 |
Reakčná krok 9h: Oxidácia hydroxy substituovaného imidazoltriazolopyrimidinónu
Všeobecná schéma syntézy na príklade zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (Ib):
Použitím všeobecne známych bežných postupov ( napríklad Tetrahedron Letters 5, 399 až 402 (1979)) možno hydroxysubstituované imidazotriazolopyrimidinónové deriváty premeniť na imidazotriazolopyrimidinóny s funkčnými skupinami s vyšším oxidačným stupňom (napríklad na aldehydy, karboxylové kyseliny).
Takto sa pripravili medzi inými zlúčeniny, uvádzané v Tabuľke 16.
Tabuľka 16
| Číslo | R6 | R4 | R1 alebo R3 | R2 | Výťažok v % | Teplota topenia °C |
| 16.1 | -CHO | -etyl | benzyl- | cyklopentyl- | 48 | 153-154 |
| 16.2 | -COOH | -etyl | benzyl- | cyklopentyl- | 38 | 157-158 |
Reakčný krok 9i: Derivatizácia imidazo.triazolopyrimidinónových karboxylových kyselín
Všeobecná schéma syntézy na príklade zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (Ib):
O
Pomocou postupov, známych z literatúry možno imidazo.triazolopyrimidinónové karboxykyseliny premeniť na veľký počet rôznych derivátov karboxylových kyselín (napríklad na halogenid, anhydrid, amid, ester a podobné). Na získanie príslušného metylesteru imidazo'triazolopyrimidinónovej karboxylovej kyseliny môže slúžiť ďalej uvedený pracovný predpis:
0,003 molu imidazo.triazolopyrinidinónovej karboxylovej kyseliny sa suspenduje v 1 M roztoku SOCI2 (1,5 ekvivalentu) v MeOH. Získaný číry roztok sa
-100mieša pri teplote miestnosti. Po úplnom dokončení reakcie sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje a zvyšok sa chromatograficky vyčistí na silikagéli.
Uvedeným spôsobom sa získala okrem iných aj zlúčenina, uvedená v Tabuľke 17.
Tabuľka 17
| Číslo | R6 | R4 | R1 alebo R3 | R2 | Výťažok v % | Teplota topenia °C |
| 17.1 | COOCH3 | -etyl | benzyl- | cyklopentyl- | 71 | 155-157 |
Reakčný krok 9k: Redukčná aminácia trazolopurínaldehydov
Všeobecná schéma syntézy na príklade zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (Ib):
1) amín
------>
2) redukcia alebo H2
Pomocou postupov, známych z literatúry možno imidazolriazolopyrimidinónové aldehydy premenou s primárnymi alebo sekundárnymi amínmi a následujúcou redukciou alebo hydrogenáciou prechodne vytvorenej Schiffovej zásady premeniť na príslušný amín.
-101 Uvedeným spôsobom sa získala okrem iných aj zlúčenina, uvedená v
Tabuľke 18.
Tabuľka 18
| Číslo | R6 | R4 | R1 alebo R3 | R2 | Výťažok v % | Teplota topenia °C |
| 18.1 | 3-pyridyl- nh-ch2- | etyí- | benzyl- | cyklopentyl- |
V Tabuľke 19 sú zhrnuté zlúčeniny, pripravené obdobným spôsobom, ako už opísané zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I):
(D
- 102-
Tabuľka 19
| Chemický názov | 6-benzyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 6-benzyl-4-metyl-1,2,4-triazolo[1,5- a]purin-9-ón | 6-benzyl-4-n-propyl-1,2,4-triazolo[1,5- a]purin-9-ón | 6-benzyl-4-n-butyl-1,2,4-triazolo[1,5- a]purin-9-ón | 6-benzyl-4-i-propyl-1,2,4-triazolo[1,5- a]purin-9-ón | 6-benzyl-2-etyl-4-n-propyl-1,2,4- triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 6-benzyl-2,4-di-n-propyl-1,2,4triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 6-benzyl-2-cyklopentyl-4-metyl-1,2,4- triazolo[1,5-a]purin-9-ón |
| Teplota topenia v °C | >300 | >300 | >300 | o o CO A | >300 | 223 | 202 | 265 - 267 |
| CO or 1 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| a: 1 | O -T- jd rä m Cť * | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| M CĽ 1 | II m a: O -r -Q Φ 1 CO XT Dí | -metyl | n-propyl | n-butyl | i-propyl | n-propyl | n-propyl | -metyl |
| CM CĹ 1 | X 1 | x f | x l | x t | x 1 | >> 4-* 0) 1 | n-propyl | 9 |
| R1 alebo R3 | T 1 | x 1 | T. 1 | T 1 | T 1 | I 1 | T i | T t |
| Príklad č.: | T“ | CM | CO | M | m | CD | b- | CD |
103-
| Chemický názov | 6-benzyl-2-cyklopentyl-4-etyl-1,2,4- triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 6-benzyl-2-cyklopentyl-4-n-propyl- 1,2,4-triazolo[1,5-a]purin-9-ón I | 6-benzyl-4-n-butyl-2-cyklopentyl- 1,2,4-triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 4,6-dibenzyl-2-cyklopentyl--1,2,4- triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 6-benzyl-4-n-propyl-2-(N-morfolíno)- 1,2,4-triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 6-benzyl-4-(4-benzylpiperazíno)-4-npropyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 6-benzyl-4-n-propyl-2-(1-piperaunyl)- 1,2,4-triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 6-benzyl-4-etyl-2(3-tetrahydrofuryl)- 1,2,4-triazolo[1,5-a]purin-9-ón |
| Teplota topenia v °C | 242 | 234 - 235 | 238 - 240 | 270 | 298 | 266 - 268 | 260 | 237 |
| (D or 1 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | O\ |
| m CC 1 | 1 | 1 | • | 1 | 1 | |||
| xr CC t | >* 4—» (D 1 | -n-propyl | n-butyl | 9 | n-propyl | n-propyl | n-propyl | 4—» G) 1 |
| <N CC | '9 | 9 | Ť | 9 | Ô z I | r® C) Z J | Ô 1 | 9 |
| o -On CC CD CC ro | T t | T 1 | T 1 | T 1 | r 1 | T 1 | T | T 1 |
| Príklad č.: | CD | o | - | CXI | CO V“ | g· | in | CO |
- 104-
- 105-
| Chemický názov | 6-cyklopentyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]purin- 9-ón | 1 CO o* O N ro V c M; -O CM CD V .= (D CL E ro 1 1 N C Φ -Q 1 CN | 1 ID ‘o O N ro •4» 1 M; c c\í '9 -U CL □ 2 CL 9- ro c 1 m· 1 >» N C Φ _Q 1 CM | 2-cyklopentyl-1,2,4-triazolo-[1,5- a]purin-9-ón | 2-cyklopentyl-4-metyl-1,2,4triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 2-cyklopentyl-4-etyl-1,2,4-triazolo[1,5- a]purin-9-ón | 2-cyklopentyl-4-n-propyl-1,2,4triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 6-karboxymetyl-2-cyklopentyl-4-etyl- 1,2,4-triazolo[1,5-a]purín-9-ón |
| Teplota topenia v °C | 231 -236 | CD O CO | 222 - 223 | o CD CO A | m co CM | 249 - 253 | o m CM | 270 - 271 |
| (0 ai l | 9 | ľC 1 | T 1 | T | T 1 | T 1 | T 1 | CO T o o o o 1 |
| lO CĹ 1 | 1 | 1 | O T -° . Φ 1 ra 11 tf) k * | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| CĽ 1 | -n-pentyl | >, Φ E 1 | -n-propyl | II IO CC O t -Q , Φ 1 05 ’T CC | Σ’ φ E 1 | “>> 4—* Φ | -n-propyl | Φ t |
| CM OĹ l | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| o t- ^7 CĹ Φ ÓĹ ro | T t | X 1 | T | X | T i | X 1 | T l | T 1 |
| Príklad č.: | ID CM | CD CM | r^CM | co CM | CD CM | o CO | CO | CM CO |
- 106-
| >pyl-1,2,4-1 | ón | 1 tfj o1 O | M* of V“ 1 0 | ón | yi-1,2,4- I | ón | i-propyl- | | -9-ón | -propyl- H | c >o 1 CT> 1 | -propyl- -9-ón | ,2,4- I | c o | ||||
| > ο | V Q. 1 | O) 1 C | IN co | O u. CL | 1 o 1 c | CL O L- | 1 O) 1 c | [_ 1 M 1 | c ΙΟ | c 1 N- | C \_ D | c .Ξ •4 □ | 1 | 1 o 1 c | |||
| N 05 | C 1 | 'C □ | l | c Ό | 1 C 1 | ’CZ Σ3 | Q. 1 C | 'C D | CL | Q. 05 | >> 4—· | CL 05 | í. £ x-> CQ | C | ‘C D | ||
| C | 1 | CL | CM | o | Tŕ | Cl | 1 | Dl | O | CZ | C > | ( CN CL O l_ | CL | ||||
| >, -X. o E | 5-metyl | CO 1 LO T*“ | 1 Q. o | r C '1— D Q. | 1 4—* Φ I CO | cp ιό x- | TJ 1 CD xf | Φ 1 in l_U | u. CL _i_ 1 CO 1 | LD “o O | Φ CL O >. | U0 θ' O | (D LO CL t- 3 ä 5k O | CO 1 LO x- | |||
| O | o o | t— | 05 | >> ·*-» | O | >x | O | >> | N | O | N | O N | CL | o | |||
| -C Q | 1 *>» | Q. | O | C | o | 4—· C | 05 | CM | 05 | CN -S | 1 C | o | |||||
| 4—» | N | c | c | N | Φ | N | a> | 1 Ž* | J. 4= | 1 | N | ||||||
| c Φ | OJ | 1 | Φ CL | CO | CL o | CO | CL o | 1 xf | 1 M- | u. t- xt | X) 1 | CO ’ZZ | |||||
| CL O J*í | >> | O JZ >. | 4-« | 4—· | CN | JD | CN | cm' | CD- | ||||||||
| 4—* Φ | >% o | o | T- | C | x- | V | N- | ||||||||||
| >, O CN | 1 CO | O CM | I CM | 1 CM ' i | CD | CD | |||||||||||
| > | g· | ____ | |||||||||||||||
| 05 | ro | CO | CO] | TJ | |||||||||||||
| o | O | CN | o | CO | CO | CN | CD | O | O | 05 | |||||||
| c. | 1 | o | ΙΩ | m | 1 | xT | •v | O | Jťí | ||||||||
| Q_ Φ | Φ Q. | O | CM | CO A | CM | CM | o | CN | co | CO | N O | ||||||
| H | O 4—· | CD CM | CO CM | Ľ_ | |||||||||||||
| Y | >» | pyl | CL | Y CL | |||||||||||||
| <£> | X | o | o | D | O | ||||||||||||
| CĹ | O | φ | Φ 1 | Q. 1 C 1 | u. CL 1 | 1 C 1 | Y | -n-pr | |||||||||
| m | |||||||||||||||||
| QĹ | t | 1 | 1 | 1 | |||||||||||||
| >, | > | >. | >. | Y | >x | ||||||||||||
| Q. | Cl | CL | CL | CL | CL | Ql | CL | ||||||||||
| ·$ | O | O | O | O | O | O | 2 | o | |||||||||
| °r | a | Q. | Q. | Q. | CL | CL | CL | CL | |||||||||
| C 1 | c 1 | C | C 1 | C 1 | C | C 1 | c | ||||||||||
| 1----- | /—’ | L | /— | y | b | ||||||||||||
| CM OĹ | 9 | x 1 | 9 | 9 | í | ) | s | ) | ? | s | |||||||
| O | |||||||||||||||||
| CĹ | XJ Φ | CO OĹ | T | T 1 | T | T | z | τ | T. | I | |||||||
| to | |||||||||||||||||
| TJ | |||||||||||||||||
| (0 pi | CO | M | m | CD | >- | 00 | σ> | o | |||||||||
| >ó | co | CO | CO | CO | co | co | co | xt | |||||||||
| t— | |||||||||||||||||
| CL |
- 107-
| Chemický názov | 1 oí 1 N -O -e = 'O ä é ? V m CM <>> *o e s 1 \— C *_l_ 1 CD M·' | 2,6-dietyl-4-n-propyl-1,2,4-triazolo[1,5- a]purin-9-ón | 6-fenyl-4-n-propyl-1,2,4-triazolo[1,5- a]purin-9-ón | 2-etyl-6-fenyl-4-n-propyl-1,2,4triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 2-cyklopentyl-6-fenyl-4-n-propyl-1,2,4- triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 6-(2-furyl)-4-n-propyl-1,2,4-triazolo[1,5- a]purin-9-ón | 2-etyl-6-(2-furyl)-4-n-propyl-1,2,4- triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 2-cyklopentyl-6-(2-furyl)-4-n-propyl- 1,2,4-triazolo[1,5-a]purin-9-ón |
| Teplota topenia v °C | 221 | 229 | 295 - 296 (rozklad) | >300 (rozklad) | >300 (rozklad) -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 | >300 (rozklad) | >300 (rozklad) | >300 (rozklad) |
| co íť 1 | -n-propyl | -etyl | 9 | 9 | 9 | F° | F° | F° |
| m CĹ ( | 1 | 1 | 1 | - | 1 | 1 | 1 | 1 |
| •tf· CĹ 1 | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl | -n-propyl |
| CN CC 1 | U. r | φ t | T 1 | >> 4—· Φ 1 | 9 | T 1 | φ | 9 |
| o r- O CO CC Φ CC CO | I 1 | T 1 | T t | T t | T 1 | T 1 | T J | T I |
| Príklad č.: | t— •m- | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | CO xr |
- 108-
| > | 1 M* CN 1 >. | -9-ón | rin-9-ón | 1 LO ί ,j o o N CO 1 l— | yl-1,2,4- | -9-ón | ty 1-1,2,4- | -9-ón | 1 ID θ' O N 05 L·- | yl-1,2,4- | -9-ón | □pyl-1,2,4- | C -o ct> | |||||
| ο N '05 | Q. O Q. | c 1_ D | =5 Q. Ή 1 | 1 xt cn | c -o | Q. o Q. | c \_ D | φ E | c u. D | 1 cxí | C Ό | Q. O u. Q. | C =3 | L. CL 1 C | c '1— Σ3 | |||
| 1 | Q. | CT> | 1 | CL | Ό | CL | a> | i | CL | 1 | CL | |||||||
| v* | C 1 | 05 | ΙΌ | 1 | C | C 1 | (0 | 4 | Γ·· | CO | 1 | 1 c | c | CO | O | 05 | |||
| o E φ | 7 | t U0 | ΤΟ O | 4—» Φ 1 m 1 | L. O Q. | u? | 1 in | CO 1 2? | 1 in | >x 4-» φ O | □ Q. | lo 1 >» 4-4 | LO x- | 1 | 1 LO x— | |||
| o | N | 05 | CZ | o | c | o | 05 | C | o | >, | o | |||||||
| -C o | φ Q. | o N | .S *u | >c | Φ CL o | o N | Φ Q. | o N | Μ·_ co | Φ CL O 2*. >, o 1 CD | o IN | t-l C 0) | o N | |||||
| O J* O <d | .S 4~* | 1 Tf 04 V | Φ Q. O -X. >> O | S >, O 1 CM | .5 4—· | O >, o 1 CN | .52 L4-^ | 1 >. N C Φ X} 1 | .52 'k_ 4-^ | CL O >. o 1 CD | cu 'ĹZ 4-4 | |||||||
| CN | CD | |||||||||||||||||
| 05 | > | co | O | CO | ||||||||||||||
| ra c φ Q | CN | O | ||||||||||||||||
| 4-» O CL Φ | U O | CM 1 | o o CO A | O CD CN | CXI 1 r^. | CD O CN | O O CO Λ | CN 1 CN | CD Ν’ | |||||||||
| H | O 4—' | l·CN | CN | O 04 | ||||||||||||||
| (0 OĹ 1 | 9 | T 1 | T | T i | T 1 | 9 | 9 | 9 | ||||||||||
| o x> | T | o x> | T | >> | Q. | >. Q. | ||||||||||||
| m | Φ | Φ 05 | 1 | O | O | |||||||||||||
| CC | CO | II in | II m | 4-* Φ 1 | U. Q. | 1 | 1 | LCL | 1 | |||||||||
| m- CC | CC | CC | DC | c | C 1 | |||||||||||||
| II | II | |||||||||||||||||
| — | ||||||||||||||||||
| CC | CC | (0 | “>> 4Φ | >. Q. | ||||||||||||||
| ’T CĹ | o X) Φ 05 | T l | o x> Φ | T 1 | 1 | 1 | T o | O Q. | ||||||||||
| 05 | C 1 | |||||||||||||||||
| M- | M· | |||||||||||||||||
| CC | CC | |||||||||||||||||
| CN CĹ 1 | T 1 | ľC 1 | 9 | '9 | 9 | T 1 | T 1 | T | ||||||||||
| o | CO | >. | ||||||||||||||||
| or | XJ Φ | ω CĽ | C | Q. O | T | T | T | T o | 4—· Φ | T | c | CL O | ||||||
| 05 | Q. | CL | ||||||||||||||||
| U | ||||||||||||||||||
| σ> | o | V- | CXI | CO | M | m | CD | |||||||||||
| >ó | M- | LO | m | LO | LO | LO | in | LO | ||||||||||
| L·. | ||||||||||||||||||
| Q_ |
-109-
| Chemický názov | 2-cyklopentyl-4-n-butyl-1,2,4triazolof 1,5-a]purin-9-ón | 2-cyklopentyl-4-n-butyl-1,2,4triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 6-benzyl-4-etyl-2-(2-pyridyl)-1,2,4- triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 1 XT <N Í £ 4 f = 4 Ä V ra Sl 4. ΣΪ ' Φ o 4 o _L N >> ra N 'C C Φ .Q 1 CD | 2-cyklopentyl-5-terc-butyl-1,2,4- triazolo[1,5-a]purin-9-óri | 2-cyklopentyl-4-terc-butyl-1,2,4- triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 6-benzyl-4-etyl-2-(3-pyridyl)-1,2,4- triazolo[1,5-a]purin-9-ón | 1 T cT - c ľľ '9 >a CD Q. A O L- Ι- Ο. ZJ A *— i i _L l Ak uo ZL D O *7 O CXI N .2 1 CD cxf |
| Teplota topenia v °C | r“ LO t— | CO CN | Ν- 00 CXI | CD CO | 149 -150 | 190-191 | 331 - 332 | 385 - 387 |
| (O Qí 1 | 9 | T I | 9 | 9 | T 1 | x J | 9 | F° |
| uo CC 1 | t | 1 | ŕ | 1 | 1 | 1 | ||
| OC 1 | -n-propyl | -n-butyl | Φ 1 | “>X d) 1 | 1 | Ý | w (D 1 | -n-propyl |
| (XI CC 1 | x t | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | F° |
| o r- .Q CO CC Φ CC ra | -npropyl | T 1 | X 1 | T 1 | T 1 | X 1 | X 1 | x 1 |
| Príklad č.: | rIO | 00 IO | CD U0 | o CD | s | CXI CD | co CD | M CD |
110-
| Chemický názov | 6-benzyl-2-dimetylamino-4-n-propyl- 1,2,4-triazolo-[1,5-a]purin-9-ón | 6-benzyl-2-cyklohexyl-4-etyl-1,2,4- triazolo-[1,5-a]purin-9-ón | 6-benzyl-2-(N-piperidinyl)-4-n-propyl- 1,2,4-triazolo-[1,5-a]purin-9-ón | 6-benzyl-2-terc-butyl-4-etyl-1,2,4- triazolo-[1,5-a]purin-9-ón | 6-benzyl-4-etyl-2-fenyl-1,2,4-triazolo- [1,5-a]purin-9-ón | 2-cyklopentyl-4-etyl-6-(3-pyridylmetyl)- 1,2,4-triazolo-[1,5-a]purin-9-ón | 2,4-dietyl-6-(3-pyridylmetyl)-1,2,4triazolo-[1,5-a]purin-9-ón | 6-benzyl-1,4-diety l-2-(2-fu ryl)-1,2,4triazolo-[1,5-a]purin-9-ón |
| Teplota topenia v °C | 272 - 274 | 260 - 262 | 294 - 297 | 243 - 244 | 343 - 345 | 261 - 263 | 225 - 227 | 187-189 |
| CD QĹ 1 | 9 | 9 | 9' | 9 | 9 | 9 | 9 | |
| LD CĽ | 1 | 1 | 1 | t | 1 | 1 | 1 | 1 |
| CĹ 1 | -n-propyl | -etyl | -n-propyl | 4—» Φ | >» 4—· Φ | -etyl i | >> M—· Q) 1 | <D 1 |
| CM CĹ 1 | CM CO o. z | 9 | Q 1 | T | 9 | 9 | >s H—1 Φ | |
| o v- O CO CĹ Φ CĹ 05 | T 1 | X | X | x t | 1 x | x 1 | X 1 | -etyl |
| Príklad č.: | 65 | 99 | 67 | 68 | 69 | 70 | r- | 72 |
,.-1-11 «
| > ο N ‘OJ C | tyl)- 1,2,4-triazolo- | in-9-ón | etyl-1,2,4-triazolo- | in-9-ón | 4 cm’ v- t >. Φ Ό 1 M·, cm’ | ]purin-9-ón | 1, N b c Φ Cl O >, O 1 CM | 1,5-a]purin-9-ón | 1 tX5_ τ- ι o o N ra 4 cm’ | 9-ón | 1 o o N ra c -+-< 4 cm’ 1 >. | in-9-ón | 1 xr CN v- 1 § Φ >x C £ 1 CD | ]purin-9-ón | n-propyl-2-(3- | 1 IX5_ τ- ι O O N 05 *1— 1 Mcm’ | c: •O 1 05 | ||
| >>> j±: o | φ E | Ξ5 CL | 1 n- 1 | □ CL | 2? | ro 1 1X5 | 1 | 1 O | τι -t—f CD | C | Έ> | ra CL | 1 >> | 05 1 1X5 | 4 1 | Vt | C | ||
| E φ JC | >> | 1 LO | >. » Φ E | ^1 ro 1 1X5 | Φ E >> | v— 1 o | Φ E >, | o N 05 | Σ3 Q. 05 | c | r**“i 05 1 ΙΌ | Φ 1 XT 1 | V“ 1 o | >. c Φ | >. c ro | ra 05 | |||
| O | CL | — | >s X | X (D | o N | x φ | 1 N· | c Ä | CD 1 | >, c | o N | Q. O | O «4o | ||||||
| CO CD X 4—* | Φ JC o | o š | (U ’u 4—» | ;x: Ό •0«í > >* 'o | CN 1 M—· | 1 CD 1 >> 4—» Q) | Φ TJ 1 'sr | Φ CL O AT >> | ra •4—» | O i CD | L·. Ό >. jC 05 L- | ||||||||
| Φ 1 M- | o cô | CD | CD 1 | Φ | 1 n· | cm | O 1 CM | Φ 4-4 | |||||||||||
| (0 | > | O | o | CM | M- | CO | M | O | |||||||||||
| ra | CO | CO | CO | r^- | 00 | 05 | 05 | ||||||||||||
| o CL φ | O 0 | co | co | CM | CM | CO | CM | CM | CM | ||||||||||
| c Φ n | 00 | 1 00 | 1 O | . 1 CO | bCM | 1 CN | 1 CM | 1 CD | |||||||||||
| H | Q | CM | CM | CO | r- | 00 | 05 | 00 | |||||||||||
| 4—' | CO | CO | CM | CM | CM | CM | CM | ||||||||||||
| CO | ť | Z | 1 1 c | Ύ | r | Cl | C | ||||||||||||
| CĹ | 5 | JJ | 9 | J | S | J | s | J | 9 | ||||||||||
| in | |||||||||||||||||||
| CĽ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||||||||
| ΤΓ a | >> | >> | >ϊ | >ϊ | >, | >. | >. | o | |||||||||||
| Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | CL | ||||||||||||
| c 1 | |||||||||||||||||||
| r—1 | ΓΛ | ro | |||||||||||||||||
| CM cr | Έ | T 1 | >> 4—i Φ 1 | 9 | T 1 | Γ -etyl | 9 | 9 | |||||||||||
| o | |||||||||||||||||||
| CĹ | _Q Φ | CO CĹ | T | T 1 | T 1 | T 1 | T 1 | I 1 | T 1 | T 1 | |||||||||
| ra | |||||||||||||||||||
| Ό | |||||||||||||||||||
| ra | CO | M | LO | CD; | b- | 00 | 05 | o | |||||||||||
| >ó | h- | r- | b- | b- | b- | 00 | |||||||||||||
| CL | ! |
- 112 -
-114-
| Chemický názov | 6-cyklohexylmetyi-4-etyl-2-(5- | 1 in ó o N ro *1— 1 sr CM 1 g CM C d) C ιΟ -Q ΙΟ C | a]purin-9-ón | 3-benzyl-2-cyklopentyl-4-etyl-6- | etyloxy mety 1-1,2,4-triazolo-[1,5-a]purin- | c •o σ> | 2-cyklopentyl-4-etyl-6-etyloxymetyl- | C o 1 CD 1 C ’C □ ^Q. OJ 1 in v— 1 O O N ra 1 M CM T“ | <é i| >> (D *- C ω Q. 1 t OJ 1 j | (benzyloxymetyl)- 1,2,4-triazolo-[1,5- | a]purin-9-ón | 2-cyklopentyl-4-etyl-6- | (benzyloxymetyl)-1,2,4-triazolo-[1,5- | a]purin-9-ón | 3-benzyl-2-cyklopentyl-4-etyl-6- | metyloxymetyl-1,2,4-triazolo-[1,5- | a]purin-9-ón | |||
| > | o | CO | m | CD | co | |||||||||||||||
| nj | ’c | CD | TJ | CM | CM | CO | ||||||||||||||
| _o | O | CM | 05 | CM | 1 | Ol | f | |||||||||||||
| Tep | (D Q. | O | 58 | N O | 20 | 24 | 00 CO | O X“ | ||||||||||||
| 4-· | CM | CM | CM | |||||||||||||||||
| <n I d o o | j | ro | ||||||||||||||||||
| (D CC 1 | 9 | m r CM O o k | o= | V_7 0 ς | o= | y o ς | -^OCH | |||||||||||||
| m | ||||||||||||||||||||
| 01 l | 1 | f | t | 1 | 1 | |||||||||||||||
| g· | >% | > | >» | >» | ||||||||||||||||
| Dí 1 | Φ 1 | Φ 1 | •w Φ 1 | «4—» Φ 1 | Φ | Φ 1 | ||||||||||||||
| CM | ή | ,n | Γ | ,r | Λ | r | λ | r | ||||||||||||
| OĹ 1 | τ | J | 9 | v | > | s | / | s | > | T | ||||||||||
| O | K | Ίι | f | |||||||||||||||||
| 01 | n o | CO CC | T | S· | J | T 1 | e | T 1 | ‘r | |||||||||||
| ra | J | |||||||||||||||||||
| TJ | ||||||||||||||||||||
| Tt | ID | CO | r- | 00 | CD | |||||||||||||||
| >ó | o | CD | CD | CD | CD | CD | ||||||||||||||
| Čč |
-115-
| 1 >> ·♦—» φ | c | 1 ο ο | t CD | 1 o o | 1 o o | J. >O | ι-9-ón | olo- | ||||||||||
| ·> | yloxym | Ό 1 CD 1 C ’C | 1 CM I Ν | N ro 4 | c | t >> 4—» Φ 1 T C | N .55 ‘u. ·+-* | c | CD —L | N 05 i_ 1 M | c | o q= 73 M; | u ’1_ D Q. 05 | OJ 1 >> N C | N .55 ’k_ Μ-» 1 xr | c | ||
| ο N *(0 | φ Ε | ZJ Q. 1'^ ω | c φ X) | of | ‘O 1 σ> 1 | oi | o 1 o 1 | Μ-» Φ | CM | >o 1 σ> 1 | co 1 CD | ιό | Φ Xi J. | Oj | •o 1 CD | |||
| C '>> | ώ 1 | 1 ΙΌ | 1 L. *Ο | z*—x | c ’l_ | Φ Q. | *>\ | c ’k_ | >> | z—s >> | C *L·- | b | 1 O | *o _D | “>, | C ’ľ_ | ||
| Λί | >χ | C | O | 4-* | □ | 4-J | Σ3 | Φ 1 | o | CO | o | |||||||
| Ο Ε φ | •—j—* | 5= | CO | Q. | v | Φ | Q. | C | Φ | Q. | N | 73 | Q. | |||||
| Φ 1 1 | ο ο | I S/ | c co -*—» | ľ11'» 05 m | >. o < | E o c | Γ-Ί 05 1 LD | Φ Οο | E o c | 05 1 m | η· | 05 •4—» | l sf co | c CO •4—* | CO Ó | |||
| -C | Ν | CO | c | CM | -X | - | f | M* | C | - | ||||||||
| Ο | 4-* C φ CL Ο | <2 ’C Μ—» | 1 | CO E | l_—U | N | E 05 | T~ | >1 o 1 | t 05 | Φ Cľ | of | ώ | 05 E | ||||
| 4 οί | φ 4 | 05 73 CO | C Φ JO | >» -4-» Φ | O1 | Č* Φ | o >» | t | >> •tΦ | 05 73 05 | ||||||||
| τ~ | U. o | 1 CO | E | E | o | >. N | M | l_ o | ||||||||||
| ο | c | 73 | 73 | OJ | C | c | ||||||||||||
| οι | Φ XI | |||||||||||||||||
| > | οο | r- | CD | r- | ||||||||||||||
| 05 | co 'c φ ο | OJ | CD | T“ | ||||||||||||||
| •4—» Ο Ο. Φ | Ο 0 | οι 1 CD | CO CD | 1 | 224 - | ra m OJ OJ | 14 - 2 | 5-3 | ||||||||||
| H | ο | 24 | OJ CO | CD OJ | V“ CO | |||||||||||||
| rt | u. | r | τ’ | LL | LL Á | u. 1 | ||||||||||||
| ω | r ο | o t | nf | υ | CO T | T | j | “-Ύ | ||||||||||
| 01 | ο ς | 1 v ·<< | z- | o | z ς | -o | r | L | r | |||||||||
| m | ||||||||||||||||||
| 01 | 1 | 1 | i | |||||||||||||||
| >> | >. | >> | >» | >ϊ | Ί>> | |||||||||||||
| 01 | 4-» Φ 1 | v | M—» Φ 1 | Φ | Φ | Φ | ||||||||||||
| ΟΙ | Γ' | \ | r | c | λ | c | ) | I73 | í | |||||||||
| 01 1 | ϊ | ) | > | Ύ | s | z | T | c | ||||||||||
| Ο | f' | Ϊ1 | ||||||||||||||||
| 01 | η φ | 00 01 | τ 1 | r 1 | s | 'J | T t | T 1 | I 1 | |||||||||
| C0 | J | |||||||||||||||||
| σ | ||||||||||||||||||
| CX3 | ο | OJ | co | Ό | m | |||||||||||||
| >ο | ο | o | o | o | O | o | ||||||||||||
| ν— | T” | t— | V“ | V“ | T“ | |||||||||||||
| 0_ |
-116-
| Chemický názov | 3-benzyl-2-cyklopentyl-4-etyl-6-(Nmorfolino-metyl)- 1,2,4-triazolo-[1,5- a]purin-9-ón | 2-cyklopentyl-4-etyl-6-(N-morfolinometyl)-1,2,4-triazolo-[1,5-a]purin-9-ón | 6-benzyl-4-etyl-2-(noradamantan-3-yl)- 1,2,4-triazolo-[1,5-a]purin-9-ón | 4-etyl-2-(noradamantan-3-yl)-6-(3pyridyl-metyl)-1,2,4-triazolo-[1,5a]purin-9-ón | 3-benzyl-2-cyklopentyl-4-etyl-6-(3pyridylkarbonyloxy-metyl)-1,2,4triazolo-[1,5-a]purin-9-ón | 3-benzyl-6-karboxy-2-cyklopentyl-4etyl-1,2,4-triazolo-[1,5-a]purin-9-ón | 3-benzyl-6-kyrboxymetyl-2-cyklopentyl- 4-etyl-1,2,4-triazolo-[1,5-a]purin-9-ón |
| Teplota topenia v °C | 1 | 00 x— | 320-322 | 330 - 332 | 1 | 157- 158 | 155-157 |
| <0 Qí 1 | (Τ'N-\ | 0 | i i k. | 9 | oP o 9 | -C00H | CO T o o o o t |
| m °r | 1 | - | 1 | 1 | 1 | ||
| x 1 | >> Φ 1 | >> +-» Φ 1 | “>» 4-» Φ 1 | 4—» Φ 1 | ~>A Η-» Φ | >» >4—» Φ 1 | •4—* Φ 1 |
| Ol tr í | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | |
| o v- Γ) n ai o al 05 | 9 | T 1 | T 1 | I 1 | 9 | 9 | 9 |
| Príklad č.: | CO o | o | 00 o | CD O T“ | o | - | CM |
-117-
-118NMR spektrometriou sa potvrdili štruktúry syntetizovaných zlúčenín l(a) až (Id) a uvádzajú sa ako príklady.
NMR-spektrometrické údaje vybraných zlúčenín:
Príklad 3 1H NMR (DMSO-d6) θ = 14,10 (1 H, s,
H, m, aryl-H); 4,12 (2 H, t, J = 7,5 Hz; N-CH2CH2CH3); 4,09 (2 H, s, CH,-fenyl); 1,73 (2 H, m, N- CH,CH,CH,); 0,89 (3 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH,CH,).
široká, NH); 8,24 (1H, s, H2); 7,35 - 7,14 (5
Príklad 4 1H NMR (DMSO-d6) 8 = 13,28 (1H, s, široká, NH); 8,24 (1H, s, H2); 7,35 - 7,14 (5 H, m, aryl-H); 4,15 (2 H, t, J = 7,5 Hz; N-CH,CH,CH,CH,); 1,68 (2 H, m, NCH2CH,CH,CH,); 1.32 (2 H, m, N-CH,OH,CH,CH,); 0,90 (3 H, t, J = 7,5 Hz, NCH2CH2CH2CH3). |
Príklad 5 1H NMR (DMSO-d6) θ = 13,22 (1H, s, široká, NH); 8,25 (1H, s, H2); 7,35 - 7,14 (5 H, m, aryl-H); 5,33 (1H, m, CH-izopropyl); 4,09 (2H, s, CH,-fenyl); 1,55 (6 H, d, J = 7,0 Hz, (CH3)2-izopropyl).
Príklad 6
Ή NMR (DMSO-d6) 8 = 13,66 (1H, s, široká, NH); 7,35 - 7,14 (5 H, m, aryl-H); 4,11 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH,CH,); 4,07 (2 H, s, -CH2-fenyl); 2,79 (2 H, q, J = 7,5 Hz, -CH,CH,); 1,71 (2 H, m, N-CH,CH,CH,); 1,29 (3 H, t, J = 7,5 Hz, -CH,CH,); 0.90 (3 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3).
Príklad 7 1H NMR (DMSO-d6) θ = 13,70 (1H, s, široká, NH); 7,43 - 7,14 (5 H, m, aryl-H); 4,09 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH,CH,); 4,07 (2 H, s, -CH2-fenyl); 2,75 (2 H, t, J = 7,5 Hz,
- 119-CH, CH2 H3); 1,74 (4 H, m, N-CH2CH2CH3 -CH,CH,CH,); 0.92 (6 H, m, NCH,CH,CH,).
Príklad 8
Ή NMR (DMSO-d6) θ = 7,34 - 7,12 (5 H, m, aryl-H); 4,07 (2 H, s, CH2-fenyl); 3,55 (3 H, s, N-CH3); 3,23 (1H, m, CH-cyklopentyl); 2,14 - 1,52 (8 H, m, CH2cyklopentyl).
Príklad 9
Ή NMR (DMSO-d6) θ = 13,68 (1H, s, široká, NH); 7,40 - 7,14 (5 H, m, aryl-H); 4,19 (2 H, q, J = 7,5 Hz, N-CH,CH,); 4,09 (2 H, s, -CH2-aryl); 3,24 (1 H, m, CHcyklopentyl); 2,26 - 1,50 (8 H, m, CH2-cyklopentyl); 1,26 (3 H, t, J = 7,5 Hz, CH,CH,).
Príklad 10 1H NMR (DMSO-d6) θ = 13,65 (1H, s, široká, NH); 7,38 - 7,14 (5 H, m, aryl-H); 4,11 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3); 4,08 (2 H, s, -CH2-fenyl); 3,23 (1 H, m, CHcyklopentyl); 2,14 -1,49 (10 H, m, CH2-cyklopentyl, N-CH,-CH,CHJ; 0,89 (3 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3).
i
Príklad 11 1H NMR (DMSO-d6) θ = 13,85 (1H, s, široká, NH); 7,62 - 7,33 (5 H, m, aryl-H); 4,34 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,); 4,28 (2 H, s, -CH2-fenyl); 3,43 (1 H, m, CH-Oyklopentyl);
2,33 - 1,38 (12 H, m, CH2-cyklopentyl, N-CH,-CH,-CH,); 1,10 (3 H, t, J = 7,5 Hz, N(CH2)3-CH3). ;
I
Príklad 12 i 1H NMR (DMSO-d6) θ = 12,58 (1H, s, široká, NH); 7,52 - 7,14 (10 H· m, aryl-H);
5,52 (2 H, s, N-CH,-aryl); 4,18 (2 H, s, -CH2-aryl); 3,31 (1 H, m, CH-cyklopentyl);
j
2,21 -1,50 (8 H, m, CH2-cyklopentyl).
-120-
Príklad 13 1H NMR (DMSO-d6) 0 = 12,38 (1H, s, široká, NH); 7,34 - 7,14 (5 H, m, aryl-H); 4,08 (2H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH,CH?); 4,06 (2 H, s, -CH2-fenyl); 3,69, 3,59 (8 H, m, morfolín-H); 1,70 (2 H, m, N-CH,-CH,CH?); 0,88 (3 H, t, J = 7,5 Hz, N CH2CH2CH3).
Príklad 14 1H NMR (DMSO-d6) 0 = 12,26 (1H, s, široká, NH); 7,38 - 7,14 (10 H, m, aryl-H); 4,08 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3); 4,06 (2 H, s, -CH2-fenyl); 3,57, 2,46 (8 H, m, piperazín-CH2-); 3,52 (2 H, s, N-CH2-fenyl); 1,70 (2 H, m, N-CH,-CH,CH,); 0,88 ® (3 H, t, J = 7,5 Hz, N -CH,CH,CH?).
v
Príklad 15 1H NMR (DMSO-d6) θ = 7,40 - 7,14 (5 H, m, aryl-H); 4,76 (3 H, s, široký, NH, NH2); 4,08 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2-CH2-CH3); 4,06 (2 H, s, -CH2-fenyl); 3,48, 2,79 (8 H, 2 m, piperazín-CH2-); 1,90 (3 H, s, CH3COOH); 1,70 (2 H, m, N-CH,-CH,CH3); 0,88 (3 H, t, J = 7,5 Hz, N -CHoCHoCH,).
Príklad 16 1H NMR (DMSO-d6) 8 = 13,82 (1H, s, široká, NH); 7,34 - 7,14 (5 H, m, aryl-H); 4,19 φ (2H, q, J = 7,0 Hz, N-CH2CH3); 4,08 (2H, s, -CH,-fenvl); 3,93 3,43 (4 H, 2 m, 2 CH2O); 3,09 (1 H, m, -CH-THF); 2,00 - 1,68 (4 H, m, 2 CH2-THF); 1,25 (3 H, t, J = 7,0 Hz, -N-CH2-CH3).
Príklad 17 1H NMR (DMSO-d6) 0 = 13,84 (1 H, s, široká, NH); 7,34 - 7,14 (5 H, m, aryl-H);
4,18 (2 H, q, J = 7,0 Hz, N-CH,CH?): 4,08 (2 H, s, -CH2-fenyl); 4,08 - 3,74 (4 H, m, 2 CH2-O-3THF); 3,62 (1 H, m, -CH-3THF); 2,29 (2 H, m, CH2-3THF); 1,25 (3 H, t, J = 7,0 Hz, -N-CHo-CH,).
- 121 -
Príklad 18;
1H NMR (DMS0-d6) a = 13,64, 12,76 (2 H, 2 s, široká, 2 NH); 7,35 - 7,14 (5 H, m, aryl-H); 4,02 (2 H, s, -CH,-fenvl): 3,23 (1 H,fni, -CH-cyklopentyl); 2,14 - 1,50 (8 H, m, CH2-cyklopentyl).η
Príklad 19 1H NMR (DMSO-d6) 3 = 13,42, 13,20 (2 H, 2 s, široká, 2 NH); 8,24 (1 H, s, H2);
3,20 (1 H, m, -CH-cyklopentyl); 2,17 -1,50 (1 H, m, CH2-cyklopentyl).
Príklad 20' 1H NMR (DMSO-d6) 3 = 13,86 (1H, s’ široká, NH); 8,22 (1H, s, H2); 3,58(3 H, s, NCH3); 3,23 (1 H, m, -CH-cyklopentyl); 2,14 -1,52 (8 H, m, CH2-cyklopentyl).
Príklad 21 1H NMR (DMSO-d6) 3 = 14,04 (1H, s, široká, ÍNH); 8,24 (1H, s, H2); 4,13 (2 H, t, J =
7,5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3,21 (1 H, m, -CH-cyklopentyl); 2,14 - 1,52 (10 H, m, CH2cyklopentyl); 0,90 (3 H, t, J = 7,5 Hz, N -CH,C'H,CHJ.
Príklad 22
Ή NMR (DMSO-d6) 3 = 13,68 (1H, s, široká, NH); 4,12 (2 H, t, J = 7,5 Hz, NCH2CH2CH3); 3,20 (1H, m, -CH-cyklopent|l); 2,12 - 1,52 (10 H, m, CH2cyklopentyl); 0,69 (3 H, t, J = 7,5 Hz, N -CH2CH2CH3).
i
Príklad 23 1H NMR (DMSO-d6) 3 = 13,64 (1H, s, široká, NH); 4,12 (2 H, t, J = 7,5 Hz, NCH2CH2CH3); 3,20 (1H, m, -CH-cyklopentyl);'2,80 (2 H, q, J = 7,5 Hz, -CH2-CH3);
2,13 - 1,52 (10 H, m, CH2-cyklopentyl, N -CH,CH,CHJ; 1,29 (3 H, t, J = 7,5 Hz, CH2-CH3); 0,90 (3 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3).
..1 ι
- 122Príklad 24 1H NMR (DMS0-d6) θ = 13,88 (1 H, s, široká, NH); 7,35 - 7,14 (5 H, m, aryl-H); 4,13 (2 H, s, CH2-fenyl); 4,11 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N -CH2CH2CH3); 3,19 (1H, m, -CHcyklopentyl); 2,09 - 1,52 (10 H, m, CH^-cyklopentyl, N -CH2CH2CH3); 0,89 (3H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3). '
Príklad 25 1H NMR (DMSO-d6) θ = 13,60 (1H, s, široká, NH); 7,43 - 7,14 (5 H, m, aryl-H);
4,36 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2(CH2)3-CH3); 4,19 (2H, s, CH2-fenyl); 3,40 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 2,31 -1,24 (14 H, m, CH2-cyklopentyl, N -CH, (CH2),CHJ; 0,89 (3 H, m, N -(CH,VCH,).
Príklad 26 1H NMR (DMSO-d6) θ = 13,85 (1H, s, široká, NH); 8,16 (1 H, s, H6); 7,35 - 7,14 (5 H, m, aryl-H); 4,15 (2H, s, CH,-fenvl); 3,59 (3 H, s, N-CH3).
/ j·
Príklad 27
Ή NMR (DMSO-d6) θ = 14,02 (1H, s, široká, NH); 8,19 (1 H, s, H6); 7,35 - 7,14 (5
I
H, m, aryl-H); 4,18 (2 H, s, CH,-fenvl); 4,15 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH,CH3);
I, 75 (2 H, m, N-CH,CH,CHJ; 0,93 (3 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH,CH3).
Príklad 28 1H NMR (DMSO-d6) θ = 13,50, 12,92 (2 H, 2 s, široká, 2 NH); 8,10 (1 H, s, H6);
3,24 (1 H, m, -CH-cyklopentyl); 2,17 -1,52 (8 H, m, CH2-cyklopentyl).
Príklad 29
Ή NMR (DMSO-d6) θ = 13,70 (H, s, široká, NH); 8,18 (1 H, s, H6); 3,59 (3 H, s, -C: i
CH3); 3,25 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 2,15 - 1,52 (8 H, m, CH2-cyklopentyl).
-123Príklad 30 1 I
Ή NMR (DMSO-d6) 3 = 13,70 (H, s, široká, Nlji); 8,20 (1 H, s, H6); 4,25 (2 H, q, J = 7,0 Hz, N-CH2-CH3); 3,27 (1 H, m, CH-cyklÓpentyl); 2,21 - 1,52 (8 H, m, CH2cyklopentyl); 1,29 (3 H, t, J = 7,0 Hz, N-CH2-CH3).
I '
Príklad 31
H NMR (DMSO-d6) 3 = 13,74 (H, s, široká, NH); 8,18 (1 H, s, H6); 4,14 (2 H, t, J =
7,5 Hz, N-CH,-CH,CH,); 3,25 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 2,15 -1,54 (10 H, m, CH2- i
cyklopentyl, N-CH,-CH, CH3); 0,90 (3 H, t, J = [7.5 Hz, N-CH,CH,-CH,).
i
I
Príklad 33 j
Ή NMR (DMSO-d6) 3 = 13,62 (H, s, široká, NH); 4,11 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH2CH3); 3,23 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 2,37| (3 H, s, -CH3); 2,14 - 1,50 (10 H, m, CH2-cyklopentyl, N-CH,-CH,.CH,); 0,90 (3 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH,-CH,).
i i
i:
(2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2-CH2CH3);
i in, N-CH,-CH,.CH,); 1,29 (3 H, t, J = = 7,5 Hz, N-CH,CH,-CH,).
ľ i
I
I·
Príklad 34 1H NMR (DMSO-d6) 3 = 8,22 (1 H, s, ); 4,13
2,75 (2 H, q, J = 7,5 Hz, -CH2CH3); 1,74 (2 H,
7,5 Hz, CH,CH3); 0,92 (3 H, t, J
Príklad 35 1H NMR (DMSO-d6) 3 = 13,62 (H, s, široká, NH); 4,12 (2 H, t, J =
CH2CH3); 3,25 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 2,74 (2 H, q, J = 7,5 Hz, -CH,CH,); 2,17
- 1,51 (10 H, m, CH2-cyklopentyl, N-CH,-CH,.CH,); 1,29 (3 H, t, J = 7,5 Hz, CH,CH3); 0,90 (3 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH,-CHJ.
7,5 Hz, N-CH,Príklad 36 ;
I 1H NMR (DMSO-d6) 3 = 13,58 (H, s, široká, NH); 4,12 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH2CH3); 3,24 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 2,69 (2 H, t, J = 7,5 Hz, -CH,-CH,CH,);
-1Ž42,15 - 1,50 (12 H, m, CH2-cyklopentyl, (CH2-CH2.CH3)2); 0,90 (6 H, 2 t, J = 7,5 Hz, (CH2CH2-CH3)2). i,
I j
Príklad 37 1
Ή NMR (DMSO-d6) 3 = 13,62 (H, s, široká, NH); 4,13 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH2CH3); 3,24 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 3,05 (1 H, m, CH-izopropyl); 2,14 - 1,50 (10 H, m, CH2-cyklopentyl, N-CH,-CH,.CH3); 1,32 (6 H, d, J = 7,5 Hz, CH3izopropyl); 0,90 (3 H, t, J = 7,5 Hz, CH,CH,-CH,).
Príklad 38
S 1H NMR (DMSO-d6) 3 = 13,62 (H, s, široká, NH); 4,12 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH2CH3); 3,24 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 2,70 (2 H, t, J = 7,5 Hz, -CH,CH,CH,CH,); 2,15 - 1,26 (14 H, m, CH2-cyklopentyl, N-CH,-CH,.CH„ CH^CK CH,CH,); 0,90 (6 H, m, N-CH2CH2-CH3, (-CH2)3-CH3).
Príklad 39 1H NMR (DMSO-d6) 3 = 4,36 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,-CH,CH,); 3,40 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 2,32 - 1,63 (10 H, m, CH2-cyklopentyl, N-CH,-CH,.CH,); 1,48 (9 H, s, C(CH3)3); 1,02 (3 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2-CH3).
φ Príklad 40 1H NMR (DMSO-d6) 3 = 14,28 (1H, s, široká, NH); 8,26 - 7,45 (5 H, m, aryl-H); 4,14 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH,CH?); 2,71 (2 H, t, J = 7,5 Hz, CH2CH2CH3); 1,76 (4 H, m, (CH2CH2CH3)2); 0,98, 0,93 (6 H, 2 t, (CH,CH,CH,),).
Príklad 41 1H NMR (DMSO-d6) 3 = 7,44 - 7,05 (4 H, m, aryl-H); 4,13 (2H, s, CH2 -fenyl); 4,11 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH,CHJ; 2,68 (2 H, t, J = 7,5 Hz, CH,CH,CHJ: 1,74 (4 H, m, (CH,CH,CH,),); 0,95, 0,89 (6 H, 2 t, J = 7,5 Hz, (CH2CH2-CH3)2).
Príklad 42 1H NMR (DMS0-d6) 3 = 13,64 (1H, s, široká, NH); 4,12 (2H, t, J = 7,5 Hz, NCH,CH?CH,); 2.76 (4 H. m. (CH,CH,),); 1,73 (2 H, m, N-CH,CH,CH,); 2,29 (6 H, m, (CH,CH,),); 0,90 (3 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH,CH,).
Príklad 43 1H NMR (DMSO-d6) 3 = 14,19 (1H, s, široká, NH); 8,31 (1 H, s, H2); 8,16 - 7,38 (5
H, m, aryl-H); 4,21 (2H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3); 1,83 (2 H, m, N-CH2CH2CH3); “ í
0,98 (3 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH,CH3).
Príklad 44
Ή NMR (DMSO-d6) 3 = 13,78 (1H, s, široká, NH); 8,19 - 7,43 (5 H, m, aryl-H); 4,21 (2H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3); 2,83 (2 H, q, J = 7,5 Hz, -CH,CH,);
1,81 (2 H, m, N-CH,CH,CH,); 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz, -CH,CH,); 0,95 (3 H, t, J = 7,5 Hz, NCH,CH,CH,).
Príklad 45 1H NMR (DMSO-d6) 3 = 13,70 (1H, s, široká, NH); 8,19 - 7,38 (5 H, m, aryl-H); 4,21 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3,28 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 2,19 - 1,50 (10 H, m, CH2-cyklopentyl, N-CH2CH2CH3); 0,94 (3 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3).
Príklad 46
Ή NMR (DMSO-d6) 3 = 8,26 (1 H, s,H2); 7,84, 7,10, 6,69 (3 H, 3 m, furyl-H); 4,10 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3); 1,81 (2 H, m, N-CH,-CH,.CH,); 0,98 (3 H, t, J =
7,5 Hz, N-CH,CH,-CH,).
Príklad 47 1H NMR (DMSO-d6) 3 = 13,56 (1H, s, široká, NH); 7,70, 6,91, 6,50 (3 H, 3 m, furylH); 4,00 (2H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH,CH,); 2,66 (2 H, q, J = 7,5 Hz, -CH,CH,);
-126-
1,61 (2 H, m, N-CH,CH,CH,); 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3); 0,77 (3 H, t, J = 7,5 Hz, -CH,CH,).
Príklad 48 | 1H NMR (DMSO-d6) 8 = 13,84 (1H, s, široká, NH); 8,00, 7,18, 6,78 (3 H, 3 m, furanH); 4,26 (2H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3,37 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 2,28 -
1,62 (10 H, m, CH2-cyklopentyl, N-CH,CH,CH, ); 1,04 (3H, t, J = 7,5 Hz, NCH,CH,CH?).
Príklad 49 !
I 1H NMR (DMSO-d6) 8 = 12,84 (1H, s, široká,j NH); 8,26 (1 H, s, H2); 4,32 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3,18 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 2,09 - 1,52 (10 H, m, CH2-cyklopentyl, N-CH2CH2CH3); 0,83 (3H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH,CH,).
Príklad 50 1H NMR (DMSO-d6) 8 = 8,28 (1 H, s, H6); 8,15 (1 H, s, H2); 13,35 (2 H, s, široký).
í!
Príklad 51 i j
Ή NMR (DMSO-d6) 8 = 13,74 (1H, s, široká,' NH); 8,34 (1 H, s, H6); 4,63 (2H, q, J = 7,5 Hz, N-CH,CH?): 3,33 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 2,24 - 1,57 (8 H, m, CH2cyklopentyl, N-CH2CH2CH3); 1,47 (3H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CHJ.
I ·
Príklad 52 1H NMR (DMSO-d6) 8 = 13,72 (1H, s, široká, NH); 8,34 (1 H, s, H6); 4,53 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3,34 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 2,20 - 1,57 (10 H, m, CH2-cyklopentyl); 1,87 (2 H, m, N-CH2CH2CH3); 1,06 (3H, t, J = 7,5 Hz, NCH2CH2CH3). !
-127Príklad 53 1H NMR (DMS0-d6) θ = 8,19 (1 H, s, H6); 4,00 (3H, s, N-CH3); 3,58 (3 H, s, NCH3); 3,42 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 2,18 -(1,57 (8 H, m, CH2-cyklopentyl).
Príklad 54
Ή NMR (DMSO-d6) θ = 14,12 (1H, s, široká, NH); 8,44 (1 H, s, H2); 4,53 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH,CH·,); 3,26 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 2,17-1,55 (8 H, m, CH2cyklopentyl); 1,87 (2 H, m, N-CH,CH,CH,); 1,05 (3 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3).
I
I
Príklad 56 j ♦ 1H NMR (DMSO-d6) ô = 8,28 (1 H, s, H2); 4,36 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3); 4,12 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH,CH3); 3,21 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 2,12 -
1,57 (12 H, m, CH2-cyklopentyl, (N-CH?CH,CH?)?); 0,92, 0,87 (6 H, 2 t, J = 7,5 Hz, (N-CHoCHo-CH,),).
í
Príklad 57
Ή NMR (DMSO-d6) & = 8,02 (1 H, s, H2); 4,45 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH,CH,CH3);
4,14 (2 H, t, J = 7,5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3,24 (1 H, m, CH-cyklopentyl); 2,14 -
1,57 (12 H, m, CH2-cyklopentyl, (N-CH,CH,CH,),); 0,93, 0,89 (6 H, 2 t, J = 7,5 Hz, (N-CH2CH2-CH3)2).
I
-128Nasledujúca tabuľka uvádza receptorové väzbové hodnoty «.A, (ľudské) a
K,A2 (potkana)
Tabuľka 20
| Príklad číslo | KA [nM] | KA [nM] |
| 7 | 8,1 | 158 |
| 8 | 1,9 | 363 |
| 9 | 1,4 | 422 |
| 10 | 1,7 | 730 |
| 11 | 8,3 | 345 |
| 13 | 5,2 | 82 |
| 25 | 10,3 | 1231 |
| 30 | 81,5 | 3292 |
| 36 | 5,8 | 731 |
| 37 | 6,4 | 307 |
| 38 | 6,4 | 532 |
| 39 | 6,0 | 539 |
| 48 | 11,4 | 4455 |
Nasledujúca tabuľka uvádza receptorové väzbové hodnoty KA (ľudské)
Tabuľka 21
| Príklad číslo | KA [nM] |
| 3 | 4,7 |
| 4 | 2,3 |
| 6 | 2 |
| 12 | 20 |
| 19 | 3,8 |
| 23 | 2 |
| 25 | 26 |
| 38 | 22 |
| 65 | 3 |
| 68 | 30 |
| 78 | 5,3 |
| 82 | 25 |
Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I) sa môžu použiť samostatne, alebo v kombinácii s ďalšími účinnými látkami z tohto vynálezu, prípadne tiež v kombinácii s ďalšími farmakologicky účinnými látkami. Vhodné lékové formy sú napríklad tablety, kapsule, čapíky, roztoky, sirupy a šťavy, emulzie, alebo dispergovateľné prášky. Tablety sa môžu napríklad pripravovať zmiešaním účinnej látky so všeobecne známymi pomocnými látkami, napríklad s inertnými zrieďovadlami/nosičmi, ako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, alebo laktóza, s látkami usnadňujúcimi rozpad tablety, ako je kukuričný škrob, alebo kyselina algínová, so spojivami, ako je škrob, alebo želatína, mastivami, ako je stearát horečnatý, alebo mastenec, a/alebo pomocnými látkami na dosiahnutie deponovania, ako je karboxymetylcelulóza, acetátftalát celulózy, alebo polyvinylacetát. Tablety sa môžu pripravovať tiež z viacerých vrstiev vo forme vrstvových tabliet.
Obdobne možno pripraviť dražé (obaľované tablety) poťahovaním jadra, ktoré sa pripraví podobne ako tablety a opatrí sa potom bežným obaľovacím povlakom, napríklad Kollidonom, alebo šelakom, arabskou gumou, mastencom, oxidom titaničitým, alebo cukrom. Na dosiahnutie deponovacieho účinku, alebo na zabránenie nekompatibility jadro môže tiež pozostávať z viacerých vrstiev. Na dosiahnutie deponovacieho účinku aj obal dražé môže podobne pozostávať z viacerých vrstiev, pričom sa môžu použiť pomocné látky, uvedené u tabliet.
Sirupy účinných látok podľa tohto vynálezu, prípadne kombinácií uvedených účinných látok, môžu ešte obsahovať sladidlo, ako je sacharín, cyklamát, glycerol, alebo cukor, ako aj príchuť na zlepšenie chuťových vlastností, napríklad aromatické látky ako je vanilín, alebo pomarančový extrakt. Okrem toho môžu obsahovať dispergátor na uľahčenie vzniku suspenzie, alebo zahusťovadlo, ako je sodná soľ karboxymetylcelulózy, zmáčadlo, napríklad kondenzačné produkty mastných alkoholov s etylénoxidom, alebo ochranné látky, ako je hydroxybenzoát.
Injekčné roztoky sa pripravia bežným spôsobom s prídavkom konzervačných látok, ako sú p-hydroxybenzoáty, stabilizátorov, ako sú alkalické soli kyseliny etyléndiamíntetraoctovej a naplnením do injekčných fliaš, alebo ampúl.
- i&h
Kapsuly s obsahom jednej, alebo prípadne kombinácií viacerých účinných látok podľa tohto vynálezu sa môžu napríklad pripraviť tak, že sa účinná látka zmieša s inertným nosičom, ako je laktóza, alebo sorbitol, naplní sa a uzatvorí do želatínových kapsúl.
Vhodné čapíky možno pripraviť napríklad zmiešaním na tento účel vhodného nosiča, ako sú neutrálne tuky, alebo polyetylénglykol, prípadne ich deriváty.
Terapeuticky účinné množstvo v dennej dávke je medzi 1 až 800 mg, výhodne 10 až 300 mg pre dospelého.
Ďalej sa uvádzajú príklady, ktoré majú bližšie objasňovať vynález, ale v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
Príklady farmaceutických formulácií
A) Tablety
| Zložka | množstvo pro tabletu [mg] |
| Účinná látka | 100 |
| laktóza | 140 |
| kukuričný škrob | 240 |
| polyvinylpyrolidón | 15 mg |
| stearát horečnatý | 5 |
| spolu | 500 |
Jemne mletá účinná látka, laktóza a časť kukuričného škrobu sa spolu zmiešajú. Zmes sa preoseje, zvlhčí roztokom polyvinylpyrolidónu vo vode, hnetie, granuluje za vlhka a suší. K granulátu sa pridá preosiatá zvyšná časť kukuričného škrobu a stearátu horečnatatého a zložky sa vzájomne premiešajú. Zmes sa potom lisuje do formy tabliet s vhodnými rozmermi.
B) Tablety
- 13i -
| Zložka | množstvo pro tabletu [mg] |
| Účinná látka | 80 |
| laktóza | 55 |
| kukuričný škrob | 190 |
| mikrokryštalická celulóza | 35 |
| polyvinylpyrolidón | 15 |
| sodná soľ karboxymetylškrobu | 23 |
| stearát horečnatý | 2 |
| spolu | 400 |
Jemne mletá účinná látka, časť kukuričného škrobu, laktóza, mikrokryštalická celulóza a polyvinylpyrolidón sa vzájomne zmiešajú, zmes sa preoseje á k zmesi sa pridá zvyšná časť kukuričného škrobu a voda. Zmes sa spracuje na granulát, ktorý sa suší a preoseje. Potom sa k zmesi primieša sodná soľ karboxymetylškrobu a stearát horečnatý a zmes sa lisuje na tablety vhodnej veľkosti.
C) Obaľované tablety (dražé)
| Zložka | množstvo pro dražé [mg] |
| Účinná látka | 5 |
| laktóza | 30 |
| kukuričný škrob | 41,5 |
| polyvinylpyrolidón | 3 |
| stearát horečnatý | 0,5 |
| spolu | 80 |
-132-
Účinná látka, kukuričný škrob, laktóza a polyvinylpyrolidón sa spolu dobre premiešajú a zvlhčia vodou. Vlhká hmota sa pretláča sitom s veľkosťou oka 1 mm, suší pri približne 45 °C a pripraví sa granulát pomocou rovnakého sita. Po primiešaní stearátu horečnatého sa na tabletovacom stroji vylisujú zaoblené jadrá dražé s priemerom asi 6 mm. Týmto spôsobom pripravené jadrá sa známym spôsobom povlečú vrstvou, ktorá pozostáva najmä z cukru a mastenca. Hotové obaľované tablety sa leštia voskom.
D) Kapsuly
| Zložka | množstvo pro kapsulu [mg] |
| Účinná látka | 50 |
| kukuričný škrob | 268,5 |
| stearát horečnatý | 1.5 |
Účinná látka a kukuričný škrob sa zmiešajú a zvlhčia vodou. Vlhká hmota sa pretlačí sitom a vysuší. Suchý granulát sa preoseje a zmieša so stearátom horečnatým. Hotová zmes sa plní do kapsúl z tvrdej želatíny o veľkosti č.1.
E) Roztok do ampúl
| Zložka | množstvo pro ampulu [mg] |
| Účinná látka | 50 |
| chlorid sodný | 50 |
| voda pre injekcie | 5 ml |
Účinná látka sa pri vlastnom pH, alebo prípadne pri pH 5,5 až 6,5 rozpustí vo vode a upraví chloridom sodným ako izotonizačným činidlom. Pripravený roztok sa filtruje na odstránenie pyrogénov a filtrát sa v aseptických podmienkach plní do
-1 äš ampúl, ktoré sa potom sterilizujú a zatavia. Ampuly obsahujú 5 mg, 25 mg, alebo 50 mg účinnej látky.
F) Čapíky
| Zložka | množstvo pro čapík [mg] |
| Účinná látka | 50 |
| Adeps solidus | 1 650 |
| spolu | 1 700 |
Tuhý tuk sa roztopí. Do tuku sa pri 40 °C homogénne disperguje účinná látka. Zmes sa ochladí na 38 °C a odlieva do mierne vychladených čapíkových foriem.
G) Perorálne suspenzie
| Zložka | množstvo [mg] |
| Účinná látka | 50 |
| hydroxyetylcelulóza | 50 |
| kyselina sorbová | 5 |
| sorbit (70 %-ný) | 600 |
| glycerol | 200 |
| príchuť | 15 |
| voda | ad 5 ml |
Destilovaná voda sa zohreje na 70 °C. V teplej vode sa rozpustí hydroxyetylcelulóza. Po prídavku roztoku sorbitu a glycerolu sa roztok ochladí na teplotu miestnosti. Pri teplote miestnosti sa pridá kyselina sorbová, príchuť a účinná látka. Na odplynenie suspenzie sa suspenzia za miešania evakuuje.
Claims (18)
1. Imidazotriazolopyrimidínónové deriváty so všeobecným vzorcom (I) v ktorom
R1 alebo R3 môže znamenať vodík, prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyl, C2-C10-alkenyl, alebo C2-C10-alkinyl, poprípade substituovaný C3-C8-cykloalkyl, poprípade substituovaný C4-C8-cykloalkenyl, alebo poprípade substituovaný C6-C8-cykloalkinyl; R1 alebo R3 môže znamenať substituovaný C6-C10-aryl-C1-C6-alkyl, C6-C10-aryl-C2-C6-alkenyl, C6-C10-aryl-C2-C6-alkinyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryl, poprípade substituovaný 5, 6, alebo 7členný heterokruh, ktorý obsahuje jeden, alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra, pričom uvedený heterokruh je viazaný cez uhlíkový atóm kruhu;
R1 alebo R3 môže znamenať substituovaný C1-C10-alkyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkenyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10alkinyloxylkarbonyl, pripadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšokC6-C10-aryl-C1-C6-alkyloxykarbonyl, A-O-CO-, kde A môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok 5, 6, alebo 7-členný heterokruh, ktorý obsahuje jeden, alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra, pričom A je viazaný cez uhlíkový atóm kruhu;
-135-
R1 alebo R3 môže znamenať substituovaný C1-C10-alkylsulfonyl, C2-C10-alkenylsulfonyl, C2-C10alkinylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8--cykloalkylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10--arylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10aryl-alkylsulfonyI, zvyšok A-SO2-, v ktorom A má hore uvedený význam a je viazaný cez uhlíkový atóm kruhu;
R1 alebo R3 i
môže znamenať substituovaný zvyšok C1-C10-alkylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkenylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkinylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšokC6-C10--arylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10aryl-C^Cg-alkylkarbonyl, zvyšok A-CO-, v ktorom A má hore uvedený význam;
R1 alebo R3 môže znamenať zvyšok so všeobecným vzorcom v ktorom znamená vodík, fenyl, substituovaný fenyl, prípadne substituovaný benzyl, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvený, alebo nerozvetvený C^C^-alkyl-, s výhodou C^C^alkyl-, C2-C10-alkenyl-, alebo C2-C10-alkinylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou hydroxy, fenylovou skupinou, substituovanou fenylovou skupinou, skupinou amino, substituovanou amino skupinou;
R2 môže znamenať vodík, skupinu hydroxy, amino, halogén, nitro, CF3, COOH, merkapto, C^Cg-alkylmerkapto, prípadne substituovaný zvyšok C^C^-alkyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkenyl, prípadne substituovaný zvyšok
- Ϊ36C2-C10-alkinyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyl, prípadne substituovaný zvyšok C5-C8-cykloalkanón, prípadne substituovaný zvyšok C4-C8cykloalkenyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C8-cykloalkinyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl, prípadne substituovaný zvyšok Cg-C^-aryl-C^Cgalkyl, C6-C10-aryl-C2-C6-alkenyl, C6-C10-aryl-C2-C6-alkinyl, Cg-Cg-cykloalkyl-C^Cgalkyl, C3-C8-cykloalkyl-C2-C6-alkenyl, alebo C3-C8-cykloalkyl-C2-C6-alkinyl;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok 5, 6, alebo 7 členný heterokruh, ktorý obsahuje jeden, alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra, pričom dusík môže prípadne byť substituovaný a heterokruh môže byť viazaný priamo cez uhlíkový alebo dusíkový atóm, alebo cez C^Cg-alkylový, C2-C6-alkenylový, alebo C2-C6-alkinylový môstik;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C^C^-alkylsulfonyl, C2-C10alkenylsulfonyl, alebo C2-C10-alkinylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8cykloalkylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6-alkylsulfonyl, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylsulfonyl;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkylsulfonyloxy, C2-C10alkenylsulfonyloxy, alebo C2-C10-alkinylsulfonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylsulfonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylsulfonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6-alkylsulfonyloxy, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylsulfonyloxy;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkylsulfonylamino, C2-C10alkenylsulfonylamino, alebo C2-C10-alkinylsulfonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylsulfonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10arylsulfonylamino, prípadne substituovaný zvyšok Ce-C^-aryl-C^Cg-alkylsulfonylamino, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylsulfonylamino;
- 1Í37R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C^C^-alkylaminokarbonyl, CrC10dialkylaminokarbonyl, C1-C10-alkyl-C2-C10-alkenylaminokarbonyl, C2-C10-alkenylaminokarbonyl, C2-C10-dialkenylaminokarbonyl, C2-C10-alkinylaminokarbonyl, alebo C1-C10-alkyl-C2-C10--alkinylaminokarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8cykloalkylaminokarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylaminokarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok Cg-C^aryl-C^Cg-alkylaminokarbonyl, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylaminokarbonyl;
R2 ' môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok CľC^-alkyloxykarbonylamino, i
C2-C10-alkenyloxykarbonylamino elebo C2-C10-alkinyloxykarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyloxykarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxykarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok Cg-C^-aryl·^C6-alkyloxykarbonylamino, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryloxykarbonylamino; !
R2 ' i môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C^C^-alkylaminokarbonyloxy, C2-C10-alkenylaminokarbonyloxy, alebo C2-C10-alkinylaminokarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylaminokarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylaminokarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylC1-C6-alkylaminokarbonyloxy, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylaminokarbonyloxy;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyl-N-amidino, C2-C10alkenyl-N-amidino, alebo C2-C10-alkinyl-Nyamidino, prípadne substituovaný zvyšok i
C3-C8-cykloalkyl-N-amidino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-N-amidino,
I prípadne substituovaný zvyšok Cg-C^-aryl-C^Cg-alkyl-N-amidino, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryl-N-amidino;
-138 -
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok CľC^-alkyloxy, C2-C10-alkenyloxy, alebo C2-C10-alkinyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxy, prípadne substituovaný zvyšok Ce-C^-aryl-C^Cg-alkyloxy, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryloxy;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C^C^-alkyloxykarbonyl, C2-C10alkenyloxykarbonyl, alebo C2-C10-alkinyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10aryloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok Cg-C^-aryl-CľCg-alkyloxykarbonyl, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryloxykarbonyl;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok θιθιο -alkylkarbonyloxy, C2-C10alkenylkarbonyloxy, alebo C2-C10-alkinylkarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylkarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylkarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok Cg-C^-aryl-C^-Cg-alkylkarbonyloxy, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylkarbonyloxy;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C^C^-alkyltio, C2-C10-alkenyltio, alebo C2-C10-alkinyltio, prípadne substituovaný zvyšok C3-Cg-cykloalkyltio, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryltio, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylC^Cg-alkyltio, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryltio;
R2 môže znamenať prípadne substituovanú amínovú skupinu, s výhodou NR8R9;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok zvyšok, ktorý má vzorec
-Íá9R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok zvyšok, ktorý má vzorec
CrC6-Alkyl C.rC6-Alkyl pričom Y je jednoduchá väzba, alebo alkylová, alkylénová, alebo alkinylová skupina, ktorá má až 6, výhodne až 4 atómy uhlíka v reťazci;
R2 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok zvyšok, ktorý má vzorec pričom Y je jednoduchá väzba, alebo alkylová, alkylénová, alebo alkinylová skupina, ktorá má až 6, výhodne až 4 atómy uhlíka v reťazci;
-140R4 alebo R5 môže znamenať vodík, prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyl, C2-C10-alkenyl, alebo C2-C10-alkinyl, poprípade substituovaný C3-C8-cykloalkyl, poprípade substituovaný C4-C8-cykloalkenyl, alebo poprípade substituovaný C6-C8-cykloalkinyl, C6-C10-aryl-C1-C6-alkyl, C6-C10-aryl-C2-C6-alkenyl, C6-C10-aryl-C2-C6-alkinyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryl; R4 alebo R5 môže znamenať prípadne substituovaný 5, 6, alebo 7 členný heterokruh, ktorý ako heteroatómy obsahuje jeden, alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra, pričom heterokruh je viazaný cez uhlíkový atóm kruhu;
• R4 alebo R5 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok θ1'θ10 -alkyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkenyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkinyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok Cg-C^-aryl-CľCe-alkyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxykarbonyl;
R4 alebo R5 môže znamenať A - O - CO -, v ktorom A znamená prípadne substituovaný 5, 6, alebo 7 členný heterokruh, ktorý ako heteroatómy obsahuje jeden, alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík, alebo síra;
R4 alebo R5 môže znamenať substituovaný C1-C10-alkylsulfonyl, C2-C10-alkenylsulfonyl, C2-C10alkinylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8--cykloalkýlsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylsulfonyl, zvyšok A-SO2-, v ktorom A má hore uvedený význam a je viazaný cez uhlíkový atóm kruhu;
R4 alebo R5 môže znamenať substituovaný C^Cuj-alkylkarbonyl, prípadne substituovaný C2-C10alkenylkarbonyl, prípadne substituovaný C2-C10-alkinylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cyklalkylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok
C6-C10-arylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl·^-^- 14i alkylkarbonyl, zvyšok A-CO-, v ktorom A má
R4 alebo R5 hore uvedený význam;
môže znamenať zvyšok, ktorý má všeobecný vzorec v ktorom
R znamená vodík, fenyl, substituovaný fenyl, prípadne substituovaný benzyl, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvený, alebo nerozvetvenú C1-C10-alkyl-, s výhodou CľC^alkyl-, C2-C10-alkenyl-, alebo C2C10-alkinylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou hydroxy, fenylovou skupinou, substituovanou fenylovou skupinou, skupinou amino, substituovanou amino skupinou;
R6 môže znamenať vodík, skupinu hydroxy, -CHO, amino, halogén, nitro, CF3, COOH, merkapto, C^Cg-alkylmerkapto, prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkenyl, prípadne substituovaný zvyšok C2-C10-alkinyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyl, prípadne substituovaný C5-C8-cykloalkanón, prípadne substituovaný C4-C8-cykloalkenyl, pripadne substituovaný C6-C8-cykloalkinyl, pripadne substituovaný C6-C10-aryl, prípadne substituovaný Cg-C^-aryl-C^Cg-alkyl, C6-C10-aryl-C2-C6-alkenyl, C6-C10aryl-C2-C6-alkinyl, C^Cg-cyklalkyl-C^Cg-alkyl, C3-C8-cykloalkyl-C2-C6-alkenyl, alebo C3-C8-cykloalkyl-C2-C6-alkinyl;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný 5, 6, alebo 7 členný heterokruh, ktorý obsahuje jeden, alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík alebo sira, pričom dusík môže prípadne byť substituovaný a heterokruh môže byť viazaný priamo cez
- 142 uhlíkový alebo dusíkový atóm, alebo cez C^Cg-alkylový, C2-C6-alkenylový, alebo C2-C6-alkinylový môstik;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C^C^-alkylsulfonyl, C2-C10alkenylsulfonyl, alebo C2-C10-alkinylsulfonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8cykloalkylsulfonyl, pripadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylsulfonyl, pripadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-Cg-alkylsulfonyl, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylsulfonyl;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C^C^-alkylsulfonyloxy, C2-C10alkenylsulfonyloxy, alebo C2-C10-alkinylsulfonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylsulfonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylsulfonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6-alkylsulfonyloxy, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylsulfonyloxy;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkylsulfonylamino, C2-C10alkenylsulfonylamino, alebo C2-C10-alkinylsulfonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylsulfonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10arylsulfonylamino, prípadne substituovaný zvyšok Cg-C^-aryl-C^Ce-alkylsulfonylamino, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylsulfonylamino;
φ R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok CrC10-alkylaminokarbonyl, CrC10dialkylaminokarbonyl, C^C^-alkyl-C^C^-alkenylaminokarbonyl, C2-C10-alkenylaminokarbonyl, C2-C10-dialkenylaminokarbonyl, C2-C10-alkinylaminokarbonyl, alebo CľC^-alkyl-C^C^-alkinylaminokarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8cykloalkylaminokarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylaminokarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok Cg-C^-aryl-C^Cg-alkylaminokarbonyl, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylaminokarbonyl;
- 143 R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkylaminokarbonylamino, C2-C10-alkenylaminokarbonylamino, alebo C2-C10-alkinylaminokarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylaminokarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylaminokarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok Cg-C^-aryl-C^Cg-alkylaminokarbonylamino, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylaminokarbonylamino;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok θΓθ-ιο -alkyloxykarbonylamino, C2C10-alkenyloxykarbonylamino, alebo C2-C10-alkinyloxykarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyloxykarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxykarbonylamino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1Cg-alkyloxykarbonylamino, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryloxykarbonylamino;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkylaminokarbonyloxy, C2-C10-alkenylaminokarbonyloxy, alebo C2-C10-alkinylaminokarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylaminokarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylaminokarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylC^Cg-alkylaminokarbonyloxy, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylaminokarbonyloxy;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkyl-N-amidino, C2-C10alkenyl-N-amidino, alebo C2-C10-alkinyl-N-amidino, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyl-N-amidino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-N-amidino, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6-alkyl-N-amidino, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryl-N-amidino;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C^C^-alkyloxy, C2-C10-alkenyloxy, alebo C2-C10-alkinyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyloxy,
- Ϊ44 - prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6C^-aryl-C^Cg-alkyloxy, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryloxy;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C^Cm-alkylkarbonyl, C2-C10alkenylkarbonyl, alebo C2-C10-alkinylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylkarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok Cg-C^-aryl-C^-Cg-alkylkarbonyl;
R6 môže znamenať zvyšok A - CO v ktorom A má už hore uvedený význam;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok CľC^-alkyloxykarbonyl, C2-C10alkenyloxykarbonyl, alebo C2-C10-alkinyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10aryloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryloxykarbonyl, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6-alkyloxykarbonyl, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryloxykarbonyl;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok C1-C10-alkylkarbonyloxy, C2-C10alkenylkarbonyloxy, alebo C2-C10-alkinylkarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkylkarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10arylkarbonyloxy, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryl-C1-C6-alkylkarbonyloxy, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylkarbonyloxy;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok CľC^-alkyltio, C2-C10-alkenyltio, alebo C2-C10-alkinyltio, prípadne substituovaný zvyšok C3-C8-cykloalkyltio, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-aryltio, prípadne substituovaný zvyšok C6-C10-arylC^Cg-alkyltio, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroaryltio;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok θΓθ10 -alkylkarbonyloxy-C^Cg-alkyl, Cg-C^-alkenylkarbonyloxy-C^Cg-alkyl, alebo C2-C10-alkinylkarbonyloxy-C1-C6-alkyl,
-Í45 prípadne substituovaný zvyšok Cj-Cg-cykloalkylkarbonyloxy-CľCg-alkyl, prípadne substituovaný zvyšok Cg-C^-arylkarbonyloxy-C^Cg-alkyl, C6-C10-aryl-C1-C6alkylkarbonyloxy-C^Cg-alkyl, alebo prípadne substituovaný zvyšok heteroarylkarbonyloxy-CľCg-alkyl;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok, ktorý má vzorec
R10 - O - B - (CH2)n - v ktorom n = 1, 2, 3, alebo 4, pričom B môže znamenať C6-C10-aryl, alebo jednoduchú väzbu;
R6 môže znamenať prípadne substituovanú amínovú skupinu, výhodne NR8R9;
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok, ktorý má vzorec
R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok, ktorý má vzorec
- 146-
C^Cg-Alkyl s i C^Cg-Alkyl
I ?
pričom Y môže znamenať jednoduchú väzbu, alebo alkylovú, alkenylovú, alebo : i alkinylovú skupinu s až 6, výhodne až 4 .uhlíkovými atómami v reťazci;
• R6 môže znamenať prípadne substituovaný zvyšok, ktorý má vzorec pričom Y môže znamenať jednoduchú väzbu, alebo alkylovú, alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s až 6, výhodne až 4 uhlíkovými atómami v reťazci;
R8 môže znamenať vodík, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, rozvetvenú, alebo nerozvetvenú alkylovú, alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s až 10, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže prípadne byť substituovaná skupinou hydroxy, fenyl, substituovaný
- 147 fenyl, benzyl, substituovaný benzyl, amino, substituovanou skupinou amino, C,- až C8-alkyloxy, výhodne Cr až C4- alkyloxylovou skupinou, skupinu -(CH2)mNHCOOR10 s m = 1, 2, 3, alebo 4;
R8 môže znamenať priamo, alebo prostredníctvom alkylového reťazca s 1 až 4 uhlíkovými atómami cez uhlíkový atóm viazaný 5, 6, alebo 7 členný heterokruh, ktorý obsahuje jeden, alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a je prípadne raz, alebo viackrát, výhodne raz, benzylom, prípadne substituovaným benzylom, C^C^alkylovou skupinou, halogénom, - OR10, - CN, - NO2, - NH2, - OH, =0, - COOH, - SO3H, - COOR10;
R8 môže znamenať bicyklický, priamo, alebo prostredníctvom alkylového reťazca s 1 až 4 atómami uhlíka, cez uhlík viazaný heterokruh, ktorý obsahuje jeden, alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a je prípadne raz, alebo viackrát, s výhodou raz, substituovaný benzylom, prípadne substituovaným benzylom, CrC4alkylovou skupinou, halogénom, - OR10, - CN, - N02, - NH2, - OH, =0, - COOH, - SO3H, - COOR10;
R9 môže znamenať vodík, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, rozvetvenú, alebo nerozvetvenú alkylovú, alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s až 10, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá prípadne môže byť substituovaná skupinou hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovaný benzyl, amino, substituovanou skupinou amino, C,- až C8-, výhodne C,- až C4- alkyloxylovou skupinou, skupinu -(CH2)m-NHCOOR10 s m = 1,2, 3, alebo 4;
R9 môže znamenať priamo, alebo prostredníctvom alkylového reťazca s 1 až 4 uhlíkovými atómami cez uhlíkový atóm viazaný 5, 6, alebo 7 členný heterokruh, ktorý obsahuje jeden, alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a je prípadne raz, alebo viackrát, výhodne raz, substituovaný benzylom, ktorý môže
- 148 byť prípadne substituovaný benzylom, C^C^alkylovou skupinou, halogénom, - OR10, - CN, - NO2, - NH2, - OH, =0, - COOH, - SO3H, - COOR10;
R9 môže znamenať bicyklický, priamo, alebo prostredníctvom alkylového reťazca s 1 až 4 atómami uhlíka, cez uhlík viazaný heterokruh, ktorý obsahuje jeden, alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a je prípadne raz, alebo viackrát, s výhodou raz, substituovaný benzylom, prípadne substituovaným benzylom, 0,-0^ alkylovou skupinou, halogénom, - OR10, - CN, - N02, - NH2, - OH, =0, - COOH, - SO3H, - COOR10;
alebo ® R8 a R9 môžu spolu s dusíkom vytvárať nasýtený, alebo nenasýtený 5, alebo 6 členný kruh, ktorý môže obsahovať ako ďalšie heteroatómy dusík, kyslík, alebo síru, pričom uvedený heterokruh môže byť substituovaný rozvetvenou, alebo nerozvetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, výhodne metylovou skupinou, alebo môže viazať nasledujúce skupiny
- (CH2)n - fenyl,
- (CH2)n - NH2, = O, ketal, s výhodou - O-CH2 -CH2-0 -,
- (CH2)n - NH - CrC.-alkyl,
- (CH2)n - N - (C1-C8-alkyl)2,
- (CH2)n - NH COOR10, (n = 1, 2, 3, 4), halogén,
- OR10, - CN, - N02, - NH2, - CH2NR8R9,
- OH, - COOH, - SO3H, - COOR10, - CONR8R9, - S02 - R10;
R10 môže znamenať vodík, C^C^alkyl, C2-C4--alkenyl, C2-C4-alkinyl, benzylový, alebo fenylový zvyšok, prípadne raz, alebo viackrát substituovaný skupinou OCH3, prípadne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, prípadne aj ako ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
-149 -
2. Imidazo triazolopyrimidinónové deriváty všeobecného vzorca (la) až (Id), v ktorých:
R1 alebo R3 môže znamenať vodík, C^C^alkyl, alebo benzyl;
R2 môže znamenať vodík, C^Cg-alkylový, C2-C8-alkenylový, alebo C2-C8-alkinylový zvyšok, ktorý je substituovaný skupinou - CN, - CH2NR8R9, OH ( s možnou viacnásobnou substitúciou), - OR10, - NR8R9, - NHCOR10, - NHCONR8R9, - NHCOOR10, halogénom, - OCOR10, - OCO-pyridyl, - OCH2COOH, - OCH2COR10,
- SO2R7, -S-R7, - NHCONH-fenyl, - OCH2 - CONR8R9, - O-CH2-CH2 -OH, - SO2 CH2-CH2-O-R10, - OCH2-CH2-NR8R9, -SO2-CH2.CH2OH, -CONHSO2R10,
- ch2conhso2r10, - och2ch2or10, -COOH, - coor10, - conr8r9, - cho,
- SR10, - SOR10, - SO2R10, - SO3H, - SO2NR8R9, - OCH2-CH2OCOR10, - CH = ΝΟΗ,
- CH = NOR10, =0, -COR11, - CH(OH)R11, - CH(OR10)2, - CH = CH-R12,
-OCONR8R9, 1,3-dioxolán, alebo 1,3-dioxán prípadne raz, alebo viackrát substituované metylovou skupinou;
R2
-s .'j Λ
150 môže znamenať fenyl-C^Cg-alkyl, fenyl-C2-C6-alkenyl, alebo fenylC2-C6-alkinyl, pričom fenylový kruh je priamo, alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 uhlíkovými atómami prípadne substituovaný jedným, alebo viacerými zo zvyškov -C1-C3-alkyl, -CN, NR8R9, -NO2, -OH, -OR10, -CH2NH-SO2R10, -NHCOR10, -NHCONR8R9, halogénom, - OCOR10, - OCO-pyridyl, - OCH2COOH, - OCH2COOR10, -CH2OCOR10, - SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2NR8R9, -conhso2r10, -och2CH2OR10, - COOH, -COOR10, -CF3, cyklopropyl, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11,-CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH2CONHSO2R10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, prípadne raz, alebo viackrát metylovou skupinou substituovaný 1,3-dioxolan, alebo 1,3-dioxán;
R2 : môže znamenať C^C^cykloalkyl-C^Cg-alkyl-, C3-C7-cykloalkyl-C2-C6-alkenyl-, C3-C7cykloalkyl-C2-C6-alkinyl-, pričom cykloalkylový zvyšok môže byť priamo, alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 uhlíkovými atómami substituovaný jedným, alebo viacerými, zo zvyškov -CN, NR9R8, =0, -OH, -OR10, -NR8R9,-NHCOR10,
-NHCONR8R9, halogénom, -OCOR10, -OCO-pyridyl, -OCH2COOH, - OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -och2-ch2NR8R9, -OCH2-CH2-OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CONHSO2R10, -CH(OR10)2,-NHCOOR10,
-CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, metylovou skupinou prípadne substituovaný 1,3-dioxolan, alebo 1,3-dioxán;
R2 môže znamenať zvyšok, ktorý má vzorec
A-C1-C6-alkyl-, A-CONHC^Cg-alkyl-, A-CONH-C2-C6-alkenyl~, A-CONH-C2-C6alkinyl-, A-NH-CO-C^Cg-alkyl-, A-NH-CO-C2-C6-alkenyl, A-NH-COC2-C6-alkinyl, AC2-C6-alkenylén, A-C2-C6-alkinylén, alebo A-, pričom A je 5, 6, alebo 7 členný heterokruh, viazaný cez uhlík alebo dusík, ktorý obsahuje jeden, alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a prípadne
- 15Í môže byť raz, alebo viackrát, substituovaný skupinou benzyl, prípadne substituovaným benzylom, C^-C^alkyl, halogénom, -OR10, -CN, -NO2, -NH2,
I
-CH2NR8R9, -OH, =0, ketálom, etylénketálom, -COOH, -SO3H, -COOR10, -CONR8R9, -COR11, -SO2R10, alebo -CONR8R9;
R2 j môže znamenať C3-C7-cykloalkyl, ktorý je prípadne substituovaný skupinou =0,
-OH, -OR10, OCOR10, alebo -OCO-pyridyl;
R2 môže znamenať fenyl, ktorý je prípadne substituovaný zvyšok skupinou -OH, halogénom, -OR10, C^C^alkylovou skupinou, skupinou -NH2, -COOH, -SO3H, 9 -COOR10, -OCH2COOR10, -CN, alebo -OCH2CONR8R9 skupinou;
R2 môže znamenať norbornánový, norboménový, C3-C6-dicykloalkyl-metylový, výhodne dicyklopropylmetylový, adamantánový, alebo noradamantánový zvyšok, prípadne substituované C^C^alkylovou skupinou ;
R2 môže znamenať -CH=CH-fenylový zvyšok, pričom fenylový kruh je raz, alebo viackrát substituovaný skupinou metoxy, hydroxy, alebo halogénom;
R2 môže znamenať [3,3,0]-bicyklooktan;
môže znamenať cez uhlík viazaný piperidín, alebo furán;
R2 môže znamenať amínovú skupinu, ktorá má všeobecný vzorec NR8R9;
R4 alebo R5 j
môže znamenať vodík, prípadne rózvetvený C^Ce-alkylový, C2-C8-alkenylový, alebo C2-C8-alkinylový zvyšok, ktorý je substituovaný skupinou - CN, - CH2NR8R9, OH (s možnou viacnásobnou substitúciou), - OR10, - NR8R9, - NHCOR10, - NHCONR8R9, halogénom, - OCOR10, - OCO-pyridyl, - OCH2COOH, - OCH2COOR10, - SO2R7, - S-R7, - NHCONH-fenyl, - OCH2 L CONR8R9, - O-CH2-CH2-OH, - S02- CH2 - CH2 -Í52O-COR10, - och2-ch2-nr8r9, -so2- ch2-ch2-oh, -conhso2r10, -ch2coNHSO2R10, - OCH2CH2OR1°, -COOH, -COOR10, - CONR8R9, - CHO, - SR10,
- SOR10, -so2r10, -so3h, -so2nr8r9, - OCH2-CH2OCOR1°, -ch = noh,
- CH = NOR10, -COR11, -CH(OH)R11,i - CH(OR10)2, - CH = CH-R12, OCONR8R9, prípadne raz, alebo viackrát substituovaný metylovou skupinou 1,3-dioxolán, alebo
1.3- dioxán; J
R4 alebo R5
I môže znamenať fenyl-C^Cg-alkyl-, fenyl-C2-C6-alkenyl-, alebo fenyl-C2-C6-alkinyl-, pričom fenylový kruh je prípadne substituovaný priamo, alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 uhlíkovými atómami jedným, alebo viacerými, výhodne jedným, zo zvyškov ♦ -C^Cj-alkyl, -CN, NR8R9, -NO2, -OH, -OR10, -CH2NH-SO2R10, -NHCOR10, -NHCONR8R9, halogénom, - OCOR10, -OCO-pyridyl, - OCH2COOH, - OCH2COOR10, -CH2OCOR10, - SO2R7,-OCH2-CONR?R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, - COOH, -COOR10, -CF3, cyklopropyl, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH2CONHSO2R10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -ch2CH2-O-CONR8R9, prípadne raz, alebo viackrát metylovou skupinou substituovaný
1.3- dioxolan, alebo 1,3-dioxán;
R4 alebo R5 !
φ môže znamenať prípadne substituovaný C3-C7-alkylový zvyšok;
R4 alebo R5 môže znamenať C^Cy-cykloalkyl-CľCg-alkyl-, C3-C7-cykloalkyl-C2-C6-alkenyl-, C3-C7cykloalkyl-C2-C6-alkinyl-, pričom cykloalkylový zvyšok môže byť priamo, alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 uhlíkovými atómami substituovaný zvyškom -CN, NR9R8, =0, -OH, -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, halogénom, - OCOR10, - OCOpyridyl, - OCH2COOH, - OCH2COOR10, -CH2OCOR10, - SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -OCH2-CH2-OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CONHSO2R10, -CH-153(OR10)2, -nhcoor10, -ch=ch-r12, -oconr8r9, -ch2-o-conr8r9, -ch2-ch2-oCONR8R9, metylovou skupinou prípadne substituovaný 1,3-dioxolan, alebo 1,3dioxán;
R4 alebo R5 môže znamenať zvyšok, ktorý má vzorec
A-CrCg-alkyl, A-CONHCrCg-alkyl, A-CONH-C2-C6-alkenyl, A-CONH-C2-C6-alkinyl, A-NH-CO-CrC6-alkyl-, A-NH-CO-C2-C6-alkenyl, A-NH-COC2-C6-alkinyl, A-C2-C6alkenyl, A-C2-C6-alkinyl, alebo A-, pričom A je heterokruh, viazaný cez uhlík alebo dusík, ktorý obsahuje jeden, alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a prípadne môže byť raz, alebo viackrát, substituovaný skupinou C^C^alkyl, halogénom, -OR10, -CN, -NO2, -NH21 -CH2NR8R9, -OH, =0, ketálom, etylénketálom, -COOH, -SO3H, -COOR10, -CONR8R9, -COR11, -SO2R10, alebo -CONR8R9;
R6 môže znamenať vodík, prípadne rozvetvený C^Cg-alkylový, C2-C8-alkenylový, alebo C2-C8-alkinylový zvyšok, ktorý je substituovaný skupinou - CN, - CH2NR8R9, OH (s možnou viacnásobnou substitúciou), - OR10, - NR8R9, - NHCOR10, - NHCONR8R9, halogénom, - OCOŔ10, - OCO-pyridyl, - OCH2COOH, - OCH2COOR10, - SO2R7,
- S-R7, - NHCONH-fenyl, - OCH2 - CONR8R9, - O-CH2-CH2-OH, - S02 - CH2 - CH2 O-COR10, - OCH2-CH2-NR8R9, -S02- CH2-CH2-OH, -CONHSO2R10, -ch2coNHSO2R10, - OCH2CH2OR10, - COOH, - COOR10, - CONR8R9, - CHO, - SR10,
- SOR10, - SO2R10' - SO3H, - SO2NR8R9, - OCH2-CH2OCOR10, - CH = NOH,
- CH = NOR10, - COR11, - CH(OH)R11, - CH(OR10)2, - CH = CH- R12, OCONR8R9, raz, alebo viackrát metyloyou skupinou substituovaný
1,3-dioxolán, alebo 1 |3-dioxán;
R6 môže znamenať fenyl-C^Cg-alkyl-, fenyl-C2-C6-alkenyl-, alebo fenyl-C2-C6-alkinyl-, pričom fenylový kruh je prípadne substituovaný priamo, alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 uhlíkovými atómami jedným, alebo viacerými zo zvyškov -CrCg-alkyl, -CN, NR8R9, -N02i -OH, -OR10, -CH2NH-SO2R10, -NHCOR10, -NHCONR8R9, halogénom, < i
-154-
- OCOR10, - OCO-pyridyl, - OCH2COOH, - OCH2COOR10, -CH2OCOR10, - SO2R7,
-OCH2-CONR8R9, ’-OCH2CH2OH, -och2-ch2-nr8r9, -conhso2r10, -och2CH2OR10, - COOH, -COOR10, -CF3, cyklopropyl, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3h| -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR^1, -CH(OH)R11, -’CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH2CONHSO2R10,
-CH=CH-R12, -OCOŇR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, -CO-R10, -COC1-C4-alkyl-NR8R9, prípadne raz, alebo viackrát metylovou skupinou substituovaný
1,3-dioxolan, alebo 1,3-dioxán;
R6 môže znamenať C3-C7-cykloalkyl-C1-C6-alkyl-, C3-C7-cykloalkyl-C2-C6-alkenyl-, C3-C7cykloalkyl-C2-C6-alkinyl-, pričom cykloalkylový zvyšok môže byť priamo, alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 uhlíkovými atómami substituovaný jedným, alebo viacerými, zvyškom -CN, NR9R8, =0, -OH, -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, halogénom, - OCOR10, - OCO-pyridyl, - OCH2COOH, - OCH2COOR10, -CH2OCOR10,
- SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -OCH2-CH2-OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -so3h, -so2nr8r9, -och2-ch2ocor10, -ch=noh, -ch=nor10, -cor11, -ch(OH)R11, -CONHSO2R10, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH=CH-R12, -oconr8r9, -ch2O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, metylovou skupinou pripadne substituovaný zvyšok 1,3-dioxolan, alebo 1,3-dioxán;
R6 môže znamenať zvyšok, ktorý má vzorec
A-CrCe-alkyl, A-CONHCrCg-alkyl, A-CONH-C2-C6-alkenyl, A-CONH-C2-C6-alkinyl, A-NH-CO-C1-C6-alkyl-, A-NH-CO-C2-C6-alkenyl, A-NH-COC2-C6-alkinyl, A-C2-C6alkenyl, A-C2-C6-alkinyl, alebo A-, pričom A je 5, 6, alebo 7 členný heterokruh, viazaný cez uhlík alebo dusík, ktorý obsahuje jeden, alebo viac atómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a je pripadne raz, alebo viackrát, substituovaný skupinou benzyl, prípadne substituovanou skupinou benzyl, C^C^alkyl, halogénom, -OR10, -CN, -N02, -NH2, -CH2NR8R9, -OH,
-165 =0, ketálom, etylénketálom, -COOH, -SO3H, -COOR10, -CONR8R9, -COR11, -SO2R10, alebo -CONR8R9;
R6 môže znamenať -CHO, -COOR10, -CONR8R9;
R6 môže znamenať C3-C7-cykloalkyl, ktorý je prípadne substituovaný skupinou =0, -OH, -OR10, OCOR10, alebo -OCO-pyridyl;
R6 môže znamenať fenyl, ktorý je prípadne substituovaný skupinou -OH, halogénom, -OR10, C^C^alkylovou skupinou, skupinou -NH2, -COOH, -SO3H, -COOR10, -OCH2COOR10, -CN, alebo -OCH2CONR8R9 skupinou;
R6 môže znamenať norbornánový, norbornénový, C3-C6-dicykloalkyl-metylový, výhodne dicyklopropylmetylový, adamantánový, alebo noradamantánový zvyšok, prípadne substituovaný C^C^alkylovou skupinou ;
R6 môže znamenať -CH=CH-fenylový zvyšok, pričom fenylový kruh môže byť raz, alebo viackrát substituovaný skupinou metoxy, hydroxy, alebo halogénom;
R6 môže znamenať [3,3,0]-bicyklooktan;
môže znamenať cez uhlík viazaný piperidín, alebo furán;
R7 môže znamenať C^C^alkyl, prípadne substituovaný zvyšok skupinou -OH, -OCOR10, -OCO-pyridyl, -NH2, NR8R9, alebo NHCOR10, výhodne -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OCOR10, -CH2-CH2-CH2-OH, alebo CH2-CH2-CH2-OCOR10;
R8 môže znamenať vodík, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, rozvetvenú, alebo nerozvetvenú alkylovú, alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s až 10 atómami uhlíka, ktorá prípadne môže byť substituovaná
-156skupinou hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovanou benzylovou skupinou, amino, substituovanou skupinou amino, C,- až C8-alkyloxy, s výhodou skupinou C^C^alkyloxy, skupinu -(CH2)m-NHCOOR10 s m = 1, 2, 3, alebo 4;
R8 môže znamenať priamo, alebo prostredníctvom alkylového reťazca s 1 až 4 uhlíkovými atómami cez uhlíkový atóm viazaný 5, 6, alebo 7 členný heterokruh, ktorý obsahuje jeden, alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a je prípadne raz, alebo viackrát substituovaný benzylom, prípadne substituovaným benzylom, C^C^alkylovou skupinou, halogénom, - OR10, - CN, - NO2, - NH2, - OH, =0, - COOH, - SO3H, - COOR10;
R8 môže znamenať bicyklický, priamo, alebo prostredníctvom alkylového reťazca s 1 až 4 atómami uhlíka, cez uhlík viazaný heterokruh, ktorý obsahuje jeden, alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra, prípadne raz, alebo viackrát, substituovaný benzylom, prípadne substituovaným benzylom, C^C^alkylovou skupinou, halogénom, - OR10, - CN, - N02, - NH2, - OH, =0, - COOH, - SO3H, alebo skupinou - COOR10;
R9 môže znamenať vodík, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, rozvetvenú, alebo nerozvetvenú alkylovú, alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s až 10 atómami uhlíka, ktorá prípadne môže byť substituovaná skupinou hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovanou benzylovou skupinou, skupinou amino, substituovanou skupinou amino, Cr až C8-alkyloxy, skupinu -(CH2)m-NHCOOR10 s m = 1, 2, 3, alebo 4;
R9 môže znamenať priamo, alebo prostredníctvom alkylového reťazca s 1 až 4 uhlíkovými atómami cez uhlíkový atóm viazaný 5, 6, alebo 7 členný heterokruh, ktorý obsahuje jeden, alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a je prípadne raz, alebo viackrát substituovaný benzylom, prípadne substituovanou benzylovou skupinou, CrC4-alkylovou skupinou, halogénom, - OR10, - CN, - NO2,
- NH2, - OH, =0, - COOH, - SO3H, alebo;- COOR10;
R9 môže znamenať bicyklický, priamo, alebo prostredníctvom alkylového reťazca s 1 až 4 atómami uhlíka, cez uhlík viazaný heterokruh, ktorý obsahuje jeden, alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík, kyslík alebo síra prípadne raz, alebo viackrát substituovaný benzylom, prípadne substituovanou benzylovou skupinou, C,-^alkylovou skupinou, halogénom, - OR10, - CN, - N02, - NH2, - OH, = O, - COOH, - SO3H, alebo - COOR10, alebo • R8 a R9 môžu spolu s dusíkom vytvárať nasýtený, alebo nenasýtený 5, alebo 6 členný kruh, ktorý môže obsahovať ako ďalšie heteroatómy dusík, kyslík, alebo síru, pričom uvedený heterokruh môže byť substituovaný rozvetvenou, alebo nerozvetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo môže viazať nasledujúce skupiny
- (CH2)n - fenyl,
- (CH2)n - NH2, = O, ketal, s výhodou - O-CH2 -CH2-0 -,
- (CH2)n - NH - C.-C.-alkyl,
- (CH2)n - N - (CrCg-alkyl),,
- (CH2)n - NH COOR10, (n = 1, 2, 3, 4), halogén,
- OR10, - CN, - N02, - NH2, - CH2NR8R9,
- OH, - COOH, - SO3H, - COOR10, - CONR8R9, - S02 - R10;
R10 môže znamenať vodík, C1-C4-alkyl, C2-C4--alkenyl, C2-C4-alkinyl, benzylový, alebo fenylový zvyšok, prípadne raz, alebo viackrát substituovaný skupinou OCH3;
R11 môže znamenať C^C^alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný benzyl, C3-C6-cykloalkyl;
-iséR12 môže znamenať -COOR10, -CH2OR10, -CONR8R9, vodík, C^Ca-alkyl, prípadne
I substituovaný fenyl,-CH2NR8R9, prípadne vo forme ich racemátov, ich enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj ich farmakologicky prijateľných adičných solí s kyselinami.
3. Imidazo triazolopyrimidinónové deriváty všeobecných vzorcov (la) až (Id) v ktorých R1 alebo R3 môže znamenať vodík, C^C^alkyl, benzyl;
R2 môže znamenať vodík, CpCg-alkyl, výhodne CpCg-alkyl;
R2 môže znamenať fenyl, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, C^C^alkyl, C^C^alkyloxy, hydroxy, alebo NR8R9;
R2 môže znamenať fenyl-C^Cg-alkyl-, fenyl-C2-C6-alkenyl-, alebo fenyl-C2-C6-alkinyl-, pričom fenylový kruh je prípadne substituovaný halogénom, výhodne fluórom alebo
-159chlórom, C^C^alkylovou skupinou, C^C^alkyloxylovou skupinou, hydroxy skupinou, alebo skupinou NR8R9;
R2 môže znamenať amín, ktorý má vzorec NR8R9;
R2 môže znamenať prípadne buď priamo, alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 atómami uhlíka 5, alebo 6 členný heterokruh, viazaný cez atóm uhlíka alebo dusíka, ktorý obsahuje jeden, alebo viac heteroatómov zo skupiny dusík alebo kyslík a môže byť prípadne substituovaný benzylom, alebo C^C^alkylovou skupinou;
R2 môže znamenať C3-C6-cykloalkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou = O, hydroxy skupinou, skupinou C^C^alkyl, alebo C1-C4alkyloxylovou skupinou;
R2 môže znamenať norbornán, norbornén, adamantán, alebo noradamantán, prípadne substituované C^C^alkylovou skupinou ;
R4 alebo R5 môže znamenať vodík, C^Cg-alkyl, fenyl-C^-alkyl, fenyl-C2-C6-alkenyl, alebo fenyl-C2-C6-alkinyl, pričom fenylový kruh môže byť prípadne substituovaný halogénom, skupinou hydroxy, C^C^alkylovou skupinou, C^C^alkyloxylovou skupinou, alebo skupinou NR8R9;
R6 môže znamenať vodík, C^Cg-alkyl, pričom alkylový reťazec môže byť prípadne substituovaný halogénom, skupinou hydroxy, = O, C^C^alkyloxy, NR8R9, fenyloxy, -O-fenyl-C1-C4--alkyloxy, benzyloxy, -O-benzyl-O-C1-C4-alkyloxy, -OCO-C^C^alkyl, -OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -O-C2-C4-alkylenyl, -CO-C1-C4-alkyl, -CHO, =NOH, -COOH, -COO-CrC.-alkyl, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR8R9, -NHCOC1-C4-alkyl, -NHCO-fenyl, -CO-C1-C4-alkyl-NR8R9, -SO2OH, -SO^-C.-alkyl, alebo -S02-fenylovou skupinou;
R6 môže znamenať fenyl, ktorý môže prípadne byť substituovaný halogénom, skupinou hydroxy, skupinou C^C^alkyl, C^C^alkyloxy, benzyloxy, fenyloxy, NR8R9, -OCO-C^C^alkyl, -OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -O-C2-C4-alkylenyl, -CO-C^C.-alkyl, -CrC^alkyl-NH,, -C^C.-alkyl-OH, -CrC.-alkyhNOH, -COOH, -COO-CrC4-alkyl, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR8R9, -CO-C1-C4-alkyl-NH2, -SO2OH, -SO2-C1-C4-alkyl, alebo -SO2-fenylovou skupinou;
R6 môže znamenať fenyl-C1-C4-alkyl-, fenyl-C2-C6-alkenyl, alebo fenyl-C2-C6-alkinyl, pričom fenylový kruh môže byť substituovaný halogénom, skupinou hydroxy, C^C^ alkyl, C^C^alkyloxy, benzyloxy, fenyloxy, NR8R9, -OCO-C^O^alkyl, -OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -O-C2-C4-alkylenyl, -CO-C^C^alkyl, -C1-C4-alkyl-NR8R9, C1-C4-alkyl-OH, -C1-C4-alkyl=NOH, -COOH, -COO-C^C.-alkyl, -COO-fenyl, -COObenzyl, -CONR8R9, -CO-C1-C4-alkyl-NH2, -SO2OH, -SO^-C^alkyl, alebo -SO2fenylovou skupinou;
R6 môže znamenať buď priamo, alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 atómami uhlíka 5, alebo 6 členný heterokruh, viazaný cez atóm uhlíka alebo dusíka, ktorý obsahuje jeden, dva, alebo tri heteroatómy zo skupiny dusík alebo kyslík a môže byť prípadne raz, alebo viackrát substituovaný benzylom, alebo C^C^alkylovou skupinou;
R6 môže znamenať C3-C6-cykloalkylový, alebo C^Cg-cykloalkyl-CľC^alkylový zvyšok, ktorý prípadne môže byť substituovaný skupinou =0, hydroxy, C^C^alkyl, alebo C1-C4-alkyloxylovou skupinou;
R6 môže znamenať norbomyl, norbornenyl, adamantyl, alebo noradamantyl, prípadne substituované C^C^alkylovou skupinou;
-161 R6 môže znamenať -CHO, -COOH, -COO-CrC4-alkyl, -COO-fenyl, -COO-benzyl, alebo -CONR8R9;
R6 môže znamenať amín, ktorý má všeobecný vzorec NR8R9;
R8 môže znamenať vodík, rozvetvenú, alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R8 môže znamenať 5, alebo 6 členný heterokruh, viazaný cez atóm uhlíka, ktorý obsahuje jeden, dva, alebo tri heteroatómy zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a ktorý je prípadne substituovaný benzylovou skupinou, C^C^alkylovou skupinou, skupinou C-j-C^alkyloxy, halogénom, skupinou -CN, -NO2, -NH2, -OH, alebo = O;
R9 môže znamenať vodík, rozvetvenú, alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R9 môže znamenať 5, alebo 6 členný heterokruh, viazaný cez atóm uhlíka, ktorý obsahuje jeden, dva, alebo tri heteroatómy zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a ktorý je prípadne substituovaný benzylovou skupinou, C^C^alkylovou skupinou, skupinou C^C^alkyloxy, halogénom, skupinou -CN, -NO2, -NH2, -OH, alebo = O; alebo
R8 a R9 vytvárajú spolu s dusíkovým atómom nasýtený, alebo nenasýtený 5, alebo 6 členný kruh, ktorý ako ďalšie heteroatómy môže obsahovať dusík alebo kyslík, pričom uvedený heterokruh môže byť substituovaný rozvetvenou alebo nerozvetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne metylovou skupinou, alebo zvyškom -(CH2)1.4-fenyl, výhodne benzylom,
-162 prípadne vo forme ich racemátov, enantiomérov, vo forme diastereomérov a ich zmesí, ako aj prípadne vo forme ich farmakologicky príspustných adičných solí s kyselinami.
4. Imidazo triazolopyrimidinónové deriváty všeobecných vzorcov (la) a (lb) v ktorých
R1 alebo R3 môže znamenať vodík, ČrC^alkyl, benzyl;
R2 môže znamenať vodík, C^Cg-alkyl,
R2 môže znamenať cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentatnón, cyklohexanón, hydroxycyklopentan, alebo hydroxycyklohexán;
R2 môže znamenať morfolínový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný zvyšok 0,-(^alkylovou skupinou, piperidínový zvyšok, piperazinylový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný zvyšok C^C^alkylovou skupinou, pyridyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, alebo furyl;
R2 môže znamenať fenylový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný zvyšok 0,-0^ alkylovou skupinou, halogénom, alebo skupinou hydroxy;
-163R2 môže znamenať fenyl-CrC^alkyl, pričom fenylový kruh môže byť prípadne substituovaný zvyšok halogénom, výhodne fluórom alebo chlórom, skupinou CrC4alkyl, C^C^alkyloxy, hydroxy, alebo NR8R9;
R2 môže znamenať amín, ktorý má všeobecný vzorec NR8R9;
R2 môže znamenať norbornenyl, norbomyl, adamantyl, alebo noradamantyl, prípadne substituované C,.C4-alkylovou skupinou;
R4 môže znamenať vodík, C^Cy-alkyl, fenyl-C1-C3-alkyl, pričom fenylový kruh môže byť substituovaný halogénom, skupinou hydroxy, C^C^alkyloxy, alebo NR8R9;
R6 môže znamenať vodík, C^Cg-alkyl, pričom alkylový reťazec môže byť prípadne substituovaný zvyšok halogénom, skupinou hydroxy, = O, C^C^alkyloxy, NR8R9, fenyloxy, -O-fenyl-C^C^-alkyloxy, benzyloxy, -O-benzyl-O-C^C^alkyloxy, -OCO-C,C4-alkyl, -OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -O-C2-C4-alkylen, -CO-C^C^ alkyl, -CHO, =NOH, -COOH, -COO-CrC4-alkyl, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONR8R9, -NHCO-C^C.-alkyl, -NHCO-fenyl, -CO-CrC.-alkyl-NR^9, -SO2OH, -SO2-Cr C4-alkyl, alebo -SO2-fenylovou skupinou;
môže znamenať fenyl, pričom fenylový kruh môže byť substituovaný halogénom, skupinou hydroxy, C^C^alkylovou skupinou, skupinou C^C^alkyloxy, alebo skupinou NR8R9;
R6 môže znamenať fenyl-C1-C3-alkyl-, pričom fenylový kruh môže byť substituovaný halogénom, výhodne chlórom alebo fluórom, skupinou hydroxy, C^C^alkyl, C ,-0^ alkyloxy, benzyloxy, fenyloxy, NR8R9, -OCO-C^C^alkyl, -OCO-fenyl, -OCO-benzyl, -OCO-pyridyl, -O-C2-C4-alkylenyl, -CO-C.-C.-alkyl, -C1-C4-alkyl-NR8R9, CrC4-all<ylOH, -C^C.-alkykNOH, -COOH, -COO-C^C.-alkyl, -COO-fenyl, -COO-benžyl,
- 164 -CONR8R9, -CO-C1-C4-alkyl-NR8R9, -SO2OH, -SO2-CrC4-alkyl„ alebo -SO2fenylovou skupinou;
R6 môže znamenať jednoduchú väzbu, alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazaný cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexyl-C^Ca-alkyl, výhodne cyklohexylmetyl, cyklopentanón, cyklohexanón, hydroxycyklopentán, alebo hydroxycyklohexán;
R6 môže znamenať jednoduchú väzbu, alebo cez alkylénový môstik s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazaný furán, tetrahydrofurán, a-pyrán, γ-pyrán, dioxolan, tetrahydropyrán, dioxán, tiofén, tiolan, ditiolan, pyrol, pyrolín, pyrolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, imidazolín, imidazolidín, triazol, pyridín, piperidín, pyridäzín, pyrimidín, pyrazín, piperazín, triazín, morfolín, tiomotfolín, oxazol, izoxazol, oxazín, tiazol, izotiazol, tiadiazol, oxadiazol, alebo pyrazolidín;
R6 môže znamenať -CHO, -COOH, -COOCľC^alkyl, -COO-fenyl, -COO-benzyl, -CONH-CľC^alkyl, -CO-N(C1-C4-alkyl)2, alebo skupinu -CO-NH-fenyl;
R6 môže znamenať amín, ktorý má všeobecný vzorec NR8R9;
R8 môže znamenať vodík, rozvetvenú, alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami;
R8 môže znamenať cez uhlík viazaný pyrol, pyrolín, pyrolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, imidazolín, imidazolidín, triazol, pyridín, piperidín, pyridäzín, pyrimidín, pyrazín, piperazín, morfolín, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, alebo tiadiazol, prípadne substituované chlórom, brómom, skupinou C^C^alkyl, C^C^alkyloxy, NO2, NH2, alebo OH skupinou;
- Í65R9 môže znamenať vodík, rozvetvenú, alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R9 môže znamenať cez uhlík viazaný pyrol, pyrolín, pyrolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, imidazolín, imidazolidín, triazol, pyridín, piperidín, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, piperazín, morfolín, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, alebo tiadiazol, prípadne substituované chlórom, brómom, skupinou CrC4-alkyl, C,-C4-alkyloxy, NO2, NH2, alebo OH skupinou, alebo • R8 a R9 tvoria spolu s atómom dusíka nasýtený, alebo nenasýtený 5, alebo 6 členný kruh, ktorý ako ďalšie heteroatómy môže obsahovať dusík alebo kyslík, pričom uvedený heterokruh môže byť substituovaný rozvetvenou, alebo nerozvetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo zvyškom -(CH2)1Jt-fenyl, prípadne vo forme ich racemátov, ich enantiomérov, vo forme diastereomérov a ich zmesí, prípadne aj vo forme ich farmakologicky prijateľných adičných solí s kyselinami.
5. Imidazo triazolopyrimidinónové deriváty všeobecného vzorca (Ib) v ktorom
R2 môže znamenať vodík, C^C^alkyl, fenyl, benzyl, pričom fenylový kruh je prípadne substituovaný fluórom, pyridyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4
-166 benzylpiperazinyl, furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, NR8R9, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantyl, noradamantyl, norbornyl, alebo norbornenyl;
R3 :
I môže znamenať vodík, C1-C3-alkyl, alebo benzyl;
R4 ' môže znamenať vodík, C^Cg-alkyl, alebo benzyl; R6 môže znamenať vodík, C^C^alkyl, pričom môže prípadne byť substituovaný chlórom, fluórom, skupinou hydroxy, C^C^alkyloxy, alebo skupinou NR8R9, ďalej môže znamenať -CHO, -COOH, -COO-CrC^alkyl, fenyl, fenyl-C1-C3-alkyl, prípadne • substituovaný fluórom, alebo skupinou benzyloxy, fenyloxy-CľC^alkyl prípadne substituovaný skupinou metoxy, benzyloxy-C1-C3-alkyl prípadne substituovaný skupinou metoxy, benzyloxybenzyl, benzoyloxymetyl, pyridylkarbonyloxymetyl, cyklopentyl, furyl, cyklohexylmetyl, pyridylmetyl, N-pyrolylmetyl, alebo Nmorfolínometyl;
R8 môže znamenať vodík, C^C^alkyl, alebo pyridyl; R9 môže znamenať vodík, C^C^alkyl, alebo pyridyl, prípadne vo forme ich racemátov, ich enantiomérov, vo forme ich diastereomérov a ich zmesí, prípadne aj ako ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
6. Imidazotriazolopyrimidinónové deriváty všeobecného vzorca (la) v ktorom
I
R1 môže znamenať vodík, C^C^alkyl, alebo benzyl;
R2j
II môže znamenať vodík, C1-C4-alkyl, fenyl, benzyl, pričom fenylový kruh môže byť prípadne substituovaný fluórom, pyridyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4I;
benzylpiperazinyl, furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, NR8R9, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantyl, noradamantyl, norbornýl,alebo norbornenyl;
R4!
!i môže znamenať vodík, C^Cg-alkyl, alebo benzyl;l i’
R6 môže znamenať vodík, CrC4-alkyl, pričom môže byť prípadne substituovaný chlórom, fluórom, skupinou hydroxy, C^C^alkyloxy, NR8R9, ďalej môže znamenať .' i i
CHO, -COOH, -COO-CrC^alkyl, fenyl, fenyl-C^Ca-alkyl, prípadne substituovaný i' fluórom, alebo skupinou benzyloxy, fenyloxy-C^Cj-alkyl, prípadne substituovaný
!.!
skupinou metoxy, benzyloxy-C1-C3-alkyl prípadne substituovaný skupinou metoxy, benzyloxybenzyl, benzoyloxymetyl, pyridylkarbonyloxymetyl, cyklopentyl, furyl, cyklohexylmetyl, pyridylmetyl, N-pyrolylmetyl, alébo N-morfolínometyl;
r8 [íí môže znamenať vodík, C^C^alkyl, alebo pyridy ;
R9 môže znamenať vodík, C1-C4-alkyl, alebojpyridyl,, i ::
prípadne vo forme ich racemátov, ich enantioméŕov, vó forme ich diastereomérov a i
ich zmesí, prípadne aj ako ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
ii i!
I
7. Imidazotriazolopyrimidinónové deriváty všeobecného vzorca (Ic)
-168 - v ktorom i
R1 ! ' · môže znamenať vodík alebo C^Cg-alkyl; <
R2 ‘ môže znamenať vodík, C.|-C4-alkyl, cyklopentyl, cyklopentanón, hydroxycyklopentán, furán, alebo benzyl;
R5 môže znamenať C^Cg-alkyl;
R6 môže znamenať vodík, benzyl, alebo cyklopentyl, prípadne vo forme ich racemátov, ich enantiomérov, vo forme ich diastereomérov a ich zmesí, prípadne aj ako ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
8. Imidazo triazolopyrimidinónové deriváty všeobecného vzorca (Id) v ktorom
R1 môže znamenať vodík, alebo C^Cs-alkyl;
môže znamenať vodík, C^C^älkyl, cyklopentyl, cyklopentanón, hydroxyi cyklopentán, furán, alebo benzyl; I
R5 môže znamenať C^Cg-alkyl;
R6 môže znamenať vodík, benzyl, alebo cyklopentyl,
- 169I ' ' I prípadne vo forme ich racemátov, ich enantioméroy, vo forme ich diastereomérov a
I ich zmesí, prípadne aj ako ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
[i
9. Imidazo triazolopyrimidinónové deriváty vš'eobecného vzorca (Ib)
môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, fenyl, benzyl, 4-fluórbenzyl, pyridyl, N-piperídinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4benzylpiperazinyl, 2-furyl, 3-tetrahydrofuranyl, | 4-tetrahydropyranyl, -NMe2, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-1-yl, noradamant^n-3-yl, norbornan-2-yl, alebo 5-norbornen-2-yl; ; ji
R3 môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, alebo benzyl;
R4 ! môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, n-pentyl, alebo benzyl;
R6 1 môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-prôpyl, n-butyl, terc-butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, cyklohexylmetyl, fenyletyl, N-morfolínometyl, N-pyrolylmetyl, (3-pyridyl)-NH-CH2, fenyl-CO-O-CH2-, pyridyl-CO-O-CH2, fenyl-O-CH2-, (4-MeO-fenyl)-O-CH2-, (4MeOfenyl)-CH2-O-CH2-, (4-fenyl-CH2-O-fenyl)-CH2-, 4-F-fenyl-CH2-, 3,4-F-fenyl-CH2-, -COOH, -COOMe, -CH2-OH, -CH2-OMe, -CH2-O-Et, alebo-CH2-NMe2, . I -170-;
f.
prípadne vo forme ich racemátov, ich enantiomérov, vo forme ich diastereomérov a ich zmesí, prípadne aj ako ich farmakologický prijateľné adičné soli s kyselinami.
1 !I , i' : 'I
I
10. Imidazotriazolopyrimidinónové deriváty všeobecného vzorca (la) v ktorom
R1 môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, alebo benzyl;
R2
I môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, fenyl, benzyl, 4-fluórbenzyl, pyridyl, N-piperidinyl, Ň-morfolinyl, N-piperazinyl, 4benzylpiperazinyl, 2-furyl, 3-tetrahydrofuranyl, 4-tetrahydropyranyl, -NMe2,
I cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-1-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-2-yl, alebo 5-norbornen-2-yl;
R4
I môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, n-pentyl, alebo benzyl; !
I
R6 !
môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, fenyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, cyklohexylmetyl, fenyletyl, N-morfplínometyl, N-pyrolylmetyl, (3-pyridyl)-NH-CH2, fenyl-CO-O-CH2-, pyridyl-CO-O-CH2-, fenyl-O-CH2-, (4-MeO-fenyl)-O-CH2-, (4-MeOfenyl)-CH2-O-CH2, (4fenyl-CH2-O-fenyl)-CH2-, 4-F-fenyl-CH2-, 3,4-F-fenyl-CH2, -COOH, -COOMe, -CH2-OH, -CH2-QMe, -CH2-O-Et, alebo -CH2-NMe2, prípadne vo forme ich racemátov, ich enantiomérov, vo forme ich diastereomérov a ich zmesí, prípadne aj ako ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
!
11. Imidazotriazolopyrimidinónových derivátov všeobecného vzorca (Ib) v ktorom
R2
I f .
n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, fenyl, N-piperazinyl, 44-tetrahydropyranyl, -NMe2,
I ! môže znamenať vodík, metyl, jetyl, benzyl, 4-fluórbenzyl, pyridyl,: N-piperidinyl, N-morfolinyl, benzylpiperazinyl, 2-furyl, 3-etrahydrofuranyl, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantari-1-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-2-yl, alebo 5-norbornen-2-yl; !
R3 ' môže znamenať vodík;
R4 í
2-pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, n-pentyl alebo benzyl;
R6 môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, fenyl benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, cyklohexylmetyl, 2-fenyletyl, N-morfolínometyl, N-pyrolylmetyl, (3-pyridyl)-NH-CH2, fenyl-CO-O-CH2-, 3-pyridyl-CO-O-CH2, fenyl-O-CH2-, (4-MeO-fenyl)-O-CH2-, (4-
4-F-fenyl-CH2-, 3,4-F-fenyl-CH2-, -CH2-OH, -CH2-OMe, alebo -COOH,
MeO-fenyl)-CH2-O-CH2, -CH2-O-Et, -CH2-NMe2, -COOMe,
I
-172I prípadne vo forme ich racemátov, ich enantiomérov, vo forme ich diastereomérov a ich zmesí, prípadne aj ako ich farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinami.
12. Imidazotriazolopyrimidinónové deriváty všeobecného vzorca (la) v ktorom
R1 môže znamenať vodík;
R2
i. I i I môže znamenať vodík, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, fenyl,
I benzyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Nýpiperidinyl, N-morfolinyl, N-piperazinyl, 4benzylpiperazinyl, 3-tetrahydrofuranyl, 4-tetrahydropyranyl, -NMe2, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantan-1-yl, noradamantan-3-yl, norbornan-2-yl, alebo 5-norbomenI
2-yl; !
R* n-propyl, i-propyl, n-butyl, terc-butyl, fenyl, , 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, môže znamenať vodík, metyl, etyl, nalebo benzyl;
R6 môže znamenať vodík, metyl, etyl, benzyl, cyklopentyl, 2-furyl, 2-pyridylmetyl cyklohexylmetyl, fenyletyl, N-morfolínometyl, N-pyrolylmetyl, (3-pyridyl)-NH-CH2-, fenyl-CO-O-CH2-, 3-pyridyl-CO-O-CH.
MeO-fenyl)-CH2-O-CH2, 4-F-fenyl-CH2-,
OH, -CH2-OMe, -CH2-O-Et, alebo -CHj-NMe2, ; fenyl-O-CH2-, (4-MeO-fenyl)-O-CH2-, (4; 3,4-F-fenyl-CH2, -COOH, -COOMe, -CH2f 173 prípadne vo forme ich racemátov, ich énantiomérov, vo forme ich diastereomérov a Ί ich zmesí, prípadne aj ako ich farmakologicky prijateľné adične soli s kyselinami.
13. Spôsob prípravy imidazo tríazolopyrimidinónových derivátov, ktoré majú všeobecný vzorec (I) pričom R1, R2, R3, R4, R5 a R6 sú definované v nárokoch 1 až 12, í.
vyznačujúci sa tým, že
a) zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (9)
O) alebo jej tautoméry, pričom R2, R4 a R6 sú definované vyššie, reaguje vo vhodnom organickom rozpúšťadle, alebo v zmesi rozpúšťadiel v zásaditom prostredí s vhodným alkylačným činidlom, ktoré má všeobecný vzorec R1 - X, alebo R3 - X, pričom R1 a R3 majú rovnaký význam ako je definovaný hore a X znamená vymeniteľnú skupinu, alebo
b) zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (16) (16)
-174- alebo jej tautoméry, pričom R2, R5 a R6 sú definované vyššie, reaguje vo vhodnom organickom rozpúšťadle, alebo v zmesi rozpúšťadiel v zásaditom prostredí s vhodným alkylačným činidlom, ktoré má všeobecný vzorec R1 - X, alebo R3 - X, pričom R1 a R3 majú rovnaký význam ako je definovaný hore a X znamená
I vymeniteľnú skupinu, alebo
c) pre R4 = R1 zlúčenina so všeobecným vzorcom alebo jej tautoméry, pričom R2 a R6 sú definované vyššie, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, alebo v zmesi rozpúšťadiel v zásaditom prostredí s vhodným alkylačným činidlom, ktoré má všeobecný vzorec R1 - X, alebo R3 - X, reagujú na iríonoalkylovanú zlúčeninu (9), alebo priamo na dialkylovanú zlúčeninu (I), pričom R1 a R3 majú rovnaký význam ako je definovaný hore a X znamená vymeniteľnú skupinu.
14. Spôsob prípravy imidazo triazolopyrimidinónových derivátov so všeobecným vzorcom (9) alebo ich tautomérov, pričom R2, R4 a R6 sú definované v nárokoch 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že
a) zlúčenina so všeobecným vzorcom
- 175- alebo v ktorých R2, R4 a R6 sú definované vyššie, reaguje v zásaditom, kyslom, alebo neutrálnom prostredí na cyklické deriváty imidazotriazolopyrimidinónov so všeobecným vzorcom (9), alebo
b) pre R2 = H, diamín so všeobecným vzorcom v ktorom R4 a R6 sú definované vyššie, sa tepelným spracovaním s formamidom premení na imidazo.triazolopyrimidinónový derivát so všeobecným vzorcom (9), alebo
c) pre R2 = NR8R9, kde R8 a R9 majú vyššie uvedený význam, reaguje nitrozo zlúčenina so všeobecným vzorcom v ktorom R4 a R6 sú definované vyššie, v dehydratačnom prostredí s N-formylamínom na imidazoltriazolopyrimidinónové deriváty so všeobecným vzorcom (9).
-176-
15. Spôsob prípravy imidazotriazolopyrimidinónových derivátov všeobecného vzorca (16) (16) alebo jej tautomérov, pričom R2, R5 a R6 sú definované v nárokoch 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že
a) zlúčenina so všeobecným vzorcom v ktorých R2, R5 a R6 sú definované vyššie, reaguje cyklizáciou v zásaditom, kyslom, alebo dehydratačnom prostredí na tricyklické imidazotriazolopyrimidinónové deriváty so všeobecným vzorcom (16), alebo
b) pre R2 = H, diamín so všeobecným vzorcom
O
-177 v ktorom R5 a R6 sú definované vyššie, sa tepelným spracovaním s formamidom premení na imidazotriazolopyrimidinónové deriváty so všeobecným vzorcom (16), alebo
c) pre R2 = NR8R9, pričom R8 a R9 sú definované vyššie, reaguje nitrozo zlúčenina vzorca v ktorom R5 a R6 je definované vyššie za dehydratačných podmienok s Nformylamínom na imidazotriazolopyrimidinónové deriváty so všeobecným vzorcom (16).
16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku jeden, alebo viac imidazotriazolopyrimidinónových derivátov podľa ktoréhokoľvek z uvedených nárokov 1 až 12, alebo jeho fýziologicky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v kombinácii s bežnými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.
17. Imidazotriazolopyrimidinónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 na použitie ako liečivo.
18. Imidazotriazolopyrimidinónové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 na použitie ako antagonista voči adenozínu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19629378A DE19629378A1 (de) | 1996-07-20 | 1996-07-20 | Neue Triazolopurine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP1997/003841 WO1998003511A1 (de) | 1996-07-20 | 1997-07-17 | Neue triazolopurine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| CA002242097A CA2242097C (en) | 1996-07-20 | 1998-06-26 | Imidazotriazolopyrimidines, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK114498A3 true SK114498A3 (en) | 1999-02-11 |
Family
ID=32963000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1144-98A SK114498A3 (en) | 1996-07-20 | 1997-07-17 | Imidazo triazolo pyrimidinone derivatives, method of preparing them and their use |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0880524B1 (sk) |
| JP (1) | JP3020281B2 (sk) |
| CN (1) | CN1219936A (sk) |
| AT (1) | ATE191913T1 (sk) |
| AU (1) | AU3695597A (sk) |
| BG (1) | BG102707A (sk) |
| BR (1) | BR9710747A (sk) |
| CA (1) | CA2256736A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ265498A3 (sk) |
| DE (2) | DE19629378A1 (sk) |
| DK (1) | DK0880524T3 (sk) |
| EE (1) | EE9800451A (sk) |
| ES (1) | ES2147453T3 (sk) |
| GR (1) | GR3033842T3 (sk) |
| HR (1) | HRP970395A2 (sk) |
| HU (1) | HUP9902311A3 (sk) |
| ID (1) | ID19106A (sk) |
| IL (1) | IL126453A0 (sk) |
| NO (1) | NO983860L (sk) |
| PL (1) | PL328824A1 (sk) |
| PT (1) | PT880524E (sk) |
| SK (1) | SK114498A3 (sk) |
| TR (1) | TR199801659T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998003511A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA976331B (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19826843A1 (de) * | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Imidazotriazolopyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6492377B1 (en) | 1998-06-25 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Imidazotriazolopyrimidines with adenosine-antagonistic activity |
| AU9347498A (en) * | 1998-08-27 | 2000-03-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Imidazotriazolopyrimidines |
| US7329668B2 (en) | 2003-02-25 | 2008-02-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazolopurine-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
| US7071333B2 (en) | 2003-07-30 | 2006-07-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopurine-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
| EP2044074A2 (en) * | 2006-06-23 | 2009-04-08 | Incyte Corporation | Purinone derivatives as hm74a agonists |
| CN112384515A (zh) | 2018-02-27 | 2021-02-19 | 因赛特公司 | 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和三唑并嘧啶 |
| MX2020012376A (es) | 2018-05-18 | 2021-03-09 | Incyte Corp | Derivados de pirimidina fusionados como inhibidores de los receptores de adenosina a2a/a2b. |
| TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
| CN112778311A (zh) * | 2019-11-01 | 2021-05-11 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含氮并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU623755B2 (en) * | 1989-03-29 | 1992-05-21 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor compounds |
| IT1264901B1 (it) * | 1993-06-29 | 1996-10-17 | Schering Plough S P A | Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(15-c)pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2 dell'adenosina |
| JPH083169A (ja) * | 1994-06-15 | 1996-01-09 | Yamasa Shoyu Co Ltd | ４−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］プリン−９（４Ｈ）−オン類 |
-
1996
- 1996-07-20 DE DE19629378A patent/DE19629378A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-07-17 PL PL97328824A patent/PL328824A1/xx unknown
- 1997-07-17 DK DK97933683T patent/DK0880524T3/da active
- 1997-07-17 TR TR1998/01659T patent/TR199801659T2/xx unknown
- 1997-07-17 ZA ZA976331A patent/ZA976331B/xx unknown
- 1997-07-17 HU HU9902311A patent/HUP9902311A3/hu unknown
- 1997-07-17 DE DE59701467T patent/DE59701467D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-17 PT PT97933683T patent/PT880524E/pt unknown
- 1997-07-17 BR BR9710747A patent/BR9710747A/pt unknown
- 1997-07-17 EE EE9800451A patent/EE9800451A/xx unknown
- 1997-07-17 WO PCT/EP1997/003841 patent/WO1998003511A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-07-17 JP JP10505626A patent/JP3020281B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-17 SK SK1144-98A patent/SK114498A3/sk unknown
- 1997-07-17 AU AU36955/97A patent/AU3695597A/en not_active Abandoned
- 1997-07-17 ES ES97933683T patent/ES2147453T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-17 AT AT97933683T patent/ATE191913T1/de active
- 1997-07-17 CA CA002256736A patent/CA2256736A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-17 EP EP97933683A patent/EP0880524B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-17 IL IL12645397A patent/IL126453A0/xx unknown
- 1997-07-17 CN CN97194506A patent/CN1219936A/zh active Pending
- 1997-07-17 EP EP99119410A patent/EP0978517A3/de not_active Withdrawn
- 1997-07-17 CZ CZ982654A patent/CZ265498A3/cs unknown
- 1997-07-18 ID IDP972495A patent/ID19106A/id unknown
- 1997-07-18 HR HR19629378.2A patent/HRP970395A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-08-20 BG BG102707A patent/BG102707A/xx active Pending
- 1998-08-21 NO NO983860A patent/NO983860L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-06-30 GR GR20000401543T patent/GR3033842T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9710747A (pt) | 1999-08-17 |
| WO1998003511A1 (de) | 1998-01-29 |
| ZA976331B (en) | 1999-01-25 |
| AU3695597A (en) | 1998-02-10 |
| NO983860D0 (no) | 1998-08-21 |
| ID19106A (id) | 1998-06-18 |
| EP0880524A1 (de) | 1998-12-02 |
| DK0880524T3 (da) | 2000-07-17 |
| PL328824A1 (en) | 1999-02-15 |
| GR3033842T3 (en) | 2000-10-31 |
| HRP970395A2 (en) | 1998-08-31 |
| CN1219936A (zh) | 1999-06-16 |
| NO983860L (no) | 1998-10-21 |
| EP0978517A2 (de) | 2000-02-09 |
| BG102707A (en) | 1999-09-30 |
| TR199801659T2 (xx) | 1998-12-21 |
| IL126453A0 (en) | 1999-08-17 |
| CA2256736A1 (en) | 1998-01-29 |
| JP2000501420A (ja) | 2000-02-08 |
| EE9800451A (et) | 1999-06-15 |
| DE19629378A1 (de) | 1998-01-29 |
| CZ265498A3 (cs) | 1998-12-16 |
| EP0978517A3 (de) | 2003-11-12 |
| HUP9902311A2 (hu) | 1999-10-28 |
| JP3020281B2 (ja) | 2000-03-15 |
| ATE191913T1 (de) | 2000-05-15 |
| PT880524E (pt) | 2000-07-31 |
| ES2147453T3 (es) | 2000-09-01 |
| DE59701467D1 (de) | 2000-05-25 |
| HUP9902311A3 (en) | 2000-06-28 |
| EP0880524B1 (de) | 2000-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2457944C (en) | Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors | |
| US5736549A (en) | Hypoxanthine and guanine compounds | |
| EP1116722B1 (en) | [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE DERIVATIVES | |
| CA2112031A1 (en) | Xanthine derivatives | |
| JPS63297381A (ja) | ９−〔２−（ヒドロキシメチル）シクロアルキルメチル〕グアニン類 | |
| JP3116230B2 (ja) | 三環式縮合ピリミジン誘導体 | |
| EP0156559B1 (en) | 8-substituted guanine derivatives | |
| SK114498A3 (en) | Imidazo triazolo pyrimidinone derivatives, method of preparing them and their use | |
| EP1492793B1 (en) | New-4-(pyrrolopyrimidin-6-yl)benzenesulphonamide derivatives | |
| JPH03170465A (ja) | ピリダジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物 | |
| AU632914B2 (en) | Selective adenosine receptor agents | |
| CA3158731A1 (en) | Adenosine receptor antagonist compounds | |
| DE19816857A1 (de) | Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US6492377B1 (en) | Imidazotriazolopyrimidines with adenosine-antagonistic activity | |
| JP4567883B2 (ja) | 新規イミダゾトリアゾロピリミジン、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用 | |
| KR20000064893A (ko) | 트리아졸로퓨린,이의제조방법및이를함유하는약제학적제제 | |
| JPS61227584A (ja) | ポリアザ複素環誘導体 | |
| JPWO2003020723A1 (ja) | ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 | |
| CA2242097C (en) | Imidazotriazolopyrimidines, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| US6949652B2 (en) | Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine | |
| AU1741899A (en) | New imidazotriazolopyrimidinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| JPS60248690A (ja) | グアニン誘導体 |