JPS60248690A - グアニン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 一世紀前から知られている化合物である８−アミノグア
ニンがＰＮＰ−活性を有することがＲ。

バークス等によってＩＨｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　
３１巻（２）１６３頁（１９８２年）に報宍されている
ーマタ、ミシガン州、アンナーバーのミシガン大学の医
化学の第１６回ア二ュアル・グラシュエート・ミーティ
ングにおいて８−アミノ−９−ベンジルグアニンの合成
法が論議されている。しかしながら、Ｎ−９におけるグ
アニン置換分のＰＮＰ　−阻止剤としての作用は報告さ
れておらずそして予測することはできない。

本発明は、新規なグアニン誘導体特にＰＮＰ　−阻止活
性を有するグアニン類に関するものである。

本発明は、式 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩または
塩基塩に関するものである。

上記式中、Ｒ１は０または８であり、Ｒ２は臭素ｔｆｃ
はＮＨＲ（式中、Ｒは水素またはＣ０Ｒ５（式中、　Ｒ
５は１〜４個の炭素原子のアルキル、了り−ルまたはア
リールアルキルである）で必る〕であり％ＸおよびＹは
それぞれ独立してハロゲン、１〜４個の炭素原子のアル
キル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロ
メチル。

ヒドロキシ、５ｏｎＲ３（式中、ｎはＬ１１２または６
であｐそしてＲ３は水素または１〜４個の炭素原子のア
ルキルである）、ＣＯＯＲ３，ＣＮ、ＮＲ３Ｒ４（式中
Ｒ４は水素または１〜４個の炭素原子のアルキルである
）でありセしてＹはｔｆｃ水素である。

本発明は、製造方法、薬学的に許容し得る担体と式（１
）の化合物の有効量からなる薬学的組成物ならびに単位
使用形態の式（１）の化合物の有効量を投与することに
よって移植の拒絶および関節炎、全身紅斑性狼癒、炎症
性腸疾患、幼年性糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症
ならびにウィルス感染および癌のような自己免疫病を治
療する方法を包含する。１１〜４個の炭素原子のアルキ
ル１なる語は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル。

第２級ブチルまたは第３級ブチルのような４個までの炭
素原子の直鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖を意味する
。

１アリール１なる語は、フェニルまたはハロゲン例えば
弗素、塩素、臭素または沃素、メチルまたはエチルのよ
うな１〜４個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ、メト
キシまたはエトキシのような１〜４個の炭素原子のアル
コキシまタハトリフルオロメチルによって置換場れたフ
ェニルのような置換されていないまたは置換された芳香
族環を包含する。

”アリール・アルキル１なる語は、置換されていないま
たは置換されたフェニルエチルｉたはベンジル（芳香族
環上の置換分は前述したと同じである）のような４個ま
での炭素原子のアルキル鎖に結合した芳香族Ｗｆｆｉ意
味する。

薬学的に許賽し得る酸付加塩は、塩酸、硫酸などのよう
な無機酸ならびにメタンスルホン酸。

トルエンスルホン酸、ａ石酸などのような有機酸から誘
導されたものである。これらの塩は、当該技術において
知られている標準法によって製造することができる。

薬学的に許容し得る塩基塩は、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムまたは水酸化アンモニウムのような無機塩基
またはアルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、リジンなど
のような有機塩基から誘導される。これらの塩もまた当
該技術に知られている標準法によって製造することがで
きる。

本発明の好適な実施態様は、Ｒ１が０またはＳであυｓ
　Ｒ２が臭素であり、Ｙが水素でありそしてＸおよびＹ
がそれぞれ独立してハロゲン、１〜４個の炭素原子のア
ルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ
まタハトリフルオロメチルである式（１）の化合物また
はその薬学的に許容し得る酸付加塩または塩基塩である
。

本発明の他の好適な実施態様は、Ｒ１が０であシ、Ｒ２
が臭素またはＮＨ２であり、Ｙが水素であシそしてＸお
よびＹがそれぞれ独立して弗素、塩素、メチル、メトキ
ク、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルである式（１
）の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩また
は塩基塩である。

本発明の特定の実施態様は１次の化合物を包含する。

８−ブロモ−９−［（４−メチルフェニル）メチルコグ
アニン、 ８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）メチルコグ
アニン、 ８−７’ｏモー　９−　［（４−メトキシフェール］メ
チル〕グアニン、 ８−ブロモー９−（（４−フルオロフェニル）メチルコ
グアニン。

８−ブロモ−９−［（３，４−ジクロロフェール）メチ
ルコグアニン。

８−アミノ−９−［（４−クロロフェニル）メチルコグ
アニン、 ８−アミノ−９−［（４−フルオロフェニル）メチルコ
グアニン、 ８−アミノ−９−［（２−メトキシフェニル）メチルコ
グアニン、 ８−アミノ−９−（（４−メトキシフェニル）メチルコ
グアニン、 ８−アミノ−９−（（４−メチルフェニル）メチルコグ
アニン、 ８−ブロモ−９−１：（２−メトキシフェニル）メチル
コグアニン。

８−ブロモー９−（（３−メトキシフェニル）メチルコ
グアニン。

８−ブロモ−９−［（３−クロロフェニル）メチルコグ
アニン、 ８−アミノ−９−Ｃ（４−ジメチルアミノフェニル）メ
チＬ〕グアニン。

８−アミノ−９−［（２−ジメチルアミノフェニル）メ
チルコグアニン、および ８−ブロモー９−　［（２，６−ジメトキシフェニル）
メチルコグアニン。

Ｒ２が臭素である式（１）の化合物は、薬理学的に有用
であるのみでなく、Ｒ２がアミンまたはアミノアルカノ
イルである本発明のある化合物を製造する中間体として
も有用である。

式（Ｉ）の化合物は次の図式に従って製造することがで
きる。

式（８）の出発物質は、有機塩基の存在下において上昇
した温度で、Ｔ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｏａ、　（、１９６
３年）４１８６頁に記載されている式（２）の化合物２
−アミ／−６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−二トロピ
リミジンを式（３）の連通なベンジルアミンと反応させ
ることによって製造することができる。

次に式（４）の得られた化合物を亜鉛および蟻酸または
ナトリウムジチオナイトおよび蟻酸で処理し次で更に上
昇した温度で蟻酸およびホルムアミドで処理して式（８
）の化合物を得る。

前述したようにする代シに、式（８）の出発物質は１式
（５）の化合換金もって出発して、Ｔ、Ｍｅｄ。

Ｃｂｅｍ、　５巻５５８頁（１９６２年）のＣ，Ｗ、ノ
ニルおよびＲ，に、ロビングの変形方法によって製造す
ることができる。この式（５）の化合物を適当なベンジ
ルアミン（３）それから亜硝酸と反応せし、めて５−ニ
トロンピリミジン（６）全形成させ、これに前述し友よ
うにナトリウムジチオナイト、蟻酸およびホルムアミド
による処理によって還元および閉環する。

式（８）の化合物を酢酸、ＤＭＦなどのような有機溶剤
中でＮ−プロモサクシンイミドで処理すると式（１ａ）
の化合物が生成される。次に、これをヒドラジン水化物
で処理するとヒドラジンまたは直接式（１ｂ）の８−ア
ミン誘導体が得られる。

８−ブロモ化合物とヒドラジンとの反応は８−アミノ化
合物まで進行するかまたは全く進行しない。従って、８
−ヒドラジン化合物が得られる場合はそれを更にラネー
ニッケルと反応せしめて還元を完了せしめて所望の８−
アミン化合物を得る。式（１ｂ）の化合物は更に既知方
法によって変換せしめて式（１ｄ〕のＲｓ　ｆｉｔ換分
を与えることができるまたはＲ１が、Ｑ’？？ある場合
は既知手段によって該化合物をＲ１が８である式（１Ｃ
）の化合物に変換することができる。

本発明の化合物は、有意な酵素阻止活性および細胞毒活
性を示すことが判った。プリンヌクレオシドホスホリラ
ーゼ（ＰＮＰ　−４）酵素ＦＭにおいて、全体の阻止は
ある化合物については約６ｏｏミクロモル以下の濃度で
達成された。

ＰＮＰ−４活性は、酵素源としてヒト赤血球を使用して
［１／ＬＣ］−イノシンからの［１４−Ｃ：］−ハイポ
キサンチンの形成を測定することによって［Ｂｉｏｍｅ
ｄゴｏ１ｎｅ３３巻６９頁（１９８０年）〕放射化学的
に測定した。同じ化合物は、また、標準試験［５ｃ１ｅ
ｎｏｅ　２１４巻１１６７頁（１９８１年）〕によって
、同様な濃度範囲において２′−デオキシグアノクンの
存在下においてＴ−細胞に対して選択的に細胞毒性であ
ることが判った。例えば、８−７ミ／−９−（（４−メ
チルフェニル）メチルコグアニンは％　２′−デオキシ
グアノクンの１０μＭの存在下において約′５．１μＭ
の濃度でＴ−細胞に対して選択的に細胞毒性である。同
様に、８−アミノ−９−［（４−メトキシフェニル）メ
チルコグアニンは、２′−デオキシグアノクンの１０μ
Ｍの存在下において約１１μＭの濃度においてＴ−細胞
に対して選択的に細胞毒性である。

他方において、これらの化合物は２′−デオキシグアノ
クンの同量の存在下または不存在下においてＢ−細胞に
対して非毒性である。Ｔ−細胞は免疫応答において中枢
の役割全果すために、本発明の化合物の使用は移植にお
ける拒絶およびリウマチ性関節炎、全身紅斑性創り炎症
性員疾患、癌、幼年性糖尿病、重症筋無力症、多発性硬
化症およびウィルス病のような自己免疫病の免疫調整に
対して企図される。このように、本発明は、瀉血動物に
おける異常な免疫応答によって特徴づけられる自己免疫
病のような病気の治療に使用される式（１）の化合物を
含有する組＊’ｍ’を包含する。本発明のこの見地によ
れば、本発明の化合物の性質は、活性成分として組成物
の全体の重′ｋを基にして少なくとも約０．１重量％の
本発明のこのような化合物の少なくとも１種を含有する
薬学的組成物の有効ｊｔ７に温血動物に投与することに
よって利用される二本発明の薬学的組成物は、好適には
経口的、非経口的、眼利的、局処的または全開によって
投与する不活性担体と共に何れかの適白な方法で処方す
ることができる。

例えば１本発明の化合物を当該技術によく知られている
方法によってラクトース−１たは簡単なクロップのよう
な不活性の薬学的担体と混合することによって錠剤また
はクロップのような使用形態に処方する。注射用の使用
形態の場合は、化合物金水、落花生油、胡麻油などのよ
うなベヒクルを使用して処方する。これらの使用形態に
お込ては、活性成分は使用単位当シ約０．０５〜０．５
ｆの範囲にある。

本発明を更に以下の例によって説明する。

例　１ ９−１ｍ（４−メトキシフェニル）メチルコグアニン ４−メトキシベンジルアミン（１３，７ｒ、０．１モル
）を、インプロパツール（５００ｍ／）中の２−アミノ
−６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロピリミジン
［ａ、スチュアルトおよびＨ，Ｃ’、Ｅ＋。

ウッド：　Ｊ、　Ｃｂｅｍ、　Ｂｏｃ、　４１８６頁（
１９６５年）〕（９，５１，０，０５モル）の懸濁液に
加える。得られ７′ｃ溶液を一夜還流する。この時間中
、２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシベ
ンジルアミン）−５−ニトロピリミジンが析出しはじめ
る。反応混合ｖｌＪを水浴中で冷却しそして生成物（ｉ
７．２ｒ）を濾過し、メタノールで洗浄しそして空気乾
燥する。

上記操作からの粗製ニトロ−ピリミジン（１７，２ｆ）
ｔ−ホルムアミド（１００ｍ）および９０％蟻酸（５０
ｍ／）に懸濁しそして懸濁液を水浴中で７０℃に加温す
る。ナトリウムジチオナイトを４５分にわたって温懸濁
液に注意深く加える。反応混合物を起泡がしづまるまで
７ｏ〜８ｏ℃で攪拌しそして次に２０分煮沸する。反応
混合物を熱水（１０００ｍｌりでうｆ−ａｆ＞そして次
に更に２０分煮沸し、木炭で処理し、セライトを通して
戸遇しそして冷却する。ホルムアミドピリミジン誘導体
が析出する。

上記生成物をホルムアミド（３０ｍ）および蟻酸（６−
）に再恕濁しそして１７５〜１８０℃で４時間還流し、
氷水上に注加しそして濾過する。

粗製グア二ンを集めそして次に沸騰Ｉ　Ｎ　ＨＣｌ（４
ＯＯ＊）に溶解し、木炭で処理しそしてセライトｆｆｉ
通して濾過し次にＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性にする。粗製
グアニン全熱Ｎａ０Ｉ（ｉ’ｉｌ：再溶解し、木炭で処
理しそして次に酢酸で再沈殿することによって１回以上
精製する。得られた沈殿全戸遇し、水およびメタノール
で洗浄しそして乾燥して所望の生成物５．７５ｔを得る
。融点〉６００℃。

例　１Ａ ９−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチルコグアニ
ン メタノール（４００ｄ）およびトリエチルアミン（２５
ｔｄ、０．１８モル）中の２−アミノ−６−クロロ−４
−ヒドロキシ−５−ニトロピリミジン（９，４９，４９
ミリモル）　ＣＡ、スチュアルトおよびＨ，Ｃ，Ｓ、ウ
ッド：　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　４巻１８６頁（
１９６３年）〕および〕ｐ−ジメチルアミンベンジルア
ミン２ＨＣＬ　（１１Ｆ、　４９ミリモル）の懸濁液會
、室温で２日攪拌する。黄色の沈殿（１６Ａｒ　）ｋ濾
過によって集めそしてメタノールで洗浄する。上記操作
からの生成物を窒素雰囲気下で９５〜９７％蟻酸（９０
０Ｗｌｌ）に溶解する。亜鉛末（６Ｏｆ）を１０回に分
けて加えそして反応混合物を冷却することなしに５０分
攪拌する。

反応混合物をセライト全通して戸遇しそしてＰ液を真空
下（浴温く３５℃）下で５０ｍに濃縮する。残留物を水
（４００ゴ）にと９そして溶液を水酸化アンモニウム溶
液で塩基性にすることによって粗製Ｎ−ホルミル誘導体
を沈殿させる。

粗製のＮ−ホルミル誘導体（９，１？　）を濾過によっ
て集め、水（１０００ｍ）で洗浄しそしてＰ２Ｏ５上で
乾燥する。

上記操作からの粗製生成物を乾燥ＤＭＦ　（７５−）に
再懸濁しそして炭酸カリウム（１５２）を加える。反応
混合物を一夜還流しそして次に冷却しそしてエーテル（
１０００ｍ／り　に注加する。

沈殿′Ｉｋ濾過によって集め、水で洗浄して炭酸カリウ
ムを除去する。生成物’に１０％ＤＭＦ／Ｈ２０（４０
００ｍ）から再結晶せしめて９−（４−ジメチルアミノ
フェニル）メチルグアニン（６，５ｆ）を得る。融点〉
２５５℃（分解） 図式■ ２＝ハロゲン　＋ この図式は次の例１Ｂおよび１Ｃにおいて例示される。

例　１Ｂ ２−アミノ−９−［（４−カルボメトキシフェニル）メ
チルシー６−クロロフリン 乾燥：ｏＭｙ（７５ｍｌ）中の２−アミノ−６−クロロ
プリンＣ５ｔ、０．０２９モル）、４−（ブロモメチル
）安息香酸メチルエステルＣ６，７９，０，０２９モル
）、および炭酸カリウム（４，Ｏ？、　０．０２９モル
）の混合物を室温で３日攪拌する。反応混合物を沖逸し
そしてＰ液を真空下で殆んど蒸発乾個する。水を加えそ
して沈殿を濾過によって集めて７−およびシー置換生成
物（１ｏ、ｓｒ）を得る。純粋な９−異性体即ち２−ア
ミノ−９−［（４−カルボメトキシフェニル）メチルツ
ー６−クロロプリン〔融点１５０〜１５５℃（軟化）、
１８３〜１８５℃（融解）〕を、溶離剤として５チメタ
ノール／クロロホルムを使用するシリカゲル上のクロマ
トグラフィー処理によってよシ緩慢に移動する７−異性
体から分離することによって製造する。

例　１Ｃ ９−［（４−カルボキシフェニル）メチルコグアニン ＩＮ　ＨＣｌ中の２−アミノ−９−（（４−カルボメト
キシフェニル）メチルツー６−クロロプリン（１００ｍ
ｇ、　０．３１ミリモル）の溶液全５時間還流する。生
成物全濾過によって集めそして乾燥して所望のグアニン
誘導体９−［（４−カルボキシフェニル）メチルコクア
ニン（７０■）ヲ得る。融点〉３００℃ 例　２ 例１に記載した操作方法を反復して２−アミノ−６−ク
ロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロピリミジンおよびベ
ンゼンメタンアミンから出発して９−（フェニル）メチ
ルグアニン全製造する。

また適当な出発物質を使用して例１に記載し几ような方
法で、次の化合物全製造し友。

９−　〔（２，６−シメトキシフエニル）メチルコグア
ニン融点）３００Ｃ（分Ｍ） 例　３ ９−［（４−１０ロフエニル）メチルコグアニンこれは
、　Ｃ，Ｗ、ノニルおよびＲ，に、ロビンス［Ｊ、　Ｍ
ａｄ、　Ｃｈｅｍ、　５巻５５８頁（１９６２年）〕の
変形法によって製造場れる。２−アミノ−６−クロロ−
４−ピリミジノール−水化物（１１，０，０６モル）を
メトキシエタノール（２０ｄ）に懸濁しセして４−クロ
ロベンゼンメタンアミン（２５ｒ、ｏ、ｉｓモ／Ｉ／）
をこの懸濁液に加える。得られ７’（浴液全４時間還流
しそして熱溶液を水および氷３００−に注加する。溶液
全酢酸（１００ｍＡ）でうすめそして次に水（１ｏ　Ｏ
＋ｄ）中の亜硝酸ナトリウムＣ２０ｆ）の溶液で処理す
る。反応混合物を室温で２時間攪拌しそして得られた赤
色の固体を濾過によって集めそして水で洗浄する。

次に粗製のニトロソピリミジン’ｔ７０℃でホにム７ミ
ド（１００ｍ）および蟻＠（５０−）中でナトリウムジ
チオナイト（１３ｒ）で還元しそして次に１５分煮沸す
る。反応混合物を水（４００＋ｄ）でうすめそして更に
５０分煮沸し。

セライトヲ通してＰ逸しそして冷却器中で結晶化せしめ
る。粗製のＮ−ホルミル誘導体（１１，Ｑｆ　）　ｔ−
濾過によって集め次に蟻酸（６−）およびホルムアミド
（３５ｍ）で１７５〜１８０℃で５時間環化する。熱反
応混合物を氷水（２５０ｄ）に注加して粗製のグアニン
を得、次にこれを沸騰Ｉ　Ｎ　ＨＣｔに溶解し、木炭で
処理しそして次に水酸化アンモニウムで沈殿することに
よって精製する。次に、粗製グアニン全熱ＩＮ　ＮａＯ
Ｈ溶液に溶解し、木炭で処理し、ｐ遇しそしてＦ液を酢
酸で酸性にして純粋々生成物（４５９）を得る。融点〉
３００℃ 例　４ 例３に記載した操作方法を反復して２−アミノ−６−ク
ロロ−４−ピリミジノール−水化物および適当な置換ベ
ンゼンメタンアミンから出発して次の９−（置換フェニ
ル）メチルグアニン全製造する。

９−（４−メチルフェニル）メチルグアニン融点〉３０
０℃、 ９−　（３，４−ジクロロフェニル）メチルグアニン融
点〉３００℃。

９−（４−フルオロフェニル）メチルグアニン分解〉２
８０℃、 ９−［（２−メトキシフェニル）メチルコグアニン融点
３０３〜３０５℃（分解）、９−（（５−メトキシフェ
ニル）メチルコクアニン融点２８３〜２８７℃（分解）
。

９−Ｃ（３−クロロフェニル）メチルコグアニン融点＞
５００ＣＣ分％）。

例　５ ８−７’ロモ−９−［（４−／ロロフェニル）メチルコ
グアニン Ｎ−プロモサク７ンイミド（１，３ｒ、７．３ミリモル
）を氷酢酸ｚ００ｍ）中の例６の９−（４−クロロフェ
ニル）メチルグアニン（１，５ｆ、５．４ミリモル）の
懸濁液に加えそして混合物を室温で２０時間攪拌する。

浴液全水（４００ｆｆ／）に注加しそして得られた沈殿
ｔ濾過し、水およびメタノールで洗浄しそして乾燥する
。収量１．　Ｑ　ｆ。

融点〉３００℃ 例　６ 例５に記載した操作方法を反復して適西な９−（置換フ
ェニル）メチルグアニンから出発して次の８−ブロモ−
９−〔（置換フェニル）メチルコグアニンを製造した。

８−ブロモー９−（（４−メトキシフェニル）メチルコ
グアニン、融点２５６〜２６０℃Ｃ分所）、８−７’　
ｏ　モー　９−［（４−メチルフェニル）メチルコグア
ニン、融点２６９〜２７１℃（分解）％８−７’ロモー
９−［（４−フルオロフェニル）メチルコグアニン、融
点＞３００Ｃ１ ８−ブロモー９−［（フェニル）メチル〕クアニン、融
点＞２６５１１１：（分解）、８−ブロモ−９−［（３
，４−ジクロロフェニル〕メチル〕グアニン、融点２９
５〜２９６ＣＣ分解）。

溶剤としてＤＭＦ　’ｉｉ使用して例５に記載した操作
方法を反復して適当な９−（置換フェニル）メチルグア
ニンから出発して次の８−ブロモー９−［（を換フェニ
ル）メチルグアニンヲ製造する。

８−ブロモ−９−［（２−メトキシフェニル）メチルコ
グアニン、融点２８６〜２８７℃（分解）、８−ブロモ
ー９−［（３−メトキシフェニル）メチルコグアニン、
融点２９６〜２９８℃（分解）、８−ブロモ−９−［（
３−クロロフェニル）メチルコグアニル、融点３０５〜
５０８℃（分解）、８−ブロモ−９−Ｃ（２，６−シメ
トキシフエニル）メチルコグアニン、融点〉２５０℃（
分解）。

例　７ ｓ−アミノ−９−１：（４−クロロフェニル）メチルコ
グアニン ８−ブロモー９−（（４−クロロフェニル）メチルコグ
アニン（１，Ｏｆ、２．８２ミリモル）および５４チ水
性ヒドラジン（１０（ｌｄ）の混合物を９０時間加熱還
流する。透明な溶液を冷却しそして酢酸で注意深（ｐＨ
１１となし、水でうすめそして冷却する。結晶性の固体
を濾過し、水およびメタノールで洗浄しそして乾燥する
。収量０．４？。融点〉３００℃。

若干の実験においては、不完全な還元のために粗製化合
物が８−ヒドラジン化合物で不純化される。次に粗製生
成物を更にアルコールｔｒｉはインプロパノ−ルー水中
でラネーニッケルで還元する。

例　７Ａ ８−アミノ−９−（（４−ジメチルアミノフェニル）メ
チル〕グアニンジ塩酸塩 酢酸（１００ゴ）および（１０ｍ／）中の９−　［（４
−ジメチルアミノフェニル）メチルコグアニン（５２）
の溶液に、６０％水性過酸化水素２．２１を加えそして
反応混合物を５５℃で６時間加熱する。浴液を濃縮して
濃厚な油となしそして所望のアミンオキ７ド全逆相クロ
マトグラフイ（Ｃ’１８−逆相シリカ、２０％メタノー
ル／Ｈ２０）によって残留出発物質から分離する。上記
操作からのアミンオキシドＣ５，０５ｔ）”４ｒメタノ
ール（１００ｄ）に浴解しそしてＮ−プロモサクンンイ
ミド（２，１ｆ）で−夜処理する。水（１０＋ｄ）を加
えそして反応混合物を室温で３０分攪拌しそして次に真
空下で蒸発乾個する。残留物を１０係水性酢酸（２５０
ｍ）に浴解しそしてナトリウムジチオナイト（１８ｔ）
’ｋＯ〜５℃で加える。

反応混合物を１時間攪拌しそして固体（ｉ、５ｓｒ）を
濾過によって単離する。上記操作からの粗製の８−ブロ
モ化合物（１，５８ｔ）’に５４％水性ヒドラジン（１
００ｍ）に懸濁しそして窒素雰囲気下で２日還流する。

室温で１日後に析出した生成物（８−アミノおよび８−
ヒドラジノの混合物）（０，６９Ｆ）を還流インプロパ
ツール：水＜２：　１）中でラネーニッケル（６ｔ）で
８時間処理する。反応混合物をセライトヲ通して戸遇し
そして蒸発乾個する。残留物を熱ＤＭＦとともにすりつ
ぶしそして濾過によって不溶性８−アミノプリン誘導体
を集めそして次にそれｉ　Ｚ　ＨＣＬ塩に変換しこれを
エタノール／アセトンから再結晶して分析用試料ｔ９ｏ
ｉｙ）？得る。融点〉１５０℃（分解）。

例　７Ｂ 例７ＡＩＣ記載した操作方法を反復して融点〉１９０℃
（分解）を有する８−アミノ−９−〔（２−ジメチルア
ミノフェニル）メチル〕グアニンジ塩酸塩全製造した。

例　８ 例７に記載した操作方法を反復して適当な８−フロモー
９−［（！換フェニル）メチルグアニンから出発して次
の８−アミノ−９−〔（置換フェニル）メチルコグアニ
ン塘友は８−アミノ−９−［（置換フェニル）メチルコ
グアニンの塩酸塩を製造した。

８−アミノ−９−［（４−フルオロフェニル）メチルコ
グアニン）（Ｃ６塩、融点〉２９０℃（分解）。

８−アミノ−９−［（４−メチルフェニル］メチル〕グ
アニン融、魚〉５００℃、 ８−アミノ−９−（（４−メトキシフェニル）メチル〕
グアニンＨＣｔ塩、融点２６８〜２４４℃（分解）、 ８−アミノ−９−Ｃ（２−メトキシフェニル）メチル〕
グアニンＨＣ４塩、融点〉１５０℃（分解）および ８−アミノ−９−［（３−メトキシフェニル）メチルグ
アニン融点〉３００℃（分解）。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理優先権主張　
［相］１９８５年２月１１日［相］米国（Ｕ　Ｓ）■＠
発明者　チャールズ・エフ拳シ　アメリカでユウエンダ
ー　トーン、つ ２３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 （式中、°Ｒ１は０またはＳであ’）　ｓ　Ｒ２は臭素
   または、ＮＨＲＣ式中Ｒは水素またはＣ０Ｒ５（式中Ｒ
   ５は１〜４個の炭素原子のアルキル、アリールまたはア
   リールアルキルである）である〕でめり、Ｙは水素であ
   りそしてＸおよびＹはそれぞれ独立してハロゲン、１〜
   ４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアル
   コキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ＣＮ。 ５ｏｎＲ３，ＣＯＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４（式中Ｒ３および
   Ｒ４はそれぞれ独立して水素または１〜４個の炭素原子
   のアルキルであシそしてｎはＱ、　１．２または３であ
   る）である）の化合物またはその薬学的に許容し得る酸
   付加塩または塩基塩。 ２）８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）メチル
   〕グアニンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ６）８−ブロモ−９−ＣＣ４−メトキンフェニル〕メチ
   ル〕グアニンである前記特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４）８−ブロモ−９−４（４−フルオロフェニル）メチ
   ル〕グアニンである前記特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５）８−ブロモ−９−［（４−メチルフェニル）メチル
   〕グアニンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ６）８−ブロモ−９−［（３，４−ジクロ口フエニル）
   メチルコグアニンである前記特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ７）８−アミノ−９−（（４−クロロフェニル）メチル
   コグアニンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ８）８−アミノ−９−１：（４−フルオロフェニル）メ
   チルコグアニンである前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ９）８−アミノ−９−［（４−メチルフェニル）メチル
   コグアニンである前記特許請求の範囲第１ｆｆｉ記載の
   化合物。 １０）８−アミノ−９−Ｃ（４−メトキンフェニル）メ
   チルコグアニンである前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １１）８−アミノ−９−［（２−ジメチルアミノフェニ
   ル）メチルコグアニンである前記特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １２）８−アミノ−９−［（４−ジメチルアミノフェニ
   ル）メチルコグアニンである前記［Ｆ請求の範囲第１ｆ
   ｊｉ記載の化合物。 １３）８−アミノ−９−［（３−メトキシフェニル）メ
   チルコグアニンである前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １４）８−アミノ−９−［（２−メトキシフェニル）メ
   チルコグアニンである前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １５）８−ブロモ−９−［（２−メトキシフェニル）メ
   チルコグアニンである前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １６）薬学的に許容し得る担体と混合した前記特許請求
   の範囲第１項記載の化合物の有効量からなる薬学的組成
   物。 １７）有機溶剤中において式 の化合物をＮ−プロモサクシンイミドで処理しそしても
   し必要ならば当該技術に知られている方法によって得ら
   れた化合物音その薬学的に許容し得る酸付加塩または塩
   基塩に変換することからなる式 〔式中、Ｒ１は０であり、Ｙは水素でありセしてＸおよ
   びＹはそれぞれ独立してハロゲン、１〜４個の炭素原子
   のアルキル％　１〜４個の炭素原子のアルコキク、ヒド
   ロキシ、トリフルオロメチル、　ＣＮ、　５ｏｎＲ３、
   ＣＯＯＲ３またはＮＲ５Ｒ４（式中ｎは０．１．２また
   は５であυそしてＲ３またはＲ４はそれぞれ独立して水
   素または１〜４個の炭素原子のアルキルである）である
   〕の化合物の製法。 １８）式 の化合物を上昇し′ｆｃ温度でヒドラジンと反応させそ
   してもし磨製ならば更にアルコール溶剤中でラネーニッ
   ケルで処理しそしてもし必要ならば有機塩基の存在下に
   おいてアルカノイルパライト、アロイルハライドｔｉは
   アリールアルカノイルハライドを使用してＲが水素であ
   る得られた化合物なＲがＣ０Ｒ５である化合物に変換し
   そしてもし必要ならば更に既知の方法によって得られた
   化合物をその薬学的に許容し得る酸付加塩または塩基塩
   に変換することからなる式 〔式中、　Ｒ１はＯであり、Ｒは水素またはＣＯＲ５（
   式中Ｒ５は１〜４個の炭素原子のアルキル。 アリールまたは了り−ルアルキルである）であり、Ｙは
   水素でありそしてＸおよびＹはそれぞれ独立してハロゲ
   ン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原
   子のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ
   Ｎ。 ５Ｏ３Ｒ４，ＣＯＯＲ５またはＮＲ５Ｒ４（式中ｎは０
   ，１．２また３でありそしてＲ３およびＲ４はそれぞれ
   独立して水素または１〜４個の炭素原子のアルキルであ
   る）である〕の化合物の製法。 １９）　（１）有機溶剤中そして炭酸カリウムの存在下
   において式 の化合物を式 （式中２はハロゲンであｐそしてＸおよびＹは後述する
   通りである）の化合物で処理しそして（２）式 を有する工程（１）の生成物を水性酸または塩基で処理
   することからなる式 〔式中ＸおよびＹｌそれぞれ独立して水素、ハロゲン、
   １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
   アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ＣＮ、
   　５ｏｎＲ３、ＣｏＯＲ３またはＮＲ３Ｒ４（式中ｎは
   ０．１．２または５であシそしてＲ３またはＲ４はそれ
   ぞれ独立して水素または１〜４個の炭素原子のアルキル
   である）である。但しＸおよびＹは同時に両方水素であ
   ることはない〕の化合物の製法。