TW438801B

TW438801B - 2,3-benzodiazepine derivatives, their production and use as pharmaceutical agents for treating diseases associated with the central nervous system

Info

Publication number: TW438801B
Application number: TW086101218A
Authority: TW
Inventors: Emese Csuzdi; Tamas Dr Hamori; Gizella Aabraham; Sandor Dr Solyom; Istvan Dr Tarnawa
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1996-02-01
Filing date: 1997-02-01
Publication date: 2001-06-07
Also published as: CA2245539A1; EE9800225A; US6323197B1; IL125480A; BR9707335A; CN1210538A; UA56157C2; HK1018782A1; EP0888356B1; EP0888356A1; ATE214703T1; JP2000503997A; DK0888356T3; CZ242798A3; NZ331187A; AU724956B2; ES2173435T3; NO983510L; DE19604919A1; NO983510D0

Description

A7 Μ -4 3 cj差士沾別號專利申請案 __中文說明書修正書(89年7月）五、發明説明（1 ) 本發明關於新镇2, 3-苯并二„丫庚畴生物，其製法及立作為醫藥劑之用途。 ' 〃賴討六ί· 已知，經選擇之2, 3·料二,丫庚畴生物對於使君予胺酸醋受體具有柳活性，且由於此特性而適

中樞神經系統疾病之醫藥冽。F 育耒劑。European Journai 〇f

Pha臟〇丨.，294(1"5)，41❿中已知不含在3，4位增環之選擇性2，3.苯K庚因衍生物顯示具有抗痙學活性。現已發現，根據本發明之2,3_苯并二,丫庚因衍生物，亦 :是<? 神經系統疾病，妓該等化合物係以較上迷先則技蟄更佳的性質，而有所區別。本發明關於幻化合物，或其異構物或醫藥上可相容之鹽類其中

R3 R ⑴，經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 R1與R2為相同或相異且意指氫，Cl_C6烷基，硝基: 鹵素，氰基’基團-NR8R9 ’ _〇-CM烷基，_Cf3，〇H或C丨_6烷醯氧基， R3與R4為相同或相異且意指氫，鹵素，Cl_C6烷氧基，羥基，氰硫基，C1-C6烷硫基，氰基，C00Ri2 P〇3Rl%l4，Cl_6烷醢基，{：丨_6烷醯氧基，視需要經cl-4烷氧基或苯基取代之c2-6炔基，視需要經 4- 本紙ffe尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（UO〆297公釐）經濟部中央樣準局負工消费合作社印装」窠8&01218號專利申請案卜7 文説明書修正書(87年11月）五、發明説明（2)

Cl-4烷氧基或苯基取代之C2-6烯基;視需要經齒素，羥基’（:丨-以烷氧基，d-C6烷硫基，NR10R11取代之Ci-6烷基；C3_7環烷基，或視需要經取代之芳基或雜芳基， R8與R9爲相同或相異且意指氫，d-Cf燒基或基團_ O-Ck纪基， R10與爲相同或相異且意指氫，Cl-C6烷基或 ό烷醯基’或與氮原子共同形成一 5-至7-員飽和雜環，其可含有另一氧，硫或氮原子且可經取代，

Rl2，Rl3，R14爲相同或相異且意指Η或(^-(：6烷基， X 忍、指氯或_素， Υ 意指cl-6烷氧基，或X與Υ共同意指-CM；CH2)n_ 0-， n 意指1，2或3，且 A 與氮原子共同形成一 5-員飽和或未飽和雜壞，其可含有1-3個氮原子及/或一個氧原子及/或一或二個裂基。炫基各別係定義爲直鏈或支鏈烷基 ’例如，甲基，乙基，丙基’異丙基，丁基，異丁基，第二-丁基，戊基，異戊艽或己基。 ^ 尺與Μ意和C2-6晞基時含有至少一個雙鍵，例如，乙婦基’丙歸基，丁歸-1-基，異丁烯基，戊晞-1-基，2 —甲基—丁烯小基，3-甲基-丁烯-1-基或己缔-1-基。若r3 本錄尺度適用中 II —I —r H ,. ·裝 I 11 In I I~、1Ti —II I I ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5- «M3 88 Ο 1 第86〗0】218號專利申請案 i- 中文説明書修正書(87年丨1月）~υ_~π--五、發明説明（3) 經濟部中央標準局男工消費合作社印裝與R4意指C2_6炔基時至少存在一個參鍵，例如，乙炔基，丙炔基，丁块-卜基，丁块·2-基’戊炔+基，戊炔_2_基， 3-甲基-丁炔-1-基或己炔小基。該等烯基或炔基可經，例如，cl-4乾氧基或苯基(其可經鹵素取代)取代。若存在鲈 ί化之烷基時，則後者可於一或多處被_化或過自化，: CF3 〇若存在經自化之錄時，舰者可於—或多處被齒化或過鹵化，如CF3。鹵素各別係定義爲氟’氣，溴及碘。 R MR之芳基或雜芳基，可於一至三處以相同或相異方式，經i素，q_4烷氧基或Cl_4烷基取代。芳基或雜芳基可表現爲單環或雙環化合物，且可含有 5-12個環原子，較佳地爲5_9個環原子，例如，以苯基，聯苯基基絲基，且以吩基”夫喃基，喊喃基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，嗒啩基，啰唑基，異哼唑基，噻唑基，異嘍唑基，丨，3, 号唑_2_基，丨，次 4-二呤唑-5-基，1，2, 4-二呤唑-3-基，，奎啉基，異喳啉基，苯幷[i]嘍吩基，苯并呋喃基爲具有〗_3個雜原子如硫，氧及/或氮之雜芳基。可提及者以2_嘍吩基，3_嘧吩基，吡啶 -2-基，吡啶-3-基，吡啶_4_基與苯基爲較佳。環烷基各別係定義爲環丙基，環丁基，環戊基，環己基與環庚基，特別是C3_5環烷基。作爲烷醯基，尤其以直鏈或支鏈脂族羧酸基團，例如， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝. 訂 -6- M A j ' c：i ϋ i . 第86iom8號專利申請案 >. 中文説明書修正書(87年11月） A7 . ίϋ.…_ 扪五、發明説明（4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝甲酷基’乙酿基’丙酿基’ 丁酿基，異丙複基，己醋基，戊醯基’三甲基乙醯基爲適當。备r1〇與r1 1與氣原子共同形成—雜環，則所提及者爲’例如，六氫吡啶，吡咯啶，硫嗎福啉，六氫吖庚因，嗎福4 ’六氫吡p井，咪唑啶，六氫二吖庚因。若該雜環經取代’則取代基Ci_4垸基或苯基可位於一至二處，例如， 1^-曱基-7'7鼠?比[*井’]^-苯基-77氫?比°井，2,6-二甲基嗎福若A與氮原子共同形成一飽和雜環，則後者可於碳原子，或於另一氮原子上經取代。於此情形中，A意指，例如’ C3亞烷基’其可經取代，且其中1，2或3個亞燒基可以氧’羰基或-NR3_，例如，_(<^2)3，-(：112-服3-CH2-，- CH2-O- Cl·!〗-，-CH2-O-CO-，- CH2- NR3_c〇_， -CO-Nll3_CO_或CH2_〇_CR3R4，藉此使羰基結合至苯幷二吖庚因之氮原子，且R3及R4較佳地意指C]_4烷基。此等式I化合物於該2, 3-苯幷二吖庚因骨架之4-位置中，含有一個不對稱中心，且可表現爲消旋或光學異構物。若A與氮原子共同形成一 5-員未飽和雜環，則其因此於，2, 3-苯并二吖庚因骨架之4-位置中無不對稱碳原子，而是一環外雙鍵。該未飽和5-員雜環可表現部分不飽和或芳香性。較佳者爲具有氮原子之雜芳族化合物，其中A具有，例如，下列意義： f辞先9a讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

*1T i Μ 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）第86]〇1218號專利申請案 * 中文説明書修正書(87年11月） -的 W \-i----- 五、發^明説明（5)

經濟部中央標準局負工消費合作社印裝生理上可相容鹽類係衍生自無機與有機酸類。適宜者爲無機酸類，例如，氫鹵酸類如氬氣酸，氫溴酸，磷酸，碲酸或有機酸類，例如，脂族或芳族單-或二羧酸如甲酸，^ 酸，順丁晞二酸，反丁烯二酸，琥珀酸，乳酸，酒石酸，檸檬酸，草酸’經乙酸或磺酸類，例如，Cl_4烷磺酸類如甲績酸或苯磺酸，其視需要經鹵素或Cl_4烷基取代，如對 -萌續酸。式I化合物亦包含所有立體異構物及其混合物，例如非鏡像異構物，消旋化合物及鏡像異構物。較佳之通式I化合物爲該等其中r2意指氫者。通式I化合物以及其生理上可相容鹽類，由於其對 AMPAO-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異呤唑-丙酸)受體具有非 k爭性抑制作用，故可用作爲醫藥劑。由於其作用曲線，根據本發明之化合物適於治療因興奮性胺基酸，例如麵胺酸或天冬胺酸知過高活性引起之疾病。因爲該等新箱化合物作用爲興奮性胺基酸之非競爭性拮抗劑，其特別適合治療由興奮性胺基酸之受體’特別是AMPA受體影響的疾病。式ί化合物之藥理作用係籍由如下所述之測試方法決 •8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） ----------Μ|_ f靖先閑靖背面之注意事孕再填蹲本yc i訂 --------------- 心388 CM A7 -— __B7 五、發明説明（6 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印繁定：將重量18-22克之雄性NMRI老鼠保持於受控條件下 (0600-1800光照/黑暗循環，含自由攝取食物與水之通路），且逢機選擇設計组合。每組由5-16隻老鼠組成。動物隻觀察係於0800至1300時之間進行。將AMPA喷霧至老鼠之左室中，並令其自由活動。該施用器係由具有一不銹鋼製，限制注射深度爲3.2毫米之裝置的套管組成。將施用器連接至注射幫浦〇根據蒙特穆洛與裘克羅(Montemurro andDukelow)座標，將注射針垂直插入頭蓋表面。觀察動物至180秒，直到產生陣孿或強直性發作。持續至少5秒以上之陣孿性運動，則認爲係發作。陣孿性發作之開始，係作爲決定發作界限之終點。提高或減低發作界限達50%所需之劑量(THROW，係於4-5次實驗中決定得。該THRDm與置信界限係於回歸分析中決定得。此等測試之結果顯示，式I化合物以及其酸加成鹽類對 AMPA受體之功能失調症發生影響。因此其適用於製造，對症及預防性治療由於AMPA受體複合為功能改變而引起之疾病的醫藥劑。以根據本發明祀合物之治療，可預防或延遲因疾病與功能失調症發生之細胞損傷，並且減少伴發的徵狀。根據本發明，化合物可用於治療因AMPA受體過度刺激，而引起的神經學與精神病學上之失調症。該等可經功能性與預防性治療之神經學上疾病包括，例如，神經變性 -9- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CMS ) Α4規格（210:<297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂暇43 88 A7 B7 五、發明説明（7) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製失調症如巴金森氏疾病，阿耳滋海默氏疾病，亨丁頓氏舞蹈病’肌萎縮性側索硬化，及橄欖體橋腦小腦變性。根據本發明，化合物可用於預防絕血後之細胞變性，於大腦外傷後，於中風，氧不足，缺氧症與血糖過低等情形中之細胞 <性’丑可用於治療老年痼呆，AIDS瘦呆，與HIV感染相關之神經學.病徵，多發性拴塞癡呆以及癲癇與肌肉痙攣。精神病亨上之疾病包括焦慮病症，精神分裂症’偏頭痛，疼痛病症以及治療睡眠失調症與藥物濫用後之脱瘾徵狀，例如對酒精，古柯鹼，苯并二吖庚因或阿片劑之脱癮徵狀。此外，化合物可用於預防長期以鎮靜性醫藥劑，例如苯并二吖庚因’巴比土酸鹽與嗎啡治療期間，所發展的耐受性。而且，化合物可用作爲麻醉劑(麻醉），止痛藥或止吐藥。對於根據本發明化合物作爲醫藥劑之用途，將後者製成醫藥製劑之形式’其除了用於内服或非經腸道投藥之活性成分外’尚含有適宜之醫藥，有機或無機惰性介質，例如，水’明膠，阿拉伯膠’乳糖，澱粉，硬脂哮鎂，滑石，植物油’聚亞烷基乙二醇等。醫藥製劑可苡固體形式，例如' 呈片劑，包衣片劑，拴劑，膠囊或以液體形式，如溶液，，懸浮液或'乳液表道。而且，其視需要含有佐劑，如防腐劑，安定劑/溼潤劑或乳化劑，用以改變滲透壓之鹽類或緩衝液。對於非經腸道之使用，特別是注射溶液或懸浮液，尤其以活性化合物存在多羥基乙氧基化蓖麻油中之水溶液爲適 ^^^1 ^^^1 JXI ^^^1 ^^^1 ^^^1 n (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準) M规格（2IOX297公煃i TV 經濟部中央標準局貝J.·消作社印製 A7 ______________B7___ 五、發明説明（$ 宜。作爲媒介系統，可使用界面活性佐劑，如膽酸或動物或植物磷脂類之鹽類，但亦可使用彼等之混合物以及微脂粒或其組成份。 . 對於口服之使用，特別是以含有滑石及/碳氫化合物載體或黏著劑’如乳糖’玉米或馬鈐薯澱粉之片劑，包衣片劑或膠囊爲適宜。該物質亦可以液體形式投藥，例如呈視需要添加甜味^之果汁。活性成分之劑量可視投藥方法，病患之年齡與體重，受治療疾病之類型與嚴重性及類似因素而變化。每日劑量爲 0.5-1000毫克’較佳地50-200毫克，藉此該劑量可呈一次投藥之單一劑量，或分呈二或多個每日劑量。权據本發明之製造，可例如以下列方法完成： a)將式π化合物 --~~·^__ 2

其中 - R1，R2，X與γ具有上述意義，藉由以下反應環化 a) z = COOCi-6烷基與R3-NM>0形成具有A意指-CO-NR3-CO-之化合物 -11- 中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X207公；) " (请先闓讀背面之泣意事項存填寫本莨>

143 88 Ο 1 Α7 Β7 五、發明説明（9)

β) Z = CH2〇H或-CH2- NHR3與光氣形成具有人意指 -CH2-0-C0-或-CH2- NR3-CO-之化合物 γ) Z = - CH2〇H與长3-C0-R4形成具有.a意指C32-0-CR3R4之化舍物’其中R3與R4具有上述意義， b)將式ΙΠ或IV化合物

經

中央榡卒員合作 f 印製本紙張其中R1，R2，X與Y具有上述意義，藉由以下反應環化〇0 Z’ = -CH=CH-COOCi-6_跪基與刪燒-三甲胺複合物及三氟化硼醚合物形成具有A意指-(CH2)3-與_ (CH2)2-C〇-之化合物 β) Z’ = -CH=NH-NH2於硫酸銅存在下形成具有Α意指 •〆 =CH-N=N-之化合物一 γ) z’ = s- Ci_4烷基與肼水合物及酸奸類，芦與醢肼形成具有A意指=N-N=CRl之化合物 δ) f = S- C：i_4烷基與α-胺基縮醛類形成具有Α意指 =N-CR3=CR4-之化舍物 ε) Ζ、- CH2〇H轉化成CH2NH2，後者經醯化與環化形成具有A意指=CH-N=CR3-之化合物， -12- 通用中國國家標準（CNS )如现格（297公釐） *Λ c A7 B7 五、發明説明（1 C)將式V化舍物_

V 丨經 I濟 1部ij I央橾丨华丨扃i| :工丨消丨費合作社 >印製其中R1，，X與γ具有上述意義，與α_胺基缩醛類， α-胺基縮酮類，H2N-C ε CR3-或與氨及卣基酮類反應，然後視需要將硝基基團R1及/或R2還原，將胺基醯化或烷基化或轉化成电素或羥基或氰基或進行去胺作用.，或將 X進行去由作用同時或接著將确基還原，或將氫以卣素取代，或卣素與另一画素，-P〇3R13r14，氰基，（2卜6娱·酿基，Ci_6烷醯氧基，羥基，视需要經取代之C2_6炔基，視需要經取代之C2-6烯’基，視需要經取代之Ck烷基， Ci-6烷氧基，CF3，Ci-6烷硫基，C00R12，或將γ再醚化，或將異構物分離，或形成鹽類。適當地，於該等其4-位置上經適宜取代之2, 3”苯并二吖庚因上，完成雜環, 稠合作用。 1 其中Z = CO〇q!_6烷基之烷基自由基，與r3_N=C=0於非質子蜱溶劑如鹵化碳氫化物中，於室溫或較高溫下之反應’產生具有A意指-C0-NR3-C0-之化合物。若將其中Z = CH2OH或-CH2- NHR3之式Π化合物，與光氣於第三級胺存在下’於惰性溶劑如視需要經齒化之碳氫化物中反 -13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) Λ4規格（llOXl1·)7公1 ) 五、發明説明（1 Ο A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製應，則獲得具有Α意指-CH2-0-CO-或-CH2- NR3-CO-之化合物。若將其中Z=-CH2OH之式II化合物，與羰基化合物於酸如氫氣酸存在下反應，則獲得具有A意指CH2-0-CR3R4 之化合物，作爲環化作用產物。若2,3-苯并二庚因於其4-位置中含有甲醯基，則後者可於，例如，威提格(Wittig)反應中以通常之方式轉化成其 Γ-- 中Z‘ = -CH=CH-C0CM：1_6烷基之式III化合物。若將所得之烯两基酸酯，以硼烷-三甲胺複合物及三氟化硼醚合物於經齒化之碳氫化物如二氣甲烷中處理，則獲得具有A意指-(CH2)3-與-(CH2)2-CO-之化合物，其可藉管柱層析術分離。若將於其4·位置中明確陳述之2,3-苯并二吖庚因與胼水合物反應，則獲得相對應之腙衍生物，其溶於極性溶劑中並與硫酸銅水溶液混合。獲得其中A意指 =CH-N=N-之化合物，作爲環化作用產物。若將其中Z‘意指CM烷基各之式III或IV化合物，與酸醯胼於酸如溶於有機溶劑中之罐酸存在T反應，則獲得其中A意指=N-N=CR3-之化合物。該反應亦可將存在有機' 、溶劑中之烷硫基衍生物與肼水合物加熱，然後與酸酐反應，而形成阶希望之羞物。若將甲硫基-苯幷二吖庚因與α-胺基縮醛類H2N-CR3H-CH-(0-烷基)2，H2N-CH2-CR4-(〇-烷基)2 或 H2N-CR3H-CR4-(〇-烷基)2，於酸如對_芴磺酸存在下反應，則獲得具有 A 意指=N-CR3=CH-，=N-CH=CR4-或=N-Cr3=CR4_之 -14- 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210/297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ A7 B7 五、發明説明（12) 經濟部中失標準局買工消费合作社印裝化合物。相同之式I化合物可藉由將式V化合物與相對應之α-胺基縮醛H2N-CH R3-CR4(〇烷基)2視需要於溶劑如 Cellosolve(R)中，經導入惰性氣體如氬或氮氣以去除硫化氫，或於硫捕集劑如氧化汞存在下反應而製得。.自由基(0 烷基)2係定義畢開放或(有時較有利地)環狀縮醛或縮酮類。式I化合物亦可藉由將式V化合物與炔丙基胺H2N-C 三CR3根據文獻已知之方法(J. Med. Chem.迎，429 (1995) 或 Ann. Chem. 1987. (2) 103)反應而製得。甚或將式V化合物與氨於溶劑如甲醇或Cellosolve(R) 中，視需要於壓力下或添加硫捕集劑如三氟磺酸銀或氧化汞’轉化成相對硬之亞胺，然後與α-南基酮類反應，而獲得式I化合物。若Ζ1爲CH2〇H基團.，則該醇類可以已知方法，經根據米蘇諾布(Mitsunobu)反應轉化成疊氮化物或酞醯亞胺。疊淡化物可根據文獻之方法以還原劑或以三苯基膦轉化成胺。献酿亞·胺亦可藉由以耕處理而轉化成胺。此胺之醯化作用可與酸氯化物或酸奸’根據已知之芳法進行。接著與，, 氧氣化磷進行環化作用，產生具有A意指=CH-N=CR3-之，式I化合物。’ 硝基之返原反應係於極性溶劑中，於室溫或較高溫下完成。作爲還原作用之觸媒，以金屬如雷尼鎳，或視需要存在載體上之重金屬觸媒如他或鉑，或是氫氧化免。於已知方法中除了虱以外’亦可使用，例如，甲酸按，環己烯或 -15- 本紙浓尺度適用中國國家標华（CNS ) A4規格（210X297公慶） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -I1T.

'1T 14 A7 B7 五、發明説明（U) 肼。視需要於重金屬鹽存在下，亦可使用還原劑如氣化锡 (Π)或氣化鈦(III)，作爲錯合金屬氫化物。然後將反應於酸，例如乙酸或氯化銨存在下，視需要添加溶劑，例如水或甲醇而完成。若希望進行胺基之烷化作用，可根據習用方法(例如與燒基鹵化物)或根嫁米森奴柏(Mitsonubo)變異方法，藉由與醇於三苯基膦及偶氮二羧酸酯存在下反應而完成，或可將胺與醛類或酮類，視需要接著與兩種羰基化合物進行還原性胺化作用，而因此得到混合型衍生物[文獻目錄，例如，維拉朵(Verardb)等人合成（1993),121 ;合成（1991),447 ; 川口 (Kawaguchi),合成(1985), 701 ;米科威(Micovic)等人合成(1991)，1043]。胺基之醯化作用係以一般方法，例如與酸氣化物或酸酐，視需要於鹼如二甲胺基吡啶存在下，根據薛頓-包曼 (Schotten-Baumann)變異方法，於水溶液中，於弱鹼性ρΉ 値下，或藉由與酸酐於冰醋酸中之反應完成。經濟部中央標準局員工消費合作社印策 __-__1_____^ I1 I ' Ί I 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經由胺基將_素氣，溴或填導入之作用，可例如亦根據珊麥爾(Sandmeyer) ’藉由將與亞硝酸鹽f間形成之重氮鹽-、類’與氣化銅(I)或溴化銅⑴於相對應之酸如氫氣酸或氫溴、酸存在下'，或與邊化钾反應而完成。除了重氮鹽類之外，視需要亦可使用三氮晞類。若使用有機亞靖酸鹽時，例如可藉由添加二破甲燒或四溴甲虎，將由素導入溶劑，例如二甲基甲醯胺中。胺基知去除，可藉由與有機亞硝酸鹽於四氫呋喃中反應’或藉由重氮化及將重氮鹽與亞磷酸，視 -16- 本紙张尺度逋用十囡國家橾準（CMS ) A4说格（210X297公釐）五、發明説明（14) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製需要添加氧化銅⑴煮沸沈澱而達成。氟之導入可例如藉由四氟硼酸重氮之巴玆錫曼(Balz Schiemann)反應’或根據 j. Fiuor chem 76, 1996, 59_62，經於HFx吡啶存在下之重氮化作用，及接著視需要於氟化物離子來源，例如氟化四丁銨存在下煮沸沈澱而達成。胺基以羥基之置換作用，係根據文獻已知之方法完成，其較佳地係藉由轉換成三畔，並接著以強酸性離子交換劑處理(根據 Tetr. Letters 1990, 4409)。將鹵素導入環節環中之作用，係根據文獻已知之方法，例如經由與"N-溪-或N-破琥珀醯亞胺於極性溶劑，如四氫呋喃，乙腈或二甲基甲醯胺中反應，或經由與碘酸及琪根據 Lieb. Ann. Chem. 634, 84, (1960)反應。鹵素於環節環中之交換作用，係根據文獻已知之方法，視需要於重金屬催化作用下，例如藉由鈀(11)或鈀(⑴化合物，藉由錫-有機或硼-有機化合物，C2_6炔類，C2-6烯類’二-或單-燒基亞骑酸酯，氰化物於諸如甲苯，四氫咬喃或二甲基甲醯胺之溶劑中完成Kosug等人Chem. Lett· 7, 1225, 1984)。視需要，必須添加备，例如，三乙胺，、或碳酸鈉，及視需要一種共觸媒，例如，碘化銅⑴。鹵素，t 例如溴或、琪，亦寸與铜鹽如氰化銅(I)(導入腈基），醋酸銅 (導入烷醯氧基），碘化銅(I)(導入烷氧基)或碘化銅(I)與三氟乙酸鈉（導入三氟甲基)反應。亦可使南素進行南素-金屬交換，例如藉由與丁基鋰於〇 °C至-78 °C之溫度下，於溶劑如乙醚或四氫呋喃，視需要 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（ 0 添加複合劑如四甲基伸乙二胺，然後將南素以親電子劑，例如二甲基甲醯胺或烷基齒化物如點化物或氣化物回收。可根據習用方法，例如結晶作用，層析術或鹽形成作用，將異構物混合物分離成鏡像異構物。 . 鹽類之製造係以一般方法，經由將式I化合物之溶液與等量酸或過量贼，其視需要存在溶液中混合，並將沈澱分離或將該溶液以一般方法處理製備。 -目前尚未描述起使化合物之製造，該後者爲已知或可類似於已知化合物製得。本發明亦包含式Ila與IUa化合物，其異構物及鹽類

其中一〆

Rl，R2，X與γ具有上述意義，且 Z” 意指rCH2OH«，-CHO，·〇)0-d-6 烷基，Ch2NR3，或 · 且具有上述意義，其代表用於製造具藥學活性化合物 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0/297公楚）把43 88 Ο 1 Α7 _______Β7五、發明説明（16) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製之有價値中間產物。中間產物成爲活性物質之轉化作用，係根據上述方法完成。中間產物之製造，係根據已知方法或本發明所述之方法完成。若2,3-苯并二吖庚因於其4-位置中含有甲基，則後者可以，例如，Se〇2氧化成甲醯基。視需要，該甲醯基可經還原成-CH〗OH或經氧化成叛基，然後其可經g旨化，或該甲醯基^轉化成CH2NR3或進行威提格(Wittig)反應。以下實施例係用以説明根據本發明之方法：起使化合物之製造： I.) 8-經甲基-7·甲基胺甲醯基-5-(4-硝基苯基)-8, 9-二氫-7H-1， 3-間二氧雜環戊烯并[4, 5，-h][2, 3】苯并二吖庚因 A.8-甲酿基-5-(4-硝基苯基)-9Η-1，3-間二氧雜環戊稀幷[4, 5-h][2,3]苯并二吖庚因將1.0克(3.1毫莫耳）8_甲基·5-(4-硝基苯基3_間二氧雜環戊烯并[4, 5-h][2, 3]苯并二吖庚因(¾國專利 2566774號)於90 °C下溶於15毫升DMF中。將〇 38克(3.4 毫莫耳）Se〇2加乂’並將其於90 C下槐掉4〇分鐘。待將固體濾除後，將產物以100牽升水沈澱，將粗產物遽出，並以水洗條且乾躁。得到1.04克化合物。待經管柱層析術 (碎石凝膠，溶析劑輕油精/乙酸乙酿20:1)純化，並接著將晶形化合物懸浮於乙醇後，得到0.52克(5〇。/。)產物。溶點 -19- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 陶 83 Ο 1 A 7 B7 五、發明説明（π) 經濟部中央標準局負Μ消费合作社印臀 228-230 °C(分解）。 B. 8-羥甲基-5-(4-硝基苯基)-8, 9-二氫，7H-1，3-間二氧雜環戊烯幷[4, 5-h][2, 3]苯幷二吖庚因將7.0克(20.7毫莫耳)於反應步驟A後所得之醛存於420 毫升乙醇之懸浮液冷卻至20 °C，於揽拌同時將7.84克(0.21 毫莫耳）NaBH4 Θ逐量少許加入與之混合。將反應混合物加熱至沸騰1小時，然後與活性碳混合並趁熱過濾。將溶劑去除，殘4物吸收於二氯甲烷中，製備，得到6.37克(90%) 粗產物，將其以於矽石凝膠上，使用輕油精/乙酸乙酯1:1 混合物作爲溶析劑之管柱層析術純化，得到5.46克(77%)，具有熔點爲132-134 °C之產物。 C. 8-羥甲基_7_甲基胺甲醯基-5-(4-確基苯基)-8, 9-二氫-7H-1, 3-間二氧雜環戊烯幷[4, 5-h][2, 3]笨幷二吖庚因將1·〇克(2.9毫莫耳)衿反應步驟B後所得之醇，溶於40 毫升二氣甲烷中，並與0.5毫升(8.8毫莫耳)異氰酸甲酯混合。令混合物於室溫下靜置3天，然後藉由蒸發濃縮。將晶形殘餘物懸浮於10毫升乙醇中，並加熱至沸騰。得到 102克(87。/。），具有熔點爲242-243Χ：(分择)之黃色產物。' II) 5-(4-胺基苯基)_8条曱基_7•甲基胺甲醯基·8, 9_二氫jh-l 3_間二氡雜環戊晞幷[4, 5七][2, 3]苯并二吖庚因將[〇2克(2.56毫莫耳）8-羥甲基-7-甲基胺甲醯基-5-(4-靖基笨基)-8, 9-二氫-7H-1, 3-間二氧雜環戊烯并[4, 5-h][2, 3]苯并二π丫庚因(步驟C)存於40毫升乙醇之懸浮液，與0.45 I —ty—--«Μ---1 1 In I n - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本貰) -20- 本紙浪尺度適用中國iii^7'CNS) Λ4^·^〇χ 297公竣五、發明説明（毫升(9毫莫耳）98%肼水合物及RaNi觸媒混合，同時攪拌。於30分鐘後，將觸媒濾除，並將溶液藉由蒸發濃縮。將殘餘物於乙醇中再結晶，而得到0.83克(狀％)，具有溶點爲136-138 °C之產物。， ΙΠ.) 8-起甲基-5-(4-確基苯基)·9Η-1, 3-間二氧雜環戊烯并[4, 5-h][2, 3]笨并士ρ丫庚卧將2,5克(7.41毫莫耳）甲醯基'5·(4-硝基笨基)_ 9H-1，3· 間一氧雜環戊烯并[4, 5七][2,3]苯并二吖庚因Q ,步驟Α) 懸浮於THF:水=1:1中，並與〇.14克(3 7毫莫耳)硼酸鈉混合’同時揽拌並冷卻至20Χ：。經撥拌45分鐘後，將其過濾並將以130毫升水將粗產物自濾液沈澱出。得到2 35 克，將其自含6.3毫升二甲基甲雜與13毫升水之混合物再結晶。知到I·97克(讽)，具有橡點爲⑺(分解)之標題化合物。實施例1 硝fa·基二氧‘環戊烯弁「4, 5-h] 經濟部中央標準局貝工消ik合作社印«. 擊，】叫二酮

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格 2|0χ297 公麓）五、發明説明（19) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A. 硝基苯基)-9Η-[1，3-]間二氧雜環戊締幷[4, 5_hp，3]苯幷二吖庚因-8-羧酸將42毫升4% NaOH溶液加至3·〇克AgN〇3溶於水(5〇毫升)之溶液中。將3.0克8-甲醯基-5·(4-硝基苯基)-9H-1，3-間二氧雜環戊烯并[4, 5-h][2,3]苯幷二吖庚因溶於120毫升二吟烷之溶液加至該不均勻混合物中，並將反應混合物於 25 C下攪拌30分鐘。待將活性碳加入後，將其過濾，濾液藉於50-60 °C眞空下蒸發而濃縮，將所產生之懸浮液以 3〇毫升水稀釋並冷卻。於靜置過夜後，將其濾出，沈澱以 2 X 10毫升冰水洗滌，將其溶於6〇毫升熱水中，經冷卻，以1毫升醋酸酸化後，得到1.94克鈉鹽。於過濾及以水洗蘇後’得到1·66克(53%)，具有熔點爲196-198Ό(分解）之產物。 Β. 8-(甲氧碳基)-5-(4-硝基笨基)-9Η-1，3-間二氧雜環戊烯幷[4， 5-h][2, 3]苯并二吖庚因將8.0克(22.0毫莫耳)於反應步驟A後哥得之化合物懸' v 浮於390毫升甲醇中，待將4.2克(34.4毫莫耳)三氟化硼醚s 合物加入'後，將茬合物迴流3小時。將溶劑抽除，殘餘物吸收於二氣甲烷與1〇〇毫升10%Na2C03溶液中，並將其攪拌30分鐘。將於處理製備1後所得之粗產物以管柱層析術(矽石凝膠，溶析劑輕油精/乙酸乙酯20:1)純化，而得到 3.86克(46%)，具有熔點爲235-238 °C(分解)之標題化合 -22- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） n' n^rE [I 4Γ -- I- —^I I I---I- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ______B7 五、發明説明（20) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚物。 1在此與其他實施例中，處理㈣係定義爲：將有機相以水萃洗，乾燥，過濾並藉由蒸發濃縮。C. 8-(甲氧羰基)-5-(4-硝基苯基)-8, 9-二氫-7H-1, 3-閘二氧雜環戍烯并[4,5-h]:[2,3]苯并二吖庚因，—‘ 將2.94克(8.0毫莫耳)於反應步驟b後所得之化合物於 30毫升二氣曱烷中的懸浮液，與15毫升三氟乙酸混合，同時攪拌。將6:3克(40毫莫耳)三乙矽烷加入，並於室溫下撥拌24小時。然後’將其與3〇毫升二氣甲烷混合，攪拌同時將12.3克溶於60毫升水之Na2C〇3加入，並以冰水冷卻。將於處理製備後所得之殘餘物以20毫升甲醇處理’而得到2.85克(96%)，具有熔點爲161_164»c之標題化合物。 D. 基苯基)·11Η:1，3-間二氣雜環戍嬌#丨4, 5-的生3】苯并二吖庚因| 10fQR 1〇aH>二酮將0.85克(2.3毫莫耳)於反應步驟c後辧得之化合物溶--於30毫升二氣甲烷中，並令其於室溫下與1〇毫升(17 5 毫莫耳)異氰酸甲蠢反應3星期。將溶劑抽出，且殘餘物藉由與甲醇煮沸純化。待抽氣過濾後，得到〇 77克(84%)，具有熔點爲242-244 eC(分解)之產物。實施例2 -23- 本紙张尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（21ϋ:<297公釐） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -s 堆 A7 B7 五、發明説明（） 21 S(4-胺基苯基)-9-甲基-11H-1，3-間二氧雜環戊烯并〖4, 5-hl 咪唑幷丨3,4<1『2,3〗笨幷二吖庚因-8,10(9扎10邱-二酮

將0.61克(1.55毫莫耳)根據實施例1所得之硝基化合物，與RaNi/肼水合物於含二氣甲烷/甲醇之2:1混合物中還原。將觸媒濾除，並將溶液藉由蒸發濃縮，將晶形殘餘 .物以水洗滌，而得到0.54克(34%)，具有熔點> 270 °C(分解)之標題化合物。 * 實施例3 9-甲基-5-(4-硝基苯基>9, 10, 10a, 11-四氫-8H-1，3~間二氧雜環戊烯并丨4, 5-il咪唑并〖3, 4-cl丨2, 31笨^二吖庚因-8-酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標华局負工消"':^作社印繁

-24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4現格（2!Ox297公釐） W.4 A7 B7 五、發明説明（22) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印¾ Λ. [(甲亞胺基)甲基]-5-(4-硝基笨基)-9Η-1, 3-間二氧雜環戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二吖庚因將2.0克(5.9毫莫耳）8-甲醯基-5-(4-硝基苯基)-9H-1, 3-間二氧雜環戊烯幷[4, 5-h][2, 3]笨幷二吖庚因溶於100毫升含二氣甲院/甲Sf之1:1混合物中，與40毫升33%甲胺溶於乙醇之溶液混合，並於室溫下靜置24小時。然後，將溶劑抽除，且<殘餘物與25毫升乙醇煮沸。經過濾後，得到 1-95克(93%)，真有熔點爲245-247 °C(分解)之標題化合物。 B. 將5.5克(15.7毫莫耳)於反應步騍A後所得之亞胺懸浮於800毫升乙醇中，並於攪拌同時逐份與26毫升濃鹽酸混合。將13.6克(0.36毫莫耳）NaBH4以逐量少許加入該所成之溶液中1小時。將其再攪拌30分鐘，過濾，將濾液藉由蒸發濃縮，且殘餘物以使用甲醇作爲溶析劑之管柱層析術純化。得到3:67克(66%)，具有熔點爲110-112 °C之8-[(甲胺基)甲基]-5-(4-硝基苯基)-9H-1，3-間二氣雜環戊烯并[4, ' 5-h][2,3]笨幷二吖庚因。 C. 、， g-甲基-5:(4-硝基笨基9, 10- l〇a, 11-四氫-8H-1. 3-間二氳雜環戊烯并[4, 5-il咪唑#丨3, 3〗笨并二吖庵囡_8-綱將2,26毫升(3.6毫莫耳）15.6%溶於曱苯之光氣溶液，逐滴加至經冷卻且經挽拌，含105克(3.0毫莫耳)於反應步驟 -25- 本紙倀尺度適用中國阐家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐) (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（23) B後所得之甲胺基甲基化合物，與0.99毫升(7.2毫莫耳）三乙胺溶於15毫升二氣甲烷之溶液。將混合物欖拌2小時’並蒸發至乾。將殘餘物以水處理，而得到1,〇8克粗產物，將其經由於1 〇毫升乙醇中煮沸純化。待抽氣過濾後，得到0·96克(84%)’具有熔點爲252-255 aC之標題化合物。實施例4 5_(4-胺基苯基)-9-甲基-9, 10, i〇a 四爵「姐心，3-間二氧雜環戊締并丨4, i5-i]咪唑并『3, 4-c]丨2, 31艾并二吖庚因_8-酮

類似於實施例2，將0·38克(1.〇毫莫耳)實施例3之硝基化合物，與RaNi及肼水合物於甲醇中還g。待與甲醇煮沸後，得到0.25克(71%) ’具有熔點爲28〇_289〇c(分解）之標題化合物。/ 實施例5 i-(4-硝基苯基)-9, 10, 10a，四夂閗二翠雜環戊殛并Γ4, 5-h〗吡咯幷丨1，2-c〗f2, 3〗^丨目本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /Μ规格（210X29?公接） 88 Ο ί五、發明説明（24)

工消 k .合作社印製 ;ι

A. " 甲基-3-[5-(4-靖基苯基)-9H-1，3-間二氧雜環戊烯并[4,孓 hp，3]苯幷二吖庚因-8-基]-丙醇化物將1.9毫升(13,6毫莫耳)三乙胺與5 64克毫莫耳）溴化甲氧藏基甲基-三苯基鱗依序加至4,0克(11.8毫莫耳） 8-甲酷基-5-(4-靖基苯基)-9H-1，3-間二氧雜環戊烯幷[4s 5-h][2, 3】苯并二p丫庚因溶於200毫升含二氣甲抗與甲醇之 1:U昆合物中，同時加以揽‘拌。於室溫下2小時後，將溶劑從懸浮液抽除，殘餘物懸浮於70毫升乙醇中並過滤。以各 10毫升乙醇及50毫升水洗三次，接著將經抽氣過濾濾出之固體乾燥後，得到4.44克(95%>，具有熔軚> 270 °C(分解}之甲基-3-[5·(4-硝基苯‘)_9Η·1,3·間二氧雜環戊晞并[4, 5-h]p，3]苯并二”丫摩因-8-基】-丙醇化物。B. gi(·4·确基苯基V9, 10, 10a，11-四氫-8Η-1，3·間二氧雒辍戍烯幷丨4, 5-hl吡咯弁『1，2，cl丨2. 3〗笨幷二吖庚因將2.22克(30‘4毫莫耳)硼貌-三甲胺複合物加至9.〇克 -27- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2I0X：：97公t ) i 4 5 S d 〇 1 A7 B7 五、發明説明（25) (22.9毫莫耳）於反應步驟A後所得之化合物於二氣甲烷 (660毫升)之懸浮液，並將5.0毫升(40.6毫莫耳)三氟化硼醚合物逐滴加入，同時劇烈攪拌。待攪拌過夜後，將其與 300毫升10% Na2C03溶液混合，將有機相分離並以一般方法處理製備。殘餘物以管柱層析術(珍石凝膠，寧析劑輕油精:乙酸乙酯，4:0.5)純化，得到0.72克(9%)，具有炫點爲170-172 °C(分解)之標題化合物。實施例& 5-(4-稍基苯基)-9-甲基-9, 10, lQa，11-四鱼「gH-i 3-間二萆 •環戊締井.[4_，隻砰丨 1， (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) fl· .

'1T 經 r灰 :部 :央 .榡 '泽局員 S- 消費 .合作社若將根»_ 5 粗產物树性之乙酸乙酯:輕油精: = 4.:1作爲溶析劑進行 2極得到1.26克(15%)，具有緣點爲25U53 °Γ k q Γ ’ 化合物' , 』C (分购票題實施例7 扯胺基苯暴)士基土3 η — 戊烯幷 -28- 用中國國家標準（CMS ) Λ4現格（210x297公瘦） A7 B7 五、發明説明（26)

類似於實施例:2，將0:68克(1.94毫莫耳^ 所得之硝基化合物，與RaNi/肼水合物於實施例5 從50%乙醇/>之混令物再結晶後，得到〇 48 $還，。待有熔點爲153,155 °C之標題化合物。 ’ Ά 實施例8 Μ确基苯基)_ 9, 10,10a，11·四氫戊歷[4, 5-hH_l.,2-Cp，习苯幷 ^^^1 . -- -I I - -I 1^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^τ.

經濟部中夬標準局員工消贫'合作社印裝類似於實施例Ζ，將0.68克(1.94毫莫耳)根據實施例6 _得之確1基化合物，與RaNi/肼水合物於含二氟甲fe/甲醇之1:1混合物中還原。待從乙醇/水之混合物再結晶後，得到0.8克(80%)，具有熔點爲291-292 °C(分解)之標題化合物0 -29- 本紙張尺度適jf；中國國家標準（CNS ) Λ4規格（；!|〇.~v：W公煃）

i43 88 0 J A7 B7 五、發明説明（27) 實施例9 扯碎基苯基卜而·1 土戊埽弁f4 5-ΠΠ,2,3ΐ 三嗔幷丨4, 3-cl丨2, 3〗笨并^

(請先聞讀背面之注意事項真填寫本頁) k' 經濟部中夫標準局員工消#合作社印製 A. 8-甲醯基-5-(4-硝基苯基)· 9Η·1，3-間二氧雜環戊烯并[4, 5-1ι][2, 3]苯幷二吖庚因腙將3.0克(8.9毫莫耳）8-甲醯基·5-(4-硝基苯基)-9Η-1, 3-間二氧雜環戊烯幷[4, 5-h][2, 3]笨幷二吖庚因懸浮於18毫升DMF中，並與1.3毫升(26.7毫莫耳)98%肼水合物混.合，並加熱至110-120 °C 1小時。待冷卻至室溫後，將其加入水中’抽氣過濾’且殘餘物以水洗滌並乾燥。將此粗產物自DMF-水再結晶出.80。“得到2.51克(妨。/。），具有熔點爲 221-223 C(分解)之標題化合物。 B. ' / 5-(4:.¾'笨盖M1H-1、3-間二 1举谖戍烯并『4, 5-ΠΠ，2, 31 三也并队3-c]丨2、31茉#二吖庵照將2_0克(5.7毫莫耳)於反應步驟a後所得之化合物，伴隨稍微加熱溶於1:1THF-甲醇中，並於攪拌同時與7.0克 -30- 本紙悵尺度通用中國國家標準（CMS ) A4規格（21〇Χ2Μ公趁） 1 RP Ο 1 A7 B7__ 五、發明説明（28)

CuS〇4.5H2〇落於190毫升水之溶液混合。於30分鐘後，將有機溶劑去除，並將殘餘物溶解於氣仿與水中。將有機相分離，以水萃洗，乾燥並藉由蒸發濃縮。待自DMF與水之1:1混合物再結晶後，得到1.33克(67%)，具有熔點爲, 257-258 °C(分解)之標題化合物。實施例10 5-(4-胺基苯i〇-llH-l, 3-間二氣雜環戊烯并丨4, 5-ΓΙΠ, 2, 31 三唑并丨4, 3-〇|丨2, 31笨并二吖庚因 1^1^1 - nn H = - I J - - nn 1 II 界-1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、?τ 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印繁類似於實施例2，將1.17克(3,35毫莫耳)根據實施例9 所得之硝基化合物，與RaNi/肼水合物於二氣曱烷-甲醇之 1:1混合物中還原。待從水(10:1)再鲒晶後，得到0.8 ' 克(74%)，具有熔點> 260 °C(分解)之標題化合物。實施例1 l· 10a，11-二氫-8, 8-二甲基-5-(4-硝基苯基)-10Η-1, 3-間二氣雜環戊烯并丨4, 5-h〗哼唑并丨4, 3-c|丨2, 3〗笨弁二吖庚因 -31- 本紙伕尺度適用令國國家標準（CNS ) Α4規格（：21ϋΧ 297公釐）五、發明説明（β A7 B7

將1.87克(5.48毫莫耳）8-羥甲基-5-(4-硝基苯基)-8, 9-二氫-7H-1，3-間二氧雜環戊烯并[4, 5七][2, 3]苯并二吖庚因溶於25毫升丙嗣中，並與0.54毫升(6.67毫莫耳）37% HC1 混合。於30分鐘後，將反應混合物冷卻，並將氫氣酸鹽濾出。將此鹽之二氣甲烷懸浮液與20毫升8%NaHC03溶液共同搖晃，直到鹽溶解。將有機相分離，以水萃洗，乾燥並藉由蒸發濃縮。待再結晶後，得到1.7克(81%)，具有熔點爲171-173 °C(分解)之標題化合物。實施例12 5-(4-胺基苯基)-1〇ι 11-二氫-g，8-二甲基-10Η-1, 3-間二氣雜環戊烯弁「4, 5-h〗呤唑幷J4, 3-cU2, 31苯弃二吖庚因 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

-32- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4現格（21UX297公釐） «=43 88 〇 1 A7 B7 五、發明説明（3{) 類似於貫施m，從l7韓‘46轉耳)實施例n之化合物，與RaNi/肼水合物於甲醇中還原，得到i 2克(拠），具有熔點爲133-135。(：之標題化合物（乙醇·水^〇。實施例13 IQa，„11 乳-5:·(4·硝基苯基)間二氣雜前締并[4 4-c|丨2, 31苯并七_各酮

經濟部中央標隼局一只工消費合作社印t 將1.0克(2.93毫莫耳）8-經甲基_5.(4_硝基苯基X 9二氫 -7H-1，3-間二氧雜環戊烯并[4, 5_h][2, 3]苯幷二吖庚因之溶液依序與0.98毫升(7.03毫莫耳)三乙胺及2.23毫升(3.52 毫莫耳)15%存於甲苯中之光氣溶液混合-7同時攪拌並冷卻。然後，將反應混合物加熱至25 °C 3小時。將粗產物之沈澱分離，濾液以蒸發濃縮，且殘餘物以水處理。將組合得之·殘餘物與乙醇煮沸，且待抽氣過濾後，得到〇 72克 (67%) ’具有熔點> 25〇°C之標題化合物。實施例14 -33- 本紙ίί：尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ί!Μ3 〇〇 0 i Α7

類似於實施例2，將0.5克(1.36毫莫耳)根據實施例Β 所得之硝基化合物，與RaNi/肼水合物於DMF中還原_。將粗產物於4.5毫升熱乙醇中純化，而得到.0.49克(85%)，具有熔點爲173-175 °C之標題化合物。實施例15 5-(4-硝基苯基)-8-甲基-11H-1, 3-間二氧雜環戊烯幷丨4、5-iUl，2, 41三唑并[4, 31笨丼二吖庚因

-34- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2 HI X 297公釐） A7 五 '發明説明（32) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A. 5-(4-硝基苯基)-1，3-間二氧雜環戊烯并[4, 5-g]-異笨弁二氫旅喃將3.6克(0.21毫莫耳）2-(1, 3-間二氧雜環戊烯-5-基)·乙醇與等量4-硝基苯甲醛，類似於c.a. 105, 1986,226357反應’得到50.7鸟(81%)，具有熔點爲149-150 eC(乙醇)之標題化合物6 ' B. 4, 5_亞甲二氧基-2·(4-確基笨甲基)-苯基乙酸將1〇,〇克(33.4毫莫耳)於反應步驟Α後所得之異苯并二 H旅嚼’根據強森(F.Gatta 等人 IlFannaco40, 1985,942~ 955)氧化成標題化合物，產率邮％，溶點爲237-239。(：（甲基 CeUosolve(R>)。 C. 5-(4-硝基苯基)-7Η_1，3-間二氧雜環戊烯并[4, 5_h][2, 3]苯并二吖庚因-8 (9H)-酮將5.0克(15·2毫莫耳)於反應步驟B後所梦之化合物，於甲基Cdl〇S〇WR) (50毫升)中，於！！〇 xr下與5 〇毫升98%、肼水合物反應2.5小時》將溶劑於眞空中抽除，殘餘物落° 於二氯甲烷(200耄升)與40%醋酸(2〇毫升)中。將有機相分離，以水萃洗並乾燥。將4.0克(19‘4毫莫耳)1，3-二環己基化亞胺加人，並於室溫下靜置贼。將沈峨除並將遽液藉由蒸發濃縮。將該二固體與60毫升乙醇加熱，然後^ 氣遽出。得到1_95克(39%)，具有熔點爲292_2941之標 -35, 本紙張尺度適财SH：辟（CNS } A4規格（21()X297iCJ~y f請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 、i*T- ®43δ8 0 1

五發明説明（33) 題化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) D, 5-(4-確基苯基)_7Η·1, 3-間二氧雜環戊烯并[4, 5-h][2, 3J苯幷二吖庚因-8 (9H)-硫酮將6.5克(2〇.〇毫莫耳)於反應步驟c後所得之牝合物，與7·6克(30.0毫·莫耳)五硫化嶙於1〇〇毫升吡啶加熱至8〇 C。於1.5个時後，將反應混合物倒入4〇〇毫升水中，並以醋酸將pH値設定於6.5。將沈澱濾出，洗滌並乾燥。得到4.36克（M%)，具有熔點爲257_258 .c(丙酮)之產物。藉由類似於步驟A-D製得： 5-(4-氣苯基).1，3-間二氧雜環戊婦幷[4, 5七][2,狀幷二吖庚因-8 (9H)-硫酮訂 5-(4_氟苯基HH-1，3-間二氧雜環戊晞幷[4,柯2,习苯幷二吖庚因-8 (9H)-硫酮， 5-(2,氟笨基HH-l，3-間二氧雜環戊缔幷5娜，3]苯幷二吖庚因-8 (9H)-硫酮 5-(3-，笨基)-7Η-1，3-間二氧雜環戊缔并[4 幷二吖庚因-8 (9H)-硫酮，一- 翅濟部中失棟率局—X消費合作杜印¾. 雜環《瓶5耶,3]苯庚蝴w苯幷- E. 8-(甲硫基跡祕苯基)，，1，^二氧雜環戊柳， *36- 本紙張尺度適用f國國家標革（CNS ) ---—„ 297公釐） ^43 88 Ο 1 Μ Β7 五、發明説明（34) 5-hp，3]苯并二吖庚因將2,2克(6.45毫莫耳)於反應步驟D後所得之化合物溶於500毫升丙酮中，並與2 22克K2C〇3及2毫升(&毫莫耳)蛾甲燒混合。將域拌約2天，入水中，將沈殿分離，並以水絲。待乾燥後，得到2.0克_)， 280-281 °C 之產 _。類似地製得： 5-(2-氟苯基8_(甲硫基)呢，3_間二氧雜 5-h][2,3]苯幷二吖庚因 5-(3·氣苯基8·(甲硫基)_㈣，3，二氧雜環戊缔并 5_h][2, 3]苯幷二吖庚因 5-(2'氣苯基)· 8·(甲硫基)_㈣’ 3_間二氧雜環戊 5-h][2,3]苯幷二吖庚因 8-(甲硫基)-5-苯基·职，間二氧雜環戊缔幷[4, 5 h][2 3]苯并二吖庚因 F. 绝赫苯棊3-間^^^戊烯弁丨4, 5_ 组1; 4]三 <1，3-cl丨2·, 3】笨#二,丫一經濟部中央標率扃員工消費合作杜印装將0.53克(1.50毫莫耳)於反應步驟e後所得之化合物， 0.22克㈣毫莫车)乙酿肼，及〇1克斜喏績酸於25毫升甲基Cdlosdv，中，加熱至12〇1並同時加以授伴。於^ 分鐘後，將反應混合侧人水中，船她分離，以水洗蘇 ϋ乾燥。得到0.45克（83%)，具有橡點爲292 294 〇c之產物。 -37- 本紙张尺度適财關家鮮（CNS ) Λ4規格（21〇'^7^J7 A7 B7 五、發明説明（j 實施例16 '

Hi-胺基苯基)甲基*11Η-1，3-間二敷雒瑾;ν hlfl，2, 41 三崚并『4, 3-cli2、~

經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝類似於實施例，將0.45克根據實施例15所得之硝基化合物’與RaNi/耕水合物於甲醇中還原，得到〇 4〇克 (97%)，具有熔點爲278*28〇°C(乙醇)之產物。實施例17 M4_确基笨基V8-乙基·11Η·Ι，3-間二氣雜環戌嫱砰丨（5_ ΜΠ，2, 41三唑#「4. 3-cH2, 3〗笨幷二吖屉因

8· -3 本紙张尺度通用中國國家標準（CNS ) Μ说格（21〇κ297公釐）經濟部中央標準局*:工消費合作社印製 A7 __ _B7 五、發明説明（36) 類似於實施例15，以丙酸醯肼於反應步银F後製得產物。產率71%，熔點爲234-235 以基本上相同之方法製得： 5-(4-稍基苯基)-8-丙基-11H-1，3-間二氧雜環戊缔幷[4, 5_ h]H，2, 4]三唑幷[4, 3-c][2, 3]苯幷二吖庚因(熔點爲U4_126 °C) / '… 5-(4-確基苯基)各環丙基·11Η-1，3-間二氧雜環戊缔并[4, 5_h][l, 2, 4]二也并[4, 3-c】[2, 3]苯幷二庚因(溶點爲I%· 156。。） 5-(4·確基苯基)·8-ιι-丁基-11H-1，3-間二氧雜環戊缔幷 5-h][l，2, 4]三唑并[4, 3-C][2, 3]苯并二吖庚因(溶點爲124_’ 125 °〇 5-(4-硝基苯基)-8-曱氧T基-11H-I，3·間二氧雜環戍烯幷 [4, 2, 4]三吐并[4,‘3-C][2, 3]苯并二吖庚因(熔點爲 142-143 °〇 5-(2-氣苯基)-8-甲基-11H-1，3-間二氧雜環戊缔并μ 5· h][l，2, 4]三唑并[4, 3-c][2, 3]苯并二吖庚因 ’ 5·(3·氣苯基>8-(甲基Wm-1, 3-間二氡一雜環戊烯并[4, 5·、 h][l, 2, 4]三唑并[4, 3-c][2, 3]苯幷二吖庚因 5-(2-氟苯基)-8^甲基)-〗1Η-1，3-間二氧雜環戊烯并[4, 5_ h][l，2, 4]三吐并[4, 3-c][2, 3]苯幷二吖庚因 ’ 8-甲基-5-苯基-11H-1，3-間二氧雜環戊烯并[4, 5_h][1，2， 4]三唑幷[4,3-c][2,3]苯幷二吖庚因 ’ ’ ’ 8-乙基-5-苯基-11H-1，3-間二氧雜環戊烯并[4,孓圮口，2， -39- 本紙狀度14财關雜<(CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐---- (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

劻3 88 0 1 Α7 Β7 i、發明説明（37) 4]三吐并[4, 3-c][2, 3]苯并二p丫庚因 8-環丙基-5-苯基-服1，3-間二氧雜環戊缔并[45娜， 2, 4]三吹幷[4, 3-c][2, 3]笨并二吖庚因 8-(4-硝基苯基)-5-苯基-11Η< 3·間二氧錐環戍缔并[4 5_ h][l，2, 4]三唑幷[4, 3-c][2, 3]笨幷二吖庚因 ’ 實施例18 匕(1:联基苯羞)各乙基環戊烯并κ 5_ 抝[1, 2, 41 三唑并[4, 3-el[2, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

111 經濟部中央標準局員Η消脊合作社印製類似於實施例16，將根據實施例17製得之化合物還原。產率84%，熔點爲265-2$6 Χ(乙醇）。一 - 以基本上相同之方法製得： 5-(4·胺'基笨基)4-丙基-11Η-1，3_間二氧雜環戊晞幷队s )][1’ 2’ 4}三唑并[4,3-c][2,3]笨弁二吖庚因(熔點爲2〇2_2〇3 °C，乙酸乙酯） 5_(4_胺基苯基)冬環丙基-11H-1，3-間二氧雜環戊烯并[4, 5七][1，2, 4]三唑幷[4, 3-c】[2, 3]笨幷二吖庚因(熔點爲 -40· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4规格（2!〇Χ：^7公釐） A7 B7 五、發明説明（38| 192°C，乙酸乙酯/二乙醚） 5-(4-胺基苯基)-8-n-丁基-11H-1, 3-間二氧雜環戊烯并[4, 5-h][l, 2, 4]三唑并[4, 3-c][2, 3]苯并二吖庚因(溶點爲186_ 187°C，乙酸乙酯） 5-(4-胺基苯基)各甲氧甲基-11H-1, 3·間二氧雜率戍烯并 [4, 5-h][l, 2, 4]三唑弁[4, 3-c][2, 3]苯幷二吖庚因(熔點爲 261-263 °C，乙醇） 8-(4-胺基^:基)-5-苯基-11H-1，3-間二氧雜環戊烯幷[4, 5-h][l3 2, 4]三唑幷[4, 3-c][2, 3]苯并二吖庚因實施例195-(4-硝·基苯基)_8-(4·!»比症基)-11Η-1, 3_間二氧雜舉戊稀幷 I^_5-hlfl，2, 41三唑幷丨4, 3-cl丨2, 31笨并二吖庵闵 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

類似於實施例15F，將於實施例15E所述之甲硫基衍生物，與異菸蝓酸醯肼於DMF中，並以濃鹽酸作爲觸媒反應。產率76%，熔點爲305-308 °C(分解）。以類似方法製得： -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） Ί-. A7 B7 五、發明説明（ 5-笨基-8-(4-p比淀基)-11Η-1，3-間二氧雜環戊烯幷[4, 5_ h][l，2, 4]三唑并[4, 3-c][2, 3]苯幷二吖庚因實施例20 5-(4-胺基笨基)-8-(4-吡啶基V11H-1. 3,間二氪錐環戊烯#

類似於實施例2，將施例19之硝基化合物還原。產率 46%，熔點爲 301-302 °C(分解）。實施例21 硝基苯基)-11H-L 3-間二氧雜環戍烯#丨4^3^?]11^_41 ϋ并K 3~c1丨2, 3Ί笨并二吖庚因 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .丁、-& 經濟部中央標隼局員工消f'合作杜印製

-42- 本紙張尺度ϋ;种咖家解（CNS ) 44雜（2Κ)χ 297公竣） A7 _____B7 五、發明説明（40) 類似於實施例15F ’將0.53克根據實施例15E製得之甲硫基化合物，與0.18克甲酸醯肼於DMF中，以濃HCI作爲觸媒反應。待於矽石凝膠上，以氯仿:甲醇: = 95:5作爲溶析劑進行層析術後，得到0.34克(71%)之產物。熔點爲 182-183°C 。以類似方法製得： 5·笨基-11H-1，3-間二氧雜環戊烯并[4, 5_h]m 4]三唑并[4, 3-c][2, 3]苯幷二吖庚因實施例22 _5二(七:胺基莕基)-11¾土 3-間二氧雜環戍嫌井r4, 5-hm, 2, 41 三°^幷丨4, 3-clf2, 3〗笨并二;>丫洛呵 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂

類似於實施例2，將根據實施例21製得之硝基化合物還原。產率70%。熔點280-281 °C(乙醇)。

實施例B -43, 本紙張尺度關t _家榇準腔4388 Ο 1 Α7 Β7 五、發明説明（β 5-(4-硝基苯基)-8-(三氟甲基DIH-L 3-間二氣雒環戊烯弁『4, 5.h1H, 2, 4Ί三唑#「4, 3-cP,引茇弁二吖庚因

經濟部中央標準局貝工消費合作社印装將0.53克(1._5〇毫莫耳)根據實施例15E製得之甲硫基化合物，與1.5毫升肼水合物於25毫升甲基cdlosolye(R)中加熱至沸騰。經1小砷後，將溶劑抽除，殘餘物吸收於水中並將沈殿滤出。經乾燥後’將化合物溶於二氣甲燒中，並將其逐滴與〇,4毫升三氟乙酸酐混合，同時擾拌並以冰水冷卻。將反應混合物加舞至沸騰1小時，然後蒸發至乾。殘餘物吸收於甲苯中，加熱20分鐘，然後將溶劑去除。待於矽石凝膠上’以氣仿.·甲= 95:5作爲溶析劑進行層析術後，得到〇·27束(43%)之產物。熔點爲244_246 τ。以類似方法製得：，一― 5_苯基·8_(三氟甲基)3_間二氧雜環戊烯并[4， h][l，2, 4]三唑幷R 3-c][2, 3]苯幷二吖庚因 ’ 5- 實施例24 5二联基苯基)~8-(三氣甲基Vhh-1 '問 2, 41 三唑并『4, 3-研2, 31苽#二吖_^ -44- 本紙張尺度適用中國園家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I %: 訂

• IT i43 88 Ο 1 A7 B7 五、發明説明（j

類似於實施例2，將根據實施例23製得之硝基化合物還原。產率68%。熔點206-208 X：(甲醇）。，實施例25 碁苯棊3-間二氧雜環戊烯幷「4, 5-h〗咪唑# LU2-c~j丨2, 31笨并二吖庚因 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁、-" 經濟部中央標準局員工消費合作. 杜印製

將〇·53：克(1，5〇毫莫耳)根據實施例15E製得之甲硫基化合物，與0.10克對-苗磺酸及0.32克(3.00毫莫耳)胺基乙酸越二甲基縮越加熱至120 °C。於10小時後，將反應混合物倒入水中’並將沈澱出之中間化合物濾出。將此化合物溶 -45- 1紙张尺度適用巾國國家標辛（& >八_4規格（2!〇>< 297公幻

五、發明説明（4i 於20毫升濃HC1與乙醇之1:1混合物中，並加熱至沸騰4 小時。於冷卻後’以過遽取得標題化合物之鹽酸鹽。產.率 0.32 克（55%)，熔點 237-239 °C。以基本上相同之方法製得： 5·11H-1, 3-間二氧雜環戊缔幷[4, 5-h】咪吐幷[L 2-c][2, 3] 苯并二吖庚因：實施例26 " g-(4-胺基苯基)-11H-1，3-間二氧雜瑗戊烯弁丨（5-hl呋峠幷『1，2-<:〗丨2,3]苯幷二吖庚因 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*^τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製類似於實施例2 ’將於實施例25製得·之一基化合物還、、原。產率0_2克（76%)，熔點264-265。(：（乙醇）。 t > ，實施例2? 全苯基甲單其-夂两基-11Η- fl, 2, 41三唑幷丨4. 3_ -46- 本紙张尺度適用中關29^-i) Λ* A7 B7 五、發明説明（41

A. 將3.卯克(10·0毫莫耳）7-溴-8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)· 4, 5-二氫-3H-2, 3-苯并二吖庚因-4-網溶於無水吡啶中，-並與5.70克(25.6毫莫耳)五硫化磷混合〇待於SO °C下2小時後，將反應混合物倒於450克冰上，並攪拌1小時。將沈澱出之結晶過濾並以水洗滌。待經自乙腈再結晶後，得到 2.88克（71%)，具有熔點爲245-247 °C之7-溴-8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-4, 5-二氫-3H-2, 3-苯幷二吖庚因。 B. * 經濟部中夹樣隼扃—工消貧合作社印策 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2.84克(7.0毫莫耳)步驟A之化合物溶於10毫升無水 DMF及100毫升丙酮中，並於將1.93克(14.0毫莫耳)碳酸 _，及1.75毫升(28.0毫莫耳)麟甲境加入抵，將混合物於室溫下攪:拌20小時。將丙酮抽出，殘餘物吸收於⑽毫升水中。將沈澱出$結晶抽氣濾出並以水洗滌。將粗產物自乙腈再結晶兩次。得到1.68克（57%)，具有熔點爲225-227 °〇之甲氧基-4-甲硫基+(4-硝基苯基)_ 5H-2,3-苯并二丫庚因。 C. -47- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格U10X 297公釐） Α7 歷4388 Ο 1 ___ Β7 五、發明説明（45) 將U7克(2·78毫莫耳)步驟b之化合物溶於40毫升無水 DMF中’並與0.73克（8·4毫莫耳)丁酸醯肼以及3滴濃 HC1混合。將混合物於11〇_llirc下攪拌5小時。然後將反應混合物倒於冰上(160克），並再攪拌1小時將沈澱出之結晶抽氣濾出並以水洗滌。得到】〇5克（83%)，具有熔點爲238-240 °C之9-溴_6-(4-硝基苯基)-8-甲氧基-3-丙基· 11H- [1，2, 4]三唑并[4, 3-c][2, 3]笨幷二吖庚因-4-硫酮。 8-甲氧基-3-甲基-6-(4-硝基苯基[1, 2, 4]三唑幷[4， 3-cP, 3]笨弁二π丫庚因_4·硫酮 3-乙基-8-甲氧基-6-(4-確基苯基)-11H- [1, 2, 4]三唑并[4, 3-cP, 3]笨幷二吖庚因-4-硫酮 3-環丙基-8-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-11Η- [1, 2, 4]三唑并 [4, 3-c][2, 3]苯并二吖庚因-4-硫酮 D. 將1 ·〇克(2.2毫莫耳)步騍C之化合物溶於80毫升甲醇與 3毫升水之混合物中，並於將0.8克10%Pd/C觸媒，及〇·3〇克(2.2毫莫耳）碳酸鉀加入後，將其氫化15小時。然後，將觸媒抽氣濾出並將濾液以蒸發濃縮。將相^產物自乙酸乙' 、酯(3毫升)再結晶，得到0.44克（58%)，具有熔點爲192- > 194 C之6-(4-胺基笨基)·8-甲氧基-3-丙基-11Η- [1, 2, 4]二唑并[4，？-c][2,3]苯并二吖庚因。以基本上相同之方法製得： 6-(4-胺基笨基)-8-甲氧基-3-甲基-11H- [1，2, 4]三唑幷[4， 3-c][2,3]苯并二吖庚因 -48- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉Λ4规格（21 〇 X 2W公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕訂經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ^43 δΒ Ο ^ Α7 Β7 五、發明説明（鹄 6-(4-胺基苯基)各甲氧基-3-乙基-11Η-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-印2, 3]苯井二吖庚因 6-(4-胺基苯基)-8-甲氧基-3-環丙基-11Η- Π, 2, 4]三唑并队3-c][2,3]苯并二吖庚因實施例28 6-(4-胺基苯基)-8-甲氧基-3-甲基-11H-咪唑幷[1, 2-c][2, 3] 苯并二吖庚因

(請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製類似於實施例27D，從9-溴-8-甲氧基-3-甲基-6-(4-硝基苯基)-11Η-咪唑并[l,2-c][2, 3]苯并二吖廣過製備得，熔點 * 爲186-187 Ό(乙酸乙酯）。以基本上相同之方法製得： 6-(4-胺基苯基)-8-甲氧基-2-甲基-11Η-咪唑并[1，2-c][2, 3] 苯并二吖庚因，熔點爲255-260 f (乙醇），（得自實施例39 之起始物）。 6-(4-胺基苯基)-8-甲氧基-3-n-丙基-11H-咪哇并[1, 2-c][2, 專本紙张尺度通用中國國家標隼（CXS ) Λ4悦格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（ 3]苯幷二P丫庚因，橡點爲183-185。(：，（得自實施例41之起，始物）。實施例29 甲基-SV4-靖基苯基)3_間二單楚環戊錄弁5_拉咪唑幷『1. 2-c]丨2; 3〗苯并二吖庚m , f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} .訂·

經濟部中央標準局員工消費合作社印1ί 將0.53克(1.50宅莫耳).5-(4-確基苯基)-8, 9-二氩-7IM，孓間二氧雜環戊烯幷[4, 5七][2, 3]笨幷二吖庚因冬硫酮(實施例15D)及1.17克(10.0毫莫耳）2-(1-胺基乙基)!，3_二0号戊烷(辛索(Shinzo)康諾(Kano)尤其：雜環類26,^987,2805^ 1.08'克紅色氧化采於曱基Cellosolve(R) (5〇毫升)中攪摔，、v 並加熱至12036小時。然後將混合物過遽，並藉由蒸發濃縮至體'積爲5蹙升。將於冷卻期間沈澱出之中間產物抽氣濾出，'並溶於濃鹽酸與乙醇之1:1混合物(25毫升)中，並加熱至沸騰I.5小時。於冷卻後，分離得標題化合物之鹽酸鹽。產率 0.70 克（35%)，熔點 252-254 °C。 •50- ^紙ϋ度適用中^家標隼（CNS ) Λ4坭格（210 +X297公釐) ^43 88 Ο 1 五、發明説明（48) — 實施例30Η4-胺棊i基H；ji-丄士^^環戊烯#ί4，別吹并 |X2-cl 丨2,31笨并二吖^1 ' ~

類似於實施例2，將於實施例25製得之硝基化合物還原。產率0·2烏（76%)，这點264-265 °C(乙醇）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1T- 經濟部中央標準局員工消免合·作社ίρ製實施例31 . 8_環丙基_5-(4-靖基莱基)-11Η-1. 3·間二氳雜環戍烯井μ % h]咪唑并Π, 2-cl丨2, 31笨并二吖庵因

將0.50克(1.47毫莫耳）5-(4-硝基苯基)-8> 9-二氫，7H-1，3- *51- 本紙ϋ/tit财關家料（CNS ) Α4ί· ( 21〇X：97^t ) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印装 Λ7 ____ Β7_ 五、發明説明（^ 間二氧雜環戊烯幷[4, 5-h][2, 3]苯幷二吖庚因硫酮(實施例15D)及0.42克(2.94毫莫耳）2-胺基甲基-2-環丙基-1，3-二噚戍烷與0.32克(1,47毫莫耳)紅色氧化汞於12毫升甲基 Cel丨os〇lveW中，於110 °c下攪拌12小時。於過濾後，將混合物藉由蒸發濃縮至體積爲5毫升，並倒入水中。將沈殿抽氣遽出，並溶於10毫升濃鹽酸與冰醋酸< 1:1混合物中’並加熱至沸騰1.5小時。於冷卻期間，產生標題化合物之鹽酸鹽沈澱。產率：0.35 克（56%)，熔點 223-225 °C。實施例32 5-(4-胺某艽幻-8-瑗丙基-11H-1，3-間二氧雜環戍烯幷丨4, 5-hl咪唑#丨1. 2-cp. 31苯并二吖庚因 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 *-'°

類似於實施例2，將於實施例31製得之梢基化合物還原。將粗產物經管柱層析術(梦石凝膠，溶析劑氣仿:甲醇 = 95:5)純化。產率：0.25 克（85%)，熔點 227-229°C(乙醇）。 -52- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規樁（210X別公趁）丄---T · B7 五、發明説明（5() 實施例33 8-甲基·5-(4-硝基笨基)_11H-1，1間二氧雜環戊幢^4 咪唑并丨1，2-cl丨2. 31笨弁二吖庚因

經濟部中央構 % 消

作社印製反應係類似於實施例31，從2.0克(5.86毫莫耳）實施例 15D之硫酮化合物及1,37克(11.71毫莫耳）2-胺基甲基_2_ 甲基-1, 3-二哼戍域(吉羅艾得其(Jiro Adachi)與諾布羅沙托 (Nobuhiro Satp) : J· 〇rg. ,Chem. 37, 1972, 221)，與 1.27 克 (5.86毫莫耳)紅色氧化汞完成。將所分離得之中間化合物，藉由於50毫升冰醋酸中.滞騰5小時以進行閉環作用。然後，將其蒸發至乾，且殘餘物溶於10%碳酸鈉溶液與乙 * .〆酸乙酯中。待將有機相以蒸發濃縮後，痹粗產物經管柱層析術(碎石凝膠，溶析劑氣仿:甲醇=95:5)純化。產率：、0·25克《85%)，熔點220-222°C(乙醇）。實施例34 5-(4·胺基苯基V8-甲基-11H-1, 3-間二氡雒環戊烯并丨4, 5^ 咪唑并[1，2-cl丨2, 31笨幷二吖庵闵 -53- ^^£^用肀國國家標準（CNS ) Λ4規格（2ll)x2y7公釐） A7 __ _____B7 五、發明説明（51)

類似於實施例2，將根據實施例34製得之硝基化合物還原。產率：0.51克网％)，熔點283-285 °C(乙醇）。實施例35 卜甲基-5_(4_硝基苯基H1H-1，3_間二氣雜環戍締幷丨七5-h】咪唑并丨3, 4-cl丨2, 3Ί苯弁二吖麼因 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ' -Τ 經濟部中央橾準局員工消fr'^作社印製

A. 5-(4-硝基苯基太酿亞胺基曱基二氧雜環戊烯幷「4, 5-hl咪唑并fh 2-cl丨2, 3】笨并二 -54- 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21ϋΧΜ7公釐）把43 88 0 1 at B7 五、發明説明（52) 將1.25毫升(8.05毫莫耳)偶氮二羧酸二乙酯溶於7毫升 THF之溶液’於室溫下逐滴加至經攪拌2.60克(7 '66毫莫耳）8·幾曱基-5-(4-確基本基)·9Η-1，3-間一乳雜環戊烯并[4， 5-h][2,3]苯幷二吖庚因(起始化合物III)，2.11克(8 05毫莫耳)三苯基膦與1.18克(8_05毫莫耳）献酿亞胺溶於no毫升乾燥THF中之溶液。將混合物於此溫度下攪拌24小時。然後，將沈澱出之產物抽氣濾出，並以乙醇洗蘇。.得到2.87 克(80%)標題化;合物，其可進一步處理而無進一步之純化。 ' B. 士胺基甲基-5·(4-確基笨基)·9Η-1, 3·間二氧库淨$辞·#『立 5七1咪唑弁a 4-cia 31笨幷二吖廢囡將0.60毫升(11.7毫莫耳）98%肼水合物加至u〇克(2 35 笔莫耳)得自反應步骤A之g太酿亞胺基化合物存於75毫升甲醇之懸浮液，並將混會物加熱至沸騰3小時。待經蒸發濃縮後，將殘餘物以30毫升二氣甲燒粉碎，並過遽出。將濾液於眞空中蒸發濃縮，且殘餘物以水產生結晶。待抽氣濾出後，得到0.72克(9〇0/0)，具有溶點爲(分解) 之產物，其適用於下一步驟而無進一步純β。 C. 經濟部中央標準局員工消費合作社印焚 8-乙曄胺&基-5-(4-硝卷萎基)_9Η-1 · 3-間二氧雜環戍姝將〇·72克(2.13毫莫耳)得自反應步㈣之胺基尹基化合物’於25 C下溶於6毫升醋酸酐中，並令其靜置丨小時。 -55- - {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家標準(CNS ) A4現格公簦） 88 0 1 A7 ----—- ___ B7五、發明説明（53) 經濟部中央標隼局®;工消費合作杜印製將溶液以冰水(3〇毫升)稀釋，並攪拌2小時a將沈澱出之物質過濾，待乾燥後以管柱層析術(矽石凝膠，溶析劑乙酸乙酯:輕油精=4:1)純化◊將流份經蒸發濃縮後，得到 0.65克晶形物質，將其以乙醇洗滌後，產生〇允克(7〇%)，具有熔點爲205 X：(分解)之標題化合物。 D. , 确基苯基W1H-1.3-間二y雜環戍烯并f4,5-hi 味吐并丨3,4-d丨2, 31茉#二吖杏闵將0.40克(1.05毫莫耳)得自反應步驟c之乙醯胺基化合物’懸浮於20毫升二氣甲烷中，並與〇 48毫升(5 3毫莫耳)氧氯化磷混合。然後，將混合物加熱至沸騰3小時。待經蒸發濃縮後，將殘餘物吸收於二氣甲晚(3〇毫升)中，並以碳酸氫鈉溶液與水洗滌，乾燥，過濾並以蒸發濃縮。得到0.38克固體物質，將其以管柱層析術(矽石凝膠，溶析劑氣仿:甲醇=95:5)純化。得到0.32克(84%)，具有熔點爲305-310 °C(分解)之純標題化合物。藉由類似於相對應之步驟A_D，使用括號内之醯化作用方法製得： · 5-(4-硝基苯基)·11Η，1, 3-間二氧雜環戊晞并μ, 5-h]咪唑并[3,4-c}[2,3]苯弁二吖庚因（甲酸，DCC) 5-笨基3-間二氧雜環戊烯幷[4, 5-h]咪唑幷[3, 4_ c][2,3]笨并二吖庚因（甲酸，DCC) 8-環丙基-5-(4-硝基笨基)1H_13_間二氧雜環戊烯并[4, 5-h〗咪峻幷[3,4-c][2, 3]苯幷二吖庚因(酸氣化物） -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4ϋΤΤ^ 297公慶） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 _______B7五、發明説明（經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-⑷硝基苯基)-8·η-丙基-hh-u間二氧雜環戍烯并[4, 5-h]咪唑幷[3, 4-c][2, 3]笨幷二吖庚因(酸氣化物）實施例36 ^(4-胯基一錢)土甲基3-間二望部里戊烯卵.5-h] 咪唑#丨3, 4-cl丨2, 3〗苯并二吖庵因

類似於實施例2 ’將根據實施例35製得之硝基化合物還原。得到0‘22克(81%)，具有熔點爲2&2-284°C(分解)‘之標題化合物。以相似方法製得： 5-(4-胺基苯基)-11H-1，3-間二氧雜環戊稀并[4, _5-h]味吐幷[3,4-c][2,3]苯并二吖庚因 8-環丙基-5-(4-滅基苯基)-1 lH-l·，3-間二氧雜環戌晞幷[4, 5七]咪唑并[3, 4-c][2, 3]苯并二吖庚因 5-(4-胺基苯基)-8-n-丙基-11H-1，3-間二氧雜環戊缔幷[4, 5-h]咪唑并[3, 4-c][2, 3]苯幷二吖庚因 -57- 本紙张尺度逋用中®國家標隼（CNS ) Λ4規格（2U1X 297公缝） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

暇43 88 01 A7 B7 五、發明説明（55) 實施例37基-笨，基)-11¾丄3,間二單專環戊烯并丨4, 5-hi 31 笨# 二

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Ί. 經濟部中央梯隼局負X消f合作杜印製 A.土肖碁，苯朞llgH-l，3-間二氣雜環戊烯#『（幷二吖庚百將3.06克(9.09毫莫耳)}經甲基·5_(4·硝基苯基)_9Η-1，3_ 間二氧雜環戊烯幷[4, 5-h][2, 3]苯并二吖庚因(起始化合物 ΪΠ)與2.58克(9‘9毫莫耳)三苯基膦溶於1〇〇毫升乾燥四氫吱喃中之溶液，與13.5毫升1.2N氫疊氮酸於甲苯之溶液混合，然後將Μ毫升(9.9毫莫耳)疊氮_£^酸_二乙醚加入，並將混合物攪拌2小時。將沈澱出之產物抽氣濾出，並以四氧咬喃與rfT己炫洗蘇。得到2.23克(68%)，具有嫁點爲198-200 °C之標題化合物。B, 乙基-5~(4-确基苯基H1H-1, 3·間二氣雖環戊嫌并丨4 5叫咪唑弁丨3, 4-cU乏31笨奸二吖庵因本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210 <29·/公蝮）訂 143 88 A7 B7 五、發明説明（56) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁將1.98克(5.4毫莫耳)得自反應步驟a之化合物，溶於 1〇〇毫升THF中，並與1.56克(5如毫莫耳)三苯基膦液合，且授捍4小時。然後，將溶液冷卻至_5〇1，並將〇 78毫升(6.0毫莫耳)丙酸Sfi於3毫升四氫吱喃中之溶液加入。待於-50 C下1小時後，將混合物於室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物以二乙醚稀釋，並以碳酸氫鈉溶液與水萃洗’乾，並經蒸發濃縮。將其以矽石凝膠上之管柱層析術純化。（梯度溶析：開始以正己烷:乙酸乙酯=1:1，然後以持續增加乙酸乙酯部分）。得到1.0克產物’其經於5毫升乙酸乙酯煮沸後，產生〇‘75克物質混合物，其包含標題化合物及中間化合物8_丙酿胺基甲基-5-(4-硝基笨基)·9Η-1, 3-間二氧雜環戊烯幷[4, 5-h]咪唑幷[3,4-c][2,3]苯并二吖庚因。爲完成環閉合作用，將上述混合物溶於無水二氣乙烷中’並於將0.20毫升(2.15毫莫耳)氧氣化磷加入後，加熱至沸騰2小時。然後將經冷卻之反應混合物以碳酸氫鈉溶液洗滌，並蒸發至乾。得到0.65克(33%)，具有熔點爲243-2i5°C之標題化合物。實施例兇 5，(4_胺基笨基)-8-乙某-11H-1. 3-間二氧雜環戍烯#丨4, 5-hl 咪唑弁丨3, 4-cl丨2、31笟#二吖庚因 -59- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨〇X2(刀公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1T A7 B7 五、發明説明（5·)

類似於實典例2，將0.38克(1.0毫莫耳)根據實施例37 製得之靖基化合物，於10毫升二氣甲烷與甲稃之1:1混合物中還原。將粗產物經管柱層析術(矽石凝膠，溶析劑：氣仿:甲醇=幻:5)純化。 · 得到0,28_克(81%) ’具有熔點爲135-138 Ό之標題化合物0 實施例39 · 2^_基-5-(4-硝_4_菴基>11Η·1，3-閩士墓雖環戍烯弁f4, 5_hl 味唑并丨1, 2-cl丨2, 31苯并二吖疮岡 --^ H -- or u Γ— I--私-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中夾標隼局S工消费合作社印裝

-60- 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格ί 210X 297公煃） A7 B7 五、發明説明（58) 待將催化量對，芴磺酸加入後’將1.0克(2.82毫莫耳）8-曱硫基-5-(4-硝基苯基)-9Η-1, 3-間二氧雜環戊烯幷[4, 5-h][2,3]苯幷二吖庚因(實施例，步驟E)與0.74克(5.64 毫莫耳）2-(1-胺基丙基)-1, 3-二噚戊烷(J. 〇rg. chem. 21， 195(3, Π5)存於60毫升甲基Cellosolve(R)中之混舍物於120 t下撥拌48小呤。於冷卻後，將未經改變之甲硫基化合物濾出，並將濾液藉由蒸發濃縮至體積爲10毫升。於將50 毫升水加入後，沈澱出縮合步騍之中間化合物，並將其抽氣濾出。將濾器殘餘物溶於10毫升乙醇：濃鹽酸=1:1之混合物中，並加熱至沸騰1_5小時。然後，將溶液藉由蒸發濃縮，並將殘餘物吸收於50毫升水中。將其以碳酸氫制中和，並以乙酸乙酯萃取，乾燥，過漉並藉由蒸發泼縮。將殘餘物以管柱層析術(珍石凝膠，溶析劑：氣仿:甲醇= 95:5)純化。得到〇·38克(36%)，具有橡點爲1版I% t 之標題化合物。以相似方法製得： 9_溴冬甲氧基_3·甲基_6-(4_銷基苯基)-11Η-味唉幷[1 2 c][2, 3]苯并二吖庚因，熔點：196-200 °CT ? 經濟部中央標隼局員工消f合作社印^ ——.——^---7-----如-- {請先閣讀背面之注意事項苒填寫本頁) 9-漠-8·甲氧基-2-甲基-0-(4-梢基苯基)-11H·咪味幷2 c][2,3]笨并二吖庚因，熔點：265-268°C(乙醇）。’ (各別之起始物爲實施例27B之化合物）。實施例40 -61- 本紙悵尺度適用中國國家標华（CNS ) Λ4規格（W公釐） = 43 88 Ο 1 A7 87 五、發明説明（ H4-.胺基苯基)-9-_乙盖3-間二咪唑并丨1，2-cl丨2, 3Ί苯弁二吖庚因

類似於實施例2 ’將實施例39之硝基化合物，於二氣甲燒：甲醇；1:1之混合物中遷原。待自乙酸乙酿再結晶後，得到0‘14克(41%)，具有熔點爲192-194 °C之檁題化合物。實施例41 . 基苹基H-丙基rUlMj-間二氣錐璜戍埽畔μ < 味31苯并_二^丫庚因猱齡睡 (詩先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '訂. 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印^

根據實施例29，從0.68克(2.〇毫莫耳）硫酮化合物(實 -62- 本紙浪尺度適用中國國家標淨-(CNS ) Μ規格（21UX297公釐）〇 0 A7 B7 五、發明説明（6() 施例15，步驟D)，〇.58克(4.0毫莫耳）2_胺基甲基丙基 -1，3-二哼戊烷(類似於 j. 〇rg chem. 37, 1972, 221 製得)與 0.43克(2.0毫莫耳)紅色氧化汞製造。待於11〇。匸下1〇小時後’將縮合步驟之中間化合物以管柱層析術(梦石凝膠，溶析劑：氣仿:〒醇=95:5)純化。環閉合反應係藉由將中間產物於乙酸乙酯與濃鹽酸之1:1混合物中加熱而完成。於經由蒸發濃縮後，得到0J6-克呈鹽酸鹽之標題化合物。 . 產率 42%，熔點 200-201 Ό。以相似方法製得： 9-溴-8-甲氧基_6_(4_硝基苯基)·3·η•丙基_ 11咪唑并[1， 2-c][2, 3]苯幷二吖庚因，熔點150-162 °C 實施例42 _5士_-胺基苯基)-8-丙某-11H-1，3-間二氳雜環戊烯并丨4: 5-h] 咏戌并[1, 2-cl丨2, 31茉#二吖庵闵 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} •丨咖_

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類似於實施例2，將實施例41之硝基化合物還原。待自 -63- 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（21ϋΧ297公釐） A7 _ B7 __ 一·· 一— ----------一丨五、發明説明（乙醇再結晶後，得到0,27克¢89%)，具有熔點爲175-170 X：(從乙酵)之標題化合物。實施例43 肖玉苳基)-二氣雜環戊烯并丨4, 5-hl 味唑并Π, jrc〗L?^3]苯砰二fl產里蔑酸鹽

根據實施例41 ’從讀切〇毫莫耳）_化合物(實施例I5 ’步驟D)，及0.53克(4 〇毫莫耳）2·胺基甲基_2· 乙基-1，3-一v戊烷(類似於 j, 〇rg Chem 37,1972, 221 製得) 製造。經分離得到呈鹽酸鹽之標題化合物(〇%克）。產率 39% ’ 熔點 217-21,8。(：〇〆一 (請先閲讀背面之;i意事項再填寫本頁} 訂經濟部中央榇準局員工消f合作杜印¾ 實施例7 間二氣舰舰紐5_hi 本紙狀度賴f關家標準（CNS ) Λ4規格（ -64- A7 .____B7 五、發明説明（62)

根據實施0 2，將實施例43之硝基化合物還原。得到 0.18克標題化合物。產率：67%，熔點爲258-260 °C(乙醇)。實施例45 8, 9-二甲基6(4-硝基苯某V丨1H-1, 3-間二氣雜環戊烯并[4, 5-hl咪唑并丨1，2-c.l丨2, 31笨#二吖庵囡 t请先聞读背齒之法意事項鼻填寫本育 i 訂

經濟部中央標隼扃員工消費合作社印製標題彳匕合物係類似實施例29，從2.0克(5.86毫莫耳)實施例15 ’步驟D之硫酮基化合物，1.54克(11.72毫莫耳) 2-(1-胺基乙基)-2-曱基-1，3-二号戊燒(j. 〇rg. Chem. 37， 1972, 221)與1.279克(5.86毫莫耳)紅色氧化汞製造。縯合 -65- 本紙张尺度適用中國國家檁準（CNS ) Λ4·€格（2丨〇Χ·297公釐） A7 B7 發明说明（d 步踩於110 C下進行30小時。將中間產物以如實施例41 所述之管柱層析術純化’且環閉合反應係藉由於10毫升含乙g|-濃鹽酸之混合物中加熱而完成。得到呈鹽酸鹽之標題化合物：0·52 克(22%)，熔點 240-243 °C。 #相似方法製得： 9-溴-2, 3-二甲基-8-甲氧基-6-(4-硝基苯基咪唑并 [l，2-c][2, 3].苯并二吖庚因，熔點 190-1933 °C。實施例46 j_(4·胺基苯基)·8, 9_二甲基-11H-1，3_間二氧雜環戊締砰μ g咪唑并丨1，2-cl丨2, 3〗笨并二吖庵因 ^^^1 m fn^ I 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員J;消免.<lr·作杜印製根據實施例2，將實施例45之硝基抡合物還原。得到、、 0.33克(75°/。），具有熔點爲226-227 °C(乙醇)之標題化合，物。' ， < 實施例47 A. 2-羥基-4-甲氧基苯甲醛之4-硝基笮醯基腙 -66- 本紙ft尺度適用中國國家標·準（CMS ) Λ4規格（2丨ΟΧ Μ?公釐）暇 438801 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝五、發明説明（64) 將63.4克4-硝基苄醯肼導入2.5升1-丙醇中，並與53.3 克2-經基-4-甲氧基苯甲越混合並迴流1小時。待於冰浴中冷卻後，將其抽氣濾出。得到104克2-羥基甲氧基苯甲醛之4-硝基苄醯基腙。以相似方法製得： 2-羥基-4-甲氧基苯甲醛之苄醯基腙 2-羥基-4-甲氧基苯甲醛之4-溴苄醯基腺 B. 2-(4-硝基芊醯基)-4-甲氧基苯甲醛將50克2-羥基-4-甲氧基苯甲醛之4-硝基苄醯基腙於8 。(：下，導入1.5升四氫呋喃中，並逐份與99.4克醋酸鉛(IV) (85%)混合。於添加完成後，將其再攪拌30分鐘，抽氣濾出，並將濾液經蒸發濃縮。將殘餘物吸收於乙酸乙酯中，依序以水及共同鹽類溶液萃洗，乾燥，過濾並藉由蒸發濃縮。待從乙酸乙酯再結晶後，得到22.8克2-(4-硝基芊醯基)-4-甲氧基苯甲醛。以相似方法製得： 2-芊醯基-4-甲氧基苯甲醛 / 2-(4-溴苄醯基)-4-甲氧基苯甲醛 c. ' 1 -甲氧塞-2-(4-甲氧基-2-(4-硝基芊醯基)苯基)乙烯將10克2-(4-硝基芊醯基)_4-甲氧基苯甲醛與18克氣化 (甲氧甲基)三笨基燐，共同導入400毫升甲苯中，並逐份與5.9克第三-丁醇化鉀混合，同時以冰冷卻。於攪拌同時 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ji. .丁、-'° ^=43 bo Ο ί Α7 _Β7 五、發明説明（65) 經濟部中央標準局員工消費合作社印11 以冰冷卻1小時，及接著於室溫下攪拌3.5小時後，將其與200毫升水混合，以1N鹽酸弱酸化，並以乙酸乙酯萃取三次。將乙酸乙酯相以飽和共同鹽類溶液萃洗，乾燥，過濾並藉由蒸發濃縮。將殘餘物以於矽石凝膠上，使用己姨;：乙酸乙酯=1:1作爲溶析劑之管柱層析術純化，得到 6.9克呈E-與Z-形式混合物之1-曱氧基-2-(4-甲氧基-2-(4-硝基苄醯基)苯基)已烯。以相似方法製得： 1-甲氧基~2-(4·甲氧基酿基苯基)乙晞。 1-曱氧基-之-(4-甲氧基-2-(4-溴字酿基)苯基)乙缔。 D. 2-(4-甲氧基-2-(4-硝基苄醯基)苯基)乙酸將6.9克呈E-與Z-形式混合物之1-甲氧基_2-(4-甲氡基-2-(4-硝基爷酿基)苯基)乙·稀導入310毫升四氣唆4中，並與100毫升1N鹽酸混合。於室溫下攪拌過夜後，將其以 300毫升水稀釋，並將四氫咬喃於3(TC之溫度浴下蒸淘除。將水相以乙酸乙酯萃取三次。將收集#之有機相以水萃洗’乾燥，過濾並藉由蒸發濃縮。將萁吸收於300毫升' 丙酮中，並於4 °C下逐滴與11.8毫升8N強森試劑混合。於添加完'成後，蔣其於此溫度下再擾拌2小時，與6毫升異丙醇竑額，並另攪拌15分鐘。然後將其以200毫升水稀釋’將丙酮於旋轉蒸發器中抽除。將水相以乙酸乙酯萃取三次’並將收集得之有機相以水萃洗，乾燥，過濾並藉由蒸發濃縮。待從乙酸乙醋/己燒^結晶後，得到6.3克2-(4- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 _68_ 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2 ] ϋ X：^97公慶）五、發明説明（66) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製甲氧基-2·(4-确基芊醯基)苯基)乙酸。以類似方法得到： 2-(4-甲氧基-2-苄醯基苯基)乙酸 2-(4-甲氧基-2-(4-溴苄醯基)苯基)乙酸 E. - 8-甲氧基-1-(4-碕基苯基)-4, 5-二氫-3H -2, 3·苯并二吖庚因 -4-酮將7.8克2·(4-甲氧基-2·(4-确基苄醯基)苯基)乙酸於200 毫升四氫呋喃中，與2.3毫升80%肼水合物混合，並於室溫下攪拌6小時。靜置過夜後，將其與50毫升水混合，並將四氫呋喃於旋轉蒸發器中抽除。將沈澱出之厶(4-甲氧基 -2-(4-硝基芊醯基)苯基)乙酸醯肼(4.9克)抽氣濾出，並於室溫下於37毫升冰醋酸中攪拌2小時。將其以37毫升永稀釋，並抽氣濾出。得到4.37克，具有熔點爲282 °C之8-甲氧基-1·(4-確基苯基)-4, 5-二氬-3H -2, 3-苯幷二吖庚因-4·嗣0 以基本上相同之方法，但以與氣甲酸異丁酯混合之酸酐 .〆· 製得： > 一 ' 8-甲氧基-1·苯基-4, 5-二氫-3Η-2, 3-苯幷二吖庚因酮. 8_甲氧基-1-(4-条苯基)-4, 5_二氫-讯-2, 3-苯并二吖庚因 -4-酮’F. 8-甲氧基-1-(4-靖基苯基)-4, 5-二氫-3H-2, 3-苯并二吖庚因 -4-硫酮 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210ΧΜ7公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 4β ^43 88 〇 1 A7 B7 五、發明説明（將4.3克8-甲氧基小(4-痛基笨基)-4, 5-二氫-3H -2, 3-苯并二吖康因-4-酮與48毫升含2.46克五硫化二磷之毗啶混合，並於氬氣下伴隨排出水氣，於1〇〇 °C之溫度浴下攪拌 2小時將其以水稀釋，並將沈澱出之產物抽氣濾出。將其以於碎石凝膠上，首先使用乙酸乙酶：己烷=1:1，稍後以乙酸乙酯作爲溶析劑之層析術純化，得到總共3 13克甲氧基病基苯基)-4, 5·二氫·3Η 3·笨幷二17丫庚因 -4-硫阔。類似地製得： 8-曱氧基-1-苯基-4, 5-二氫-3Η -2, 3-苯并二I»丫庚因冬硫酮 8-甲氧基-1-(4-溴苯基)-4, 5-二氫-3Η-2, 3-苯并二,丫庚因 -4-硫酮 G. . 甲氧基-3·甲基各苯基-11H-咪吐并[1，2_c][2,习笨幷二吖庚因 ..‘ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -= 經濟部中夬標準局員Η消费合作.社印製

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將500毫克8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-4, 5-二氣.3H_2, 3-笨幷二吖庚因_4_硫酮於1.5毫升乙二醇單甲基醚本紙張尺度適用中關家縣（CNS ) Λ4規格（210X別公楚 ^43880! A7 B7 - ~ — 五、發明説明（68) (Ceiloso丨ve(R))中，與548毫克2-胺基甲基-2-甲基·1，3-二巧戊烷於60 °C下攪拌10小時。待過濾並以冰乙醇與二異丙醚洗滌後，得到550毫克亞胺基化合物，將其溶於1〇毫升乙醇中，與10毫升濃鹽酸混合並迴流3小時。將其加至水中，設定pHll，並以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯相以水萃洗，乾燥，過濾並藉由蒸發濃縮。待從乙酸乙酯/二異丙基醚再結晶锋，得到24〇毫克，具有熔點爲140 °C之8-甲氧基-3-甲基-6-苯基·11Η-咪唑幷[1，2-c】[2, 3]苯幷二吖庚因。以類似方汝得到： 8-甲氧基-2-甲基-6-苯基-11H-咪唑幷[1, 2-c】[2, 3]苯并二吖庚因 8-甲氧基-3-甲基-6-笨基-11H-咪唑幷[1, 2-c][2, 3]苯并二吖庚因 8-甲氧基-3-乙基-2-甲基-6-苯基-11H-咪唑并[1, 2-c][2, 3] 苯幷二吖庚因 8·甲氧基苯基-3_(4_吡啶基)-11Η_咪唑丹以,2_cp, 3] 笨幷二吖庚因2 . 〆 8-甲氧基-6-苯基-3-(2-吡啶基)-uh-咪唑幷[1，2-c][2, 3] 苯并二β广庚因2 ' 8- f氧基-6-苯基-3-(3-吡啶基)-ΐ 1Η-咪唑幷[1，2-c][2, 3] 苯并二吖庚因2 3, 6-二苯基甲氧基-2-甲基-11H-咪唑幷[1，2-c][2, 3]苯并二吖庚因 -71- 本紙張尺度適财關( CNS ) A4im ί 210X 297^7 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _ B7 _ - *' ' ' 1 1 --- _|_____________ — 五、發明説明（69) 8-甲氧基冬(4_硝基苯基）·3_(2_ρ比啶基取咪唑 c][2, 3]笨幷二吖庚因 ’ 8- 甲氧基-6-(4-硝基苯基）-3-(4-峨啶基)]m_咪唾 _ c][2, 3]苯幷二吖庚因 1 5-(4-硝基苯基）_8, 9-二曱基_11Η]，3_間二氧雜環戊缔幷 [4, 5-h]咪唑幷[u_e][2, 3]苯并二吖庚因 9- 乙基-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-11H-1，3-間二氧雜環戊烯并[4, 5-h]^i唑并[1，2-c][2, 3]苯并二吖庚因 8-乙基办甲基-5-(4-硝基苯基）-11H-1，3-間二氧雜環戊烯并[4, 5-h]咪唑并[1，2-c][2, 3]苯幷二吖庚因 5-(4-确基苯基）-8-(4-p比旋基)-11Η-1，3-間二氧雜環戊缔并[4,5-h]咪唑并[1，2-C][2,3]苯并二吖庚因2 8, 9-二甲基-5-苯基-11H-1，3-間二氧雜環戊烯并[4, 5_h] 咪唑并[1，2-c][2, 3]苯并—吖庚因 2相對應之縮路類係根據Org. Synth. 64, 19,（1986)。實施例48 ? 3_二甲基各(4-硝基笨基)-8-甲氧基-11H-咮唑幷p 9- @2. 31笨并二吖庚因 . (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印敕

-72- ( CNS ) Λ4^ ( 210X297^^ ) 楛43 88 ◦ 1 A7 B7 五、發明説明（70) 將2.3克8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-4, 5-二氫-3H-2, 3-苯并一庚因-4-硫酮與3毫升2-胺基-3, 3-二甲氧基丁燒(由根據 J· Org. Chem. 52,（12)，2616 從 3,3-二甲氧基丁-2·辆製得)攪拌，同時將氬氣通入，於11〇 °C之溫度浴下進行4小時。將該製備物與50毫升1N鹽酸混合，以水稀釋至10〇毫升，並以乙酸/乙酯萃取三次。將收集得之有機相以水萃洗’乾燥’择渡並藉由蒸發濃縮，且殘餘物以於碎石凝膠上，使用二氣甲烷：乙醇==10:1作爲溶析劑之管柱層析術純化’得到I.5克2, 3-二甲基I甲氧基_6_(φ>硝基苯基)_ 11Η-咪唑并ii，2_c][2,3]苯并二吖庚因。類似地製得： 6-(4-溪苯基)-2, 3-二甲基甲氧基_11Ή_咪唑 _ d[2,3】苯幷二吖庚因 π1’ 2, 3·二m$氧基_6_苯基·2m_咪蝴并二吖庚因 J十 <1!-二甲基傅氟苯基)-1职，3·間二氧雜環戊轉4, 5- h]咪咬幷[1，2-c][2, 3]笨幷二吖庚因 * 實施例49 A. ' ' 6- (4-胺基苯基)·2,3_二甲基切氧 c][2,3]料二 ”丫庚目幷[1，2- -73- 表紙张纽刺中酬家辟（210x1^- (請先閲讀背面之：注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標华局員工消費合作社印裝

^^3 88 Ο ] Μ __ Β7 五、發明説明（7》

經濟部中央標準局貝工消資合作社印繁咪唑并[l，2-c][2,3]苯幷二吖庚因，與2.25克鐵粉共同於 33冰醋酸中，於預熱至90 °C之油浴中加熱20分鐘。將其趁熱抽氣濾出，並再以冰醋酸洗滌。將濾液經蒸發濃縮，且殘餘物分散於乙酸乙酯與1N氫氧化納溶液中。將水相與乙酸乙酯搖晃兩次，並將收集得之有機相以水萃洗，乾燥，過濾並藉由蒸發濃縮。將此殘餘物以於麥石凝膠上，使用二氣甲虎：乙醇二i〇:l作爲溶析劑之管柱層析術純化。將經蒸發濃縮之相關流份以乙酸乙酯/己烷吸收性沈澱後，得到331毫克，具有炫點爲280°C之6-(4-胺基苯基 3-二甲基-8·曱氧基-ΠΗ-咪唑幷[l,2-c][2,3]苯并二吖庚類似地製得： 6-(4-胺基苯基>"8-甲氧基-3-(2-说啶基咪唑幷[1,2-c][2,3]苯并二吖庚因 6-(4-胺基苯基)-8-甲氧基-3-(44啶基)-11Η-咪唑幷[1，2-c][2,3]苯并二吖庚因 5-(4-胺基苯基)-9-漠-8-甲基-11H-1, 3-間二乳雜環戊缔 -74- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4iUt格（2川.<2()7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明説明（并[4, 5-h]咪唑幷Π，2-c】[2, 3】苯并二吖庚因 5-(4-胺基苯基)4_溴_9_甲基_11H-1，3 & [4, 5-h]咪唑并[丨，2_c][2, 3]苯幷二吖庚因β〜氣雜環戊烯幷 5♦胺基笨基)-8_乙基斗甲基·11ΙΗ 3_間 [4,5_叶咪唑并[1丨2-〇][2,3]苯并二吖庚因雖裒戊烯幷 Μ

，將527毫克8·乙基-9·甲.基-5-(4-硝基苯基)]m i , 3間二氧雜環戊烯幷[4, 5·1ι]咪销[1，2_e][2, 3]料〇丫庚因 U毫升4醇中，與5.4毫升己軌狐毫克碳上氮氧她 (皮爾曼觸媒)混合，並於110 °C之溫度浴下搜掉3小時。將觸媒濾除後，以蒸發濃·縮，且殘餘物)^於矽石凝膠上，使用乙酸6酯作爲溶析劑進行層析術。將相關流份組合，並自乙醇再結晶後"，得到348毫克，具有熔點爲227-228 C之5-(4:胺基苯基)-8-乙基-9-曱基]1H-1，3-間二氧雜環戊烯弁[4, 5-h]咪唑并[1，2-c][2, 3]苯并二吖庚因。類似地製得： 5-(4•胺基苯基)-8-(4-，比啶基)·11H-1，3-間二氧鳟環戍烯 -75^ 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2〗()Χ297公釐） i43 88 Ο 1 Μ Β7 五、發明説明（73) 并[4, 5-h]咪唑并[1，2-c][2, 3]苯并二吖庚因 5-(4-胺基笨基)-9-乙基-8-甲基-11H-1，3-間二氧雜環戊歸_ 并【4, 5-h]咪唑幷[1，2-c][2, 3]苯并二吖庚因表實施例508_甲基二5-茶基-1 iH-l& 3-_間二氧雜壻/¾进达上⑴咪咬弁 H，2-cl[2,31苯并二吖庚因

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I %' 訂經濟部中央樣準局員工消费%作社印製將200毫克5-(4-胺基冬基)-8-甲基-ΗΗ-1，3·間二氧雜環戊烯幷[4, 5-hl咪唑并[1，2-c][2, 3]苯幷二吖庚因於3〇毫升四氫呋喃中與1.32毫升亞硝酸戊酯混合，並於氬氣下迴流 2小時。藉由蒸發濃縮後，將其以於矽石凝膠上，使用二氣甲據：乙醇=10:1作爲►溶析劑之管柱幕析術純化。得到- 136毫克8-甲基-5-苯基·11Η-1，3-間二氧雜環戊烯并[4, 5- h]咪唑幷[l,2-c][2f3]苯幷二吖庚因。 Γ 實施例51 jl(4·氧苯基)二8~甲基-11H-1，3_間二氣雜環戊締砰丨4 μ呋唑并⑴2-c〗f2,31笨#二吖庵闵 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇阳）八4现格（2丨0乂297公釐）

發明説明（74) 五 _^_ 經濟部中央標隼局員工消貪^'.作社印製

將160毫克5-(4-胺基笨基)-8-甲基3-間二氧雜環戊缔并[4, 5-h]咪也并[1，2-c][2,3]笨并二吖庚因溶岭2毫升水與2毫升濃鹽酸中，並將其於0 °C下以36毫克亞硝酸鈉溶於0.5毫升水之溶液重氮化。於0°C下持續檀拌45分鐘。於室溫下將如下製備之溶液逐滴加入此溶液中：將156毫克硫酸銅五水合物於1毫升水中’與87毫克氣化鈉混合，並逐滴與68毫克亞硫酸鈉溶於0.6毫升水中之溶液混合。以傾倒法將白色沈澱與上清液分離，以水洗兩次，並溶於濃鹽酸中。待將此溶液加入後》將其於蒸汽浴中加熱分鐘’並於室溫下再攪拌1小時。將其以水稀釋，以氨溶液調成鹼性並以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙、酯相以飽和’氯化鈉溶液萃洗’乾澡，過濾並藉由蒸發濃癩。待將其以於碎' 石凝膠上，使用二氣甲烷：乙醇=1〇:1作爲溶析劑之管柱層析術純化後，得匈87毫克5-(4-氣苯基)-8•甲基_1iH-1,3- 間二氧雜環戊烯并[4, 5-h]咪唑并[1, 2-c][2, 3]苯并二吖庚因。實施例52 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） --I ·1 lrl - ---1 I I n - - —1 (婧先間讀背面之注意事項存填寫本育) 五、發明説明（75) A7 B7 5_(4·氟荃基)-8_甲基3-間士_笔^環戊烯并丨4 5_hi咪唑拌丨1，2-(：1丨2,31笨#二吖庚因

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本寊) 經濟部中夬榫準局負工消費合作社印製首先將200毫克5-(4-胺基苯基)·8-甲基-J1H-1, 3-間二氧雜環戊烯并[4, 5-h]咪唑并[1, 2-cj[2, 3]苯幷二吖庚因於氬氣下加至6毫升氟化氫-吡啶錯合物(丨:1)溶液中，然後於〇_5 °C下將51毫克亞硝酸釣加入〇於0-5 °C下攪拌40分鐘後，將117毫克氣化錫(II)與190毫克三象化二氫四丁按加至該製備物中。然後於100 °C之溫度浴下撥拌3小時。待冷卻後'’將其加至冰水中，並以6_酸乙酯萃取三次，及以二氯甲烷萃取三次〇將收集得之有機相乾燥，過減並藉由蒸發濃縮，並先於矽石凝膠上，以二氣甲坑厂乙醇=10:1，第二次以丙酮：乙酸乙酯=3:1，及第三次以二氣甲烷：乙醇=95:5'作爲溶菥劑進行層析術，得到1〇6毫克，具有熔點爲19CTC之5-(4·氟苯基)-8-甲基3-間二氧雜環戊烯并[4, 5，h]咪唑幷[1，2-c】[2, 3]苯并二吖庚因。實施例53 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 < 297公釐） A7 B7 五、發明说明（76)

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Br (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂將900毫克8-甲基-5-(4-硝基笨基)-11Η，1，3-間二氧雜環戊晞幷[4, 5-h]咪唑并[1，2-c][2, 3]苳并二w丫庚因於1〇豪升二甲基甲醯胺-中與441毫克N-溴琥珀醯亞胺混合，並於室溫下攪拌1.5小時。於以40 $升水稀釋後，將沈澱出之產物抽氣遽出，而得900毫克9-;臭-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-11H-1，3_間二氧雜環戊缔幷[4, 5-h]咪唑并[ls 2、c][2, 3]苯并二吖庚因。類似地製得： 8-溪-9-甲基-5-(4-硝基苯基)-11H-1，3，輒2氧雜環戊烯幷[4, 5-h]咪也并[1，2-c][2, 3]苯幷二吖庚因 2-溴-8-甲氧基-努曱基-6-苯基-UH-咪唑并[1，2-c][2,3] 苯幷二吖庚因 2_溴-8-甲氧基冬苯基-3-(3-吡啶基)-1IH-咪唑幷[1，2-c][2, 3]苯幷二吖庚因 8, 9-二溴-5-(4-硝基苯基)，11H-1, 3-間二氧雜環戊烯并[4, -79- 本紙悵尺度適用中國S家標隼（CNS ) Λ4规格（210X297公釐）

一一| -J 聪43 88 0 彳 at B7 五、發明说明（77) 5-h]咪唑幷[1, 2-c][2,3]苯并二吖庚因(與過量之N溴琥珀醯亞胺）3-溴-8-甲氧基-2-甲基-6-苯基-11H-咪唑幷[丨2_c][2 3]苯并二吖庚因 ’ 5 8-破-5-(4-硝基苯基)-11H-1，3-間二氧雜環戊烯并[4 5 h] 咪也并苯并二,丫庚因(與N_蛾破_亞胺）實施例54 '碁l3殳嗑噱基甲氧羞=§：签羞二lm-咪唑湘2_ clf2,3〗苯并二吖庚因

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .-- - - - -·I - - -1* ----灯---- 經濟部中央標隼局負工消资合作社印裝將82毫克2_漠·3_(3”比啶基)· 8_甲氧基苯基仙咪也幷[1，以][2, 3]苯并二，丫朗於3毫升甲苯中與G 5毫升含65〇 *克(1-乙tr乙缔基)三丁基錫燒與10毫克四苯鱗鈀(0)之二甲基甲醯胺混合，並將其加熱至〗2(rc浴溫4 時。然後，再次將(K乙氧乙缔基)三丁基踢烷與1〇毫克四苯基膦鈀(〇)加入，並將其加熱至12trc浴溫10小時。於冷卻後’將其與2毫升IN鹽酸混合，揽拌1〇分鐘，以氨 -80- 本紙诉尺度適用中國國家標準 ( CNS ) Λ4说格（297公廣） 1^43 88 〇 A7 B7

五 • 經濟部中央標嗥局負工消費合作社印$L

發明说明（W 調成鹼性並與乙酸乙酯搖晃。將乙酸乙酯相以水及飽和共同鹽類溶液萃洗，絲，過餘藉由蒸魏縮。待殘餘物於碎石凝膠上’以乙酸乙酯作爲溶析劑進行層析術後，得到20毫克2-乙醯基-3-(3-吡啶基)_8_甲氧基_6_苯基-11H-咪· 唑幷[1，2-(：】[2,3]苯并二吖庚因6 類似地獲得··._ 2-乙烯基:3-(3-咐啶基)-8-甲氧基_6·苯基-11H-咪唑幷[1, 2<][2,3]苯并二吖庚因， '9-丙烯基6苯基-11H-1, 3-間二氧雜環戊烯并[4, 5-h]咪唑并[l，2-c][2,3]苯并二吖庚因，藉由添加cu(I)共觸媒。實施例55

於-78 °C 下，7*}^120 毫克 9-溴-8-甲基-5-苯基-11H-1，3-間二氧雜環戊烯幷[4, 5-h]咪唑并[1, 2-c][2, 3]苯幷二吖庚因於丨5毫升四氫呋喃中與0.36毫升丁基鋰(己烷’ 1莫耳) 混合，並攪拌15分鐘。然後於此溫度下’將其與毫升二甲基甲醯胺混合，並攪拌15分鐘〇於授拌至室溫後，將 -81- 本紙张尺度適用中國国家標準（CNS ) Λ4現格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 B7 五、發明説明（79) 其與水混合，並將四氫呋喃蒸餾去除且以乙酸乙醋萃取。於將溶劑蒸餾去除後’將其於矽石凝膠上，以二氣甲虎：乙醇=95:5作爲溶析劑進行層析術。得到46毫克9-甲酿基-8·甲基-5·苯基-11H-1, 3-間二氧雜環戊烯幷[4, 5_h]味吐并[l，2-c][2,3]苯并二吖庚因。以基本上相同.之方法製得： 9-(1-經基5-1-基甲基_5_苯基-11H-1，3-間二氧雜環戊烯幷[4, 5七]咪唑幷[1，2-c][2, 3]苯并二吖庚因 9-乙基-8-甲基-5-苯基-11H-1，3-間二氧雜環戊缔幷[4, 5_ h]咪唑幷[1, 2-c][2, 3]苯幷二吖庚因 9-甲氧甲基-8-甲基-5-苯基-11H-1，3-間二氧雜環戊稀幷 [4, 5七]咪唑并[1，2-c][2, 3]苯幷二吖庚因實施例56 . 經濟部中央榇隼局員工消t合作社印装將100毫克所提供之9-破-8-甲基-5-苯基· 11H-1，3-間二氧雜環戊烯幷[4, 5-h]咪唑幷[1，2-cH2, 3]笨并二吖庚因溶於4毫升甲笨與1.5毫升乙醇中。將54毫克/二乙基吡咬基-蝴烷，20毫克肆(三苯基膦)-紅(〇)與[8毫升2M Na2C03溶液加入，並將其於ii〇°C下攪拌3小時。將水加入後，'使用乙袭乙酯萃取，並將有機相經蒸發濃縮。將此殘餘騙於矽石凝膠上，以二氣甲烷：乙醇=95:5作爲溶析劑進行層析術。得到13毫克8-甲基*5-苯基-9-(3-吡啶基)-11Η-1，3-間二氧雜環戊缔幷[4,5-h]咪唑并[1,2-c]苯幷二吖庚因。 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規樁（2丨〇>< 297公釐） A7 B7 五、發明说明（8〇) 類似地從9-碘_5_苯基-11H-1 3_鬥_ 4 h】咪吐⑧，2娘3财鱗環戊稀并[4, 5~ 9-㈣妓) 5-苯基-1腸，二氧雜環咪唑幷[1，2-C] [2, 3]苯并二吖庚因 ’ 實施例57 / 將100 (克9-破-8-甲基_5_苯基_ ^职，3_間二氧雜環戊烯幷[4, 5-h]咪唑幷[】，2-c][2, 3]苯并二吖庚因於2毫升二甲基甲醯胺，0.03毫升三乙胺，〇.032毫升(3〇毫克)亞磚酸二乙酯與15毫克肆(三苯基膦)_鈀(〇)中，於1〇(rc下攪拌2 小時。然後，將其以10毫升水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。將有機相經蒸發濃縮，於硬石凝膠上，以二氣甲烷：乙醇 =95:5作爲溶析劑進行層析術。得到10毫克8_甲基_5，笨基-11Η·1，3-間二氧雜環戊烯并[4, 5-h]咪唑并[1，2-c] [2, 3】苯并二叶庚因-9-騰酸二乙醋。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂經濟部中失標準局員工消費合作社印製 ^IBt isif -83- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公着

Claims

3" 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁第86101218號專利申請案中文申請專利範圍修正本(89年7月) ABCD

其中 R1與R2為相同或相異且意指氫，NH2，硝基，鹵素， R3與R4為相同或相異且意指氫，鹵素，-P〇3RBR14， Ci_6燒驢基，C2-6決基，〇2_6錦·基；視需要經自素，羥基，CrC6烷氧基取代之Cw烷基；C3.7if烷基，或苯基或p比攻基， R13，R14意指Q_6烷基，X意指或或鹵素’ Y意指Cue烷氧基，或X與Y共同意指-0-(CH2)n-0-， η 意指1，2或3，且 Α 意指-C〇-NR3-CO-，-CH2-0-CR3R4-，-CH2-NR3-C〇-， -(CH2)3-，-CH2-0-C0-，-(CH2)2-CO-，=N-N=CR3-， =CH-N=N-，=N-CR3=CR4 或=CH-N=CR3-;或其異構物或醫藥上可相容之鹽類。2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 5_(4_胺基苯基)_8_甲基-11H-U3-間二氧雜環戊烯并[4， 5·1ι][1, 2, 4]三唑并[4, 3-〇|[2, 3]苯并二吖庚因 5-(4-胺基苯基)-8-環丙基-11Η-1，3-間二氧雜環戊烯并[4, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用十國國家標準（匚阳）八4現格（2丨0乂297公釐） 4 A888 Ο 1 α D8六、申請專利範圍經濟部中央標隼局肩工消費合作社印製 5- h][l, 2, 4]三唑并[4; 3-C][2, 3]苯并二吖庚因 6·(4-胺基苯基)-8-甲氧基-3-丙基-1丨H- [I，2, 4]三唑幷[4, 3-c][2,3]苯并二吖庚因 6- (4-胺基苯基)-8-甲氧基-3-乙基-11H- [1，2, 4]三唑并[4, 3-c][2,3]苯并二吖庚因 6-(4-胺基苯基:h8-甲氧基-3-環丙基-UH- [1，2, 4]三唑并 [4,3-C][2,3]苯并二吖庚因 5-(4-胺基苯基)-9-甲基-UH-1，3-間二氧雜環戊烯并[4， 5-h]咪唑并[1, 2-c][2, 3]苯并二吖庚因 5-(4-胺基苯基)-8-環丙基-11H-1，3-間二氧雜環戊烯并[4, 5-h]咪唑并[l，2-c][2,3]苯并二吖庚因 5-(4-胺基苯基)-8-甲基-11H-1，3-間二氧雜環戊烯并[4， 5-h]咪唑并[l，2-c][2,3]苯并二吖庚因 8-環丙基-5-(4-胺基苯基)-11H-1，3-間二氧雜環戊烯并 [4, 5-h]咪唑并[3, 4-c][2, 3]苯并二吖庚因 5-(4-胺基苯基)-9-乙基-11H-1，3-間二氧雜環戊烯并[4， 5-h]咪吐并[1，2-c][2, 3]苯并二吖庚因 5-(4-胺基苯基)-8, 9-二甲基3-間二氧雜環戊烯并[43 5-h]咪唑并[1，2-c][2, 3]苯并二吖庚因 8-甲氧基-3-曱基-6-苯基-11H-咪唑并[1，2-c][2, 3]苯并二吖庚因 8-甲氧基-2-甲基-6-苯基-11H-咪唑并[l,2-c][2,3]苯并二吖庚因 8-甲氧基-3-甲基-6-苯基-11H-咪唑并[l,2-c][2, 3]苯幷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2〗0X2?7公釐） ^ 4 3 8 r< - as Β8 C8 D8六、申請專利範圍經濟部中央標丰局員工消費合作社印製二吖庚因 8-曱氧基-6-苯基-3-(4-吡啶基)·11H-咪唑并[1, 2-c][2, 3] 本并二庚因 8-甲氧基-6-苯基-3-(2-吡啶基)-〗1Η-咪唑并[l,2-c][2, 3] 苯并二吖庚因 8-曱氧基-6-苯基-3-(3-吡啶基H1H-咪唑并[1，2-〇|[2, 3] 苯并二吖庚因2,3-二甲基-8-甲氧基-6-苯基-1出-咪唑并[1,2-(；][2,3] 苯并二吖庚因 6-(4-胺基苯基)-2, 3-二曱基-8-甲氧基-11H-咪唑并[〗，2-c][2,3]苯并二吖庚因 6-(4-胺基苯基)-8-甲氧基-3-(2-吡啶基咪唑并[1， 2-c] [2, 3]苯并二吖庚因 6-(4·胺基苯基)-8-甲氧基-3-(4-吡啶基)-11Η-咪唑并[1， 2-c][2,3]苯并二吖庚因 5-(4-胺基苯基)-8-(4-吡啶基)-11Η-1, 3-間二氧雜環戊烯并[4, 5-h]咪唑并[1, 2-c] [2, 3]苯并二吖庚因 5-(4-胺基苯基)-9-乙基-8-甲基-ΠΗ-1, 3-間二氧雜環戊烯并[4, 5-h]咪唑并[1，2-c][2, 3]苯并二吖庚因 8-曱基-5-苯基-11H-1，3-間二氧雜環戊烯并[4, 5-h]咪唑并[l,2-c][2,3]苯并二吖庚因。 3. —種用於治療AMPA受體過度刺激媒介之疾病之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物。 4. 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其中 -3- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C格（2t〇X2i>7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ABCD 六、申請專利範圍 a)將式II化合物

R1 其中 Rl’R2’X與Y具有如申請專利範圍第1項中的意義，藉由以下反應環化 <2)2 = <3〇〇(^_6炫<基與0卞=〇〇形成具有八意指-C0-NR3-C0-之化合物 β) Z = CH2〇H或-CH2- NHR3與光氣形成具有a意指 -CH2-0-C0-或-CH2- NR3_c◦-之化合物 γ) Z = - CH2OH 與 R3-CO-R4 形成具有 A 意指 CH2-.〇-CR3R4之化合物，其中113與114具有上述意義， b)將式III或IV化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕裝- 'II 經濟部中央梯隼局員工消費合作社印繁

-4- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS M4洗格{ 2I0X 297公釐）經濟.哪中央標準局—工消費合作社印策 A8 Ββ 2 R1 ’R2 ’χ與γ具有如中請專利範圍第t嚷中的〜義，藉由以下反應環化 )2 =-CH=CH-C00Ci_6烷基與硼烷-三甲胺複合物及二氟化硼鍵合物形成具有A意指-(CH2)3-*_ (CH2)2-CO-之化合物的2 =-CH=NH-NH2於硫酸銅存在下形成具有A意指 ~-€Ή-Ν=Ν-之化合物力2 = S_ CM烷基與胼水合物及酸酐類，或與醯肼形成具有A意指=N-N=CR3-之化合物 )Z — S-C丨_4坑基與_胺基縮酸類形成具有A_意指〜N-CR3=CR4-之化合物 ε) 2’ = - CH2〇H轉化成CH2NH2，後者經酿化與環化形成具有A意指=CH-N=CR3-之化合物， c)將式V化合物，

其中R1 ’ R2，X與Y具有如申請專利範圍第1項中的意義’與α-胺基縮醛類，α_胺基縮酮類，H2N-CsCR3-或與氨及鹵基酮類反應，然後視需要將硝基基團R1及/ -5- 本紙法尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 裝訂 II 梦 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 88 ο ~、申請專利範 Α8 Ε8 C8 D8 圍 m D. 將胺基轉化成自素或進行去胺作用，或於 =仃㈣作關時或接著將硝基雜，或將氫以函素戈，或_素與另HP〇3Rl3Rl4，c⑽酿基，讀基’ CW希基，视需要經。H，Ci 6燒氧基取代之 k垸基’或將物分離，或形成鹽類。種式Ila化合物’其異構物及鹽類

Ik 一請先s讀背面之泣意事項存填寫本育) -装- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製其中 I^’R'X與Y具有如申請專利範圍第1項中的意義，且 Ζ” 意指-CH2OH，-CHO，-COO-Ci-6 烷基，CH2NR3， -6- 本紙張尺度遙用中國國家椟準（CNS ) Α4说格（2ΙΟΧ297公釐） 8六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 且R3具有如申請專利範圍第1項中的意義。 6,—種式Ilia化合物，其異構物及鹽類

uu 其中 R1，R2，X與Y具有如申請專利範圍第1項中的意義且 Z” 意指-CH2〇H，-CHO，-C00-C]-6 燒基，ch2nr3 或且R3具有如申請專利範圍第1項中的意義。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #4- 铲經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙铁尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4現格（2 10 X 297公嫠） /] 口 jaaidlJ ------^67( 02.01. 案號 86101218 ' 一~——~書修正頁(87年11月/ A4 C4 類 (以上各欄由本局填柱） 430801 明專利JL明書中文吖庚發明新型名稱英文姓名國籍中樞神經系統相琳赛:¾之醫藥劑之用途 '7,3-BENZ0DlA2EPINB^eRIVATlVES^ THEIR PRODUCTION ANE USE AS PHARMACEUT^^iJ AGENTS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH THTCENTRAL NERVOUS SYSTEM" 發明創作人住、居所 1.艾莫斯蘇迪 2.湯瑪斯哈莫利 3.吉斯拉亞布拉哈姆4.山德索里歐 5,伊斯凡塔納瓦 1.2. 3.4. 5.均匈牙利 1. 匈牙利布達佩斯市拉納吉路2/4號 2. 匈牙利布達佩斯市安菲堤倫街27號 3. 匈牙利布達佩斯市哈拉茲路5號 4. 匈牙利布達佩斯市福瑞迪公園路7號 5. 匈牙利布達佩斯市柯瑞蓋托路45C 裝訂姓名 (名稱）德商先靈公司經濟部中央標準局員工消资合作社印裝國藉德國申請人住、居所 (事務所）代表人姓名德國柏林市木勒街丨78號瑪吉克羅斯博士卜紙译尺度適用中國國家標辛（CNS ) A4,it格（2 Η) x . :97公釐） A7 Μ -4 3 cj差士沾別號專利申請案 __中文說明書修正書(89年7月）五、發明説明（1 ) 本發明關於新镇2, 3-苯并二„丫庚畴生物，其製法及立作為醫藥劑之用途。 ' 〃賴討六ί· 已知，經選擇之2, 3·料二,丫庚畴生物對於使君予胺酸醋受體具有柳活性，且由於此特性而適中樞神經系統疾病之醫藥冽。F 育耒劑。European Journai 〇f Pha臟〇丨.，294(1"5)，41❿中已知不含在3，4位增環之選擇性2，3.苯K庚因衍生物顯示具有抗痙學活性。現已發現，根據本發明之2,3_苯并二,丫庚因衍生物，亦 :是<? 神經系統疾病，妓該等化合物係以較上迷先則技蟄更佳的性質，而有所區別。本發明關於幻化合物，或其異構物或醫藥上可相容之鹽類其中

R3 R ⑴，經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 R1與R2為相同或相異且意指氫，Cl_C6烷基，硝基: 鹵素，氰基’基團-NR8R9 ’ _〇-CM烷基，_Cf3，〇H或C丨_6烷醯氧基， R3與R4為相同或相異且意指氫，鹵素，Cl_C6烷氧基，羥基，氰硫基，C1-C6烷硫基，氰基，C00Ri2 P〇3Rl%l4，Cl_6烷醢基，{：丨_6烷醯氧基，視需要經cl-4烷氧基或苯基取代之c2-6炔基，視需要經 4- 本紙ffe尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（UO〆297公釐）經濟部中央樣準局負工消费合作社印装」窠8&01218號專利申請案卜7 文説明書修正書(87年11月）五、發明説明（2) Cl-4烷氧基或苯基取代之C2-6烯基;視需要經齒素，羥基’（:丨-以烷氧基，d-C6烷硫基，NR10R11取代之Ci-6烷基；C3_7環烷基，或視需要經取代之芳基或雜芳基， R8與R9爲相同或相異且意指氫，d-Cf燒基或基團_ O-Ck纪基， R10與爲相同或相異且意指氫，Cl-C6烷基或 ό烷醯基’或與氮原子共同形成一 5-至7-員飽和雜環，其可含有另一氧，硫或氮原子且可經取代， Rl2，Rl3，R14爲相同或相異且意指Η或(^-(：6烷基， X 忍、指氯或_素， Υ 意指cl-6烷氧基，或X與Υ共同意指-CM；CH2)n_ 0-， n 意指1，2或3，且 A 與氮原子共同形成一 5-員飽和或未飽和雜壞，其可含有1-3個氮原子及/或一個氧原子及/或一或二個裂基。炫基各別係定義爲直鏈或支鏈烷基 ’例如，甲基，乙基，丙基’異丙基，丁基，異丁基，第二-丁基，戊基，異戊艽或己基。 ^ 尺與Μ意和C2-6晞基時含有至少一個雙鍵，例如，乙婦基’丙歸基，丁歸-1-基，異丁烯基，戊晞-1-基，2 —甲基—丁烯小基，3-甲基-丁烯-1-基或己缔-1-基。若r3 本錄尺度適用中 II —I —r H ,. ·裝 I 11 In I I~、1Ti —II I I ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5- «M3 88 Ο 1 第86〗0】218號專利申請案 i- 中文説明書修正書(87年丨1月）~υ_~π--五、發明説明（3) 經濟部中央標準局男工消費合作社印裝與R4意指C2_6炔基時至少存在一個參鍵，例如，乙炔基，丙炔基，丁块-卜基，丁块·2-基’戊炔+基，戊炔_2_基， 3-甲基-丁炔-1-基或己炔小基。該等烯基或炔基可經，例如，cl-4乾氧基或苯基(其可經鹵素取代)取代。若存在鲈 ί化之烷基時，則後者可於一或多處被_化或過自化，: CF3 〇若存在經自化之錄時，舰者可於—或多處被齒化或過鹵化，如CF3。鹵素各別係定義爲氟’氣，溴及碘。 R MR之芳基或雜芳基，可於一至三處以相同或相異方式，經i素，q_4烷氧基或Cl_4烷基取代。芳基或雜芳基可表現爲單環或雙環化合物，且可含有 5-12個環原子，較佳地爲5_9個環原子，例如，以苯基，聯苯基基絲基，且以吩基”夫喃基，喊喃基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，嗒啩基，啰唑基，異哼唑基，噻唑基，異嘍唑基，丨，3, 号唑_2_基，丨，次 4-二呤唑-5-基，1，2, 4-二呤唑-3-基，，奎啉基，異喳啉基，苯幷[i]嘍吩基，苯并呋喃基爲具有〗_3個雜原子如硫，氧及/或氮之雜芳基。可提及者以2_嘍吩基，3_嘧吩基，吡啶 -2-基，吡啶-3-基，吡啶_4_基與苯基爲較佳。環烷基各別係定義爲環丙基，環丁基，環戊基，環己基與環庚基，特別是C3_5環烷基。作爲烷醯基，尤其以直鏈或支鏈脂族羧酸基團，例如， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝. 訂 -6- M A j ' c：i ϋ i . 第86iom8號專利申請案 >. 中文説明書修正書(87年11月） A7 . ίϋ.…_ 扪五、發明説明（4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝甲酷基’乙酿基’丙酿基’ 丁酿基，異丙複基，己醋基，戊醯基’三甲基乙醯基爲適當。备r1〇與r1 1與氣原子共同形成—雜環，則所提及者爲’例如，六氫吡啶，吡咯啶，硫嗎福啉，六氫吖庚因，嗎福4 ’六氫吡p井，咪唑啶，六氫二吖庚因。若該雜環經取代’則取代基Ci_4垸基或苯基可位於一至二處，例如， 1^-曱基-7'7鼠?比[*井’]^-苯基-77氫?比°井，2,6-二甲基嗎福若A與氮原子共同形成一飽和雜環，則後者可於碳原子，或於另一氮原子上經取代。於此情形中，A意指，例如’ C3亞烷基’其可經取代，且其中1，2或3個亞燒基可以氧’羰基或-NR3_，例如，_(<^2)3，-(：112-服3-CH2-，- CH2-O- Cl·!〗-，-CH2-O-CO-，- CH2- NR3_c〇_， -CO-Nll3_CO_或CH2_〇_CR3R4，藉此使羰基結合至苯幷二吖庚因之氮原子，且R3及R4較佳地意指C]_4烷基。此等式I化合物於該2, 3-苯幷二吖庚因骨架之4-位置中，含有一個不對稱中心，且可表現爲消旋或光學異構物。若A與氮原子共同形成一 5-員未飽和雜環，則其因此於，2, 3-苯并二吖庚因骨架之4-位置中無不對稱碳原子，而是一環外雙鍵。該未飽和5-員雜環可表現部分不飽和或芳香性。較佳者爲具有氮原子之雜芳族化合物，其中A具有，例如，下列意義： f辞先9a讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. *1T i Μ 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）第86]〇1218號專利申請案 * 中文説明書修正書(87年11月） -的 W \-i----- 五、發^明説明（5)

經濟部中央標準局負工消費合作社印裝生理上可相容鹽類係衍生自無機與有機酸類。適宜者爲無機酸類，例如，氫鹵酸類如氬氣酸，氫溴酸，磷酸，碲酸或有機酸類，例如，脂族或芳族單-或二羧酸如甲酸，^ 酸，順丁晞二酸，反丁烯二酸，琥珀酸，乳酸，酒石酸，檸檬酸，草酸’經乙酸或磺酸類，例如，Cl_4烷磺酸類如甲績酸或苯磺酸，其視需要經鹵素或Cl_4烷基取代，如對 -萌續酸。式I化合物亦包含所有立體異構物及其混合物，例如非鏡像異構物，消旋化合物及鏡像異構物。較佳之通式I化合物爲該等其中r2意指氫者。通式I化合物以及其生理上可相容鹽類，由於其對 AMPAO-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異呤唑-丙酸)受體具有非 k爭性抑制作用，故可用作爲醫藥劑。由於其作用曲線，根據本發明之化合物適於治療因興奮性胺基酸，例如麵胺酸或天冬胺酸知過高活性引起之疾病。因爲該等新箱化合物作用爲興奮性胺基酸之非競爭性拮抗劑，其特別適合治療由興奮性胺基酸之受體’特別是AMPA受體影響的疾病。式ί化合物之藥理作用係籍由如下所述之測試方法決 •8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） ----------Μ|_ f靖先閑靖背面之注意事孕再填蹲本yc i訂 --------------- 第86101218號專利申請案中文落明畜修正'買(87苹邛月） A5 四丨V中:丈發明摘要（發明b稱：2,3-笨祐 L · .ϋ一療φ 吖黡因衍生％，'驾製法及其作爲治）u. ! g中抠神經系統相關參_之醫藥劑之用本發明揭示式I化合物，其製法及其用_藥劑之用途。

R3 (I)，英文發明摘要（發明之名稱： "2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM" Compounds of formula I are-described·, their production and in pharmaceutical agents. 入

----------1¾------IT------線、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各櫊) 3" 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁第86101218號專利申請案中文申請專利範圍修正本(89年7月) ABCD

其中 R1與R2為相同或相異且意指氫，NH2，硝基，鹵素， R3與R4為相同或相異且意指氫，鹵素，-P〇3RBR14， Ci_6燒驢基，C2-6決基，〇2_6錦·基；視需要經自素，羥基，CrC6烷氧基取代之Cw烷基；C3.7if烷基，或苯基或p比攻基， R13，R14意指Q_6烷基，X意指或或鹵素’ Y意指Cue烷氧基，或X與Y共同意指-0-(CH2)n-0-， η 意指1，2或3，且 Α 意指-C〇-NR3-CO-，-CH2-0-CR3R4-，-CH2-NR3-C〇-， -(CH2)3-，-CH2-0-C0-，-(CH2)2-CO-，=N-N=CR3-， =CH-N=N-，=N-CR3=CR4 或=CH-N=CR3-;或其異構物或醫藥上可相容之鹽類。2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 5_(4_胺基苯基)_8_甲基-11H-U3-間二氧雜環戊烯并[4， 5·1ι][1, 2, 4]三唑并[4, 3-〇|[2, 3]苯并二吖庚因 5-(4-胺基苯基)-8-環丙基-11Η-1，3-間二氧雜環戊烯并[4, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用十國國家標準（匚阳）八4現格（2丨0乂297公釐）