UA56157C2 - Похідні 2,3-бензодіазепіну, спосіб їх одержання (варіанти), проміжні сполуки та лікарський засіб - Google Patents
Похідні 2,3-бензодіазепіну, спосіб їх одержання (варіанти), проміжні сполуки та лікарський засіб Download PDFInfo
- Publication number
- UA56157C2 UA56157C2 UA98084653A UA98084653A UA56157C2 UA 56157 C2 UA56157 C2 UA 56157C2 UA 98084653 A UA98084653 A UA 98084653A UA 98084653 A UA98084653 A UA 98084653A UA 56157 C2 UA56157 C2 UA 56157C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- dioxolo
- aminophenyl
- methoxy
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 138
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 5
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 134
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 124
- -1 hydroxy, thiocyanato Chemical group 0.000 claims description 49
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 22
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRJRPHROCLHMHK-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-dimethylmethanamine Chemical compound [B].CN(C)C LRJRPHROCLHMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 abstract description 6
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 abstract description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 89
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 75
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VEBPNDUGNNPQNC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 VEBPNDUGNNPQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 3
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- BVVSUFVLGBJYOR-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)OCCO1 BVVSUFVLGBJYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- QOONNGCBOZCBLS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 QOONNGCBOZCBLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BXIARUCWCMRBGR-UHFFFAOYSA-N (2-cyclopropyl-1,3-dioxolan-2-yl)methanamine Chemical compound C1CC1C1(CN)OCCO1 BXIARUCWCMRBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCWBQLMDSMSVRL-UHFFFAOYSA-M (2-methoxy-2-oxoethyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 VCWBQLMDSMSVRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOLHPCLSKZPWLM-UHFFFAOYSA-N (2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)methanamine Chemical compound CCCC1(CN)OCCO1 JOLHPCLSKZPWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RVHSTXJKKZWWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrabromoethane Chemical compound BrCC(Br)(Br)Br RVHSTXJKKZWWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOYBKBXUPOUOQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-2-yl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1OCCO1 UXOYBKBXUPOUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJCFQCOGAKYLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-2-yl)propan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1OCCO1 SRJCFQCOGAKYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFVGYAMRSGUSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)piperazine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCN1CCNCC1 ROFVGYAMRSGUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFEFRJSZJKFVKG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzoyl-4-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 XFEFRJSZJKFVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DROAVLJUQYWVNG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromobenzoyl)-4-methoxyphenyl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C(C(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 DROAVLJUQYWVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDHZHBWRVUXGC-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(4-nitrobenzoyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=2OCOC=2C=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XFDHZHBWRVUXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIMRLBGNCLMSNH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpiperazine Chemical compound C1NCCNC1C1=CC=CC=C1 RIMRLBGNCLMSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HKIASBLVRANDFE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxybutan-2-amine Chemical compound COC(C)(OC)C(C)N HKIASBLVRANDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFQBSPGKRRSATO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxybutan-2-one Chemical compound COC(C)(OC)C(C)=O UFQBSPGKRRSATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZVMJIVUCDLPDC-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-8-methoxy-1-(4-nitrophenyl)-3,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-4-one Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1CC(=O)NN=C2C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LZVMJIVUCDLPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDXIDDYUXHANV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-8-methoxy-4-methylsulfanyl-1-(4-nitrophenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1CC(SC)=NN=C2C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RVDXIDDYUXHANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATDCFPVIRWVWQS-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1-(4-nitrophenyl)-3,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC(=O)NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ATDCFPVIRWVWQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCPGZXDGDWHJCS-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1-(4-nitrophenyl)-3,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-4-thione Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC(=S)NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZCPGZXDGDWHJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABVIRANAVREPR-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C(=O)C2=C(C=O)C=CC(=C2)OC)C=C1.C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(C=O)C=CC(=C1)OC Chemical compound BrC1=CC=C(C(=O)C2=C(C=O)C=CC(=C2)OC)C=C1.C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(C=O)C=CC(=C1)OC FABVIRANAVREPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDUFOKNFOWTTAU-UHFFFAOYSA-N CC(C)C[S] Chemical compound CC(C)C[S] RDUFOKNFOWTTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000556720 Manga Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDXNJRAYCNUOX-UHFFFAOYSA-N OC1=CC(OC)=CC=C1C=NNC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C=NNC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 LDDXNJRAYCNUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIINDSPBYQKQSY-UHFFFAOYSA-N [5-methoxy-2-(2-methoxyethenyl)phenyl]-(4-nitrophenyl)methanone Chemical group COC=CC1=CC=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IIINDSPBYQKQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N butanehydrazide Chemical compound CCCC(=O)NN FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003426 co-catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001741 organic sulfur group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BBNYLDSWVXSNOQ-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCO1 BBNYLDSWVXSNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical class NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M sodium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-][13C](=O)[13C](F)(F)F UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується сполук формули (I), в якій R1, R2, R3 та R4 означають водень або різні замінники; X означає водень або галоген; Y означаєC1-6 алкоксі або X та Y разом означають -O-(CH2)n-O-; n означає 1, 2 або 3; і A разом з формами азоту утворює насичений або ненасичений п’ятичленний гетероцикл, який може містити між 1 і 3 атомами азоту та/або атом кисню та/або одну або дві карбонильні групи. Зважаючи на своє неконкурентно спроможне інгібуванні рецепторів AMPA , ці сполуки можуть застосовуватись як засоби при лікуванні хвороб центральної нервової системи.
Description
Опис винаходу
Данное изобретение относится к новьім производньім 2,3-бензодиазепина, их получению и применению в 2 качестве лекарственньїх средств.
Уже известно, что избраннье производнье 2,3-бензодиазепина обладают модуляторной активностью в отношений рецепторов хисквалата и благодаря зтому свойству пригоднь! в качестве лекарственньїх средств для лечения заболеваний центральной нервной системні.
Бьіло обнаружено, что производнье 2,3-бензодиазепина согласно данному изобретению пригодньі! для 70 лечения заболеваний центральной нервной системь), причем зти соединения отличаются улучшенньми свойствами по сравнению с указанньім уровнем техники.
Данное изобретение относится к соединениям формуль!
А (
Хх - ві са - у -М до в : ще в' где
В' и вВ?, одинаковье или различнье, обозначают водород, Сі в-алкил, нитро, галоген, циано, группу с 29 -Ме8р, -0-С..4-алкил, -СЕз, ОН или Су в-алканоилокси, Ге)
ВЗ и В", одинаковье или различнье, обозначают водород, галоген, С. в-алкокси, гидрокси, тиоцианато,
С. в-алкилтио, циано, СООВ?, РОЗВ'ЗВ"", С. в-алканоил, С. в-алканоилокси, в случає необходимости замещенньй С. /-алкюокси или фенилом, Со вд-алкинил, в случае необходимости замещенньй Сі /-алкокси или фенилом, Сов-алкенил, в случае необходимости замещенньй галогеном, гидрокси, Су в-алкокси,
С. в-тиоалкилом, МК 9-11. в-алкил, Сз.7-циклоалкил или в случае необходимости замещенньй арильньй или ю гетероарильньй радикал, ч-- вЕЗи в, одинаковьсе или различньсе, обозначают водород, Сі.в-алкил или группу -СО-С. в-алкил, «со
Ви В", одинаковье или различнье, обозначают водород, Сі в-алкил или Сі-б-алканоийл или вместе с атомом азота образуют 5-7-членньій насьіщенньїй гетероцикл, которьій может содержать дополнительно атом що) кислорода, серьі или азота и бьіть замещенньм, 2, ВЗ, В! одинаковь или различнь и обозначают Н или С. в-алкил,
Х обозначаєт водород или галоген, «
М обозначает С. в-алкокси или Х и У вместе обозначают -0О-(СНо)п-О-, п равно1,2илиЗ и -
А вместе с азотом образует насьищщенньій или ненасьшщенньій пятичленньій гетероцикл, которьій может с содержать 1-3 атома азота и/или один атом кислорода, и/или одну или две карбонильнье группьі, или их
Із» изомерам или физиологически переносимь!м солям.
Под алкилом следуеєет понимать неразветвленньй или разветвленньй алкильньй радикал, такой как, например, метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пен-тил, изопентил или гексил. сл 395 ВЗ и В в значений Со в-алкенила содержат, по меньшей мере, одну двойную связь и представляют собой, например, винил, пропенил, бутен-1-ил, изобутенил, пентен-1-ил, 2,2-диметилбутен-1-ил, З-метилбутен-1-ил, б» гексен-1-ил. Если ВЗ или В" обозначаєт Со в-алкинил, то присутствуєт, по меньшей мере, одна тройная связь, - как, например, в радикалах зтинил, пропинил, бутин-1-ил, пентин-1-ил, пентин-2-ил, З-метилбу-тин-1-ил, 50 гексин-1-ил. Алкенильньій и алкинильньй радикаль могут бьїть замещенньмми, например, Сі./-алкокси или о фенилом, которьій может бьіть замещен галогеном. При наличии галогени-рованного алкильного радикала он «м может один раз или несколько раз галогенированньїм или пергалогенированньм, как, например, СЕз.
Под галогеном следует понимать, смотря по обстоятельствам, фтор, хлор, бром или иод.
Арильньй или гетероарильньій остаток КЗ и БК? может бьть одинаково или различно моно-, ди- или тризамещенньм галогеном, С.4-алкокси или С. .4-алкилом.
Арильньй и гетероарильньій радикаль! могут присутствовать в виде моно- или бицикла и содержать 5-12
Ф) атомов в цикле, предпочтительно 5-9 атомов в цикле, как, например, фенил, бифенил, нафтил, инденил в ка качестве арильного радикала и тиенил, фурил, пиранил, пирролил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазолил-5-ил, во 1,2,4-оксадиазол-З3-ил, хинолил, изохинолил, бензо|1|тиенил, бензофуранил в качестве гетероарильного радикала с 1-3 гетероатомами, такими как сера, кислород и/или азот. В качестве предпочтительньїх можно бьіло бьї назвать 2-тиенил, З-тиенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и фенил.
Под циклоалкилом имеют в виду, смотря по обстоятельствам, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, в частности, Сз 5-циклоалкил. 65 В качестве алканоильньх радикалов пригоднь, смотря по обстоятельствам, неразветвленнье или разветвленнье алифатические остатки карбоновьїх кислот, такие как формил, ацетил, пропионил, бутаноил,
изопропилкарбонил, капроил, валероил, триметилацетил и др.
Если КО и В"! вместе с атомом азота образуют гетеро-цикл, то в качестве примеров могут бьть названь пиперидин, пирролидин, тиоморфолин, гексагидроазепин, морфолин, пипера-зин, имидазолин, гексагидродиазепин. Если гетероцикл является замещеннь!м, то может 1-2 раза присутствовать заместитель, например, как в случае М-метилпиперазина, М-фенилпиперазина, 2,6-диметилморфолина.
Если А образует вместе с атомом азота насьшщенньій гетероцикл, то он может бьіть замещен по атомам углерода или по дополнительному атому азота. В зтом случае А обозначаєт, например, Сз-алкилен, которьй может бьіть замещен КЗ и К7 и у которого 1, 2 или З алкиленовьїх группь! могут бьіть замененьї кислородом, 70 карбонилом или -МЕЗ-, как например, -(СН2)3-СНо-МВЗ-СНо-, СНо-0О-СНо-, СН»-0-СО-, -СНоМеЗ-СОо-, -б0о-М23-сСО- или СНо-О-СВЗЕ?, причем карбонильная группа связана с атомом азота бензодиазепина й
КЗ и в предпочтительно обозначают Сі .4-алкил. Зти соединения формуль | содержат хи-ральньй центр в 4-положений 2,3-бензодиазепинового остатка и могут существовать в виде рацемата или оптических изомеров.
Если А образует вместе с атомом азота ненасьщенньй 5Б-членньій гетероцикл, то в 4-положений т 2,3-бензодиазепиново-го остатка нет хирального атома углерода, но присутствует зкзоциклическая двойная связь. Ненасьшщенньй 5-членньй гетероцикл может бьть частично ненасьщенньм или ароматическим.
Предпочтительнь! гетероаромать с 1-3 атомами азота, где А имеет, например, следующее значение:
З
«МАВ Ї в 20 й мо ко ' ЇЇ фр: ї
Си КУ г 25 ' (8)
Физиологически переносимье соли образуются из неорганических и органических кислот. Пригоднь! такие неорганические кислотьї, как, например, галогенводороднье кислоть!, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, или органические кислотьї, такие как, например, алифатические или ароматические моно-или дикарбоновье кислотьї, такие как муравьиная кислота, - 30 уксусная кислота, малеийновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, винная ю кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, глиоксиловая кислота или сульфоновье кислоть, например, С..-алкилсульфоновье кислотьі, такие как метансульфоновая кислота, или необязательно - замещенньсе галогеном или С../-алкилом бензолсульфоновье кислоть, такие как п-толуолсульфокислота. (Се)
Соединения формульй | включают также все возможнье сте-реоизомерь и их смеси, такие как
Зо диастереомерь, рацемать и знантиомерь. що
Предпочтительньі соединения общей формуль І, где КЕ? обозначаєт водород.
Соединения общей формуль І, а также их физиологически переносимье соли благодаря их неконкурентному ингибированию АМРА-рецепторов применимь! в качестве лекарственньїх средств. Благодаря своему действию « дю соединения данного изобретения пригоднь! для лечения заболеваний, которье обусловленьі! гиперактивностью - возбуждающих аминокислот, таких как, например, глутамат или аспартат. Поскольку нове соединения с действуют как неконкурентнье антагонистьь возбуждающих аминокислот, они пригодньі), в частности, для :з» лечения таких заболеваний, которше опосредованьі рецепторами возбуадающих аминокислот, в частности,
АМРА-рецептором.
Фармакологическую зффективность соединений формуль І определяли при помощи описанньїх ниже тестов. с Самцов мьшей ММК! с весом 18-22г содержали при контролируємьх условиях (6 90-1800 часов свет/темнота, при свободном доступе к корму и воде) и распределение на группьї рандо-мизировали. Группь!
Ме. состояли из 5-16 животньїх. Наблюдение животньїх проводили между 699 и 1399ч, - АМРА вводили иньекцией в левьій желудочек мозга свободно подвижньїх мьішей. Аппликатор состоял из б5р полой игльї с приспособлением из нержавеющей стали, которое ограничивало глубину иньекции до З,2мм. іні Аппликатор бьл оподключен к иньекционному насосу. Иньекционную иглу вводили перпендикулярно "І поверхности черепа согласно координатам Мопіетигго и ЮиКеіом. Животньх наблюдали до возникновения клонических или тонических судорог до 180 секунд. Клонические движения, которне продолжались более 5 секунд, считались судорогами. Начало клонических судорог использовали в качестве конечной точки для определения порога судорог. Дозу, которая необходима для повьішения или понижения порога судорог на 5090 (ТНКО 0), определяли в 4-5 зкспериментах. ТНКО 50 и доверительную границу определяли регрессионньм іФ) анализом. ко Результать! зтого опьіта показьітвают, что соединение формуль! І и его кислотно-даддитивнье соли влияют на функциональнье нарушения АМРА-рецепторов. Позтому они пригодньі для приготовления лекарственньх бо средств для симптоматического и профилактического лечения заболеваний, которне обусловленьї изменением функции комплексов АМРА-рецептор.
Лечение соединениями данного изобретения тормозит или замедляет возникающие вследствие заболевания клеточнье повреждения и функциональнье нарушения и уменьшает возникающие вследствие зтого сИиМптТОМЬІ. 65 Согласно изобретению, зти соединения применяются для лечения нейрологических и психиатрических расстройств, которье провоцируются избьточной стимуляцией АМРА-рецепторов. К нейрологическим заболеваниям, которье можно лечить функционально и профилактически, относятся, например, нейродегене-ративнье нарушения, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, Хорея Хангтингтона, амиотрофический боковой склероз и оливопонто-мозжечковая дегенерация. Согласно изобретению, зти боединения могут применяться для предупреждения постишемической гибели клеток, гибели клеток после травмь! мозга, при ударе (инсульте), гипоксии, кислородной недостаточности и гипогликемиий и для лечения старческой деменции, деменции при СПИДе, нейрологических симптомов, которье связаньі с ВИЧ-инфекциями, мультиинфарктной деменции, а также зпилепсии и мьішечньїх спазмов. К психиатрическим заболеваниям относятся фобии, шизофрения, мигрень, болевье состояния, а также нарушения сна и симптомь! отменьї после 70 злоупотребления наркотическими веществами, например, при отмене алкоголя, кокайна, бензодиазепинов или опиатов. Кроме того, зти соединения могут найти применение в предупреждений развития привькания во время долгосрочного лечения седативньми лекарственньми средствами, такими как, например, бензодиазепинь, барбитурать! и морфин. Кроме того, зти соединения могут использоваться в качестве анестезирующих средств (наркоза), обезболивающих средств и противорвотньїхх средств.
Для применения соединений данного изобретения в качестве лекарственньїх средств их готовят в форме фармацевтического препарата, которьій наряду с активньім веществом в зффективном количестве содержит пригоднье для знтерального или парентерального введения фармацевтические органические или неорганические носители, как например, воду, желатин, гуммиарабик, молочньій сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительнье масла, полиалкиленгликоли и т.д. Фармацевтические препарать! могут бьїть в твердой форме, например, в виде таблеток, драже, суппозиториев, капсул, или в жидкой форме, например, в виде растворов, суспензий или змульсий. Кроме зтого, они необязательно содержат вспомогательнье вещества, такие как консервантьі, стабилизаторьї, смачивающие вещества или змульгаторьІ, соли для изменения осмотического давления или буферьі.
Для парентерального применения особенно пригодньі иньекционнье растворь! или суспензии, в частности, с г5 Воднье растворьї активньїх соединений в полигидроксизтоксилированном касторовом масле.
В качестве системь! носителей могут также использоваться поверхностно-активнье добавки, такие как соли о желчньїх кислот или животнье или растительнье фосфолипидь, а также их смеси, а также липосомь! или их компоненть.
Для перорального применения особенно пригодньі таблетки, драже или капсульй с тальком и/или ї- зо Углеводородньм носителем или связующим, таким, как например, лактоза, кукурузньій или картофельньй крахмал. Соединения могут применяться также в жидкой форме, например, в виде сока, к которому о необязательно добавляют подслащивающее вещество. «-
Дозирование активного вещества может варьироваться в зависимости от способа введения, возраста и веса пациента, типа и тяжести заболевания, подвергаемого лечению, и подобньїх факторов. Суточная доза со
Зв Ссоставляет 0,5-1000мг, предпочтительно 50-200мг, причем зта доза может предоставляться в виде отдельной ю одноразовой дозь, или может бьіть разделена на две или несколько доз в день.
Получение соединений согласно данному изобретению осуществляется, например, таким образом, что а) соединение общей формуль! ЇЇ « 7 (1), - - ше
МН
;» у туа в: 1 й в' (е)) - где с 20 В", В, Х и У имеют указанное вьіше значениє, циклизуют путем взаимодействия ще о) 7 - СООС. в-алкил с КЗ-М-С-0 до получения соединений с А в значений -«СО-МКЗ-СО-
ВД) 4 - СНоОН или -сноМнеЗ с фосгеном до получения соединений с А в значений -СН 5-0-СО- или -сн.-МмА3-со- у) 2 --СН»ОН с КЗ-СО-К" до получения соединений с А в значений -СН 20О-СВЗВ", где КО и К" имеют указанное вьіше значение, о в) соединение формуль ІІЇ или ЇМ ко 7 х я манга 60 Шк -
В, Є» или во Є»
В В б5 ш : м где В", В, Х и У имеют указанное вьіше значение, циклизуют путем взаймодействия а) 2 -СНАСН-СООС. д-алкил с боран-триметиламиновьім комплексом и бортрифторидзфиратом до получения соединений с А в значений -(СН»)з- и (СН»)»-СО-
В) 2 - -СНАМ-МН» в присутствийи сульфата меди до получения соеєединений с А в значений «СН-МАМ-
УЖ ж -5-С5 уд-алкил с гидразингидратом и ангидридами кислот или гидразидами кислот до получения соединений с А в значений -М-М-СВ3- 5) 7 - -8-С1.4-алкил с д-аминоацеталями до получения соєдинений с А в значений «М-СВЗ-Св7- 5) 2 я СНЬОН переводят в СНОМН»о, ацилируют и щклизуют до получения соединений с А в значений
То -сн-м-св3., с) соевдинение формуль! М, 5 х
Ох у - а в
М где В", К2, Х и М имеют указанное вьіше значение, подвергают взаймодействию с о-аминокислотами, са- амин оке талями, НоМм-СН». с-К3 или аммиаком и о-галогенкетонами и затем, если желательно, нитрогруппу В! с 29 мили В? восстанавливают, аминогруппу ацилируют или алкилируют или переводят в галоген или гидрокси или (У циано-группу или дезаминируют или Х одновременно с восстановлением нитрогруппь! или после зтого дегалогенируют или водород замещают галогеном или галоген заменяют другим галогеном, -РО зв, цианогруппой, С..в-алканоилом, С. в-алканоилокси, гидрокси, необязательно замещенньм С »в-алкинилом, необязательно замещенньім С 5 6-алкенилом, необязательно замещенньм С 2ов-алкилом, С. в-алкокси, СЕз, ге
Зо Сі вд-тисалкилом, СсООК: или У перезтерифицируют или изомерь разделяют или образуют соли. іс)
Присоединение конденсацией гетероцикла осуществляют целенаправленно в 4-положениий подходящим «- образом замещенньх 2,3-бензодиазепинов.
Взаимодействие алкильньїх радикалов, где 7 - -С00-С. в-алкил, с 23-М-С-О в апротонньїх растворителях, ре) з5 таких как га-логенированнье углеводородь!, при комнатной температуре или при повьішенной температуре ю приводит к соединениям формуль! І с А в значений -СО-МЕЗ-СО-, Если соединения формуль! ІІ, где 7 - -СНоОН или -сно-МНе У, подвергают взаймодействию с фосгеном в присутствии третичньїх аминов в инертньх растворителях, в случае необходимости таких, как гапогенированнье углеводородьі, получают соединения « формульі І с А в значений -СНЬО-СО- или -«СНо-МВ3-СО
Если соединения формульі ІІ, где 2 - -СНООН, подвергают взаимодействию с карбонильньїми соединениями - с в присутствий кислот, таких как соляная кислота, получают в качестве продукта циклизации соединения ч» формуль! І, где А обозначает -«СНО-СВЗВУ. " Если 2,3-бензодиазепин содержит в 4-положениий формильную группу, то он может бьть превращен, например, в реакции Виттига обьчньм путем в соеєдинение формуль І, где 7 обозначает
СН-СН-СО00-С. в-алкил. о При обработке полученного сложного зфира акриловой кислотьї! борантриметиламиновьм комплексом и б бортрифторидзфиратом в галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, получают соединения формуль ! с А - -(СНо)з- и (СНо)»-СО-, которье могут бьіть разделеньі колоночной хроматографией. При - взаймодействий формилированного в 4-положении 2,3-бензодиа-зепина с гидразингидратом получают с 250 соответствующее производное гидразона, которое растворяют в полярном растворителе и смешивают с раствором сульфата меди в воде. Получают продукт циклизации соединений формуль! І, где А обозначает "м снАМеМ-,
При взаймодействий соединения формульї ІЇ или ІМ, где 7 обозначает С../-алкил-5-, с гидразидами кислот в присутствии кислотьії, например, сульфоновой кислотьії, в органическом растворителе получают соединения формульи І, где А ообозначаєт -М-М-СВКЗ-, Реакцию можно также проводить таким образом, что
ГФ) ажилтиопроизводное нагревают в органическом растворителе с гидразингидратом и затем подвергают юю взаймодействию с ангидридом кислоть! до получения желаемого продукта.
При нагреваний метилтиопроизводного бензодиазепина с о(-аминоацеталями Н 2М-СЕЗН-СН- (О-алкил)», во нНоМ-сСНосВ- (О-алкил)» или НаеМ-СВЗН-СВ7-(О-алкил)» в присутствий кислотТьЬІ, такой как п-толуолсульфокислота, получают соединения формуль і с А в значений -М-СВ ЗСН-, -М-СН-СВ"- или
ЕМ-СВЗ-Св.,
Те же самье соединения формульї | могут бьіть полученьі путем взаймодействия соединения формуль! М с соответствующим о-аминоацеталем МНоСНЕЗ-СВ(ОаїК)» в случае необходимости в растворителях, таких как б5 Сеїозоїме), путем пропускания инертного газа, такого, как например, аргон или азот, для удаления сероводорода или в присутствий улавливателей серьі, таких, как например, оксид ртути. Под радикалом (СаїЇК)» следует понимать открьітье или - иногда более предпочтительно -также циклические ацетали или кетали. Соединения формуль І могут бьїть также полученьі согласно известному в литературе способу путем взаймодействия соединений формульй М с пропаргиламинами НоМ-СНо-С--СВЗ (Еш. У. Мед. Спет. 30, 429 (1995) или Апп. Спет. 1987, (2), 103).
Соединения формульй | получают также взаймодействием соединения формульй М с аммиаком в растворителях, таких как метанол или СеїПозоїм?), в случае необходимости под давлением или при добавлений улавливателя серьі, такого как трифлат серебра или оксид ртути, до получения соответствующего имина и затем подвергают взаймодействию с о-галогенкетонами. 70 Если 2 представляет собой группу СН ОН, то можно перевести спирт известньм способом путем взаиймодействия, согласно Міїзипори, в азид или фталимид. Азид может бьіть превращен согласно известньім из литературь! способам при помощи восстановителя или при помощи трифенилфосфина в амин. Фталимид может бьть также превращен в амин обработкой гидразином. Ацилирование амина удаєтся хлоридами или ангидридами кислот согласно известньм способам. Последующая циклизация с оксих-лоридом фосфора 75 приводит к образованию соєдинений формуль І со значением А - СН-МАСВЗ-,
Восстановление в нитрогруппе проводят в полярньїх растворителях при комнатной температуре или при повьшенной температуре. В качестве катализаторов для восстановления пригоднь! металль, такие как никель
Ренея, или благороднье металльі, такие как палладий или платина или также гидроксид палладия, в случае необходимости на носителях. Вместо водорода могут известньмм образом использоваться также, например, формиат аммония, циклогексен или гидразин. В качестве восстановителя могут также применяться хлорид цинка-Ї или хлорид титана-ІЇ в виде комплексньїх гидридов металлов, необязательно в присутствиий солей тяжельх металлов. В качестве восстановителя пригодно также железо. В зтом случае реакцию проводят в присутствии кислотьі, такой как уксусная кислота, или хлорида аммония, в случае необходимости при добавлений растворителя, такого, как например, вода или метанол. с
Если желательно алкилирование аминогруппьї, то ее можно алкилировать обьічньіми способами, например, (5) алкилгалогенидами, или по варианту Міївопиро путем взаймодействия со спиртом в присутствий трифенилфосфина и зфира азодикарбоновой кКислотьі, или амин подвергают восстановительному аминированию альдегидами или кетонами, в случае необходимости друг за другом, с двумя различньми карбонильньіми соєдинениями, причем получают смешаннье производнье |Литература, например, Мегагдо єї ї- аї,, Зупіпйевів (1993), 121; Зупіпезів (1991), 447; Камжадиспі, Бупіпезіз (1985), 701; Місоміс еї аї., ю
Бупіпезів (1991), 1043).
Ацилирование аминогрупльї осуществляют обьчньм способом, например, галогенидом кислоть! или «- ангидридом кислотьі, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как диме-тиламинопиридин, в со растворителях, таких как метиленхлорид, тетрагидрофуран или пиридин, по варианту Шоттена-Баумана в водном растворе при слабощелочном рН или взаймодействием с ангидридом в уксусной кислоте. ів)
Введение галогенов хлора, брома или ийиода через аминогруппу может осуществляться, например, по
Сандмееру, взаймодействием солей диазония, образующихся промежуточно с нитритами, с хлоридом меди (І) или бромидом меди (І) в присутствий соответствующей кислоть, такой как соляная кислота или « бромистоводородная кислота, или с йодидом калия. Вместо солей диазония могут иногда также использоваться триазеньі. При использованиий органического зфира азотистой кислоть! могут бьіть также введень! галогень, - с например, добавлением метилени-одида или тетрабромметана в растворителе, таком, как например, в диметилформамид. Удаление аминогруппьії может бьіть осуществлено либо взаймодействием с органическим я зфиром азотистой кислоть! в тетрагидрофуране, либо с фосфористой кислотой, в случае необходимости, при добавлениий оксида меди (1).
Введение фтора удается, например, при помопщ реакции Бальца-Шиманна тетрафторбората диазония или 1 по 9. Ріог. Спет. 76, 1996, 59-62 посредством диазотирования в присутствиий НЕ х пиридина и последующего
Фу вьіпаривания, в случае необходимости, в присутствиий источника ионов фторида, такого, как например, фторид тетрабутиламмония. -й Замену аминогруппь! гидроксигруппой проводят согласно известньм из литературь! способам, сл 50 предпочтительно, переведением в триазен и последующей обработкой сильнокисльм ионооб-менником (согласно Теїг. | еНеге 1990, 4409). "ч Введение галогенов в аннелированное кольцо проводят согласно известньм из литературь! способам, например, взаймодействием с М-бром- или М-иодсукцинимидом в полярньїх растворителях, таких как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид, или также взаймодействием с йодистой кислотой и
Модом по Гіер. Апп. Спет. 634, 84, (1960). о Обмен галогена в аннелированном кольце осуществляют согласно известньім в литературе способам, в случае необходимости, при катализе тяжельми металлами, например, соединениями палладия (ІЇ) или іме) палладия (0) при помощи оловоорганических или борорганических соединений, С »2.в-алкина, Со в-алкена, ди- или моноалкилфосфита, цианида в растворителях, таких как толуол, тетрагидрофурал или диметилформамид 60 (М. Козцаї еї аІ.,, Спет. І ей. 7, 1225, 1984). Иногда необходимо добавлять основание, такое как тризтиламин или карбонат натрия, и иногда сокатализатор, такой, как например, йодид меди (1).
Галоген, такой как бром или йод, может также подвергаться взаймодействию с солями меди, такими как цианид меди (І) (введение нитрильной группьї), ацетат меди (введение ал-каноилоксигруппьї), алкоголят натрия в присутствиий иодида меди (І) (введение алкоксигруппь!) или смесь иодида меди (І) и трифторацетата натрия 65 (введение трифторметильной группьї).
Галоген можно также подвергать, например, взайимодействию с бутиллитием при температурах от 0"С до
-78"С в растворителях, таких как зфир или тетрагидрофуран, при добавлении, в случає необходимости, комплексообразующих агентов, таких как тетраметилотилендиамин, а также обмену галогена на металл, и затем известньм из литературьі образом улавливать злектрофильньми соединениями, такими, как например, диметилформамид, алкилгалогенидь,, такие как иодидь или хлоридь, или альдегидь!.
Смеси изомеров могут бьіть разделеньії на знантиомерь обьічньми способами, такими, как например, кристаллизация, хроматография или солеобразование.
Получение солей осуществляют обьічньм образом путем смешивания раствора соединения формуль | с зквивалентньім количеством или с избьтком кислоть!, которая, в случае необходимости, находится в растворе, 7/0 М отделения осадка или обработки раствора обьічньім образом.
Если получение исходньїх соединений не описано, они являются известньіми или аналогичньіїми известнь!м соединениям.
Данное изобретение включаеєт в себя также соединения формул Іа и Ша, их изомерь и соли х. х ї т у о /" у (б) Ї -М -М
В! СУ в!
В: в2
Па
Ша где
В, в, Х и ХУ имеют указанное вьіше значение и с 7" обозначаєт -СНООН, -ОНО, -СОО-Су в-алкил, СНОМНАЗ, 7727 000-04-в-алкил, и В"З имеет указанноеє о вьше значение, которье представляют собой ценнье промежуточнье продуктьії для получения фармакологически зффективньх соединений. Превращение зтих промежуточньїх соединений в активнье вещества происходит согласно вьішеописанньіїм способам.
Получение промежуточньїх продуктов осуществляют согласно известньіїм и описанньім здесь способам. Если т 2,3-бензодиазепин содержит в положении 4 метильную группу, она может бьть окислена до формила, (о например, при помощи 5еО». Если желательно, формильная группа может бьіть восстановлена до -СНООН или окислена до карбоксильной группьії, которая может бьїть затем зтерифицирована, или формильная группа - может бьіть превращена в СНоОМНЕЗ или подвергнута реакции Виттига. (Се)
Нижеследующие примерь! приведень! для разьяснения способа данного изобретения.
Получение исходньїх соединений ю
В) 8-гидроксиметил-7-метилкарбамоил-5-(4-нитрофенил)-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло|4,5-й) 12,3) бензодиазепин « дю А. 8-формил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-Н)(2,3|бензодиазепин з 1,0г. (З, Яммоль) 8-метил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диок-соло|4,5-п| |2,3|Ібензодиазепина (ЕРгепсп Раїепі с Мо2566774) растворяют при 907С в 15мл ДМФ. Добавляют 0,38г (3 4ммоль) ЗеО» и перемешивают в течение 40 :з» минут при 907. После отфильтровьмшвания твердь веществ продукт осаддают 100мл водьї, неочищенньй продукт отфильтровьівают, промьівают водой и сушат. Получают 1,04г соединения. После очистки колоночной хроматографией (силикагель, злюент бензол/зтилацетат 20:11) и последующего суспендирования сл 15 кристаллического соединения в зтаноле получают 0,52г (5090) продукта. Точка плавления 228-2307С (разложение). (о) В. 8-гидроксиметил-5-(4-нитрофенил)-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло|4,5-Н) (2,3|Ібензодиазепин - Суспензию 7,0г (20,7ммоль) полученного согласно стадий А альдегида в 420мл зтанола охлаждают при перемешиваний до 20"С и смешивают с 7,84г (0,21моль) Мавн,у. Реакционную смесь нагревают в течение 1 часа 1 20 до кипения, затем смешивают с активированньм углем и проводят фильтрование при нагревании. -ч Растворитель удаляют, остаток помещают в дихлорметан, обрабатьвают и получают 6,37г (9095) неочищенного продукта, которьій очищают колоночной хроматографией на силикагеле со смесью бензол/зтилацетат 1:1 в качестве злюента. Получают 5,46г (77905) чистого продукта с точкой плавления 132-13470. с. 8-гидроксиметил-7-метилкарбамоил-5-(4-нитрофенил)-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло!|4.,5-Н) І2,ЗІ 59 бензодиазепин
ГФ) 1,0г (2,9ммоль) полученного согласно стадиий В спирта растворяют в 40мл дихлорметана и смешивают с 7 0О,5мл (8,8ммоль) метилизоцианата. Раствор оставляют стоять в течение З дней при комнатной температуре и затем концентрируют. Кристаллический остаток суспендируют в 1Омл зтанола и нагревают до кипения.
Получают 1,02г (8795) желтого продукта с точкой плавления 242-243" (разложение). 60 їй 5-(4-аминофенил)-8-гидроксиметил-7-метилкарбонил-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло|4,5-Н1І(2,3| бензодиазепин
Суспензию 1,02г (2,5бммоль) 8-гидроксиметил-7-метил-карбамоил-5- (4-нитрофенил) -8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло |4,5-1І(2,3|Ібензодиазепина (Стадия С) в 40мл зтанола смешивают при перемешиваний с 0,45мл (бУммоль) 98956 гидразингидрата и катализатором Ренея (КамМі). Спустя 30 минут 65 катализатор отфильтровьшают и раствор концентрируют. Остаток перекристал-лизовьивают в зтаноле и получают 0,83г (88905) продукта с точкой плавления 136-138".
І.) 8-гидроксиметил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-п1(2,3|бензодиазепин 2,5г (7,41ммоль) 8-формил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-НІ(2,3|Ібензодиазепина (І, Стадия А) суспендируют в смеси ТГФ:вода 1:1 и при перемешиваний и охлаждений до 207"С смешивают с 0,14г (3, /ммоль) бораната натрия. Спустя 45 минут раствор фильтруют и из фильтрата осаждают неочищенньїй продукт 130мл водьі. Получают 2,35г продукта, которьій перекристаллизовьувают из смеси б,3мл диметилформамида и 1,З3мл водьі. Получают 1,97г (78965) соединения заголовка с точкой плавления 175"С (разложение). 70 Пример 1 9-метил-5-(4-нитрофенид)-11Н-1,3-диоксодо|4,5-п|имидазо|3,4-с|(2,3|бензодиазепин-8,19(9Н,10анН)-дион о
Ме
А І-й -я 6 СОС ш-- М
Мо,
А. 5-(4-нитрофенил)-9Н-|(1,3-І(Ідиоксоло|4,5-11(2,3|бензодиазепин-8-карбоновая кислота сч
К раствору 3,О0г АоМО» в воде (50Омл) добавляют 42мл 495 раствора Маон. К гетерогенной смеси медленно добавляют раствор 3,0г 8-формил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-НЦ(2,3|бензодиазепина в 120мл і) диоксана и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при 25"С. После добавления активированного угля смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме при 50-60"С, полученную суспензию разбавляют водой и охлаждают. После вьідерживания в течение ночи ее отфильтровьівают, осадок М зо промьвают 2 х 10мл ледяной водьі и получают 1,94г натриевой соли, которую растворяют в горячей воде и после охлаждения подкисляют мл уксусной кислотьі. После фильтрования и промьівания водой получают 1,66бг юю (5395) продукта с точкой плавления 196-1987С (разложение). «-
В. 8- (метоксикарбонил)-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-Н) (2,3|бензодиазепин ісе) 8,0г (22,0ммоль) полученного согласно стадий А соединения суспендируют в З9О0мл метанола и после ю добавления 4,2мл (34,4ммоль) бортрифторидзфирата смесь нагревают в течение З часов с обратньм холодильником. Растворитель сливают, остаток помещают в дихлорметан и 100мл 10956 раствора Ма»СО»з и перемешивают в течение 30 минут. Полученньй после обработки (здесь и в последующих примерах "обработка" означает: органическую фазу промьшвают водой, фильтруют и концентрируют) неочищенньй « продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, злюент: бензол/зтилацетат 20:1) и получают З,8бг пт) с (4695) соединения, указанного в заголовке, с точкой плавления 235-238"С (разложение). с. ; » 8-(метоксикарбонил)-5-(4-нитрофенил)-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло|4,5-п).. (2-3|Їбензодиазепин
Суспензию 2,94г (8,0ммоль) полученного согласно стадий В соединения в ЗОмл дихлорметана соединяют при перемешиваний с 15мл трифторуксусной кислотьі. Добавляют б,Змл (40ммоль) тризтилсилана и с перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем смешивают с ЗОмл дихлорметана и при перемешиваний и охлажденийи ледяной водой добавляют раствор 12,3г На»2СО, в бОмл водьі. Полученньй после
Ме. обработки остаток обрабатьвают 20мл метанола и получают 2,85г (9695) соединения, указанного в заглавии, с - точкой плавления 161-16470. сі р. 9-метил-5-(4-нитрофенид)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имида-зо1|З,4-с| (2,3|Ї бензодиазепин-8,10(9Н, 1баН)-дион "М О,85г (2,3ммоль) полученного согласно стадий С соединения растворяют в ЗОмл дихлорметана и дают реагировать в течение 3 недель при комнатной температуре с 1,0мл (17,5ммоль) метилизоцианата.
Растворитель сливают и остаток очищают кипячением с метанолом. После отсасьівания получают 0,77г (8490) ов продукта с точкой плавления 242-244 С (разложение).
Пример 2 (Ф) 5-(4-аминофенил)-9-метил-11Н-1,3-диоксодо|4,5-п|имидазоїЇ3,4-сі| (2,3)|бензодиазепин-8,10(9Н, 1банН)-дион іме) 60 б5 о:
Ме в, ко
СО я - ; "В . МН.
Обіг (1,55ммоль) полученного согласно Примеру 1 нитросоединения восстанавливают смесью 75 КаМі/тидразингидрат в смеси дихлорметан/метанол 2:11. Катализатор отфильтровьшвают, раствор концентрируют, кристаллический остаток промьівают водой и получают 0,54г (5496) целевого соединения с точкой плавления » 270"С (разложениеє).
Пример З 9-метил-5-(4-нитрофенил)-9,10,10а,11-тетрагидро-8Н-1,3-диоксоло|4,5-Цимидазої3,4-сІ(2,3|бензодиазепин-8-о чн
Ме зв Є (6) -і о с (в) Й
Мо, -
А. ю 8-Кметилимино)метил|)-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-1І(2,3|бензодиазепин «- 2,0г (5;9ммоль) 8-формил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-НІ(2,3|Ібензодиазепина растворяют в 100мл смеси дихлорметан-метанол 1:11, смешивают с 40мл 3395 раствора метиламина в зтаноле и вьідерживают в ісе) з5 Течение 24 часов при комнатной температуре. Затем растворитель сливают и остаток кипятят с 25мл зтанола. ю
После фильтрования получают 1,95г (9395) целевого соединения с точкой плавления 245-247"С (разложение).
В. 5,5г (15,/7ммоль) полученного согласно стадий А имина суспендируют в 8ООмл зтанола и соединяют порциями при перемешиваний с 2бмл концентрированной НОСІ. К полученному раствору добавляют 13,6бг « (0,3бммоль) Мавну на протяжений 1 часа небольшими порциями. Смесь перемешивают в течение 30 минут, з с фильтруют, концентрируют фильтрат и очищают остаток колоночной хроматографией с метанолом в качестве . злюента. Получают 3,67г (6690) 8-Кметилимино)метил|-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-НІ и? (2,3|Ібензодиазепина с точкой плавления 110-11276. с. 9-метил-5-(4-нитрофенил)-9,10,10а,11-тетрагидро-8Н-1,3-диоксоло|4,5-имидазої3,4-сІ(2,3|бензодиазепин-8-о с н
К охлаждаемому и перемешиваемому раствору 1,05г (З О0ммоль) метиламинометильного соединения, ме) полученного на стадри В, и 0,9Омл (7,2ммоль) тризтиламина в 15мл дихлорметана добавляют по каплям 2,2бмл - (З,бммоль) 15,695 раствора фосгена в толуоле. Смесь перемешивают в течение 2 часов и концентрируют досуха. Остаток обрабатьвают водой и получают 1,08г неочищенного продукта, которьій очищают кипячением в о 1Омл зтанола. После отсасьівания получают 0,96г (8495) целевого соединения с точкой плавления 252-25576. "М Пример 4 5- (4-аминофенил) -9-метил-9, 10, 10йа, 11-тетрагидро-8Н-1,3-диоксоло|4,5-пПимидазо|3,4-с| |2,31 бензодиазепин ме й ща а СО юо000Ие " В
МН. 0,38г (1,0ммоль) нитросоединения Примера З восстанавливают в 20мл метанола Камі и гидразингидратом аналогично примеру 2. После кипячения с зтанолом получают 0,25г (7196) целевого соединения с точкой бо плавления 280-2892С (разложение).
Пример 5 5- (4-нитрофенил)-9, 10, 10а, 11-тетрагидро-8Н-1,3-диоксоло|4,5-п|Іпирроло|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин о!
Я
Мо,
А.
Метил-3-(5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-Н11(2,3|. -бензодиазепин-8-ил|-пропенолат
К раствору 4,0г (11,8ммоль) 8-формил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодиазепина в 200мл 72 смеси дихлорметана и метанола 1:11 добавляют последовательно при перемешиваний 1,9мл (13,бммоль) тризтиламина и 5,64г (13,бммоль) бромида метоксикарбонилметилтрифенилфосфония. После 2 часов при комнатной температуре растворитель суспензии удаляют, остаток суспендируют в 7Омл зтанола и фильтруют.
После трехкратного промьивания 1Омл зтанола и трехкратного промьівания 5Омл водьі и последующего вьісушивания отобранньх твердьйх веществ получают 4 44г (9590) метил- 3- ІБ5- (д-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-1) (2,3|Ібензодиазепин-8-ил|-пропенолата с точкой плавления » 2602С.
В. 5-(4-нитрофенил)-9, 10, 10а,11-тетрагидро-8Н-1,3-диоксоло (|4,5-п|Іпирроло!|1,2-с) (2,3|бензодиазепин
К суспензии 9,0г (22,У9ммоль) полученного согласно стадий А соединения в сухом дихлорметане (6ббОмл) добавляют 2,22г (30,4ммоль) боран-триметиламинового комплекса и при сильном перемешиваний добавляют с по каплям 5,0мл (40,бммоль) бортрифторидзфирата. После перемешивания в течение ночи смесь соединяют с г)
ЗООмл 1095 раствора Ма»СО5з, отделяют органическую фазу и обрабатьвают обьчньм образом. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, злюент бензол: зтилацетат 4:0,5). Получают 0,72г (995) целевого соединения с точкой плавления 170-172" (разложение).
Пример 6 - 5-(д-нитрофенил)-9, 10, 103, юю 11-тетрагидро-8Н-1,3-диоксоло|4,5-"Іпирролої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепині4,5-п|8-он «- о а) Ф іо; й --М ю
МО. й ші с При хроматографирований полученного согласно Примеру 5 неочищенного продукта на силикагеле с . полярной смесью зтила-цетат:бензол 4:11 в качестве злюента получают 1,26бг (1595) целевого соединения с и?» точкой плавления 251-2537С (разложение).
Пример 7 5- (4-аминофенил) -9, 10, 1ба, с 11-тетрагидро-8Н-1,3-диоксоло|4,5-"Іпирролої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепині4,5-п|8-он
Ме о з ДО о --- с 50 " в
Мн, о О,б8г (1,р94ммоль) нитросоединения Примера 5 восстанавливают в метаноле смесью КамМі/гидразингидрат аналогично Примеру 2. Получают после перекристаллизации из смеси 5095 зтанол/вода 0,48г (7790) целевого іме) соединения с точкой плавления 153-15570.
Пример 8 60 5-(4-нитрофенил)-9, 10, 1ба, 11-тетрагидро-8Н-1,3-диоксоло|4,5-"Іпирролої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепині4,5-п|8-он б5
Мн,
Полученное согласно примеру б соединение восстанавливают в смеси дихлорметан/метанол 1:1 при помопщ смеси КаМі/гидразингидрат аналогично примеру 2. После перекристаллизации из зтанола получают
О,8г (8095) целевого соединения с точкой плавления 291-292" (разложение).
Пример 9 5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Ї| (1,2,3)триазолої|4,3-с| (2,3|бензодиазепин уд о ІЇ
Я
/ о -М »" б
МО,
А. 8-формил-5- (4-нитрофенил) -9Н-1,3-диоксоло (|4,5-ПІ (2,3) бензодиазепин-гидразон с 3,0г (8,9ммоль) 8-формил-4-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодиазепина суспендируют в 18мл г)
ДМФ и смешивают с 1,Змл (26,7ммоль) 9895 гидразингидрата и нагревают в течение 1 часа до 110-12070. После охлаждения до комнатной температурьі смесь вьіливают в воду, отсасьвают и остаток промьівают водой и сушат. Зтот неочищенньй продукт перек-ристаллизовьівают из смеси ДМФ-вода. Получают 2,51г (80965) целевого соединения с точкой плавления 221-223"С (разложениє). -
В. ю 5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксодої|4,5-Ц(1,2,3|триазолої|4,3-с|. (2,3|бензодиазепин 2,0г (5,7ммоль) полученного согласно стадий А соединения растворяют при слабом нагреваниий в смеси --
ТГФ-метанол 1:1 и при перемешиваний соединяют с раствором 7,0г СизО ЗНО в 190мл водь. После 30 минут «(о органический растворитель удаляют и остаток растворяют в хлороформе и воде. Органическую фазу отделяют, промьівают водой, сушат и концентрируют. Получают после перекристаллизации из смеси ДМФ и водь 10:1 о 1,33г (6790) целевого соединения с точкой плавления 257-258"С (разложение).
Пример 10 5-(4-аминофенил)-11Н-1,3-диоксоло!|4,5-І1(1,2,3)гриазолої|4,3-сІ(2,3|бензодиазепин «
З ї ї - -М
М є СО) и - и? 1
Ф Мн - 1,17г (3,35ммоль) нитросоединения примера 9 восстанавливают в 100мл смеси дихлорметан-метанол 1:1 сл 50 смесью КаМі/гидразингидрат аналогично примеру 2. Получают после кристаллизации из смеси ДМФ-вода (10:1)
О,8г (7495) целевого соединения с точкой плавления 2260" (разложение). що Пример 11 1ба,11-дигидро-8,8-диметид-5-(4-нитрофенил)-10Н-1,3-диоксоло|4,5-п|оксазоло!|З,4-сІ(2,3|Ібензодиазепин о 9 фан (Ф, - іме) 60 мо, 1,87г (5,48ммоль) 8-гидроксиметил-5-(4-нитрофенил)-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло|4,5-пІ(2,3|бензодиазепина 65 растворяют в 25мл ацетона и смешивают с 0,54мл (6б,67ммоль) 3796 НСІ. После 30 минут реакционную смесь охлаждают и гидрохлорид отфильтровьівают. Суспензию в дихлорметане зтой соли встряхивают с 20мл 895 раствора МанНсСоОз до растворения соли. Органическую фазу отделяют, промьшвают водой, сушат и концентрируют. Получают после перекристаллизации 1,7г (81906) целевого соединения с точкой плавления 171-17876.
Пример 12 5-(4-аминофенил)-10а,11-дигидро-8,8-диметил-10Н-1,3-диоксодої|4,5-п|оксазодої3,4-сІ(2,3|бензодиазепин о о оф о -- вв,
Аналогично примеру 2 получают из 1,7г (4,4бммоль) соединения примера 11 со смесью КамМі/гидразингидрат в метаноле 1,2г (7695) целевого соединения с точкой плавления 133-135"С (зтанол:вода 1:1).
Пример 13 1ба, 11-дигидро-5-(4-нитрофенил)-1ОН-1,3-диоксо-ло|4,5-п|оксазоло!|З3,4-сІ(2,3|Ібензодиазепин-8-он -ї с (6) - ів) с » б о
Мо,
При перемешиваний и охлаждений раствор 1,0г (2,р93ммоль) - 8-гидроксиметил-5-(4-нитрофенил)-8,9-дигидро-7Н-1,3-диоксоло|4,5-пІ(2,3|Ібензодиазепина соединяют ю последовательно с 0,98мл (7,0Зммоль) тризтиламина и 2,2Змл (3,5 ммоль) 15,695 раствора фосгена в толуоле.
Затем реакционную смесь нагревают в течение З часов при 257С. Осадок неочищенного продукта отделяют, -- фильтрат концентрируют и остаток обрабатьмвают водой. Очищеннье остатки кипятят с зтанолом и получают «о после отсасьівания 0,72г (6795) целевого соединения с точкой плавления 22507 (разложение).
Зо Пример 14 й 5--4-аминофенил)-10а, 11-дигидро-10Н-1,3-диоксоло|4,5-п|оксазоло!|3,4-сІ(2,3|бензодиазепин-8-он о о « « (Ф) -ь, / о -М - с » (
МЕ.
Й
1 О,5г (1,3бммоль) полученного в Примере 13 нитросоединения восстанавливают в ДМФ со смесью б Камі/гидразингидрат аналогично Примеру 2. Неочищенньй продукт очищают в 4,5мл горячего зтанола и получают 0,49г (8595) целевого соединения с точкой плавления 173-175". - Пример 15 сл 50 5-(4-нитрофенил)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н1(1,2,гриазолої|4,3-сІ(2,3|бензодиазепин
М. "А о с І; й (б) - (5 - о (в) іме)
Мо; 60
А. 5-(4-нитрофенил)-1,3-диоксоло|4,5-9|-изохроман
З36б,Ог (0,21ммоль) 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-зтанола подвергают взаймодействию с зквивалентньм количеством 4-нитробензальдегида аналогично О.А. 105, 1986, 226357 и получают 50,7г (8195) целевого бо соединения с точкой плавления 149-1502С (зтанол).
В. 4,5-метилендиокси-2-(4-нитробензоил)-фенилуксусная кислота 10,Ог (33,4ммоль) полученного согласно стадии А изохромана окисляют по допез до целевого соединения (Р.
Саца еї аї., ІЇ Рагтасо 40, 1985, 942-955). Вьіход 4690, точка плавления 237-239" (МеїПуїсеїППовоїЇмеф)). с. 5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло|4,5-пІ(2,3|Ібензодиазепин-8(9Н)-он 5,0г (15,2ммоль) полученного согласно стадий В соединения в МеїПуЇІсеПовзоїмеє при 1107"С подвергают взаймодействию с 5,0мл 9895 гидразингидрата в течение 2,5 часов. Растворитель удаляют в вакууме, остаток /о растворяют в дихлормета-не (200мл) и 4090 уксусной кислоте (20мл). Органическую фазу отделяют, промьівают водой и сушат. Добавляют 4,0г (19,4ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида и вьідерживают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровьшают, фильтрат концентрируют. Оба твердье вещества нагревают с бомл зтанола и затем отсасьвают. Получают 1,95г (3995) целевого соединения, точка плавления 292-29476. р. 5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло|4,5-пІ(2,3|Ібензодиазепин-8(9Н)-тион 6б,5г (20, О0ммоль) полученного согласно стадимй С соединения и 7,бг (30, О0ммоль) пентасульфида фосфора нагревают в 100мл пиридина до 807"С. Спустя 1,5 часа реакционную смесь вьіливают в 400мл водь и рн раствора доводят до 6,5 уксусной кислотой. Осадок отфильтровьвают, промьівают и сушат. Получают 4,36г (64905) продукта, точка плавления 257-258" (ацетон).
Аналогичньїм образом получают согласно стадиям А-О: 5-(4-хлорфенил)-7Н-1,3-диоксоло!|4,5-п1(2,3|бензодиазепин-8(9Н)-тион, 5- (4-фторфенил) -7Н-1,3-диоксоло|4,5-НЛ) (2,3|бензодиазепин-8(9Н)-тион, 5-(2-фторфенил)-7Н-1,3-диоксоло!|4,5-п1(2,3|бензодиазепин-8 (9Н)-тион, сч 5-(З-хлорфенил)-7Н-1,3-диоксоло (|4,5-пІ(2,3|Ібензодиазепин-8(9Н)-тион, 5-(2-хлорфенил)-7Н-1,3-диоксоло!|4,5-п1(2,3|бензодиазепин-8(9Н)-тион, і) 5-фенил-7Н-1,3-диоксоло|4,5-1)(2,3|бензодиазепин-8(9Н)-тион.
Е. 8-(метилтио)-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-11(2,3|бензодиазепин М зо 2,2г (6,45ммоль) полученного согласно стадимй Ю соединения растворяют в 500мл ацетона и смешивают с 2,22г К»СО» и 2мл (32ммоль) метилиодида. Смесь перемешивают приблизительно в течение 2 дней, вбіливают о в воду, отделяют осадок и промьшвают его водой. После вьісушивания получают 2,0г (8795) продукта, точка - плавления 280-28176.
Аналогично получают: ісе) 5- (2-фторфенил)-8- (метилтио)-9Н-1,3-диоксоло (|4,5-НЙ) (2,3|бензодиазепин ю 5- (З-хлорфенил)-8-(метилтио)-9Н-1,3-диоксоло |4,5-1І(2,3|бензодиазепин 5-(2-хлорфенил)-8-(метилтио)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-Н)(2,3|бензодиазепин 8-(метилтио)-5-фенил-9Н-1,3-диоксоло|4,5-НпІ(2,3|Ібензодиазепин «
Е. 5-(4-нитрофенил)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-НІ (1,2,)гриазолої|4,3-сі| (2,3)бензодиазепин з с 0,53г (1,5О0ммоль) полученного согласно стадии Е соединения, 0,22г (3З3,О0ммоль) гидразида уксусной кислоть . и 01г п-толуолсульфокислоть! нагревают при перемешиваний до 1207С. Спустя 45 минут реакционную смесь и? вьіливают в воду, осадок отделяют, промьівают водой и сушат. Получают 0,45г (8395) продукта, точка плавления 292-2947С (разложение).
Пример 16 с 5--4-аминофенил)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н1(1,2,гриазолої|4,3-сІ(2,3|бензодиазепин
М
(22) о 7
СО ХУ
- / о -Ккж с 50 " 9
Мн, (Ф, 0,45г полученного согласно Примеру 15 нитросоединения в метаноле восстанавливают аналогично примеру ка 2 со смесью КаМі/гидразингидрат и получают 0,40г (9790) продукта, точка плавления 278-280" (зтанол).
Пример 17 во 5-(4-нитрофенил)-8-зтил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п).. (1,2,4|-триазолої|4,3-сІ(2,3|бензодиазепин б5 о ж; фа о -
Мо, то Аналогично Примеру 15 получают продукт согласно стадии Е с гидразидом пропионовой кислоть!. Вход 7195, точка плавления 234-23576.
В основном аналогично получают: 5-(4-нитрофенил)-8-пропил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н1-(1,2,АЧгриазолої|4,3-с|(2,3|Ібензодиазепин (Т.пл. 124-12879), т 5-(4-нитрофенил)-8-циклопропил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-11-11,2,)триазоло|4,3-с| (2,З|Ібензодиазепин /(Т.пл. 154-15672), 5-(4-нитрофенил)-8-н-бутил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н1-(11,2,АЧтриазолої|4,3-с|(2,3|Ібензодиазепин (Т.пл. 124-12579), 5-(4-нитрофенил)-8-метоксиметил-11Н-1,3-диоксоло/|4,5-Н1(1,2,тгриазолої|4,3-сІ(2,3|бензодиазепин (Т.пл. 720 142-1432С), 5-(4-хлорфенил)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-11(1,2,триазолої|4,3-с|(2,3|бензодиазепин, 5-(З-хлорфенил)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н1(11,2,41-триазолої|4,3-сІ(2,3|бензодиазепин, 5-(4-фторфенил)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н1(11,2,41-триазолої|4,3-сІ(2,3|бензодиазепин, 8-метил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н1)(1,2,А)гриазолої|4,3-сІ(2,3|бензодиазепин, сч 29 8-зтил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н1)(1,2,Агриазолої|4,3-сІ(2,3|бензодиазепин, Ге) 8-циклопропил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н1(1,2,41-триазолої|4,3-с|(2,3|Ібензодиазепин, 8-(4-нитрофенил)-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-11-(11,2,гриазолої|4,3-сІ(2,3|Ібензодиазепин.
Пример 18 5-(4-аминофенил)-8-зтил-11Н-1,3-диоксодо!|4,5-Н1(1,2,4|-триазоло (4,3-сІ(2,3|бензодиазепин -
Кк. ю
О 4 її « (б) що - / о спл,М (Се) (6) Іс)
МЕ. «
Полученное согласно Примеру 17 нитросоединение восстанавливают аналогично Примеру 16. Вьїход 8490, - 70 точка плавления 265-2667С (зтанол). с Аналогично получают: :з» 5- (4-аминофенил) -8- пропил- 11Н-1,3-диоксоло Ц|4,5-11(/1,2,Чтриазолої|4,3-с|(2,3|Ібензодиазепин (Т.пл. 202-203"С, зтилацетат), 5--4-аминофенил)-8-циклопропил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-11(11,2,АЧтриазолої|4,3-с|(2,3|Ібензодиазепин (Т.пл. сл 15 191-192"С, зтилацетат/дизтиловьй зфир), 5-(4-аминофенил)-8-н-бутил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н1-(1,2,АЧгриазолої|4,3-с|(2,3|Ібензодиазепин (Т.пл.
Ге) 186-187"С, зтилацетат), - 5- (4-аминофенил)-8-метоксиметил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н1)(1,2,Агриазолої|4,3-сІ|(2,3|Ібензодиазепин /(Т.пл. 261-263"С, зтанол), 1 20 8-(4-аминофенил)-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло |4,5-11-(1,2,4)триазолої|4,3-сІ(2,3|бензодиазепин. -ч Пример 19 5-(4-нитрофенил)-8-(4-пиридил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н1(1,2,)гриазолої|4,3-сІ(2,3|бензодиазепин ч ді о я () «р
ГІ М
МО,
Описанное в Примере 15Е метилтиопроизводное аналогично Примеру 15Е подвергают взаймодействию с гидразидом изонико-тиновой кислотьії в ДМФ и концентрированной соляной кислотой в качестве катализатора.
Вьїход 7695, точка плавления 305-308" (разложение). бо Аналогично получают 5-фенил-8-(4-пиридил)-11Н-1,3-диоксоло!|4,5-ЙЇ І1,2,А)гтриазолої|4,3-с| І2,ЗІ бензодиазепин.
Пример 20 5- (4-аминофенил)-8- (4-пиридид)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н1(1,2,гриазодої4,3-сІ(2,3|бензодиазепин й а; шосе о -йщ- о " б
Мн,
Нитросоединениег Примера 19 восстанавливают аналогично Примеру 2. Вьїход 4695, точка плавления 301-3027С (разложение).
Пример 21 5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксило|4,5-Н1(1,2,гриазолої|4,3-сІ(2,3|бензодиазепин
М о -Кй с
Мо, о
О,5З3г полученного согласно Примеру 15ЄЕ метилтиосоегдинения аналогично Примеру 15Е подвергают взаймодействию с 0,18г гидразида муравьиной кислотьї в ДМФ и концентрированной НСІ! в качестве катализатора. После хроматографии на силикагеле со смесью хлороформ:метанол 95:5 в качестве злюента М. зр получают 0,Заг (71960) продукта. Точка плавления 182-18376. Аналогично получают 5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н1-(1,2,АЧтриазолої|4,3-с|. (2,3|Ібензодиазепин. о
Пример 22 «- 5-(4-аминофенил)-11Н-1,3-диоксодої|4,5-11(11,2,триазолої|4,3-сІ(2,3|бензодиазепин о ікс, о Я ( (б) -Ї юю о - (в) не) с
МН. "з « " Полученное согласно Примеру 21 нитросоединение восстанавливают аналогично Примеру 2. Вьіход 70905.
Точка плавления 280-281" (зтанол).
Пример 23 о 5-(4-нитрофенил)-8-(трифторметил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н1)(1,2,Агриазолої|4,3-сІ(2,3|Ібензодиазепин
Ге) Мом о 7 - щі (в) да с 50 з (в) ря МО, 0,53г (1,50ммоль) полученного согласно Примеру 15Е метилтиосоединения нагревают до кипения с 1,5мМл
Ф) гидразин-гидрата в 25мл МеїПуІсеПовоїме Є После 1 часа растворитель удаляют, остаток помещают в воду и ка осадок отфильтровьівают. После вьісушивания соединение растворяют в дихлорметане и при перемешиваний и охлаждении ледяной водой по каплям соединяют с 0,40мл трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь бор нагревают в течение 1 часа до кипения и затем концентрируют досуха. Остаток помещают в толуол, нагревают 20 минут и затем растворитель удаляют. После хроматографии на силика-геле со смесью хлороформ:метанол 95:5 в качестве злюента получают 0,27г (4395) продукта. Точка плавления 244-246" (метанол).
Аналогично получают 5-фенил-8-«(трифторметил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н11(11,2,тгриазолої|4,3-с|(2,3|бензодиазепин. 65 Пример 24 5- (4-аминофенил)-8- (трифторметил) -11Н-1,3-диоксоло Ц|4,5-А1(1,2,АЗгриазолої|4,3-сІ(2,3|Ібензодиазепин о Йти « (б) но о слі З
МН,
Полученное согласно Примеру 23 нитросоединение восстанавливают аналогично Примеру 2. Вьіїход 68590, точка плавления 206-208"С (метанол).
Пример 25 5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазо|1 22-с1-(2,3|бензодиазепин
М о 4 З о; / о -- ()
Мо; 0,5Зг (1,560ммоль) полученного в Примере 15Е метилти-опроизводного нагревают до 1207"С с 010г п-толуолсульфокислоть и 0,32г (3, 00ммоль) аминоацетальдегиддиметилацеталя. После 10 часов реакционную смесь вьіливают в воду и осадившеєся промежуточное соединение отфильтровьівают. Зто соединение сч растворяют в 20мл смеси концентрированной НСд и зтанола 1:1 и нагревают в течение 4 часов до кипения. о
После охлаждения получают гидрохлорид целевого соединения при помощи фильтрования. Вьіход 0,32г (5595), точка плавления 237-239.
По существу аналогичньім образом получают 5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-н|имидазої|1,2-сі м зо (2,3|Ібензодиазепин.
Пример 26 ІС о) 5-(4-аминофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-пимидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин -
І М о її що « (б) й Іс) в) д-хх М ші с 7 а Полученное в Примере 25 нитросоединение восстанавливают аналогично Примеру 3. Вьїход 0,2г (7695), "» точка плавления 264-2657С (зтанол).
Пример 27 6- (4-аминофенил)-8-метокси-3-пропил-11Н-(1,2,А)гриазолої|4,3-сІ|(2,3|Ібензодиазепин 1 ее а (22) х (б) / пРгор - щі -М "б що
МН,
А.
ГФ) 3,90г (10,О0ммоль) 7-бром-8-метокси-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин-4-она растворяют в 7 безводном пиридине и смешивают с пентасульфидом фосфора (5,70г 25,6ммоль). После 2 часов при 807"С смесь вьіливают на 450г льда и перемешивают в течение 1 часа. Виіпавшие кристалль! фильтруют и промьівают во водой. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 2,88 г (71960) 7-бром-8-метокси-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин-4-тиона с точкой плавления 245-24776.
В. 2,84г (7,0ммоль) соединения из стадий А растворяют в 1їОмл безводного ДМФ и 100мл ацетона и после добавления 1,93г (14,0ммоль) карбоната калия и 1,75мл (28,0ммоль) метилиодида смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем ацетон сливают и остаток помещают в 8Омл водьі. Вьіпавшие 65 кристалльї отсасьвают и промьвают водой. Неочищенньй продукт перекристаллизовьвают дваждь из ацетонитрила. Получают 1,68г (5795) 7-бром-8-метокси-4-метилтио-1-(4-нитрофенил)-5Н-2,3-бензодиазепина с точкой плавления 225-227". с. 1,17г (2,7в8ммоль) соединения из стадий В растворяют в 40мл безводного ДМФ и смешивают с 0,73Зг (8,4ммоль) гидразида масляной кислотьії, а также З каплями концентрированной НСІ. Смесь перемешивают в течение 5 часов при 110-115"С7. Затем смесь вьіливают на лед (16б0г) и перемешивают в течение 1 часа.
Вьішпавшие кристалль! отсасьвают и промьівают водой. Получают 1,05г (8390) 9-бром-6-(4-нитрофенил)-8-метокси-З-пропил-11Н- 1,2,Агриазоло|4,3-с| (2,З|Ібензодиазепина со //точкой /о плавления 233-2407С.
Аналогично получают: 8-метокси-3-метил-6-(4-нитрофенил)-11Н-11,2,Атриазоло-І4,3-сІ(2,3|Ібензодиазепин,
З-зтил-8-метокси-6-(4-нитрофенил)-11Н-(1,2,4Атриазоло-І4,3-сІ(2,3|бензодиазепин,
З-циклопропил-8-метокси-6-(4-нитрофенил)-11Н-І(1,2,4|-триазоло|4,3-сІ(2,3|бензодиазепин. р. з 1,0г (2,2ммоль) соединения из стадии С растворяют в смеси 8Омл метанола и Змл водь и после добавления
О,8г 1095 Ра/С в качестве катализатора и 0,30г (2,2ммоль) карбоната калия гидрируют в течение - 15 часов.
Затем катализатор отсасьивают и фильтрат концентрируют. Неочищенньій продукт перекристаллизовьвают из зтилацетата (Змл) и получают О,44г (5890) 6- (4-аминофенил)-8-метокси-3-пропил-11Н-
І1,2,триазоло!|4,3-сІ(2,3|бензодиазепина с точкой плавления 192-194276.
В основном аналогичньіїм образом получают: 6--4-аминофенил)-8-метокси-3-метил-11Н-(1,2,Атриазоло-І4,3-сІ(2,3|бензодиазепин, 6--4-аминофенил)-8-метокси-3-зтил-11Н-(1,2,триазоло-|4,3-сІ(2,3|Ібензодиазепин, 6-(4-аминофенил)-8-метокси-3-циклопропил-11Н-(1,2,4|-триазоло|4,3-сІ(2,3|бензодиазепин. сч
Пример 28 6-(4-аминофенил)-8-метокси-3-метил-11Н-имидазолі1,2-сІ-(2,3)бензодиазепин і)
М її "о (в) тю ї- -М ю
Ф) й (Се)
Мн, ю
Целевое соединение получают из 9-бром-8-метокси-3-метил-6-(4-нитрофенил)-11Н-имидазої|1,2-сІ(2,3|)бензодиазепина аналогично Примеру 270.
Т.пл. 190-193" (зтилацетат).
Б основном аналогично получают: « 6-(4-аминофенил)-8-метокси-2-метил-11Н-имидазолі1,2-сІ|(2,3|бензодиазепин, т.пл. 255-260"С (зтанолу п-в) с (Исходньій материал Примера 39). . 6- (4-аминофенил) /-8-метокси-3-н-пропил-11Н-имидазолі1,2-с|(2,3|бензодиазепин, - т.пл. 183-185756. и?» (Исходньій материал Примера 41).
Пример 29 9-метил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазо!|1,2-с|. (2,3|Ібензодиазепин (9! М Ме ; "г шо; -їь о -і с 50 ч ОЇ
МО, 1,70г. (4,99ммоль) 5-(4-нитрофенил)-8,9-дигидро-7 Н-1,3-диоксоло|4,5-1)(2,3|бензодиазепин-8-тиона (Пример о 150) и 1,7г (10,Оммоль) 2-(1-аминозтил)-1,3-диоксолана (Зпіпго Капо ца. Неїйегосусіеєв 26, 1987, 2805) іме) перемешивают с 1,08г красного оксида ртути в МеїПуїсеМовзоЇме 4 (5Омл) и нагревают в течение Зб часов до 1207С. Затем смесь фильтруют и концентрируют до обьема БбБмл. Осаждающийся при охлаждений 60 промежуточньйй продукт отсасьвают и растворяют в смеси концентрированной соляной кислоть! и зтанола 1:1 (25мл) и нагревают до кипения в течение 1,5 часа. После охлаждения вьіделяют гидрохлорид целевого соединения. Вьіход: 0,70Ог (35905), точка плавления 252-25476.
Пример 30 5--4-аминофенил)-9-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазо|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин б5
- к ме о 7 т « (6) КО 9 дк М 70 МН,
Восстановление соединения Примера 29 проводят согласно Примеру 2. Вьіход: 0,37г (6295), точка плавления 165-16676.
Пример 31 8-циклопропил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|-имидазо|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин
Й Й
Її о 4 І , о; я -і сусі.Ргор і
Мо. сч
Суспензию О,5Ог (1,47ммоль) 5-(4-нитрофенил)-8,9-дигидро-7 Н-1,3-диоксоло|4,5-11(2,3|бензодиазепин-8-тиона (Пример 150).и о42 ОО (2,р94ммоль) 2-аминометил-2-циклопропил-1,3-диоксолана в 12мл МеїПуЇсеПовзоїме 2 перемешивают с 0,32г (1,47ммоль) красного оксида ртути в течение 12 часов при 110"С. После фильтрования смесь концентрируют до мл и вьіливают в воду. Осадок отсасьівают и растворяют в 10мл смеси 1:1 концентрированной соляной кислоть м зо и ледяной уксусной кислотьі и нагревают в течение 1,5 часа до кипения. При охлаждениий осаждается гидрохлоридная соль целевого соединения. Вьіход: 0,35г (56905), точка плавления 223-22576. ІС в)
Пример 32 - 5-(4-аминофенил)-8-циклопропил-11Н-1,3-диоксодої|4,5-п|І-имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин
М (Се) 4 щ (6) г ю / сусі.Ртор ше -як
Ф) - с Мн; . "» Полученное согласно Примеру 31 нитросоединение восстанавливают аналогично Примеру 2. Неочищенньй продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, злюент хлороформ:метанол 95:5). Вьіход: 0,25гГ (85905), точка плавления 227-22970 (зтанол). 1 Пример 33 б 8-метил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазо|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин
М
- Кк їі 1 20 « (Ф) Кк Ме о -і що 99 ( іФ) Мо, де Из 2,0г (5,8бммоль) производного тиона из Примера 150 и 1,937г (11,/7ммоль) 2-аминометил-2-метил-1,3-диоксолана (діго Адаспі апа Морийіго За: У. Огуд. Спет. 37, 1972, 221) с 1,27г 60 (Б5,8бммоль) красного оксида ртути целевое соединение получают аналогично Примеру 31. Вьіделенное промежуточное соединение подвергают 5-часовому кипячению в Б5БОмл ледяной уксусной кислоть! до образования цикла. Затем раствор концентрируют досуха и остаток растворяют в 1095 растворе карбоната натрия в зтилацетате. После концентрирования органической фазьї неочищенньій продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, злюент хлороформ:метанол 95:5). ВьІход: бо О,80г (3896), точка плавления 220-22226.
Пример 34 5-(4-аминофенил)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазо-І1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин
М
( (б) 9
А о -кйхш «В
Ми,
Полученное согласно Примеру 34 нитросоединение восстанавливают аналогично Примеру 2, Вьіход: 0,51г (68905), точка плавления 283-2857С (зтанол).
Пример 35 8-метил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазо|3,4-с|(2,3|бензодиазепин (9; 4 І" од: 209 -м с
МО, о
А. 5-(4-нитрофенил)-8-(фталимидометил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-Н)(2,3|бензодиазепин
К перемешиваемому раствору 2,60г (7,6бммоль) 8-гидроксиметил-5- (4-нитрофенил) -9Н-1,3-диоксоло!|4,5-П) (2,3| бензодиазепина (исходное соединение І), 2,11г (8,05ммоль) трифенилфосфина и 1,18г (8,05ммоль) - 3о фталимида в 13Омл сухого ТГФ при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 1,25мл (8,05ммоль) ІС о) дизтилазодикарбоксилата в 7мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 24 часов при зтой температуре. Затем - осажденньїй продукт отсасьувают и промьтвают зтанолом. Получают 2,87г (80905) целевого соединения, которое можно обрабатьіївать далее без дополнительной очистки. (Со)
В. 8-аминометил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-п1(2,3|бензодиазепин й
К суспензии 1,10г (2,35ммоль) производного фталимида из стадии А в 75мл метанола добавляют О,бОмл (11,/ммоль) 9895 гидразингидрата и смесь нагревают в течение З часов до кипения. После вьіпаривания остаток растирают с ЗОмл метиленхлорида и отфильтровьивают. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток « дю кристаллизуют добавлением водь. После отсасьмшвания получают 0,72г (9095) продукта с точкой плавления - с 143-146"С, которьій пригоден для следующей стадии без дополнительной очистки. с. ; з» 8-ацетаминометил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло |4,5-НІ(2,3|бензодиазепин 0,72г (2,13ммоль) аминометильного соединения из стадни В растворяют в бмл уксусного ангидрида при 2570 и вьідерживают в течение 1 часа. Раствор разбавляют ледяной водой (ЗОмл) и перемешивают в течение 2 сл 75 цасов. Осажденное вещество фильтруют и после вьсушивания очищают колоночной хроматографией (силикагель, злюент зтиладетат:бензол 4:1). После упаривания фракций получают 0,65г кристаллического (о) вещества, из которого после промьівания зтанолом получают 0,56г (7095) чистого целевого соединения с точкой - плавления 2057С (разложение). р. 1 20 8-метил-5-(4-нитрофенил).- -11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазої|3,4-сІ(2,3|бензодиазепин -ч 0,40г (1005ммоль) ацетамидного соединения из стадий С суспендируют в 20Омл метиленхлорида и смешивают с 0,48мл (5,3ммоль) оксихлорида фосфора. Затем смесь нагревают в течение З часов до кипения.
После концентрирования остаток помещают в метиленхлорид (ЗОмл) и промьввают раствором карбоната натрия и водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 0,38г твердого вещества, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель, злюент хлороформ:метанол 95:5). Получают 0,32г (8495) целевого соединения с
ГФ) точкой плавления 305-3107С (разложение). 7 Аналогичньім образом получают согласно стадиям С-О, причем используемьй для ацилирования способ указан после названия соединения в скобках: 5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-пПимидазої3,4-сІ(2,3|бензодиазепин (муравьиная кислота, ОСС), 60 5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазо|3,4-с|(2,3|бензодиазепин (муравьиная кислота, ОСС), 8-циклопропил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|-имидазо!|3,4-сІ(2,3|бензодиазепин (хлорангидрид
КИСЛлОТЬ), 5-(4-нитрофенил)-8-н-пропил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазо!|3,4-сІ(2,3|бензодиазепин (хлорангидрид кКИСЛлОТЬ). бо Пример 36
5--4-аминофенил)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазо|3,4-с|(2,3|бензодиазепин о а « Щ й ' о н-
МН.
Полученное согласно Примеру 35 нитросоединение (0,30г, 0,8Зммоль) восстанавливают аналогично
Примеру 2. Получают 0,22г (8195) целевого соединения с точкой плавления 282-284"С (разложение).
Аналогичньіїм образом получают: 5-(4-аминофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-пимидазоїЗ3,4-с1-(2,3|бензодиазепин, 8-циклопропил-5-(4-аминофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|І-имидазої3,4-сІ(2,3|бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-8-н-пропил-11Н-1,3-диоксоло |4,5-ПимидазоїЇ3,4-сІ(2,3|Ібензодиазепин.
Пример 37 8-зтид-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазо|3,4-сІ(2,3|бензодиазепин о 4 І" во о -к с | о
Мо, ї-
А. ю 8-азидометил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-п) (2,3|бензодиазепин «-
Раствор 3З,0бг (9Оммоль) 8-гидроксиметил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-п)(2,3|бензодиазепина (исходное соединение ЇЇ) и 2,58г (О,9ммоль) трифенилфосфина в 100мл сухого тетрагидрофурана смешивают с ісе) 13,5мл 1,2 н раствора азотоводородной кислоть! в толуоле, затем добавляют раствор 1,74мл (9,9ммоль) ю дизтилового зфира азодикарбоновой кислотьії и смесь перемешивают еще в течение 2 часов. Осадившийся продукт отсасьввают и промьівают тетрагидрофураном и н-гексаном. Получают 2,23г (6895) целевого соединения с точкой плавления 198-2007С.
В. « 8-зтил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазо|3,4-сІ(2,3|бензодиазепин з с 1,98г (5,4ммоль) соединения из стадии А растворяют в 100мл сухого ТГФ и соединяют с 1,56г (5,94ммоль) . трифенилфосфина и перемешивают в течение 4 часов. Затем раствор охлаждают до -50"С и добавляют и?» раствор 0,78мл (б,Оммоль) пропионового ангидрида в Змл ТГФ. После 1 часа при -50"С смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После зтого реакционную смесь разбавляют дизтиловьім зфиром и промьвают 10906 раствором карбоната натрия и водой, сушат и вьіпаривают. Остаток очищают колоночной с хроматографией на силикагеле (злюент: сначала смесь н-гексан:зтилацетат 1:11, затем с постоянно растущей долей зтилацетата). ме) Получают 1,0г продукта, из которого после кипячения в 5мл зтилацетата вьіделяют 0,75г смеси веществ, - которая состоит из целевого соединения и промежуточного соединения 8-пропиониламинометил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-1І(2,3|бензодиазепина. о Для усиления циклизации указанную вьіше смесь растворяют в безводном дихлорзтане и после добавления "М О,20О0мл (2,15ммоль) оксихлорида фосфора нагревают до кипения в течение 2 часов. Затем охлажденную реакционную смесь промьівают раствором карбоната натрия и упаривают досуха. Получают 0,65г (33905) целевого соединения с точкой плавления 243-24576.
Пример 38 5- (4-аминофенил)-8-зтил-11Н-1,3-диоксоло (4,5-пимидазо-І3,4-с|(2,3|бензодиазепин
Ф) дм т. СУМ « у; 60 о -М б5 МН,
0,З8г (1,0ммоль) полученного согласно Примеру 37 нитросоединения восстанавливают в 1Омл смеси 1:1 метиленхлори-да и метанола согласно Примеру 2. Неочищенньй продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, злюент: хлороформ: метанол 95:5). Получают 0,28г (8195) целевого соединения с точкой плавления 0 135-1387С.
Пример 39 9-зтил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазої|3,4-сІ(2,3|)бензодиазепин
М юс фі / о -м
З
МО,
Смесь 1,0г (2,82ммоль) 8-метилтио-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло|4,5-пІ(2,3|Ібензодиазепина (Пример 15, стадия Е) и 0,74г (5,64 ммоль) 2-(1-аминопропил)-1,3-диоксолана (У. Огд. Спет, 21, 1956, 115) в бОмл
МеїйПуІсейозоїме Ф перемешивают после добавления каталитического количества п-толуолсульфокислоть! в течение 48 часов при 12070. После охлаждения непрореагировавшее метилтиосоединение отфильтровьівают и фильтрат концентрируют до обьема 1Омл. После добавления 5Омл водьій осаждаєтся промежуточное соединение стадии конденсации и его отсасьввают. Фильтровальньй осадок растворяют в 1О0мл смеси зтанол: концентрированная соляная кислота и нагревают в течение 1,5 часа до кипения. Затем раствор вьіпаривают и остаток помещают в БОмл водьі. Раствор нейтрализуют карбонатом натрия и зкстрагируют зтилацетатом, сч сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматог-рафией (силикагель, злюент: (3 хлороформ:метанол 95:5). Получают 0,38г (36905) целевого соединения с точкой плавления 188-190".
Аналогичньїм образом получают: 9-бром-8-метокси-3-метил-6-(4-нитрофенил)-11Н-имидазо!|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, т. пл. 196-200" м зо 9-бром-8-метокси-2-метил-6-(4-нитрофенил)-11Н-имидазо!|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, т. пл. 265-268" (зтанол) (Исходньїм материалом является соединение из примера 278). ІС о)
Пример 40 - 5--4-аминофенил)-9-зтил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазо|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин (Се)
М
ІС в) о р
СХ х ів) 5-М « ші с Ф з
Мн,
Нитросоединение примера 39 восстанавливают аналогично примеру 2 в смеси метиленхлорид: метанол 1:1. о После перекристаллизации из зтилацетата получают 0,14г (4195) целевого соединения с точкой плавления б 192-19426.
Пример 41 - Хлорид 5- (4-нитрофенид)-8-пропил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазо!|1,2-с| (2,3) бензодиазепина с М о чи з СХ () ду о Фф іме)
МО, 60
Целевое соединение получают из 0,68г (2,0ммоль) тионового соединения (пример 15, стадия О) и 0,58г (4с0ммоль) 2-аминометил-2-пропил-1,3-диоксолана (полученного аналогично У.Огуд.Спет, 37 1972, 221) и 043г (2,Оммоль) красного оксида ртути согласно примеру 29. После 10 часов при 110"С промежуточное соединение стадиий конденсациий очищают колоночной хроматографией (силикагель, злюент: хлороформ:метанол 95:5). 65 Реакцию циклизации осуществляют нагреванием промежуточного продукта в смеси 1:1 уксусной кислоть! и концентрированной соляной кислоть.
После вьіпаривания получают 0,3бг целевого соединения в виде гидрохлоридной соли. Вьіход: 4295, точка плавления 200-201".
Аналогично получают: 9-бром-8-метокси-6-(4-нитрофенил)-3-н-пропил-11Н-имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, точка плавления 150-16276.
Пример 42 5-(4-аминофенил)-8-пропил-11Н-1,3-диоксодо|4,5-п|имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин
М й о І 70 ( Щ я / (в) - і
Мн,
Нитросоединение примера 41 восстанавливают аналогично примеру 2. После перекристаллизации из зтанола получают 0,27г (8995) целевого соединения с точкой плавления 175-176"С (из зтанола).
Пример 43
Хлорид 8-зтил-5- (4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4 5-Н|имидазо|1,2-сІ(2,3|бензодиазепина
М. о
СТ сч |в) -М (8) ча
Мо, ою получают аналогично примеру 41 из 0,б8г (2,0ммоль) тиосоединения (пример 15, стадия Ю) и 0,53г (4,с0ммоль) 2-аминометил-2-зтил-1,3-диоксолана (полученного аналогично У.Огу. Спегп., 37 1972,221). Целевое «- соединение вьіделяют в виде гидрохлорида (0,32г). Вьіход: 39906, точка плавления 217-218". с
Пример 44 5-(4-аминометил)-8-зтил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазо|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин юю
М ще
М
/ о -к « ші с Ф з
МН, получают из нитросоединения примера 43 согласно примеру 2. «сл Получают 0,18г целевого соединения. Вьїход: 6790, точка плавления 258-2607С (зтанол).
Пример 45 ме) Гидрохлорид 8,9-диметил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксодо|4,5-пПимидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепина - М /й
Фо г ЦІ це "м о -і - ВМ
Ф) г) МО,
Целевое соединение получают аналогично примеру 29 из 2,0г (5,8бммоль) тиооксосоединения примера 15, 60 стадии О и 1,54г (11,72ммоль) 2-(1-аминозтил)-2-метил-1,3-диоксолана (9У.Огуд. Спет., 37 1972, 221) с 1,279г (5,8бммоль) красного оксида ртути. Стадия конденсации продолжается при 1107"С в течение - ЗО часов.
Промежуточньй продукт очищают хроматог-рафически, как в примере 41, и затем вьіполняют циклизацию посредством кипячения в 1Омл смеси зтанол-концентрированная соляная кислота. Целевое соединение вьіделяют в виде гидрохлорида: 0,52г (22905), точка плавления 240-24376. 65 Аналогично получают: 9-бром-2,3-диметил-8-метокси-6-(4-нитрофенил)-11Н-имидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин, точка плавления
190-19326.
Пример 46 5-аминофенил) -8,9- диметил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Пимидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин
М о ЧИ
СА
(о; -і 18 МН,
Нитросоединение примера 45 восстанавливают согласно примеру 2. Получают О0,3Зг (75965) целевого соединения с точкой плавления 226-227"С (зтанол).
Пример 47
А. 4-нитробензоилгидразонь!. 2-гидрокси-4-метоксибензальдегида 63,4г 4-нитробензгидразида помещают в 2,5Лл 1-пропанола и смешивают с 53,3гГ 2-гидрокси-4-метоксибензальдегида и кипятят с обратньім холодильником в течение 1 часа. После охлаждения на бане со льдом отсасьівают. Получают 104г 4-нитробензоилгидразона 2-гидрокси-4-метоксибензальдегида.
Аналогично получают: с
Бензоилгидразон 2-гидрокси-4-метоксибензальдегида 4-бромбензоилгидразон 2-гидрокси-4-метоксибензальдегида і)
В. 2-(4-нитробензоид)-4-метоксибензальдегид
Б5Ог 4-нитробензоилгидразона 2-гидрокси-4-метоксибензальцнегида помещают в 1,5їмл тетрагидрофурана М зо (вьісушенного с молекулярньіми ситами) при 8'С и порциями соединяют с 99,4г ацетата свинца(ІМ) (8590 раствор) По завершений добавления перемешивают в течение 30 минут, отсасьвают и фильтрат юю концентрируют. Остаток помещают в зтилацетат, последовательно промьвают водой и раствором хлорида -" натрия, сушат, фильтруют и концентрируют. После перекристаллизаций из зтилацетата получают 22,8г 2-(4-нитробензоил)-4-метоксибензальдегида. ісе)
Аналогичньіїм образом получают: ю 2-бензоил-4-метоксибензальдегид 2-(4-бромбензоил)-4-метоксибензальдегид. с. 1-метокси-2-(4-метокси-2-(4-нитробензоил)фенил)зтилен « 10г 2-(4-нитробензоил)-4-метоксибензальдегида готовят вместе с 18г хлорида з с метоксиметилтрифенилфосфония в 400мл толуола и порциями соединяют при охлаждениий льдом с 5,9г трет-бутилата калия. После перемешивания в течение 1 часа при охлаждениий льдом и последующего ;» перемешивания в течение 3,5 часов при комнатной температуре к смеси добавляют 200мл водь, слегка подкисляют 1 н соляной кислотой и триждь! зкстрагируют зтилацетатом. Фазьі! зтилацетата промьівают раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют через силикагель с со смесью гексан:зтилацетат 11 в качестве злюента. Получают б,9г 1-метокси-2-(4-метокси-2-(4-нитробензоил)фенил)зтилена в виде смеси Е- и 7-форм.
Ме. Аналогичньіїм образом получают: - 1-метокси-2-(4-метокси-Е-бензоилфенил)зтилен. 1-метокси-Е-(4-метокси-Е-(4-бромбензоил)фенил)зтилен. і-й р. "М 2-(4-метокси-2-(4-нитробензоил)фенил)уксусная кислота б,9г 1-метокси-Е-(4-метокси-Е-(4--итробензоил)узтилена в виде осмеси Е- и 2-форм оготовят в З10мл тетрагидрофурана и смешивают с 1О0Омл 1 н соляной кислотьі. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре разбавляют З0Омл водьі и тетрагидрофуран отгоняют при 307"С. Водную фазу триждь! зкстрагируют зтилацетатом. Обьединенную органическую фазу промьвают водой, сушат, фильтруют и
Ф) концентрируют. Остаток помещают в З0Омл ацетона и при 47"С по каплям соединяют с 11,8мл 8М-реагента ка Щ9опевз. После завершения добавления перемешивают в течение 2 часов при зтой температуре, смешивают с бмл изопропанола и перемешивают еще в течение 15минут. Затем смесь разбавляют водой и ацетон удаляют бор на роторном испарителе. Водную фазу триждь! зкстрагируют зтилацетатом и обьединенную органическую фазу промьївают водой, сушат и концентрируют. После перекристаллизации из смеси зтилацетат/гексан получают 6,Зг 2-(4-метокси-2-(4-нитробензоил)фенил) уксусной кислоть.
Аналогичньіїм образом получают: 2-(4-метокси-2-бензоилфенил)уксусную кислоту 65 2-(4-метокси-2-(4-бромбензоил)фенил)уксусную кислоту.
Е.
8-метокси-1-(4-нитрофенид)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин-4-он 7,в8г 2-(4-метокси-2-(4-нитробензоил)фенил)уксусной кислотьї смешивают в 200мл тетрагидрофурана с 2,3мМл 8095 гидразингидрата и перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре. После вьідерживания в Течение ночи смешивают с 50мл водь! и тетрагидрофуран удаляют на роторном испарителе. Осаждающийся гидразид 2-(4-метокси-2-(4-нитробензоил)фенил)уксусной кислоть! (4,9г) отсасьвают и перемешивают в З7мл ледяной уксусной кислотьі при комнатной температуре. Его разбавляют З7мл водь! и отсасьвают. Получают 4,37г 8-метокси-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин-4-она с точкой плавления 28276.
По существу аналогичньм образом, но через смешанньй ангидрид кислотьії с изобутиловьм зфиром 7/0 Хпормуравьиной кислоть! получают: 8-метокси-1-фенил-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин-4-он 8-метокси-1-(4-бромфенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин-4-он
Е. 8-метокси-1-(4-нитрофенид)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин-4-тион 4,3г. 8-метокси-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин-4-она смешивают в 48мл пиридина с 2,А6г дифосфорпентасульфида и перемешивают в атмосфере аргона и при исключении влажности в течение 2 часов при температуре бани 100"С. Смесь разбавляют водой и вьіпавший в осадок продукт отсасьівают. После хроматографии на силикагеле сначала с злюцией смесью озтилацетат:ігексан 1:11 и затем зтилацетатом получают всего 3,13г 8-метокси-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин-4-тиона.
Аналогичньіїм образом получают: 8-метокси-1-фенил-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин-4-тион, 8-метокси-1-(4-бромфенил)-4,5-дигидро-ЗН-2,3-бензодиазепин-4-тион. б. 8-метокси-3-метил-б6-фенил-11Н-имидазо!|1,2-с| (2,3|Ібензодиазепин сч й о
СОЯ
М
/
Мео -м ча о А «-
БООмг 8-метокси-1-фенил-4,5-дигидро-З3Н-2,3- бензодиазепин-4-тиона перемешивают в 1,5мМл монометилового зфира зтиленгликоля (СеПйозоїме Ф и 548мг 2-аминометил-2-метил-1,3-диоксолана при ісе) зв пропускании аргона в течение 10 часов при 60"С. После фильтрования и промьівания холодньім зтанолом и ю диизопропиловьїм зфиром получают 550мг иминосоединения, которое растворяют в 10мл зтанола, смешивают с 1Омл концентрированной соляной кислоть! и кипятят с обратньм холодильником в течение З часов. Его помещают в воду, доводят до рН 11 и зкстрагируют зтилацетатом. Фазу зтилацетата промьівают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. После перекристаллизации из смеси зтилацетат/диизопропиловьій зфир получают « 40. 240мг 8-метокси-3-метил-б6-фенил-11Н-имидазо!|1,2-сІ(2,3|-бензодиазепина с точкой плавления 1402С. з с Аналогичньїм образом из соответствующих тионов получают: . 8-метокси-2-метил-6-фенил-11Н-имидазо|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин, и? 8-метокеи-3-метил-б6-фенил-11Н-имидазої|1,2-с|(2,3|Ібензодиазепин, 8-метокси-3-зтил-6-фенил-11Н-имидазо!|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 8-метокси-б-фенил-3-(4-пиридил)-11Н-имидазої|1,2-с1-(2,3|Ібензодиазепин 2, 1 8-метокси-б-фенил-3-(3З-пиридил)-11Н-имидазої|1,2-с1-(2,3|Ібензодиазепин 2, б 8-метокси-6-фенил-3-(З-пиридил)-11Н-имидазої1,2-с1-(2,3|бензодиазепин 2, 3,6-дифенил-8-метокси-2-метил-11Н-имидазої|1,2-сІ(2,3|-бензодиазепин, - 8-метокси-6-(4-нитрофенил)-3-(2-пиридил)-11Н-имидазо-1І1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, с 20 8-метокси-6-(4-нитрофенил)-3-(4-пиридил)-11Н-имидазо-І1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 5-(4-хлорфенил)-8,9-диметил-11Н-имидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин, "м 9-зтил-8-метил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-пЧПимидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 8-зтил-9-метил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|-имидазо|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 5-(д-нитрофенил)-8-(4-пиридил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|-имидазої1,2-сІ(2,3|бензодиазепин 2, 99 8,9-диметил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н|имидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин.
ГФ) 2 Соответствующие кетали получают согласно Ого. Зупій. 64, 19, (1986).
Пример 48 о 2,3-диметил-6-(4-нитрофенид)-8-метокси-11Н-имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин 60 б5 й
С
Ху
МеО -М
МО, 2,3Гг 8-метокси-1-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-2,3-бензодиазепин-4-тиона перемешивают с Змл 2-амино-3,3-диметоксибутана (полученного восстановительньмм аминированием согласно .). Огу. Спет. 52, (12), 2616 из 3,3-диметоксибутан-2-она) при пропусканий аргона в течение 4 часов при температуре бани 11070. 7/5 Мсходную смесь смешивают с 50мл 1 н соляной кислотьі, разбавляют водой до 100мл и триждь! зкстрагируют 150мл зтилацетата. Водную фазу подщелачивают 1 н гидроксидом натрия и триждь! зкстрагируют зтилацетатом. Обьединеннье органические фазьй сушат, фильтруют и концентрируют и остаток хроматографируют через силикагель со смесью метиле нхлорид':зтанол 10:1 в качестве злюента. Получают 1,5г 2,3-диметил-6-(4-нитрофенил)-8-метокси-11Н-имидазо!|1,2-с1-(2,3|бензодиазепина.
Аналогичньіїм образом получают: 6-(4-бромфенил)-2,3-диметил-8-метокси-11Н-имидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин, 2,3-диметил-8-метокси-6-фенил-11Н-имидазої|1,2-сІ(2,3|-бензодиазепин, 8,9-диметил-5-(4-фторфенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п)|. имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин.
Пример 49 сч
А
6--4-аминофенил)-2,3-диметил-8-метокси-11Н-имидазо|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин і)
М ч аж
МеО -- М ч- ю
Ф -
Мн, ре)
Зо 834мг 2,3-диметил-8-метокси-6-(4-нитрофенил)-11Н-имидазої|1,2-сІ(2,3|)бензодиазепина в ЗЗмл ледяной о уксусной кислоть! вместе с 2,25г порошка железа нагревают в нагретой до 907"С масляной бане в течение 20 минут. Смесь отсасьвают в горячем виде и затем промьшвают ледяной уксусной кислотой. Фильтрат концентрируют и остаток распределяют в зтилацетате и 1 н растворе едкого натра. Водную фазу еще раз /«Ф встряхивают с зтилацетатом и обьединенную органическую фазу промьвают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Зтот остаток хроматографируют через силикагель со смесью метиленхлорид:зтанол 10:1. З с После размешивания соответствующих сконцентрированньїх фракций со смесью зтилацетат/гексан получают "» З31мг 6-(4-аминофенил)-2,3-диметил-8-метокси-11Н-имидазої|1,2-с1-(2,3|Ібензодиазепина с точкой плавления " 2802С.
Аналогичньіїм образом получают: 6- (4-аминофенил)-8-метокси-3- (2-пиридил)-11Н-имидазо-І1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин, о 6--4-аминофенил)-8-метокси-3-(4-пиридил)-11Н-имидазо-І1,2-сІ(2,3|бензодиазепин,
Ге» 5--4-аминофенил)-9-бром-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Пимидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин, 5--4-аминофенил)-8-бром-9-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Пимидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин. -
В. с 20 5-(4-аминофенил)-8-зтил-9-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-пППимидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин "І М о чи в; вв о
Ф) іме) 60 Ми, 527мМг 8-зтил-9-метил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-пимидазо|1,2-с) І(2,3|бензодиазепина смешивают в 11мл зтанола с 5,4мл циклогексена и 10бмг гидроксида палладия на угле (Реагітапе катализатор) и перемешивают в течение З часов при температуре бани 1107С. После отфильтровьвания катализатора раствор концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле с зтилацетатом в качестве злюента. После 65 обьединения соответствующих фракций и перекристаллизациий из зтанола получают 348мг
5-(4-аминофенил)-8-зтил-9-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-пимидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепина с точкой плавления 221-22876.
Аналогичньіїм образом получают: 5-(4-аминофенил)-8-(4-пиридил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-9-зтил-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Пимидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин.
Пример 50 8-метил-5-фенил-1 1н-1 ,З-диоксоло|4,5-п|имидазо|1,2-е|(2,3|Ібензодиазепин
М ю о ЧІ ( Х (о) -к - й 200мг 5-(4-аминофенил)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-пимидазої|1,2-сІ(2,3|І/бензодиазепина смешивают в
ЗОмл тетра-гидрофурана с 1,32мл пентилнитрита и в атмосфере аргона нагревают в течение 2 часов с обратньм холодильником. После концентрировать продукт хроматографируют через силикагель со смесью метиленхлорид:зтанол 10:11 в качестве злюента. Получают 136бмг 8-метил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п)имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепина.
Пример 51 5- (4-хлорфенил)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-пимидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин
М с / о її о « л в) -М ча і ю сі -- 160мг 5-(4-аминофенил)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н|имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепина растворяют 2мл ісе)
Зв ВОДИ Змл концентрированной соляной кислоть! и диазотируют при 0"С раствором Збмг нитрита натрия в 0О,б5мл ю водь. Перемешивание продолжают еще в течение 45 минут при 0"С. К зтому раствору при комнатной температуре добавляют по каплям раствор, которьій готовят следующим образом: 256бмг пентагидрата сульфата меди смешивают в їмл водьі с 87мг хлорида натрия и по каплям смешивают с раствором б8мг сульфита натрия в 0,бмл водь. Бельїй осадок отделяют от над осад очной жидкости декантированием, дваждь! « промьвают водой и растворяют в концентрированной соляной кислоте. После добавления зтого раствора в с нагревают в течение 10 минут на паровой бане и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Смесь
Й разбавляют водой, подщелачивают раствором аммиака и зкстрагируют зтилацетатом. Фазу зтилацетата а промьмшвают раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют и концентрируют. После хроматографии на силикагеле со смесью метиленхлорид:зтанол 10:11 получают 87мМг 5-(4-хлорфенил)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-пІимидазо|1 2-ФІ(2,3|Ібензодиазепина. с Пример 52 5-(4-фторфенид)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-пН|имидазої|1,2-с|. (2,3|бензодиазепин
Ф М
- /й те х "М (в; -
Ф) іме) Е
К раствору бмл комплекса фтористьій водород-пиридин (1:1) добавляют сначала в атмосфере аргона 200мг 6о 5-(4-аминофенил)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-пимидазої1,2-с| (2,3|-бензодиазепина и затем 5імг нитрита натрия при 0-5"С. После перемешивания при 5-107С в течение 40 минут к исходной смеси добавляют 117мМг хлорида цинка (І) и 190мг тетрабутиламмонийдигидротрифторида. Затем температуру бани повьшают до 100"С. После охлаждения смесь вьіливают в ледяную воду и триждьі зкстрагируют етилацетатом и триждь! метиленхлоридом. Обьединенную органическую фазу сушат, фильтруют, концентрируют и хроматографируют б5 Через силикагель сначала со смесью метиленхлорид:зтанол 10:11, затем второй раз со смесью ацетон:зтилацетат 3:11 и затем третий раз со смесью метиленхлорид: зтанол 95:5. Получают 10бмг
5-(4-фторфенил)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Нимидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепина с точкой плавления 1907С.
Пример 53 9-бром-8-метил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-пППимидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин
Мо АВ: о С во;
Ге) - ше
МО, 9О0Омг 8-метил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-пНимидазої|1,2-сІ(2,3|(бензодиазепина смешивают в т 10мл диметилформамида с 441мг М-бромсукцинимида и перемешивают в течение 1,5 часа при комнатной температуре. После разбавления 40Омл водьй осажденньй продукт отсасьвают и получают З0Омг 9-бром-8-метил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Пимидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепина.
Аналогичньіїм образом получают: 8-бром-9-метил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Пимидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 2-бром-8-метокси-3-метил-б6-фенил-11Н-имидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин, 2-бром-8-метокси-б-фенил-3-(3З-пиридил)-11Н-имидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин, 8,9-дибром-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-пПимидазої|1,2-с| (2,3) бензодиазепин (при избьтке
М-бромсукцинимида),
З-бром-8-метокси-2-метил-б-фенил-11Н-имидазої|1,2-с1-(2,3|бензодиазепин, сч 8-иод-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3-диоксоло (|4,5-Н1| имидазо (1,2-сІ(2,3) бензодиазепин с М-иодсукцинимидом. о
Пример 54 2-ацетил-3-(З-пиридил)-8-метокси-6-фенид-11Н-имидазо-11,2-сІ(2,3|бензодиазепин й ! СОомМе м
Зо фі М ю ний сі о
ІС в) 82мг 2-бром-3-(З-пиридил)-8-метокси-6-фенил-11Н-имидазо|1,2-с|(2,3|бензодиазепина смешивают в Змл толуола и О,бБмл диметилформамида с б5О0мг (1-зтоксивинил)трибутилстаннана и 10мг палладий(0)-тетракистрифенилфосфина и нагревают в течение 4 часов до температурь! бани 1207С. После « зтого еще раз добавляют (1-зтоксивинил)трибутилстаннан и 10мг палладий (0 )У-тетракистрифенилфосфина и нагревают до температурь! водяной бани 120"С в течение 10 часов. После охлаждения смешивают с 2мл 1 н З с соляной кислотьі, перемешивают в течение 10 минут, подщелачивают аммиаком и встряхивают с зтилацетатом. "» Фазу зтилацетата промьшвают водой и насьщенньм раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют и " концентрируют. После хрома-тографии остатка на силикагеле с зтилацетатом в качестве злюента получают 20мг 2-ацетил-3-(З-пиридил)-8-метокси-б-фекил-11Н-имидазої|1,2-сі| (2,3|Ібензодиазепина.
Аналогично получают: о 2-винил-3-(З-пиридил)-8-метокси-б6-фенил-11Н-имидазо-|(1,2-с|(2,3|Ібензодиазепин,
Ге» 9-пропинил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Нимидазо (1,2-с|(2,3)бензодиазепин при добавлений Сщі) в качестве сокатализатора. - Пример 55 с 50 М й 7о "І о І зо о -к
Ф) іме) во 120мг 9-бром-8-метил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|-имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепина соединяют в 15мл тетра-гидрофурана при -78"С с 0,Збмл бутиллития (1 М гексан) и перемешивают в течение 15 минут. Затем соединяют при зтой температуре с Обмл диметилформамида и перемешивают в течение 15 минут. После перемешивания при комнатной температуре соединяют с водой, тетрагидрофуран отгоняют и зкстрагируют зтилацетатом. После отгонки растворителя продукт хроматогра-фируют Через силикагель со смесью 65 дихлорметан:зтанол 95:5 в качестве злюента. Получают 46бмг 9-формил-8-метил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п)имидазої|1,2-сі (2,31 бензодиазепина.
По существу аналогичньім образом получают: 9-(1-гидроксипроп-1-ил)-8-метил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло (|4,5-п|имидазо!|1,2-с)| (2,3|Ібензодиазепин, 9-зтил-8-метил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло |4,5-п|имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 9-метоксиметил-8-метил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|-имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин.
Пример 56 100мг 9-ийод-8-метил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|І-имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепина растворяют в 4мл толуола и 1,5мМл зтанола заранее. Добавляют Бамг дизтил-З-пиридил-борана, 20мМг тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) и О,8мл 2 М раствора Ма»2СО» и перемешивают при 1107С в течение З /о часов. После добавления водь! зкстрагируют зтилацетатом и органическую фазу концентрируют. Зтот остаток хроматографируют через силикагель со смесью дихлорметашотанол 95:5 в качестве злюента. Получают 1Змг 8-метил-5-фенил-9-(3-пиридил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|І-имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепина.
Аналогичньім образом из 9-иод-5-фенил-11Н-1,3-диоксо-ло|4,5-н|имидазо|1,2-сІ(2,3|бензодиазепина получают 9-(3З-пиридил)-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-пимидазої|1,2-сі (2,3|-бензодиазепин.
Пример 57 100мг 9-йод-8-метил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазо|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепина перемешивают в 2мМл диметилформамида, О,оЗмл тризтиламина, 0,032мМл (ЗОмг) дизтилфосфита и 15мг тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) при 1007"С в течение 2 часов. Затем разбавляют 1Омл водь и зкстрагируют зтилацетатом. Концентрированную органическую фазу хроматографируют через силикагель со го смесью дихлорметанозта-нол 95:5 в качестве злюента. Получают ТОмг дизтилового зфира 8-метил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п)имидазої|1,2-с1-(2,3|бензодиазепин-9-фосфоновой кислоти.
Claims (1)
1. Производньсе 2,3-бензодиазепина формульі | (о) А З х в к зо М й ю р-- У М я - в с Фі Іс) в' где « В' и вВ?, одинаковье или различнье, обозначают водород, Сі в-алкил, нитро, галоген, циано, группу - 70 мв8ре, -0-С. 4-алкил, -СЕз, ОН или Су в-алканоилокси, с ВЗ и В, одинаковье или различнье, обозначают водород, галоген, Сі в-алкокси, гидрокси, тиоцианато, ;з» С. в-алкилтио, циано, СООВ"?, РОЗВ'ЗВЯ, С..в-алканоил, С.-в-алканоилокси, Сов-алкинил, в случає необходимости замещенньй С.і-алкокси или фенилом, Сов-алкенил в случае необходимости замещенньй Сі-алкокси или фенилом, С..в-алкил, в случае необходимости замещенньй галогеном, гидрокси, С. в-алкокси,
1 С. в-тиоалкилом, группой МВВ, Су 7-циклоалкил, б арильньїй остаток, представляющий собой моно- или бициклический остаток с 5-12 атомами в цикле и, в случае необходимости, моно-, ди- или тризамещенньй галогеном, Сі-алкокси или С.,-алкилом, или - гетероарильньйй остаток, представляющий собой моно- или бициклический остаток с 5-12 атомами в цикле и сл 50 содержащий 1-3 М-, О- и/или 5-атома и, в случае необходимости, моно-, ди- или тризамещенньй галогеном, Сі д-алкокси или Су. /-алкилом, "ч ВЗ и КУ, одинаковьсе или различнье, обозначают водород, Сі.в-алкил или группу -СО-С. в-алкил, ВО и В", одинаковье или различнье, обозначают водород, Сі в-алкил или Сі в-алканойл или вместе с атомом азота образуют 5-7--ленньій насьіщщенньїй гетероцикл, которьій может содержать дополнительно атом 22 кислорода, серь или азота и бьіть замещенньм, ГФ) 2, ВЗ, В! одинаковь или различнь и обозначают Н или С. в-алкил, кю Х обозначает водород или галоген, М обозначает С. в-алкокси, или Х и МУ вместе обозначают -0О-(СН»)п-О-, п равно 1,2илиЗ и А вместе с азотом образует насьщенньй или ненасьищенньй пятичленньій гетероцикл, которьій может 60 содержать 1-3 атома азота, и/или один атом кислорода, и/или одну или две карбонильнье группьі, или их изомерь! или физиологически приемлемье соли.
2. Соєеєдинения формульі 1 по п. 1, представляющие собой 5--4-аминофенил)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Н1(1,2,4)гриазолої|4,3-сІ(2,3|бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-8-циклопропил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-11(1,2,гриазолої|4,3-сІ(2,3|Ібензодиазепин, бо 6-(4-аминофенил)-8-метокси-3-пропил-11Н-(1,2,Агриазолої|4,3-с|(2,3|Ібензодиазепин,
6-(4-аминофенил)-8-метокси-3-зтил-11Н-|(1,2,4)триазоло|4,3-сІ(2,3|бензодиазепин, 6--4-аминофенил)-8-метокси-3-циклопропил-11Н-(1,2,)гриазолої|4,3-сІ(2,3|Ібензодиазепин, 5--4-аминофенил)-9-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 5--4-аминофенил)-8-цилклопропил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-ЧПимидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 5--4-аминофенил)-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 8-циклопропил-5-(4-аминофенил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-пПимидазої3,4-сІ(2,3|Ібензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-9-зтил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-8,9-диметил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-"Пимидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 70 8-метокси-3-метил-б6-фенил-11Н-имидазо|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин, 8-метокси-2-метил-6-фенил-11Н-имидазо|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин, 8-метокси-3-метил-б6-фенил-11Н-имидазо|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин, 8-метокси-6-фенил-3-(4-пиридил)-11Н-имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 8-метокси-6-фенил-3-(2-пиридил)-11Н-имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 8-метокси-6-фенил-3-(3-пиридил)-11Н-имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 2,3-диметил-8-метокси-6-фенил-11Н-имидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин, 6-(4-аминофенил)-2,3-диметил-8-метокси-11Н-имидазо!|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 6--4-аминофенил)-8-метокси-3-(2-пиридил)-11Н-имидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин, 6--4-аминофенил)-8-метокси-3-(4-пиридил)-11Н-имидазої|1,2-сІ(2,3|Ібензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-8-(4-пиридил)-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п|имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-9-зтил-8-метил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-Пимидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин, 8-метил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло|4,5-п)имидазої|1,2-сІ(2,3|бензодиазепин.
З. Лекарственное средство, содержащее соединение формульї І по п. 1 в зффективном количестве.
4. Способ получения соединения формульі 1 по п. 1, в котором сч соединение общей формульі ІЇ о я х 5 у Н ї- ій -М ю - е2 с ФІ Іс) Е! « дю где В", В, Х и У имеют указанное вьіше значение, циклизуют путем взаймодействия -о с 5) 2 -С0ОС. вд-алкил с 23-М-0-О до получения соединений с А в значений -сб0-Ме3-со-, . 8) 7 - -СНООН или -СНОМНЕО с фосгеном до получения соединений с А в значений -СН 5-0-СО- или "» -сн.-мАвЗ-со., 7) 72 - -СНЬОН с КЗ-СО-В7 до получения соединений с А в значений -«СНЬО-СВЗВ, где КЗ и В? имеют указанное Вввіше значение.
1 5. Способ получения соединения формуль! І по п. 1, в котором б соединение формульі ІЇЇ или ЇМ РАН - ю Х - 1 -4 Лк Н У М іме) 2 Е 60 б5
М й х ІЧ ї я -М юв ще т2 /5 где В", Б, Х и М имеют указанное вьіше значение, циклизуют путем взаймодействия 32 Б -СНАСН-СООС) д-алкил с борантриметиламиновьм комплексом и бортрифторидзфиратом до получения соединений с А в значений -(СН»)з- и -«СНо)»-СО-, 8) 2 ж -СНАМ-МН» в присутствий сульфата меди до получения соединений с А в значений «СН-МАМ-, 732 - -5-С.,/У-алкил с гидразингидратом и ангидридами кислот или гидразидами кислот до получения соединений с А в значений -М-М-СВ3-, 5) 2 --5-0, /-алкил с є -аминоацеталями до получения соединений с А в значений М-СВЗ-Св., 5) 2 - -СНООН переводят в -«СНоМН», ацилируют и циклизуют в соединения с А в значений «СН-М-СЕ 3-,
6. Способ получения соединения формуль! І по п. 1, в котором соединение формуль! М с вом (о) Ж МН и - щ-щ-- у М ю «- Е Те; І в) Е: где В", 087, 0 Х и М о имеют о указанноє овьше значение, подвергают взаймодействию а. с Б З -й « с е-аминоацеталями, «е«-аминокеталями, Н»М-СНо-Сш. С-К" или аммиаком и «-галогенкетонами и затем, если необходимо, нитрогруппу В' и/или БК? восстанавливают; аминогруппу ацилируют или алкилируют, или в с переводят в галоген или гидроксигруппу, или цианогруппу; или дезаминируют; или Х одновременно с восстановлением нитрогруппь! или после зтого дегалогенируют; или водород замещают галогеном или галоген . и"? заменяют другим галогеном, -РО ЗВ, цианогруппой, Сі вд-алканоилом, Сі в-алканоилокси, гидрокси, в случае необходимости замещенньім Со в-алкинилом, в случае необходимости замещенньім Со в-алкенилом, в случає необходимости замещенньм Сі в-алкилом, С. в-алкокси, СЕз, Сів-тисалкилом, СООВ7; или У 1 перезтерифицируют, или изомерь! разделяют или образуют соли.
б 7. Производнье 5Н-2,3-бензодиазепина формульі Іа, их изомерь и соли й ,Ма - Х 1 МН "І ра щи кі й 60 где В", В2, Х и М имеют указанное вьіше значение и 27" обозначает -СНООН, -СНО, -СОО-С) в-алкил, сноМмНнаеЗ или сит СОС в алкил, и ВЗ имеет указанное вьіше значение, в качестве промежуточньїх соединений.
в 8. Производньсе 5Н-|(2,3|-бензодиазепина формуль! ІМа, их изомерь и соли й, Ма дк ІЧ М д- й Е! Бе где В", В2, Х и М имеют указанное вьіше значение и 7" обозначаєт -СНЬОН, -СНО, -СОО-С). в-алкил, сноМмНнаЗ или ст и в- алкил, и ВЗ имеет указанное вьіше значение, в качестве промежуточньїх соединений.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о ча ю «- (Се) ІС в) ші с ;»
1 (22) - с 50 що
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19604919A DE19604919A1 (de) | 1996-02-01 | 1996-02-01 | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
PCT/DE1997/000234 WO1997028163A1 (de) | 1996-02-01 | 1997-01-29 | Kondensierte 2,3-benzodiazepin derivate und deren verwendung als ampa-rezeptoren-hemmer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA56157C2 true UA56157C2 (uk) | 2003-05-15 |
Family
ID=7785064
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA98084653A UA56157C2 (uk) | 1996-02-01 | 1997-01-29 | Похідні 2,3-бензодіазепіну, спосіб їх одержання (варіанти), проміжні сполуки та лікарський засіб |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6323197B1 (uk) |
EP (1) | EP0888356B1 (uk) |
JP (1) | JP4141499B2 (uk) |
KR (1) | KR100465269B1 (uk) |
CN (1) | CN1096464C (uk) |
AT (1) | ATE214703T1 (uk) |
AU (1) | AU724956B2 (uk) |
BG (1) | BG63394B1 (uk) |
BR (1) | BR9707335A (uk) |
CA (1) | CA2245539C (uk) |
CZ (1) | CZ289658B6 (uk) |
DE (2) | DE19604919A1 (uk) |
DK (1) | DK0888356T3 (uk) |
EE (1) | EE04017B1 (uk) |
ES (1) | ES2173435T3 (uk) |
HK (1) | HK1018782A1 (uk) |
HU (1) | HU224636B1 (uk) |
IL (1) | IL125480A (uk) |
IS (1) | IS2103B (uk) |
MY (1) | MY119140A (uk) |
NO (1) | NO983510L (uk) |
NZ (1) | NZ331187A (uk) |
PL (1) | PL187128B1 (uk) |
PT (1) | PT888356E (uk) |
RU (1) | RU2179557C2 (uk) |
SK (1) | SK283563B6 (uk) |
TR (1) | TR199801485T2 (uk) |
TW (1) | TW438801B (uk) |
UA (1) | UA56157C2 (uk) |
WO (1) | WO1997028163A1 (uk) |
ZA (1) | ZA97848B (uk) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP9701325A1 (hu) * | 1997-07-31 | 2000-08-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Új 2,3-benzodiazepin-származékok |
UA67749C2 (uk) * | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
JP2002519373A (ja) * | 1998-07-02 | 2002-07-02 | エーザイ株式会社 | 製薬組成物及びそれらの使用 |
WO2001098280A2 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Annovis, Inc. | 5h-2,3-benzodiazepine antagonists of excitatory amino acid receptors |
DE10041671C1 (de) * | 2000-08-10 | 2002-06-13 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinen sowie Phenylessigsäureester und Oxazol-Derivate als Zwischenprodukte bei deren Herstellung |
WO2005113434A1 (en) * | 2004-03-25 | 2005-12-01 | William Marsh Rice University | Functionalization of carbon nanotubes in acidic media |
US20060166969A1 (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-27 | Turski Lechoslaw A | AMPA antagonists for the treatment of dizziness, including vertigo and Meniere's disorder |
EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5891871A (en) | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
HU9600871D0 (en) * | 1996-04-04 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
-
1996
- 1996-02-01 DE DE19604919A patent/DE19604919A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-29 KR KR10-1998-0705917A patent/KR100465269B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 CA CA002245539A patent/CA2245539C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-29 SK SK1033-98A patent/SK283563B6/sk unknown
- 1997-01-29 CN CN97192012A patent/CN1096464C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-29 RU RU98116292/04A patent/RU2179557C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 CZ CZ19982427A patent/CZ289658B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 UA UA98084653A patent/UA56157C2/uk unknown
- 1997-01-29 DK DK97916315T patent/DK0888356T3/da active
- 1997-01-29 US US09/117,508 patent/US6323197B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-29 BR BR9707335A patent/BR9707335A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 NZ NZ331187A patent/NZ331187A/xx unknown
- 1997-01-29 AT AT97916315T patent/ATE214703T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 JP JP52724897A patent/JP4141499B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-29 ES ES97916315T patent/ES2173435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-29 HU HU9901417A patent/HU224636B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 EP EP97916315A patent/EP0888356B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-29 DE DE59706686T patent/DE59706686D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-29 IL IL12548097A patent/IL125480A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 PL PL97328224A patent/PL187128B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 AU AU25029/97A patent/AU724956B2/en not_active Ceased
- 1997-01-29 WO PCT/DE1997/000234 patent/WO1997028163A1/de active IP Right Grant
- 1997-01-29 EE EE9800225A patent/EE04017B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 PT PT97916315T patent/PT888356E/pt unknown
- 1997-01-29 TR TR1998/01485T patent/TR199801485T2/xx unknown
- 1997-01-31 ZA ZA9700848A patent/ZA97848B/xx unknown
- 1997-01-31 MY MYPI97000379A patent/MY119140A/en unknown
- 1997-02-01 TW TW086101218A patent/TW438801B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-06 IS IS4794A patent/IS2103B/is unknown
- 1998-07-29 BG BG102658A patent/BG63394B1/bg unknown
- 1998-07-30 NO NO983510A patent/NO983510L/no unknown
-
1999
- 1999-09-02 HK HK99103802A patent/HK1018782A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-27 US US09/993,646 patent/US6600036B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4990164B2 (ja) | セロトニン受容体モジュレーターとしての三環系インデノ−ピロール誘導体 | |
TWI402272B (zh) | 作為血清素5-HT2c受體配位體之噻吩基及吡咯基氮呯及其用途 | |
CN101583612A (zh) | 治疗脂质代谢障碍的氮杂环丁酮衍生物 | |
JP2012517471A (ja) | ヒスタミンh3インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、並びにその使用方法 | |
BG66151B1 (bg) | Диазабициклени средства, активни по отношение на централната нервна система | |
TW200526667A (en) | Substituted diazabicycloalkane derivatives | |
EP1773345A2 (en) | Non-imidazole tertiary amines as histamine 3 receptor inhibitors for the treatment of cognitive and sleep disorders, obesity and other cns disorders | |
UA56157C2 (uk) | Похідні 2,3-бензодіазепіну, спосіб їх одержання (варіанти), проміжні сполуки та лікарський засіб | |
CA2025005A1 (en) | Condensed diazepinones, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
KR101650776B1 (ko) | 벤조디옥솔 유도체 및 이의 제조방법과 용도 | |
JPH08501550A (ja) | ヒトの認識障害の治療に有用な3,3’−ジ置換−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ〔2,3−b〕ヘテロ環式−2−オン | |
CN101663276A (zh) | 用作激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物 | |
WO1996016062A1 (fr) | Remede contre l'osteoporose et compose de triazepine | |
KR20230012535A (ko) | Enpp1 조절제 및 이의 용도 | |
CZ251995A3 (en) | Disubstituted polycyclic compounds and their derivatives per se and for therapy as well as pharmaceutical compositions based thereon | |
CA1310638C (en) | Imidazo-benzodiazepines and their use in the treatment of memory or cerebral senescence disorders | |
EP1001956A1 (en) | New 2,3-benzodiazepine derivatives | |
EA005402B1 (ru) | Соединения пиримидин-4-она, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
CN113831335A (zh) | 吡啶[2,3-d]并嘧啶-4-(3H)-酮类化合物及其制备方法和应用 | |
JPH08225546A (ja) | 骨粗鬆症治療薬およびトリアゼピン化合物 | |
WO1996025416A1 (fr) | Composes du thiophene et leur utilisation medicinale |