SK283563B6 - Deriváty 2,3-benzodiazepínu, spôsob ich výroby, ich použitie v liečivách a farmaceutický prostriedok tieto látky obsahujúci - Google Patents

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), spôsob ich výroby, medziprodukty na ich výrobu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na výrobu liečiv na liečenie ochorení vyvolané hyperaktivitou excitatorických aminokyselín.ŕ

Description

Vynález sa týka nových derivátov 2,3-benzodiazepínu, spôsobu ich výroby, medziproduktov na ich výrobu, ich použitia v liečivách a farmaceutického prostriedku, ktorý tieto látky obsahuje.

Doterajší stav techniky

Je známe, že určité deriváty 2,3-benzodiazepínu majú modulatorickú aktivitu ku quasiqualátovým receptorom a na základe tejto vlastnosti sú vhodné ako liečivá na liečenie ochorení centrálneho nervového systému.

Podstata vynálezu

Teraz bolo zistené, že nové deriváty 2,3-benzodiazepínu sú rovnako vhodné na liečenie ochorení centrálneho nervového systému, pričom sa vyznačujú v porovnaní so zlúčeninami podľa stavu techniky lepšími vlastnosťami. Predmetom predloženého vynálezu sú teda deriváty 2,3-benzodiazepínu so všeobecným vzorcom (I)

R¹ a R² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, skupinu -NR⁸R⁹, -O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, tiokyanátoskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, skupinu -COOR¹² alebo -PO₃R¹³R¹⁴ , alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou substituovanú alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou substituovanú alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, tioalkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou -NR^I<)R¹¹ substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovaný arylový alebo hetarylový zvyšok, pričom

R⁸ a R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo -CO-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle,

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm síry, kyslíka alebo dusíka a môže byť substituovaný a

R¹², R¹³ a R¹⁴ sú rovnaké sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

X znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu,

Y znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo

X a Y znamenajú spoločne skupinu -O-(CH₂)_n-O-, pričom n znamená číslo 1, 2 alebo 3 a

A znamená spoločne s dusíkovým atómom nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný heterocyklus, ktorý môže obsahovať 1 až 3 dusíkové atómy a/alebo jeden kyslíkový atóm a/alebo jednu alebo dve karbonylové skupiny, A ich izoméry a fyziologicky prijateľné soli.

Pod pojmom alkylová skupina sa rozumie priama alebo rozvetvená alkylová skupina, ako je napríklad metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.-butylová, pentylová, izopentylová alebo hexylová skupina.

R³ a R⁴ vo význame alkenylovej skupiny s 2 až 6 uhlíkovými atómami obsahujú aspoň jednu dvojitú väzbu, pričom ako príklady je možné uviesť vinylovú, propenylovú, buten-l-ylovú, izobutenylovú, penten-l-ylovú, 2,2-dimetylbuten-l-ylovú, 3-metylbuten-l-ylovú alebo hexyn-l-ylovú skupinu. Keď znamená R³ alebo R⁴ alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, tak je prítomná aspoň jedna trojitá väzba, pričom ako príklady je možné uviesť etinylovú, propinylovú, butin-l-ylovú, butin-2-ylovú, pentin-l-ylovú, pentin-2-ylovú, 3-metylbutin-l-ylovú alebo hexin-l-ylovú skupinu. Alkenylový a alkinylovú zvyšok môže byť substituovaný napríklad alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná atómami halogénu. Keď sa vyskytuje halogénovaný alkylový zvyšok, tak môže byť halogénovaný jeden alebo viackrát, prípadne perhalogénovaný, ako je napríklad trifluórmetylová skupina.

Pod pojmom atóm halogénu sa rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu ajódu.

Arylový a heterarylový zvyšok sa môže vyskytovať ako monocyklus alebo bicyklus a obsahovať 5 až 12 atómov v kruhu, výhodne 5 až 9 atómov v kruhu, pričom ako príklady je možné uviesť fenylovú, bifenylovú, naftylovú a indenylovú skupinu ako arylovú zvyšky atienylovú, furylovú, pyranylovú, pyrolylovú, pyrazolylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú, pyridazinylovú, oxazolylovú, izoocazolylovú, tiazolylovú, izotiazolylovú, l,3,4-oxadiazol-2-ylovú, 1,2,4-oxadiazolyl-5-ylovú, l,2,4-oxadiazol-3-ylovú, chinolylovú, izochinolylovú, benzo[l]tienylovú a benzofuranylovú skupinu ako heterarylové zvyšky s 1 až 3 heteroatómami, ako je síra, kyslík a/alebo dusík. Ako výhodné zvyšky je možné uviesť 2-tienylovú, 3-tienylovú, pyridin-2-ylovú, pyridin-3-ylovú, pyridin-4-ylovú a fenylovú skupinu.

Pod pojmom cykloalkylová skupina sa myslí cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina, najmä však cykloalkylová skupina s 3 až 5 uhlíkovými atómami.

Alkanoylové skupiny sú priame alebo rozvetvené zvyšky alifatických karboxylových kyselín, ako je napríklad formylová, acetylová, butanoylová, izopropylkarbonylová, kaproylová, valeroylová a trimetylacetylová skupina a podobne.

Keď tvoria R¹⁰ a R¹¹ spoločne s dusíkovým atómom spoločne heterocyklus, tak je možné napríklad uviesť pipe

SK 283563 Β6 ridín, pyrrolidín, tiomorfolín, hexahydroazepín, morfolín, piperazín, imidazolidín alebo hexahydrodiazepín. Keď je heterocyklus substituovaný, tak môže obsahovať jednu až dve alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylové skupiny, ako je napríklad N-metylpiperazín, N-fenylpiperazín alebo 2,6-dimetylmorfolín.

Keď tvorí A spoločne s dusíkovým atómom nasýtený heterocyklus, tak môže byť tento na uhlíkovom atóme alebo na ďalšom dusíkovom atóme substituovaný. V tomto prípade znamená A napríklad alkylénovú skupinu s 3 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná R³ alebo R⁴ a pri ktorej 1, 2 alebo 3 alkylénové skupiny môžu byť nahradené atómom kyslíka, karbonylovou skupinou alebo skupinou -NR³-, ako je napríklad-(CH2)3-, CH2NR³-CH2-, -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-O-CO-, -CH₂-NR³-CO- alebo -CH₂-O-CR³R⁴-, pričom karbonylová skupina je viazaná na dusíkový atóm benzodiazepínu a R³ a R⁴ výhodne znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Tieto zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) obsahujú jedno opticky aktívne centrum v polohe 4 2,3-benzodiazepínové mriežky a môžu sa vyskytovať ako racemát alebo ako optické izoméry.

Keď tvorí A s dusíkovým atómom nenasýtený päťčlenný heterocyklus, tak sa v polohe 4 2,3-benzodiazepínovej mriežky nevyskytuje žiadny opticky aktívny uhlíkový atóm, ale exocyklická dvojitá väzba. Nenasýtený päťčlenný heterocyklus sa môže vyskytovať ako čiastočne nenasýtený alebo aromatický. Výhodné sú hctcroaromáty s 1 až 3 dusíkovými atómami, v ktorých má A napríklad nasledujúce významy:

R³ ιΆν II I

Fyziologicky prijateľné soli sa odvodzujú od anorganických a organických kyselín. Vhodné sú anorganické kyseliny, ako sú napríklad halogénvodíkové kyseliny, ako kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodiková, kyselina fosforečná a kyselina sírová, alebo organické kyseliny, ako sú napríklad alifatické alebo aromatické, monokarboxylové alebo dikarboxylové kyseliny, ako kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina šťaveľová a kyselina glyoxylová, alebo sulfónové kyseliny, napríklad kyseliny alkánsulfónové s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, ako je kyselina metánsulfónová, alebo prípadne halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami substituované benzénsulfónové kyseliny, ako je kyselina p-toluénsulfónová.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) zahrnujú taktiež všetky možné stereoizoméry a ich zmesi, ako sú diastereoizoméry, racemáty a enantioméry.

Výhodné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sú také, v ktorých R² znamená vodíkový atóm.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ako aj ich fyziologicky prijateľné soli sú na základe svojej nekompetitívnej inhibície AMPA-receptorov použiteľné ako liečivá. Na základe svojho spektra účinkov sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vhodné na ošetrenie chorôb, ktoré sú vyvolané hyperaktivitou excitatorických aminokyselín, ako je napríklad glutamát alebo asparát. Vzhľadom na to, že nové zlúčeniny pôsobia ako nekompetitívne antagonisty excitatorických aminokyselín, sú vhodné najmä na ošetrenie takých ochorení, ktoré môžu byť ovplyvnené cez receptory excitatorických aminokyselín, najmä AMPA-receptormi.

Farmakologická účinnosť zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) bola zistená pomocou ďalej opísaného testu.

Samčie NMRI-myši s hmotnosťou 18 až 20 g sa udržujú za kontrolovaných podmienok (6:00 - 18:00 hod. rytmus svetlo/tma za voľného prístupu k žrádlu a vode) a randomizuje sa ich zaradenie do skupín, ktoré pozostávajú z 5 až 16 zvierat. Pozorovanie zvierat sa uskutočňuje medzi 8:00 a 13:00 hod.

AMPA sa nastrekuje do ľavej ventrikuly voľne pohyblivých myší. Aplikátor sa skladá z kanyly so zariadením z nehrdzavejúcej ocele, ktoré ohraničuje hĺbku injekcie na 3,2 mm. Aplikátor je napojený na injekčnú pumpu. Injekčná ihla sa zavedie perpendikuláme k povrchu lebky podľa koordinácie Mentemurra a Dukelowa. Zvieratá sa pozorujú až do výskytu klonických, prípadne tonických kŕčov až do 180 s. Klonické pohyby, ktoré trvajú dlhšie ako 5 s, sa počítajú ako kŕče. Počiatok klonických kŕčov sa používa ako konečný bod na stanovenie prahu kŕčov. Dávka, ktorá je nutná na to, aby sa prah kŕčov zvýšil, prípadne znížil o 50 % (THRD50) sa stanovuje v 4 až 5 experimentoch. THRD₅₀ a hranica dôveryhodnosti sa stanovuje pomocou regresnej analýzy.

Výsledky týchto pokusov ukazujú, že zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a ich adičné soli s kyselinami ovplyvňujú funkčné poruchy AMPA-receptorov. Sú preto vhodné na výrobu liečiv na symptomatické a preventívne ošetrenie ochorení, ktoré sú vyvolávané zmenou funkcie AMPA-receptorového komplexu.

Ošetrenie zlúčeninami podľa predloženého vynálezu inhibuje, prípadne potlačuje v dôsledku ochorenia nastávajúce poškodenie buniek a funkčné poruchy a znižuje tým vznikajúce symptómy.

Podľa predloženého vynálezu sa môžu uvedené nové zlúčeniny použiť na liečenie neurologických a psychiatrických ochorení, ktoré sú vyvolávané nadstimuláciou AMPA-receptora. K neurologickým ochoreniam, ktoré sa môžu ošetrovať funkčne a preventívne, patria napríklad neurodegenerativne poruchy, ako je Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, amyotropná laterálna skleróza a olivopontocerebeláma degenerácia. Podľa predloženého vynálezu je možné zlúčeniny použiť na prevenciu postischemického zániku buniek, zániku buniek po traumatických mozgových príhodách, pri prípadoch mŕtvice, hypoxii, anoxii a hypoglykémii a na ošetrenie senilnej demencie, multiinfarktovej demencie, AIDS-demencie, neurologických symptómov, ktoré súvisia s infekciou HIV, ako aj epilepsie a strnutia svalov. K psychiatrickým ochoreniam patria taktiež stavy strachu, schizofrénie, migréna, bolestivé stavy, poruchy spánku alebo symptómy odopierania po užívaní drog, ako pri odopieraní po alkohole, kokaíne, benzodiazepíne alebo opiátoch. Uvedené zlúčeniny môžu nájsť použitie v prevencii a vzniku tolerancie počas dlhodobého ošetrovania sedatívnymi liečivami, ako je napríklad benzodiazepín, barbituráry amorfln. Okrem toho sa tieto zlúčeniny môžu použiť ako anestetiká (narkóza), analgetiká alebo antiemetiká.

Na použitie zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako liečiv sa tieto prevádzajú do formy farmaceutických preparátov, ktoré popri účinnej látke na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu obsahujú vhodné farmaceutické, organické alebo anorganické nosné materiály, ako je napríklad voda, želatína, arabská guma, mliečny cukor, škrob, stearát horečnatý, mastenec, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly a podobne. Farmaceutické preparáty sa môžu vyskytovať v pevnej forme, napríklad ako tablety, dražé, čapíky alebo kapsuly, alebo v kvapalnej forme, napríklad ako roztoky, suspenzie alebo emulzie. Prípadne obsahujú okrem toho pomocné látky, ako sú napríklad konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá, zmáčadlá alebo emulgátory, soli na zmenu osmotického tlaku alebo pufre.

Na parenterálne použitie sú vhodné najmä injekčné roztoky alebo suspenzie, predovšetkým vodné roztoky aktívnych zlúčenín v polyhydroxyetoxylovanom ricínovom oleji.

Ako nosné systémy sa môžu použiť taktiež povrchovo aktívne pomocné látky, ako sú napríklad soli kyseliny gallovej alebo živočíšne alebo rastlinné fosfolipidy, ale taktiež ich zmesi, ako aj lipozómy alebo ich súčasti.

Na orálnu aplikáciu sú vhodné najmä tablety, dražé alebo kapsuly s mastencovými a/alebo uhľovodíkovými nosičmi alebo spojivami, ako je napríklad laktóza, alebo kukuričný alebo zemiakový škrob. Aplikácia môže prebiehať taktiež v kvapalnej forme, napríklad ako šťava, do ktorej sa prípadne pridá sladidlo.

Dávkovanie účinnej látky sa môže meniť vždy podľa spôsobu poskytovania, veku a hmotnosti pacienta, typu a ťažkosti ošetrovaného ochorenia a podľa podobných faktorov. Denná dávka dáva 0,5 až 1000 mg, výhodne 50 až 200 mg, pričom dávka sa môže podávať ako jednorazová dávka alebo sa môže rozdeliť na dve alebo viac dávok za deň.

Výroba zlúčenín podľa predloženého vynálezu prebieha napríklad tak, že sa

a) cyklizuje zlúčenina so všeobecným vzorcom (II)

(II), v ktorom majú R¹, R², X a Y uvedený význam, reakciou

1) Z = COOC,.₆-alkyl s R³-N=C=O na zlúčeniny, v ktorých A znamená skupinu -CO-NR³-CO-,

2) Z = CH₂OH alebo -CH₂NHR³ s fosgénom na zlúčeniny, v ktorých A znamená skupinu-CH₂O-CO- alebo CH₂-NR³-CO-, alebo

3) Z = CH₂OH s R³-CO-R⁴ na zlúčeniny, v ktorých A znamená skupinu -CH₂-O-CR³-R⁴, pričom R³ a R⁴ majú uvedený význam,

b) cyklizuje zlúčenina so všeobecným vzorcom (III) alebo (IV)

alebo

(IV), v ktorých majú R¹, R², X a Y uvedený význam, reakciou

1) Z' = -CH=CH-COOCj.₆-alkyl s bórantrimetylamínovým komplexom a bórtrifluóréterátom na zlúčeniny, v ktorých A znamená skupinu -(CH₂)₃- a -(CH₂)₂-CO-,

2) Z' = -CH=N-NH₂ za prítomnosti síranu meďnatého na zlúčeniny, v ktorých A znamená skupinu =CH-N=N-,

3) Z' = -S-Ci.₄-alkyl s hydrazínhydrátom aanhydridmi kyselín alebo hydrazidmi kyselín na zlúčeniny, v ktorých A znamená skupinu =N-N=CR³-,

4) Z' = -S-Ci.4-alkyl s α-aminoacetálmi na zlúčeniny, v ktorých A znamená skupinu =N-CR³=CR⁴-, alebo

5) Z' = -CH₂OH sa prevedie na -CH₂NH₂, táto sa acyluje a cyklizuje sa na zlúčeniny, v ktorých A znamená skupinu =CH-N=CR³, alebo sa

c) zlúčenina so všeobecným vzorcom (V)

(V), v ktorom majú R¹, R², X a Y uvedený význam, nechá reagovať s a-aminoacetálmi, α-aminoketálmi, H2N-CH2-C=C-R³ alebo s amoniakom a a-halogénketónmi a potom sa podľa potreby nitroskupina R¹ a/alebo R² redukuje, aminoskupina acyluje alebo alkyluje alebo prevedie na halogén, hydroskupinu alebo kyanoskupinu alebo sa dezaminuje, alebo sa X súčasne s redukciou nitroskupiny alebo potom dehalogénuje alebo sa vodík substituuje halogénom alebo sa halogén vymení za iný halogén, skupinuPO3R¹³R¹⁴, kyanoskupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, tioalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu COOR¹², alebo sa Y reéterifikuje, alebo sa rozdelí izomérmi alebo sa tvoria soli.

Nakondenzovanie heterocyklu sa uskutočňuje účelne na 2,3-benzodiazepínoch, vhodne substituovaných v polohe 4.

Reakcia alkylového zvyšku, v ktorom Z = -COO-C|.₆-alkyl, s R³-N=C=O v aprotických rozpúšťadlách, ako sú halogénované uhľovodíky, pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote, vedie k zlúčeninám so všeobecným vzorcom (I), v ktorom A znamená skupinu -CO-NR³-CO-. Keď sa nechajú reagovať zlúčeniny so všeobecným vzorcom (II), v ktorom Z=-CH₂OH alebo -CH₂NHR³, s fosgénom za prítomnosti terciárnych amínov v inertných rozpúšťadlách, ako sú prípadne halogénované uhľovodíky, tak sa získajú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorom A znamená skupinu -CH₂-O-CO-, prípadne -CH₂-NR³-CO-.

Keď sa nechajú reagovať zlúčeniny so všeobecným vzorcom (II), v ktorom Z-CH₂OH, s karbonylovými zlúčeninami za prítomnosti kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, tak sa získajú ako produkt cyklizácie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorom znamená A skupinu -CH₂-O-CR³R⁴-.

Keď obsahuje 2,3-benzodiazepin v polohe 4 formylovú skupinu, potom sa môže táto napríklad Wittigovou reakciou previesť zvyčajným spôsobom na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (III), v ktorom Z' = -CH=CH-COO-Ci.₆-alkyl.

Keď sa spracuje získaný ester kyseliny akrylovej s bórantrimetylamínovým komplexom a s bórtrifluoridéterátom v halogénovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán, tak sa získajú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorom znamená A skupinu -(CH₂)₃- a -(CH₂)₂-CO, ktoré sa môžu oddeliť chromatografíou na stĺpci. Keď sa nechá reagovať v polohe 4 formylovaný 2,3-benzodiazepín s hydrazínhydrátom, tak sa získa zodpovedajúci hydrazónderivát, ktorý sa rozpustí v polárnych rozpúšťadlách a zmieša sa s roztokom síranu meďnatého vo vode. Ako produkt cyklizácie sa získajú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorom znamená A skupinu =CH-N=N-.

Keď sa nechá reagovať zlúčenina so všeobecným vzorcom (III) alebo (IV), v ktorých Z' znamená skupinu C₂.₄-alkyl-S-, s hydrazidmi kyselín za prítomnosti kyseliny, napríklad sulfónovej kyseliny, v organickom rozpúšťadle, tak sa získajú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorom znamená A skupinu =N-N=CR³-. Reakcia sa môže uskutočňovať taktiež tak, že sa alkyltioderivát zahrieva v organickom rozpúšťadle s hydrazínhydrátom a potom sa nechá zreagovať s anhydridom kyseliny na požadovaný produkt.

Keď sa zahrieva derivát metyltio-benzodiazepínu s α-aminoacetálmi II₂N-CR³H-CH-(O-alkyl)2, H2N-CH2-CR⁴H-(O-alkyl)2 alebo H₂N-CR³H-CR⁴-(O-alkyl)₂ za prítomnosti kyseliny, ako je kyselina p-toluénsulfónová, tak sa získajú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorom A znamená skupinu =N-CR³=CH-, =N-CH=CR³- alebo =N-CR³=CR⁴-.

Rovnaké zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa môžu vyrobiť tak, že sa nechá reagovať zlúčenina so všeobecným vzorcom (V) so zodpovedajúcim a-aminoacetálom NH₂CHR³-CR⁴-(O-alk)₂, prípadne v rozpúšťadlách, ako je Cellosolv® zavádzaním inertného plynu, ako je napríklad argón alebo dusík, na odstránenie sírovodíka alebo za prítomnosti akceptorov síry, ako je napríklad oxid ortutnatý. Pod pojmom zvyšok (Oalk)₂ sa rozumie buď otvorené alebo prípadne výhodne taktiež cyklické acetály alebo ketály. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1) sa môžu vyrobiť taktiež tak, že sa pomocou z literatúry známych postupov nechajú reagovať zlúčeniny so všeobecným vzorcom (V) s propargylamínmi H₂N-CH₂-CsCR³ (Eur. J. Med. Chem. 30, 429 (1995) alebo Ann. Chem. 1987, (2), 103).

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa získajú taktiež tak, že sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (V) prevedú amoniakom v rozpúšťadlách, ako je metylalkohol alebo Cellosolv®, prípadne za tlaku alebo za prídavku akceptora kyseliny, ako je napríklad triílát strieborný alebo oxid ortutnatý, na zodpovedajúci imín a potom sa nechajú reagovať s a-halogénketónmi.

Keď Z' znamená skupinu -CH₂OH, potom sa môže alkohol previesť známym spôsobom reakciou podľa Mitsu noba na azoid alebo na ftalimid. Azid sa môže pomocou z literatúry známych metód previesť pomocou redukčných činidiel alebo trifenylfosfínu na amín. Ftalimid sa môže spracovávaním s hydrazínom rovnako previesť na amín. Acylácia tohto aminu sa darí pomocou chloridov kyselín alebo anhydridov kyselín pomocou známych spôsobov. Nasledujúca cyklizácia pomocou fosforoxychloridu vedie ku zlúčeninám so všeobecným vzorcom (I), v ktorom znamená A skupinu =CH-N=CR³-.

Redukcia v nitroskupine sa uskutočňuje v polárnych rozpúšťadlách pri teplote miestnosti alebo za zvýšenej teploty. Ako katalyzátory na redukciu sú vhodné kovy, ako je Raneyov nikel, alebo katalyzátory na báze vzácnych kovov, ako je paládium alebo platina alebo taktiež hydroxid paládnatý, prípadne na nosičoch. Namiesto vodíka sa môže známym spôsobom použiť taktiež napríklad mravčan amónny, cyklohexén alebo hydrazín. Rovnako tak sa môžu použiť redukčné činidlá, ako je chlorid cinatý alebo chlorid titanitý, ako aj komplexné kovové hydridy, prípadne za prítomnosti solí ťažkých kovov. Ako redukčné činidlo je použiteľné taktiež železo. Reakcia sa potom uskutočňuje za prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, alebo za prítomnosti chloridu amónneho, prípadne za prítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad voda alebo metylalkohol.

Keď sa požaduje alkylácia aminoskupiny, tak sa môže alkylovať pomocou zvyčajných metód, napríklad pomocou alkylhalogenidov, alebo pomocou variantu podľa Mitsonuba reakciou s alkoholom za prítomnosti trifenylfosfínu a esteru azodikarboxylovej kyseliny, alebo sa amín podrobí reduktívnej aminácii s aldehydmi alebo ketónmi, prípadne postupne s dvoma rôznymi karbonylovými zlúčeninami, pričom sa získajú zmesové deriváty (napríklad Verado a kol., Synthesis (1993), 121, Synthesis (1991), 447, Kawaguchi, Synthesis (1985), 701, Micovic a kol., Synthesis (1991), 1043).

Acylácia aminoskupiny sa uskutočňuje zvyčajnými spôsobmi, napríklad pomocou halogenidu alebo anhydridu kyseliny, prípadne za prítomnosti bázy, ako je dimetylaminopyridín, v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán alebo pyridín, pomocou Schotten-Baumannovej varianty vo vodnom roztoku za slabo alkalického pH, alebo reakciou s anhydridom v ľadovej kyseline octovej.

Zavedenie halogénu do chlóru, brómu alebo jódu cez aminoskupinu, môže napríklad prebiehať podľa Sandmeyera tak, že sa diazóniové soli, intermediáme vytvorené s dusitanmi, nechajú reagovať s chloridom medným alebo bromidom medným za prítomnosti zodpovedajúcej kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny bromovodíkovej, alebo sjodidom draseliným. Namiesto diazóniovej soli sa môžu prípadne použiť taktiež triazény. Keď sa použije organický ester kyseliny dusitej, môže sa halogén zavádzať napríklad prídavkom metylénjodidu alebo tetrabrómmetánu v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid. Odstránenie aminoskupiny sa môže uskutočniť buď reakciou s organickým esterom kyseliny dusitej v tetrahydrofuráne alebo diazotáciou s reduktivnym prevarením diazóniovej soli napríklad s kyselinou fosforitou, pripadne za pridania oxidu medného.

Zavádzanie fluóru sa uskutočňuje napríklad Balz-Schiemanovou reakciou diazóniumtetrafluórborátu alebo podľa J. Fluór. Chem. 76, 1996, 59 - 62 diazotáciou za prítomnosti HF x pyridin a nasledujúcim prevarením, prípadne za prítomnosti zdroja fluoridových iónov, ako je napríklad tetrabutylamóniumfluorid.

Náhrada aminoskupiny hydroxyskupinou sa uskutočňuje pomocou z literatúry známych metód, výhodne preve dením na triazén a nasledujúcim spracovaním so silne kyslým ionexom (podľa Tetr. Letters 1990, 4409).

Zavedenie halogénu do anelovaného kruhu sa uskutočňuje pomocou z literatúry známych metód napríklad reakciou s N-brómsukcínimidom alebo N-jódsukcínimidom v polárnych rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, acetonitril alebo dimetylformamid, alebo taktiež reakciou s kyselinou jodovodíkovou a jódom podľa Lieb. Ann. Chem. 634, 84 (1960).

Výmena halogénu v anelovanom kruhu sa uskutočňuje pomocou z literatúry známych metód, prípadne za katalýzy ťažkými kovmi, napríklad paládiom, alebo paládnatými iónmi organociničitými alebo organobóritými zlúčeninami, alínmi s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkénmi s 2 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylfosforitanmi, monoalkylfosforitanmi alebo kyanidmi v rozpúšťadlách ako je toluén, tetrahydrofurán alebo diemetylformamid (M. Kosugi a kol, Chem. Lett. 7, 1225, 1984). Prípadne sa musí pridať báza, ako je napríklad trietylamín alebo uhličitan sodný a prípadne kokatalyzátor, ako je napríklad jodid medný.

Halogény, ako bróm alebo jód, sa môžu nechať reagovať taktiež soľami medi, ako je napríklad kyanid meďný (zavedenie nitrilovej skupiny), octan meďnatý (zavedenie alkanoyloxyskupiny, alkoholát sodný za prítomnosti jodidu meďného (zavedenie alkoxyskupiny) alebo zmes jodidu medného a trifluóroctanu (zavedenie trifluórmetylovej skupiny).

Halogén sa môže napríklad reakciou butyllítiom pri teplote v rozmedzí 0 °C až -78 °C v rozpúšťadlách, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán, prípadne za prídavku komplexotvomých látok, ako je tetrametyléndiamín, taktiež podrobiť výmene halogén-kov a potom sa pomocou v literatúre opísaných metód zachytiť pomocou elektrofilov, ako jc napríklad dimetylformamid, alkylhalogenidy, ako sú jodidy alebo chloridy, alebo aldehydy.

Zmesi izomérov sa môžu deliť pomocou zvyčajných metód, ako je napríklad kryštalizácia, chromatografia alebo tvorba solí, na enantioméry.

Výroba solí sa uskutočňuje zvyčajnými spôsobmi tak, že sa roztok zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) zmieša s ekvivalentným množstvom alebo s prebytkom kyseliny, ktorá je prípadne v roztoku, a vytvorená zrazenina sa oddelí alebo sa roztok spracuje zvyčajnými spôsobmi.

Pokiaľ nie je opísaná výroba východiskových zlúčenín, sú tieto známe alebo sa dajú vyrobiť analogicky ako známe zlúčeniny.

Predmetom predloženého vynálezu sú taktiež zlúčeniny so všeobecnými vzorcami (Ha) a (Hla),

v ktorých majú R¹, R², X a Y uvedený význam a

Z znamená skupinu -CH₂OH, -CHO, -COO-alkylovú s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, -CH₂NHR³ alebo

COO-alkylovú s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom R³ má uvedený význam, ktoré sú cennými medziproduktmi na výrobu farmakologicky účinných zlúčenín. Premena týchto medziproduktov na účinné látky sa uskutočňuje opísanými spôsobmi.

Výroba medziproduktov sa uskutočňuje pomocou známych alebo tu opísaných metód. Keď obsahuje 2,3-benzodiazepín v polohe 4 metylovú skupinu, tak sa táto môže oxidovať pomocou oxidu seleničitého na formylovú skupinu. Podľa potreby sa môže formylová skupina redukovať na hydroxymetylovú skupinu alebo oxidovať na karboxylovú skupinu, ktorá sa môže potom esterifikovať, alebo sa môže formylová skupina previesť na skupinu -CH₂NHR³ alebo podrobiť Wittigovcj reakcii.

Nasledujúce príklady uskutočnenia slúžia na bližšie objasnenie spôsobu podľa predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Výroba východiskových zlúčenín

I·) 8-Hydroxymetyl-7-metylkarbamoyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín

A. 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín

1,0 g (3,1 mmol) 8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu (patent FR 2566774) sa pri teplote 90 °C rozpustí v 15 ml dimetylformamidu, pridá sa 0,38 g (3,4 mmol) oxidu seleničitého a reakčná zmes sa mieša počas 40 minút pri teplote 90 °C. Po odfiltrovaní pevnej látky sa produkt vyzráža prídavkom 100 ml vody, surový produkt sa odfiltruje, premyje vodou a usuší. Získa sa takto 1,04 g surovej zlúčeniny. Po čistení pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, benzén/etylacetát 20 : 1) a nasledujúcej suspendácii kryštalickej zlúčeniny v etylalkohole sa získa 0,52 g (50 %) produktu. T. t.: 228 až 230 °C (rozklad).

B. 8-Hydroxymetyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l ,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín

Suspenzia 7,0 g (20,7 mmol) aldehydu, získaného v reakčnom kroku A, v 420 ml etylalkoholu sa za miešania ochladí na teplotu 20 °C a postupne sa pridá 7,84 g (0,21 mol) nátriumbórhydridu, na čo sa reakčná zmes zahrieva počas jednej hodiny k varu, pridá sa aktívne uhlie a za tepla sa prefiltruje. Rozpúšťadlo sa potom odstráni, získaný zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu, spracuje sa a získa sa takto 6,37 g (90 %) surového produktu, ktorý sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi benzén/etylacetát 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa takto 5,46 g (77 %) čistého produktu. T. t.: 132 až 134 °C.

C. 8-Hydroxymetyl-7-metylkarbamoyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín

1,0 g (2,9 mmol) alkoholu, získaného v reakčnom kroku B, sa rozpustí v 40 ml dichlórmetánu a zmieša sa s 0,5 ml (8,8 mmol) metylizokyanátu. Roztok sa nechá stáť počas 3 dní pri teplote miestnosti a potom sa zahustí. Kryštalický zvyšok sa suspenduje v 10 ml etylalkoholu a zahreje sa k varu. Po spracovaní sa získa 1,02 g (87 %) žltého produktu. T. t.: 242 až 243 °C (rozklad).

Π.) 5-(4-Daminofenyl)-8-hydroxymetyl-7-metylkarbamoyl-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepín

Suspenzia 1,02 g (2,56 mmol) 8-hydroxymetyl-7-metylkarbamoyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu (stupeň C) v 40 ml etylalkoholu sa za miešania zmieša s 0,45 ml (9 mmol) 98 % hydrazínhydrátu a pridá sa katalyzátor RaNi. Po 30 minútach sa katalyzátor odfiltruje, roztok sa zahustí a získaný zvyšok sa prekryštalizuje z etylalkoholu. Získa sa takto 0,83 g (88 %) produktu. T. t.: 136 až 138 °C.

III.)

8- Hydroxymetyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-hJ[2,3]benzodiazepín

2,5 g (7,41 mmol) 8-formyl-5 (4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu (stupeň A) sa suspenduje v zmesi tetrahydrofuránu a vody (1 : 1) a za miešania a chladenia na teplotu 20 °C sa zmieša s 0,14 g (3,7 mmol) natriumboranátu. Po 45 minútovom miešaní sa zmes prefíltruje a zo získaného filtrátu sa pomocou 130 ml vody vyzráža surový produkt. Získa sa takto 2,35 g produktu, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi 6,3 ml dimetylformamidu a 1,3 ml vody, pričom sa získa 1,97 g (78 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 175 °C (rozklad).

Príklad 1

9- Metyl-5-(4-nitrofenyl)-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c] [2,3]benzodiazepín-8,10 (9H, 10aH)-dion

A.

Kyselina 5-(4-nitrofenyl)-9H[l,3-]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-karboxylová

K roztoku 3,0 g dusičnanu strieborného vo vode (50 ml) sa pridá 42 ml 4 % vodného roztoku hydroxidu sodného, k tejto heterogénnej zmesi sa pomaly pridá roztok 3,0 g 8-formyl-5-(4-nitrofcnyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu v 120 ml dioxanu a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 25 °C. Po prídavku aktívneho uhlia sa zmes prefiltruje, filtrát sa vo vákuu pri teplote v rozmedzí 50 až 60 °C zahustí, vzniknutá suspenzia sa zriedi 30 ml vody a ochladí sa. Zmes sa nechá stáť cez noc, potom sa zrazenina odfiltruje, premyje sa dvakrát 10 ml ľadovej vody a získa sa 1,94 g sodnej soli. Táto sa rozpustí v 60 ml horúcej vody a po ochladení sa okyslí 1 ml ľadovej kyseliny octovej. Po filtrácii a premytí vodou sa získa 1,66 g (53 %) produktu. T. t.: 196 až 198 °C (rozklad).

B.

8-(Metoxykarbonyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-[ 1,3-]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín

8,0 g (22 mmol) zlúčeniny, získanej v reakčnom kroku A, sa suspenduje v 390 ml metylalkoholu apo prídavku

4,2 ml (34,4 mmol) bórtrifluoridéterátu sa reakčná zmes zahrieva počas 3 hodín k varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom odtiahne, získaný zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu a 100 ml 10 % roztoku uhličitanu sodného a mieša sa počas 30 minút. Po spracovaní (tu aj v ostatných príkladoch sa tým rozumie premytie organickej fázy vodou, vysušenie, filtrácia a zahustenie) získaný surový produkt sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi benzén/etylacetát 20 : 1 ako elučné činidlo. Získa sa takto 3,86 g (46 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 235 až 238 °C (rozklad).

C.

8- (Metoxykarbonyl)-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-[ 1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín

Suspenzia 2,94 g (8,0 mmol) zlúčeniny, získanej v reakčnom kroku B, v 30 ml dichlórmetánu sa za miešania zmieša s 15 ml kyseliny trifluóroctovej, pridá sa 6,3 ml (40 mmol) trietylsilanu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša s 30 ml dichlórmetánu a za miešania a chladenia ľadovou vodou sa pridá roztok 12,3 g uhličitanu sodného v 60 ml vody. Po spracovaní získaný zvyšok sa spracuje s 20 ml metylalkoholu, pričom sa získa 2,85 g (96 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.; 161 až 164 °C.

D.

9- Metyl-5-(4-nitrofenyl)-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepín-8,10-(9H,10aH)-dión

Rozpustí sa 0,85 g (2,3 mmol) zlúčeniny, získanej podľa reakčného kroku C, v 30 ml dichlórmetánu a nechá sa reagovať počas 3 týždňov pri teplote miestnosti s 1,0 ml (17,5 mmol) metylizokyanátu. Rozpúšťadlo sa potom odtiahne a získaný zvyšok sa čistí prevarením s metylalkoholom. Po odstátí sa získa 0,77 g (84 %) produktu. T. t.: 242 až 144 °C (rozklad).

Príklad 2

5-(4-Aminofenyl)-9-metyl-l 1H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepín-8,10 (9H, 10aH)-dión

0,61 g (1,55 mmol) nitrozlúčeniny, získanej podľa príkladu 1, sa redukuje pomocou Ra/Ni hydrazínhydrátu v zmesi dichlórmetán/metylalkohol 2:1. Katalyzátor sa potom odfiltruje, roztok sa zahustí a kryštalický zvyšok sa premyje vodou. Získa sa takto 0,54 g (54 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: > 270 °C (rozklad).

Príklad 3

9-Metyl-5-(4-nitrofenyl)-9,10,1 Oa, 11 -tetrahydro-8H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-ón

A.

8-[(Metylimino)metyl]-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5 -h] [2,3]benzodiazepín

2,0 g (5,9 mmol) 8-forrnyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metylalkohol 1:1, zmieša sa s 40 ml 33 % roztoku metylalamínu v etylalkohole a zmes sa nechá stáť počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odtiahne a získaný zvyšok sa prevarí s 25 ml etylalkoholu. Po filtrácii sa získa 1,95 g (93 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 245 až 247 °C (rozklad).

B.

8- [(Metylamino)-metyl]-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín

5,5 g (5,7 mmol) imínu, získaného v reakčnom kroku A, sa suspenduje v 800 ml etylalkoholu a po častiach a za miešania sa pridá 26 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. K získanému roztoku sa pridá 13,6 g (0,36 mmol) nátriumbórhydridu v priebehu jednej hodiny po malých častiach, mieša sa počas 30 minút, zmes sa prefiltruje, filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím metylalkoholu ako elučného činidla. Získa sa takto 3,67 g (66 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t: 110 až 112 °C.

C.

9- Metyl-5-(4-nitrofenyl)-9,10,1 Oa, 11 -tetrahydro-8H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-ón

K ochladenému a miešanému roztoku 1,05 g (3,0 mmol) metylamínometylovej zlúčeniny podľa reakčného kroku B a 0,99 ml (7,2 mmol) trietylamínu v 15 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá 2,26 ml (3,6 mmol)

15,6 % roztoku fosfogénu v toluéne. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín, na čo sa zahustí do sucha. Získaný zvyšok sa spracuje vodou, pričom sa získa 1,08 g surového produktu, ktorý sa čistí prevarením v 10 ml etylalkoholu. Po odstátí sa získa 0,96 g (84 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 252 až 255 °C.

Príklad 4

5-(4-Aminofenyl)-9-metyl-9,10,10a, 11 -tetrahydro-8H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-ón

0,38 g (1,0 mmol) nitrozlúčeniny podľa príkladu 3 sa v 20 ml metylalkoholu redukuje s použitím RaNi pomocou hydrazínhydrátu analogicky, ako je uvedené v príklade 2. Po prevarení s etylalkoholom sa získa 0,25 g (71 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 280 až 289 °C (rozklad).

Príklad 5

5-(4-Nitrofenyl)-9,10,10a, 11 -tetrahydro-8H-1,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[l ,2 -c][2,3]benzodiazepín

A.

Metyl-3-[5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h]benzodiazepin-8-yl]propenolát

K roztoku 4,0 g (11,8 mmol) 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu v 200 ml zmesi dichlórmetán/metylalkohol 1 : 1 sa postupne za miešania pridá 1,9 ml (13,6 mmol) trietylamínu a 5,64 g (13,6 mmol) metoxykarbonylmetyl-trifenylfosfoniumbromidu. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo zo suspenzie odtiahne, získaný zvyšok sa suspenduje v 70 ml etylalkoholu a prefiltruje sa. Po vždy trojnásobnom premytí zvyšku 10 ml etylalkoholu a 50 ml vody a nasledujúcom usušení odstatej pevnej látky sa získa 4,4 g (95 %) metyl-3-[5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-yljpropenolátu. T. t.: > 260 °C.

B.

-(4-N itrofenyl)-9,10,10a, 11 -tetrahydro-8H-1,3-dioxolo[4,5-h]pyrolo[l,2-c][2,3]benzodiazepín

K suspenzii 9,0 g (22,9 mmol) zlúčeniny, získanej v stupni A, v 600 ml vysušeného dichlórmetánu sa pridá 2,22 g (30,4 mmol) bórantrimetylamínového komplexu a za silného miešania sa po kvapkách pridá 5,0 ml (40,6 mmol) bórtrifluoridéterátu. Reakčná zmes sa mieša cez noc, zmieša sa s 300 ml 10 % roztoku uhličitanu sodného, organická fáza sa oddelí a spracuje sa zvyčajným spôsobom. Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi benzénu a etylacetátu 4 : 0,5 ako elučného činidla, pričom sa získa 0,72 g (99 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 170 až 172 °C (rozklad).

Príklad 6

5-(4-Nitrofenyl)-9,10,10a, 11 -tetrahydro-8H-1,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[l,2-c][2,3]benzodiazepin[4,5-h]-8,-ón

Keď sa surový produkt, získaný podľa príkladu 5, chromatografuje na silikagéli s použitím polárnej zmesi etylacetát/benzén 4 : 1 ako elučné činidlo, získa sa 1,26 g (15 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 251 - 253 °C.

Príklad 7

5-(4-Aminofenyl)-9,10,1 Oa, 11 -tetrahydro-8H-l ,3-dioxolo[4,5-h]pyrrolo[l,2-c][2,3]benzodiazepín

0,68 g (1,94 mmol) nitrozlúčeniny podľa príkladu 5 sa redukuje v metylalkohole s použitím systému RaNi/hydrazínhydrát analogicky, ako je opísané v príklade 2. Získa sa takto po kryštalizácii zo zmesi 50 % etylalkohol/voda 0,48 g (77 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 153 až 155 °C.

Príklad 8

-(4-Aminofenyl)-9,10,1 Oa, 11 -tetrahydro-8H-1,3 -dioxolo[4,5-h]pyrrolo[l,2-c][2,3]benzodiazepin[4,5-h]-8,-ón

Zlúčenina, získaná podľa príkladu 6, sa redukuje v zmesi dichlórmetán/metylalkohol 1 : 1 s použitím systému RaNi/hydrazínhydrát analogicky, ako je opísané v príklade 2. Získa sa takto po kryštalizácii z etylalkoholu 0,8 g (80 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 291 až 292 °C (rozklad).

Príklad 9

5-(4-Nitrofenyl)-l lH-l,3-dioxolo[4,5-i][l,2,3]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepín

NOj

A.

8-Formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-hydrazón

3,0 g (8,9 mmol) 8-formyl-4-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu sa suspenduje v 18 ml dimetylformamidu, zmieša sa s 1,3 ml (26,7 mmol) hydrazínhydrátu a reakčná zmes sa zahrieva počas jednej hodiny na teplotu v rozmedzí 110 až 120 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vleje do vody, odsaje sa, získaný zvyšok sa premyje vodou a usuší sa. Tento surový produkt sa prekryštalizuje z 80 % dimetylformamidu vo vode. Získa sa takto 2,51 g (80 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 221 až 223 °C.

B.

5-(4-Nitrofenyl)-l lH-l,3-dioxolo[4,5-i][l,2,3]triazolo[4,3-c] [2,3]benzodiazepín

2,0 g (5,7 mmol) zlúčeniny, získanej podľa kroku A, sa za slabého zahrievania rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu a metylalkoholu 1 : 1 a za miešania sa zmieša s roztokom 7,0 g pentahydrátu síranu meďnatého vo 190 ml vody. Po 30 minútach sa organické rozpúšťadlo odstráni a získaný zvyšok sa rozpustí v chloroforme a vode, organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší a zahustí. Po kryštalizácii zo zmesi dimetylformamidu a vody 10 : 1 sa získa 1,33 g (67 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 257 až 258 °C (rozklad).

Príklad 10

5-(4-Aminofenyl)-l 1 H-l,3-dioxolo[4,5-i][ 1,2,3 jtriazolo-[4,3-c][2,3]benzodiazepín

1,17 g (3,35 mmol) nitrozlúčeniny podľa príkladu 9 sa vo 100 ml zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu 1 : 1 redukuje systémom RaNi/hydrazínhydrát analogicky, ako je opísané v príklade 2. Po kryštalizácii zo zmesi dimetylformamidu a vody 10 : 1 sa získa 0,8 g (74 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: > 260 °C (rozklad).

Príklad 11

10a,ll-Dihydro-8,8-dimetyl-5-(4-nitrofenyl)-10H-l,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín

1,87 g (5,48 mmol) 8-hydroxymetyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu sa rozpustí v 25 ml acetónu a zmieša sa s 0,54 ml (6,67 mmol) 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Po 30 minútach sa reakčná zmes ochladí a hydrochlorid sa odfiltruje. Dichlórmetánová suspenzia tejto soli sa vytrepe s 20 ml 8 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného, až sa soľ rozpustí. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší a zahustí. Po kryštalizácii sa získa 1,7 g (81 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 171 až 173 °C.

Príklad 12

5-(4-Aminofenyl)-l 0a,l 1 -dihydro-8,8-dimetyl-1 OH-1,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín

NR,

0,5 g (1,36 mmol) nitrozlúčeniny, získanej podľa príkladu 13, sa v dimetylformamide redukuje analogicky, ako je opísané v príklade 2, pomocou systému RaNi/hydrazínhydrát. Surový produkt sa vyčistí pomocou 4,5 ml horúceho etylalkoholu a získa sa 0,49 g (87 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 173 až 175 °C.

Príklad 15

5-(4-Nitrofenyl)-8-metyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín

Analogicky, ako je opísané v príklade 2, sa získa z 1,7 g (4,46 mmol) zlúčeniny z príkladu 11 so systémom RaNi/hydrazínhydrát v metylalkohole 1,2 g (76 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 133 až 135 °C (etylalkohol/voda 1:1).

Príklad 13

10a,ll-Dihydro-5-(4-nitrofenyl)-10H-l,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-ón

Za miešania a chladenia sa roztok 1,0 g (2,93 mmol) 8-hydroxymetyl-5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu postupne zmieša s 0,98 ml (7,03 mmol) trietylamínu a 2,23 ml (3,52 mmol) 15,6 % roztoku fosgénu v toluéne a reakčná zmes sa zahrieva počas 3 hodín na teplotu 25 °C. Zrazenina surového produktu sa oddelí, filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa spracuje s vodou. Spojené zvyšky sa prevaria s etylalkoholom a po odstátí sa získa 0,72 g (67 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: > 250 °C (rozklad).

Príklad 14

5-(4-Aminofenyl)-10a, 11 -dihydro-1 OH-1,3-dioxolo[4,5-h]oxazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepin-8-ón

A.

5-(4-Nitrofenyl)-l,3-dioxolo[4,5-g]izochróman

36,0 g (0,21 mmol) 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-etanolu sa nechá reagovať s ekvivalentným množstvom 4-nitrobenzaldehydu, analogicky je opísané v C. A. 105, 1986, 226357, pričom sa získa 50,7 g (81 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 149 až 150 °C (etylalkohol).

B.

Kyselina 4,5-metyléndioxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyloctová

10,0 g (33,4 mmol) izochrómanu, získaného v kroku A, sa oxiduje podľa Jonese (F. Gatta akol., II Farmaco 40, 1985, 942 - 955) na v názve uvedenú zlúčeninu pri výťažku 46 %. T. t.: 237 až 239 °C (Metylcellosolve®).

C.

5-(4-Nitrofenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-(9H)-ón

0,5 g (15,2 mmol) zlúčeniny, získanej v reakčnom kroku B, sa v 50 ml Metylcellosolve® nechá reagovať pri teplote 110 °C s 5,0 ml 98 % hydrazínhydrátu počas 2,5 hodín. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odtiahne a získaný zvyšok sa rozpustí v 200 ml dichlórmetánu a 20 ml 40 % kyseliny octovej. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší. Potom sa pridá 4,0 g (19,4 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa zahustí. Obe pevné látky sa zahrejú s 60 ml etylalkoholu a potom sa odsajú. Získa sa takto 1,95 g (39 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 292 až 294 °C.

SK 283563 Β6

D.

5-(4-Nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-(9H)-tión

6,5 g (20,0 mmol) zlúčeniny, získanej v reakčnom kroku C a 7,6 g (30,0 mmol) sírnika fosforečného sa v 100 ml pyridínu zahrieva na teplotu 80 °C počas 1,5 hodín. Potom sa reakčná zmes vleje do 400 ml vody, hodnota pH roztoku sa pomocou kyseliny octovej upraví na 6,5 a vytvorená zrazenina sa odfiltruje, premyje a usuší. Získa sa takto 4,36 g (64 %) roztoku produktu. T. t.: 257 až 258 °C (acetón). Analogickým spôsobom sa cez stupne A až D vyrobí: 5-(4-chlórfenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-(9H)-tión, 5-(4-fluórfenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-(9H)-tión, 5-(2-fluórfenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-(9H)-tión, 5-(3-chlórfenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-(9H)-tión, 5-(2-chlórfenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-(9H)-tión,a 5-fenyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-(9H)-tión.

E. 8-(Metyltio)-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin

2,2 g (6,45 mmol) zlúčeniny, získanej podľa reakčného kroku D, sa rozpustí v 500 ml acetónu a zmieša sa s 2,22 g uhličitanu draselného a 2 ml (32 mmol) metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša počas asi 2 dní, potom sa vleje do vody, vytvorená zrazenina sa oddelí a premyje sa vodou. Po usušení sa získa 2,0 g (87 %) produktu. T. t.: 280 až 281 °C.

Analogicky sa vyrobí: 8-(metyltio)-5-fenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín, 5-(2-fluórfenyl)-8-(metyltio)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín, 5-(3-chlórfenyl)-8-(metyltio)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín a 5-(2-chlórfenyl)-8-(metyltio)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín.

F.

-(4-N itrofenyl)-8-metyl-11 H-1,3 -dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4] triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín

0,53 g (1,50 mmol) zlúčeniny, získanej podľa reakčného kroku E, 0,22 g (3,0 mmol) hydrazidu kyseliny octovej a 0,1 g kyseliny p-toluénsulfónovej sa v 25 ml Metylcellosolve® zahrieva za miešania na teplotu 120 °C. Po 45 minútach sa reakčná zmes vleje do vody, vytvorená zrazenina sa oddelí, premyje sa vodou a usuší. Získa sa takto 0,45 g (83 %) produktu. T. t.: 292 až 294 °C (rozklad).

Príklad 16

5-(4-Aminofenyl)-8-metyl-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h] [1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín

0,45 g nitrozlúčeniny, získanej podľa príkladu 15, sa redukuje v metylalkohole analogicky, ako je opísané v príklade 2, s použitím systému RaNi/hydrazínhydrát a získa sa takto 0,40 g (97 %) produktu. T. t.: 278 až 280 °C (etylalkohol).

Príklad 17

-(4-Nitrofenyl)-8-etyl-11 H-1,3 -dioxolo[4,5 -h] [ 1,2,4] triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín

Analogicky, ako je opísané v príklade 15, sa podľa reakčného kroku F s použitím hydrazidu kyseliny propiónovej vyrobí v názve uvedený produkt vo výťažku 71 %. T. t.: 234 až 235 °C.

V zásade analogicky sa vyrobí:

5-(4-nitrofenyl)-8-propyl-l 1 H-l, 3-dioxolo[4,5-h][ 1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín, (t. t.: 124 až 126 °C), 5-(4-nitrofenyl)-8-cyklopropyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]- [l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín, (t. t.: 154 až 156 °C),

5-(4-nitrofenyl)-8-n-butyl-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín, (t. t: 124 až 125 °C), 5-(4-nitrofenyl)-8-metoxymetyl-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]- [l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín, (t. t.: 142 až 143 °C),

5-(2-chlórfenyl)-8-metyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín,

5-(3-chlórfenyl)-8-metyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín,

5-(2-fluórfenyl)-8-metyl-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepín,

8-metyl-5-fenyl-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][ 1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín,

8-etyl-5-fenyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín,

8-cyklopropyl-5-fenyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín a

8-(4-nitrofenyl)-5-fenyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepín.

SK 283563 Β6

Príklad 18

5-(4-Aminofenyl)-8-etyl-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][ 1,2,4] triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín

Nitrozlúčenina, získaná podľa príkladu 17, sa redukuje spôsobom opísaným v príklade 16, pričom sa získa produkt vo výťažku 84 %. T. t.: 265 až 266 °C (etylalkohol). Analogicky sa vyrobí:

5-(4-aminofenyl)-8-propyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín, (t. t.: 202 až 203 °C, etylacetát),

5-(4-aminofenyl)-8-cyklopropyl-l 1H-1,3-dioxolo[4,5-h]- [l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín, (t. t.: 191 až 192 °C, etylacetát/dietyléter),

5-(4-aminofenyl)-8-n-butyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]- [l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín, (t. t.: 186 až 187 °C, etylacetát),

5-(4-aminofenyl)-8-metoxymetyl-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]- [l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín, (t. t.: 261 až 263 °C, etylalkohol),

8-(4-aminofenyl)-5-fenyl-11 H-l ,3-dioxolo[4,5-h][ 1,2,4] triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín.

Príklad 19

5-(4-Nitrofenyl)-8-(4-pyridyl)-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h][ 1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín

Metyltioderivát, opísaný v príklade 15E, sa nechá reagovať s hydrazínom kyseliny izonikotínovej v dimetylformamide za prítomnosti koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej ako katalyzátora analogicky, ako je opísané v príklade 15F. Výťažok dáva 76 %. T. t.: 305 až 308 °C (rozklad).

Analogicky sa vyrobí:

5-fenyl)-8-(4-pyridyl)-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín

Príklad 20

5-(4-Aminofenyl)-8-(4-pyridyl)-l 1H-1,3-dioxolo[4,5-h]- [l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín

Nitrozlúčenina podľa príkladu 19 sa redukuje analogicky, ako je opísané v príklade 2, pričom sa získa produkt vo výťažku 46 %. T. t.: 301 až 302 °C (rozklad).

Príklad 21

-(4-N itrofenyl)-11 H-1,3 -dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4]triazolo[3,4-c] [2,3]benzodiazepín

0,35 g metyltiozlúčeniny, získanej podľa príkladu 15E, sa nechá reagovať s hydrazínom kyseliny mravčej v dimetylformamide za prítomnosti koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej ako katalyzátora analogicky, ako je opísané v príklade 15F. Po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi chloroformu a metylalkoholu 95 : 5 ako elučného činidla sa získa 0,34 g (71 %) produktu. T. t.: 182 až 183 °C. Analogicky sa vyrobí:

5-fenyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín

Príklad 22

5-(4-Aminofenyl)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h][ 1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín

Nitrozlúčenina, získaná podľa príkladu 21, sa redukuje analogicky, ako je opísané v príklade 2, pričom sa získa produkt vo výťažku 70 %. T. t.: 280 až 281 °C (etylalkohol).

Príklad 23

5-(4-Nitrofenyl)-8-(trifluórmetyl)-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h][ 1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín

0,53 g (1,50 mmol) metyltiozlúčeniny, získanej podľa príkladu 15E, sa zahrieva k varu s 1,5 ml hydrazínhydrátu v 25 ml Metylcellosolve® počas jednej hodiny. Potom sa rozpúšťadlo odtiahne, získaný zvyšok sa vyberie do vody a vytvorená zrazenina sa odfiltruje. Po usušení sa zlúčenina rozpustí v dichlórmetáne a za miešania a chladenia ľadovou vodou sa po kvapkách zmieša s 0,40 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa potom zahrieva k varu počas jednej hodiny a potom sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa vyberie do toluénu, počas 20 minút sa zahrieva a rozpúšťadlo sa potom odstráni. Po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi chloroformu a metylalkoholu 95 : 5 ako elučného činidla sa získa 0,27 g (43 %) produktu. T. t.: 244 až 246 °C (metylalkohol).

Analogicky sa vyrobí:

5-fenyl-8-(trifluórmetyl)-11 H-1,3 -dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4] tri azolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín.

Príklad 24

-(4-Aminofenyl)-8-(trifluórmetyl)-11 H-1,3 -dioxolo[4,5 -h[l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín

0,53 g (1,50 mmol) metyltioderivátu, získaného podľa príkladu 15E, sa zmieša s 0,1 g kyseliny p-toluénsulfónovej a 0,32 g (3,0 mmol) aminoacetaldehyddimetylacetalu a reakčná zmes sa zahreje na teplotu 120 °C. Po 10 hodinách sa reakčná zmes vleje do vody a vyzrážaný medziprodukt sa odfiltruje. Táto zlúčenina sa rozpustí v 20 ml zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a etylalkoholu a zahrieva sa počas 4 hodín k varu. Po ochladení sa získa hydrochlorid v názve uvedenej zlúčeniny filtráciou vo výťažku 0,32 g (55 %). T. t.: 237 až 239 °C.

V zásade analogicky sa získa

5-fenyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín

Príklad 26

5-(4-Aminofenyl)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c]- [2,3]benzodiazepín

NHj

Nitrozlúčenina, získaná podľa príkladu 25, sa redukuje analogicky, ako je opísané v príklade 2, pričom sa získa 0,2 g (76 %) produktu. T. t.: 264 až 265 °C (etylalkohol).

Príklad 27

6-(4-Aminofenyl)-8-metoxy-3 -propyl-11H - [ 1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepín

Nitrozlúčenina, získaná podľa príkladu 23, sa redukuje analogicky, ako je opísané v príklade 2, pričom sa získa produkt vo výťažku 68 %. T. t.: 206 až 208 °C (metylalkohol).

Príklad 25

5-(4-Nitrofenyl)-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c]- [2,3]benzodiazepín

3,90 g (10,0 mmol) 7-bróm-8-metoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-ónu sa rozpustí v bezvodom pyridíne a zmieša sa s 5,70 g (25,6 mmol) sírnika fosforečného. Po 2 hodinách pri teplote 80 °C sa reakčná zmes vleje na 450 g ľadu a mieša sa počas jednej hodiny. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a premyjú vodou. Po kryštalizácii z acetonitrilu sa získa 2,88 g (71 %) 7-bróm-8-metoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-tiónu. T. t.: 245 až 247 °C.

B.

2,84 g (7,0 mmol) zlúčeniny z reakčného kroku A sa rozpustí v 10 ml bezvodého dimetylformamidu a 100 ml acetónu apo prídavku 1,93 g (14,0 mmol) uhličitanu draselného a 1,75 ml (28 mmol) metyljodidu sa reakčná zmes mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Acetón sa potom odtiahne a získaný zvyšok sa vyberie do 80 ml vody. Vyzrážané kryštály sa odsajú, premyjú sa vodou a surový produkt sa dvakrát prekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa takto 1,68 g (57 %) 7-bróm-8-metoxy-4-metyltio-l-(4-nitrofenyl)-5H-2,3-benzodiazepínu. T. t.: 225 až 227 °C.

C.

1,17 g (2,78 mmol) zlúčeniny z reakčného kroku B sa rozpustí v 40 ml bezvodého dimetylformamidu a zmieša sa s 0,73 g (8,4 mmol) hydrazidu kyseliny maslovej a 3 kvapkami koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote 110 až 115 °C, na čo sa vleje do 160 g ľadu a mieša sa počas jednej hodiny. Vyzrážané kryštály sa odsajú a premyjú vodou, pričom sa získa 1,05 g (83 %) 9-bróm-6-(4-nitrofenyl)-8-metoxy-3-propyl-11 H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepínu. T. t.: 238 až 240 °C.

Analogicky sa získa

8-metoxy-3-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l 1 H-[l ,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepín, 3-etyl-8-metoxy-6-(4-nitrofenyl)-l lH-[l,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepín a 3-cyklopropyl-8-metoxy-6-(4-nitrofenyl)-l 1 H-[l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín.

D.

1,0 g (2,2 mmol) zlúčeniny z reakčného kroku C sa rozpustí v zmesi 80 ml metylalkoholu a 3 ml vody a po prídavku 0,8 g 10 % Pd/C katalyzátora a 0,30 g (2,2 mmol) uhličitanu draselného sa hydrogenuje asi počas 15 hodín. Potom sa katalyzáror odfiltruje a filtrát sa odparí. Surový produkt sa prekryštalizuje z etylesteru kyseliny octovej (3 ml) a získa sa takto 0,44 g (58 %) 6-(4-aminofenyl)-8-metoxy-3-propyl-l 1 H-[ 1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepínu.

T. t.: 192 až 194 °C.

V zásade analogickým spôsobom sa získa: 6-(4-aminofenyl)-8-metoxy-3-metyl-llH-[l,2,4]tnazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepín, 6-(4-aminofcnyl)-8-metoxy-3-etyl-l 1Η-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepín a 6-(4-aminofenyl)-8-metoxy-3-cyklopropyl-l 1H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][2,3]benzodiazepín.

Príklad 28

6-(4-Aminofenyl)-8-metoxy-3-metyl-11 H-imidazol-[ 1,2-c] [2,3 Jbenzodiazepín

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí z 9-bróm-8-metoxy-3-metyl-6-(4-nitrofenyl)-11 H-imidazol-[ 1,2-c] [2,3] benzodiazepínu analogicky, ako je uvedené v príklade 27D. T. t.: 190 až 193 °C (etylacetát).

V zásade analogicky sa vyrobí: 6-(4-aminofenyl)-8-metoxy-2-metyl-l lH-imidazol-[l,2-c]- [2,3]benzodiazepín, t. t.: 255 až 260 °C, etylalkohol (východiskový materiál z príkladu 39) a 6-(4-aminofenyl)-8-metoxy-3 -n-propyl-11 H-imidazol-[ 1,2-c][2,3Jbenzodiazepín, t. t.: 183 až 185 °C, (východiskový materiál z príkladu 41).

Príklad 29

9-Metyl-5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazol[l,2-c][2,3]benzodiazepín

1,70 g (4,99 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-tiónu (príklad 15D) a 1,17 g (10,0 mmol) 2-(l-aminoetyl)-l,3-dioxolanu (Shinzo Kano a kol., Heterocycles 26, 1987, 2805) sa rozmieša s 1,08 g červeného oxidu ortutnatého v 50 ml Metylcellosolvu® a počas 36 hodín sa zahrieva na teplotu 120 °C. Reakčná zmes sa potom prefiltruje a zahustí sa na objem 5 ml. Medziprodukt, vylúčený pri ochladení, sa odsaje, rozpustí sa v zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a etylalkoholu 1 : 1 (25 ml) a zahrieva sa počas 1,5 hodiny k varu. Po ochladení sa izoluje 0,70 g (35 %) hydrochloridu v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 252 až 254 °C.

Príklad 30

-(4-Aminofenyl)-9-metyl-11 H-1,3 -dioxolo[4,5-h] imidazo-[1,2-c][2,3]benzodiazepín

SK 283563 Β6

Redukcia zlúčeniny z príkladu 29 sa uskutočňuje spôsobom podľa príkladu 2, pričom sa získa 0,37 g (62 %) produktu. T. t.: 165 až 166 °C (etylalkohol).

Príklad 31

8-Cyklopropyl-5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepín a metylalkoholu 95 : 5 ako elučného činidla získa 0,25 g (85 %) produktu. T. t.: 227 až 229 °C (etylalkohol).

Príklad 33

8-Metyl-5-(4-nitrofenyl)-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepín

Suspenzia 0,50 g (1,47 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-tiónu (príklad 15D) a 0,42 g (2,94 mmol) 2-aminometyl-l,3-dioxanu v 12 ml Metylcellosolvu® sa mieša s 0,32 g (1,47 mmol) červeného oxidu ortutnatého počas 12 hodín pri teplote 110 °C. Reakčná zmes sa potom prefiltruje a zahustí sa na objem 5 ml, na čo sa vleje do vody. Vytvorená zrazenina sa odsaje, rozpustí sa v 10 ml zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a ľadovej kyseliny octovej a zahrieva sa počas 1,5 hodiny k varu. Po ochladení sa vylúči 0,35 g (56 %) hydrochloridu v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 223 až 225 °C.

Príklad 32

5-(4-Aminofenyl)-8-cyklopropyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazcpín

Nitrozlúčenina, získaná podľa príkladu 31, sa redukuje analogicky, ako je opísané v príklade 2, pričom sa po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi chloroformu

2,0 g (5,86 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-tiónu (príklad 15D) a 1,37 g (11,71 mmol) 2-aminometyl-2-metyl-l,3 dioxolanu (Jiro Adachi a Nobuhiro Sato, J. Org. Chem. 37, 1972, 221) sa zmieša s 1,27 g (5,86 mmol) červeného oxidu ortuťnatého a spracuje sa analogicky, ako je opísané v príklade 31. Izolovaný medziprodukt sa spracuje päťhodinovým varom v 50 ml ľadovej kyseliny octovej pri uzavretí kruhu. Potom sa reakčná zmes odparí do sucha a získaný zvyšok sa rozpustí v 10 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po zahustení organickej fázy sa surový produkt čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi chloroformu a metylalkoholu 95 : 5 ako elučného činidla, pričom sa získa 0,80 g (38 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 220 až 222 °C.

Príklad 34

5-(4-Aminofenyl)-8-metyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c][2,3 ]benzodiazepín

Nitrozlúčenina, získaná podľa príkladu 34, sa redukuje analogicky, ako je opísané v príklade 2, pričom sa získa 0,51 g (68 %) produktu. T. t.: 283 až 285 °C (etylalkohol).

Príklad 35

8-Metyl-5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepín

A.

5-(4-Nitrofenyl)-8-(ftalimidometyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h]- [2,3]benzodiazepín

K miešanému roztoku 2,60 g (7,66 mmol) 8-hydroxymetyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu (východisková zlúčenina III), 2,11 g (8,05 mmol) trifenylfosfinu a 1,18 g (8,05 mmol) ftalimidu v 130 ml vysušeného tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti prikvapká roztok 1,25 ml (8,05 mmol) diétylazodikarboxylátu v 7 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa pri tejto teplote mieša počas 24 hodín. Potom sa vylúčený produkt odsaje a premyje sa etylalkoholom, pričom sa bez ďalšieho čistenia získa 2,87 g (80 %) v názve uvedenej zlúčeniny.

B.

8-Aminometyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo[4,5-hj- [2,3]benzodiazepín

K suspenzii 1,10 g (2,35 mmol) ftalimido-zlúčeniny z reakčného kroku A. V 75 ml metylalkoholu sa pridá 0,60 ml (11,7 mmol) 98 % hydrazínhydrátu a reakčná zmes sa zahrieva k varu počas 3 hodín. Po odparení sa získaný zvyšok rozmieša s 30 ml metylalkoholu a prefiltruje sa. Filtrát sa vo vákuu zahustí a získaný zvyšok sa nechá s vodou vykryštalizovať. Po odstátí sa získa 0,72 g (90 %) produktu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalšom kroku. T. t.: 143 až 146 °C.

C.

8-Acetamínometyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h]- [2,3]benzodiazepín

0,72 g (2,13 mmol) aminometylovej zlúčeniny z reakčného kroku B sa rozpustí v 6 ml anhydridu kyseliny octovej a nechá sa stáť pri teplote 25 °C počas jednej hodiny. Roztok sa potom zriedi 30 ml etylesteru kyseliny octovej a mieša sa počas 2 hodín. Vylúčená látka sa odfiltruje a po usušení sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a benzénu 4 : 1. Po odparení produkt obsahujúcich frakcií sa získa 0,65 g kryštalickej látky, z ktorej sa po premytí etylalkoholom získa 0,56 g (70 %) čistej v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 205 °C (rozklad).

D.

8-Metyl-5-(4-nitrofenyl)-l 1 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepín

0,40 g (1,05 mmol) acetamidozlúčeniny z reakčného kroku C sa suspenduje v 20 ml metylénchloridu a zmieša sa s 0,48 ml (5,3 mmol) fosforoxychloridu, na čo sa zmes zahrieva k varu počas 3 hodín. Po zahustení sa získaný zvyšok vyberie do 30 ml metylénchloridu, premyje sa roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší, prefiltruje a zahustí. Získa sa takto 0,38 g pevnej látky, ktorá sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi chloroformu a metylalkoholu 95 : 5. Získa sa takto 0,32 g (84 % teórie) čistej v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 305 až 310 °C (rozklad).

Analogickým spôsobom sa vyrobí cez zodpovedajúce stupne C-D, pričom metódy, používané na acyláciu sú uvedené v zátvorkách, nasledujúce zlúčeniny:

5-(4-nitrofenyl)-l 1 H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c]- [2,3]benzodiazepín (kyselina mravčia, DCC), 5-fenyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepín (kyselina mravčia, DCC), 8-cyklopropyl-5-(4-nitrofcnyl)-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepín (chlorid kyseliny) a 5-(4-nitrofenyl)-8-N-propyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepín (chlorid kyseliny).

Príklad 36

5-(4-Aminofenyl)-8-metyl-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazcpín

0,30 g (0,83 mmol) nitrozlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 35, sa redukuje analogicky, ako je opísané v príklade 2, pričom sa získa 0,22 g (81 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 282 až 284 °C (rozklad). Analogickým spôsobom sa vyrobí:

5-(4-aminofenyl)-l 1H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c]- [2,3]benzodiazepin,

8-cyklopropyl-5-(4-nitrofenyl)-l 1H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin a

5-(4-aminofenyl)-8-n-propyl-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imídazo[3,4-c][2,3]benzodiazepin.

Príklad 37

8-Metyl-5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c] [2,3]benzodiazepin

A.

8-Azidometyl-5-(4-nitrofenyl)-l 1 H-1,3-dioxolo[4,5-h]-[2,3]benzodiazepin

Roztok 3,06 g (9,0 mmol) 8-hydroxymetyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu (východisková zlúčenina III) a 2,58 g (9,9 mmol) trifenylfosfínu v 100 ml vysušeného tetrahydrofuránu sa zmieša s

13,5 ml 1,2 N roztoku dusíkovodíkovej kyseliny v toluéne, potom sa pridá roztok 1,74 ml (9,9 mmol) dietylesteru kyseliny azidokarboxylovej a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín. Vylúčený produkt sa odsaje a premyje sa tetrahydrofuránom a n-hexánom. Získa sa takto 2,23 g (68 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 198 až 200 °C.

B.

8-Etyl-5-(4-nitrofenyl)-11 H-l ,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c] [2,3 jbenzodiazepín

1,98 g (5,4 mmol) zlúčeniny z reakčného kroku A sa rozpustí v 100 ml vysušeného tetrahydrofuránu, zmieša sa s 1,56 g (5,94 mmol) trifenylfosfinu a mieša sa počas 4 hodín. Potom sa roztok ochladí na teplotu -50 °C a pridá sa roztok 0,78 ml (6,0 mmol) anhydridu kyseliny propiónovej v 3 ml tetrahydrofuránu. Po jednej hodine pri teplote -50 °C sa zmes zmieša cez noc pri teplote miestnosti, na čo sa zriedi dietyléterom, premyje sa 10 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa a odparí. Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli (gradientová elúcia, začiatok n-hexán/etylacetát 1:1, potom stále vzrastajúci podiel etylacetátu).

Získa sa takto 1,0 g produktu, ktorý po prevarení v 5 ml etylesteru kyseliny octovej dáva 0,75 g zmesi látok, ktorá pozostáva z v názve uvedenej zlúčeniny a 8-propionylaminometyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu ako medziproduktu.

Aby sa úplne dokončilo uzavretie kruhu, rozpustí sa uvedená zmes v bezvodom dichlóretáne a po prídavku 0,20 ml (2,15 mmol) fosforoxychloridu sa zahrieva k varu počas 2 hodín. Ochladená reakčná zmes sa potom premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a odparí sa do sucha, pričom sa získa 0,65 g (33 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 243 až 245 °C.

Príklad 38

5-(4-Nitrofenyl)-8-etyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[3,4-c][2,3]benzodiazepín

0, 38 g (1,0 mmol) nitrozlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 37, sa redukuje v 10 ml zmesi metylénchloridu a metylalkoholu 1 : 1 podľa príkladu 2. Surový produkt sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi chloroformu a metylalkoholu 95 : 5, pričom sa získa 0,28 g (81 %) v názve uvedenej zlúčeniny.

T. t.: 135 až 138 °C.

Príklad 39

9-Etyl-5-(4-nitrofenyl)-l 1H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepín

Zmes 1,0 g (2,28 mmol) 8-metyltio-5-(4-nitrofcnyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepínu (príklad 15, krok E) a 0,74 g (5,64 mmol) 2-(l-aminopropyl)-l,3-dioxolanu (J. Org. Chem. 21, 1956, 115) v 60 ml Metylcellosolve® sa po prídavku katalytického množstva kyseliny p-toluénsulfónovej mieša počas 48 hodín pri teplote 120 °C. Po ochladení sa nezmenená metyltiozlúčenina odfiltruje a filtrát sa zahustí na objem 10 ml. Po prídavku 50 ml vody sa vyzráža medziprodukt kondenzačného kroku a odsaje sa. Zvyšok na filtri sa rozpustí v 10 ml zmesi etylalkoholu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej 1 : 1 a zahrieva sa k varu počas 1,5 hodiny. Potom sa roztok odparí, získaný zvyšok sa vyberie do 50 ml vody, neutralizuje sa uhličitanom sodným, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, prefiltruje a zahustí. Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi chloroformu a metylalkoholu 95 : 5 ako elučného činidla, pričom sa získa 0,38 g (36 %) v názve uvedenej zlúčeniny.

T. t.: 188 až 190 °C.

Analogickým spôsobom sa získa: 9-bróm-8-metoxy-3 -metyl-6-(4-nitrofenyl)-11 H-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepín, 1.1.: 196 až 200 °C a 9-bróm-8-metoxy-2-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l lH-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepín, 1.1.: 196 až 200 °C. (východiskový materiál je vždy zlúčenina z príkladu 27B).

Príklad 40

5-(4-Amionofenyl)-9-etyl-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepín

NHj

Nitrozlúčenina, vyrobená podľa príkladu 39, sa redukuje analogicky, ako je opísané v príklade 2, v zmesi metylénchloridu a metylalkoholu 1:1, pričom sa po kryštalizácii z etylesteru kyseliny octovej získa 0,14 g (41 %) v náz ve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 192 až 194 °C.

Príklad 41

5-(4-Nitrofenyl)-8-propyl-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepín-hydrochlorid

Vyrobí sa analogicky, ako je opísané v príklade 41, z 0,68 g (2,0 mmol) tiónovej zlúčeniny (príklad 15, krok D) a 0,53 g (4,0 mmol) 2-aminometyl-2-etyl-l,3-dioxolanu (vyrobený podľa J. Org. Chem. 37, 1972, 221). Izoluje sa 0,32 g (39 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme hydrochloridu. T. t.: 217 až 218 °C.

Príklad 44

5-(4-Aminofenyl)-8-etyl-l 1 H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín

Analogicky, ako je opísané v príklade 29, sa nechá reagovať 0,68 g (2,0 mmol) tiónovej zlúčeniny (príklad 15, krok D) a 0,58 g (4,0 mmol) 2-aminometyl-2-propyl-l,3-dioxolan (vyrobený podľa .1. Org. Chem., 37, 1972, 221) a 0,43 g (2,0 mmol) červeného oxidu ortutnatého. Po 10 hodinách pri teplote 110 °C sa medziprodukt kondenzačného kroku chromatograficky čistí na silikagéli s použitím zmesi chloroformu a metylalkoholu 95 : 5 ako elučného činidla. Reakcia uzavretia kruhu sa uskutočňuje zahriatím medziproduktu v zmesi kyseliny octovej a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej 1:1.

Po odparení reakčnej zmesi sa získa 0,36 g (42 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme hydrochloridu.

T. t.: 200 až 201 °C. Analogicky sa vyrobí: 9-bróm-8-metoxy-6-(4-nitrofenyl)-3-n-propyl-llH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín, 1.1.: 150 až 162 °C.

Príklad 42

5-(4-Aminofenyl)-8-propyl-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepín

Vyrobí sa z nitrozlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 43, redukciou analogicky, ako je opísané v príklade 2. Získa sa takto 0,18 g (67 %) v názvu uvedenej zlúčeniny. T. t.: 258 až 260 “(etylalkohol).

Príklad 45

8,9-Dimetyl-5-(4-nitrofenyl)-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepín

Nitrozlúčenina, vyrobená podľa príkladu 41, sa redukuje analogicky, ako je opísané v príklade 2. Po kryštalizácii z etylalkoholu sa získa 0,27 g (89 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 175 až 176 °C (etylalkohol).

Príklad 43

8-Etyl-5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepín-hydrochlorid

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 29 tak, že sa nechá reagovať 2,0 g (5,86 mmol) tiooxo-zlúčeniny (príklad 15, krok D) a 1,54 g (11,72 mmol) 2-(l-aminoetyl)-2-metyl-l,3-dioxolanu (vyrobený podľa J. Org. Chem., 37, 1972, 221) a 1,279 g (5,86 mmol) červeného oxidu ortutnatého. Po asi 30 hodinách pri teplote 110 °C sa medziprodukt kondenzačného kroku chromatograficky čistí na silikagéli s použitím zmesi chloroformu a metylalkoholu 95 : 5 ako elučného činidla. Reakcia uzavretia kruhu sa uskutočňuje zahriatím medziproduktu v 10 ml zmesi kyseliny octovej a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej 1:1.

Po odparení reakčnej zmesi sa získa 0,52 g (22 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme hydrochloridu.

T. t.: 240 až 243 °C.

Analogicky sa vyrobí: 9-bróm-2,3-dimetyl-8-metoxy-6-(4-nitrofenyl)-11 H-imidazol[l,2-c][2,3]benzodiazepín, 1.1.: 190 až 193 °C.

Príklad 46

5-(4- Aminofenyl)-8,9-dimetyI-l 1H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c] [2,3 jbenzodiazepín

Vyrobí sa z nitrozlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 45, redukciou analogicky, ako je opísané v príklade 2. Získa sa takto 0,33 g (75 %) v názve uvedenej zlúčeniny. T. t.: 226 až 227 °C (etylalkohol).

Príklad 47

A.

4-Nitrobemzoylhydrazón 2-hydroxy-4-metoxybenzaldehydu

63,4 g 4 nitrobenzhydrazidu sa dá do 2,5 1 1-propylalkoholu, zmieša sa s 53,3 g 2-hydroxy-4-metoxybenzaldehydu a reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Po ochladení v ľadovom kúpeli sa produkt odsaje, pričom sa získa 104 g 4-nitrobemzoylhydrazónu 2-hydroxy-4-mctoxybenzaldehydu.

Analogicky sa vyrobí: bemzoylhydrazón 2-hydroxy-4-metoxybenzaldehydu a 4-brómbenzoylhydrazón 2-hydroxy-4-metoxybenzaldehydu.

B.

2-(4-Nitrobenzoyl)-4-metoxybenzaldehyd g 4-nitrobenzoylhydrazónu 2-hydroxy-4-metoxybenzaldehydu sa pri teplote 8 °C predloží do 1,5 1 tetrahydrofuránu (vysušeného cez molekulové sito) a po častiach sa zmieša s 99,4 g octanu olovičatého (85 %). Po dokončení prídavku sa reakčná zmes mieša počas 30 minút, odsaje sa a filtrát sa zahustí. Získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej, postupne sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší, prefiltruje a zahustí. Po kryštalizácii z etylesteru kyseliny octovej sa získa 22,8 g 2-(4-nitrobenzoyl)-4-metoxybenzaldehydu.

Analogicky sa vyrobí: 2-bemzoyl-4-metoxybenzaldehyd a 2-(4-brómbenzoyl)-4-mctoxybenzaldehyd.

C. l-Metoxy-2-(4-metoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)-etylén g 2-(4-nitrobenzoyl)-4-metoxybenzaldehydu sa predloží spoločne s 18 g metoxymetyltrifenylfosfoniumchloridu v 400 ml toluénu a za chladenia ľadom sa po častiach zmieša s 5,9 g tere.-butylátu draselného. Po jednohodinovom miešaní za chladenia ľadom a nasledujúcom miešaní počas 3,5 hodín pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zmieša s 200 mol vody, slabo sa okysli pomocou IN kyseliny chlorovodíkovej a trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Etylacetátová fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia a zahustia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 1 ako elučného činidla, pričom sa získa 6,9 g l-mctoxy-2-(4-metoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)etylénu ako zmes E- a Z-formy.

Analogicky sa vyrobí:

-metoxy-2-(4-metoxy-2-benzoylfenyl)-etylén a l-metoxy-2-(4-metoxy-2-(4-brómbenzoyl)-fenyl)-etylén.

D.

Kyselina 2-(4-metoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)-octová

6,9 g l-metoxy-2-(4-metoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)etylénu ako zmes E- a Z-formy sa predloží do 310 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa zmes zriedi 300 ml vlažnej vody a tetrahydrofúrán sa pri teplote kúpeľa 30 °C oddestiluje. Vodná fáza sa trikrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej, spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a zahustia. Získaný zvyšok sa vyberie do 300 ml acetónu a pri teplote 4 °C sa po kvapkách zmieša s 11,8 ml 8 N Jonesových reagens. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes mieša počas 2 hodín pri tejto teplote, potom sa zmieša s 6 ml izopropylalkoholu a mieša sa ďalších 15 minút. Potom sa reakčná zmes zriedi 200 ml vody a acetón sa odtiahne na rotačnej odparovačke. Vodná fáza sa trikrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej a spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a zahustia. Po kryštalizácii zo zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu sa získa 6,3 g kyseliny 2-(4-metoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)-octovej.

Analogicky sa vyrobí: kyselina 2-(4-metoxy-2-benzoylfenyl)-octová a kyselina 2-(4-metoxy-2-(4-brómbenzoyl)-fenyl)-octová.

E.

8-Metoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-ón

7,8 g kyseliny 2-(4-metoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)octovej sa v 200 ml teterahydrofuránu zmieša s 2,3 ml 80 % hexahydrazínhydrátu a reakčná zmes sa mieša počas 6 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa nechá stáť cez noc, zmieša sa s 50 ml vody a tetrahydrofúrán sa na rotačnej odparovačke odtiahne. Vyzrážaný hydrazid kyseliny 2-(4-metoxy-2-(4-nitrobenzoyl)-fenyl)-octovej (4,9 g) sa odsaje a mieša sa v 37 ml ľadovej kyseliny octovej pri teplote miestnosti počas 2 hodín, na čo sa zriedi 37 ml vody a odsaje sa. Získa sa takto 4,37 g 8-metoxy-l-(4-nitro fény 1)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-ónu. T. t.: 282 °C.

V zásade analogickým spôsobom, ale cez zmesový anhydrid s izobutylesterom kyseliny chlórmravčej, sa vyrobí 8-metoxy-l-fenyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-ón a

8-metoxy-1 -(4-brómfenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3 -benzodiazepin-4-ón.

F.

8-Metoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepín-4-tión

4,3 g 8-metoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-4-ónu sa zmieša v 48 ml pyridínu s 2,46 g síranu fosforečného a pod argónovou atmosférou a za zamedzenia prístupu vlhkosti sa reakčná zmes mieša počas hodín pri teplote kúpeľa 100 °C. Potom sa zriedi vodou a vyzrážaný produkt sa odsaje. Po chromatografii na silikagéli, najprv s použitím zmesi etylacetátu a hexánu 1:1a neskôr s etylacetátom ako elučným činidlom sa získa celkom 3,13 g 8-metoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepín-4-tiónu.

SK 283563 Β6

Analogickým spôsobom sa vyrobí: 8-metoxy-l-fenyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepín-4-tión a

8-metoxy-l-(4-brómfenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepín-4-tión.

G.

8-Metoxy-3-metyl-6-fenyl-l 1 H-imidazol-[l ,2-c][2,3]benzodiazepín

500 mg 8-metoxy-l-fenyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepín-4-tiónu sa v 1,5 ml etylénglykolmonometyléteru (cellosolve®) a 548 mg 2-aminometyl-2-metyl-l,3-dioxolanu mieša počas prebublávania argónom počas 10 hodín pri teplote 60 °C. Po filtrácii a premytím studeným etylalkoholom a diizopropyléterom sa získa 550 mg iminozlúčeniny, ktorá s rozpustí v 10 ml etylalkoholu, zmieša sa s 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zahrieva počas 3 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa pridá voda, hodnota pH sa upraví na 11 a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Etylacetátová fáza sa premyje vodou, vysuší sa, prefiltruje a zahustí. Po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a diizopropyléteru sa získa 240 mg 8-metoxy-3-metyl-6-fenyl-l lH-imidazo[l,2-c]- [2,3]benzodiazepínu. T. t.: 140 “C Analogickým spôsobom sa vyrobí: 8-metoxy-2-metyl-6-fenyl-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín,

8-metoxy-3-metyl-6-fenyl-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín,

8-metoxy-3-etyl-2-metyl-6-fenyl-11 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3 ] benzodiazepín,

8-metoxy-6-fenyl-3-(4-pyridyl)-11 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepín²,

8-metoxy-6-fenyl-3-(2-pyridyl)-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín²,

8-metoxy-6-fenyl-3-(3-pyridyl)-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín²,

3,6-difenyl-8-metoxy-2-metyl-l lH-imidazo[l ,2-c][2,3]benzodiazepín,

8-metoxy-6-(4-nitrofenyl)-3-(2-pyridyl)-11 H-imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepín,

8- metoxy-6-(4-nitrofenyl)-3-(4-pyridyl)-1 lH-imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepín,

5-chlórfenyl-8,9-dimetyl-11 H-l ,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[ 1,2-c] [2,3 ]benzodiazepín,

9- etyl-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-l 1H-1 ^-dioxolo^^-^imidazofl^-cl^^lbenzodiazepín,

-(4-nitrofenyl)-8-(4-pyridyl)-11 H-1,3 -dioxolo[4,5 -h]imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepín²,

8,9-dimetyl-5-fenyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín.

(2 zodpovedajúce ketály sa vyrobia podľa Org. Synth. 64, 19,(1986)).

Príklad 48

2,3-Dimetyl-6-(4-nitrofenyl)-8-metoxy-l lH-imidazo[l ,2-c] [2,3]benzodiazepin

2,3 g 8-metoxy-l-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3H-benzodiazepín-4-tiónu sa mieša s 3 ml 2-amino-3,3-dimetoxybutánu (vyrobeného reduktívnou amináciou podľa J. Org. Chem. 52, (12), 2616 z 3,3-dimetoxybutan-2-ónu ) za zavádzanie argónu počas 4 hodín pri teplote kúpeľa 110 °C. Vsadka sa potom zmieša s 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, zriedi sa vodou na 100 ml a trikrát sa extrahuje vždy 150 ml etylesteru kyseliny octovej. Vodná fáza sa zalkalizuje pomocou IN hydroxidu sodného a trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia, prefiltrujú a zahustia a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a etylalkoholu 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa takto 1,5 g 2,3-dimetyl-5-(4-nitrofenyl)-8-metoxy-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepínu. Analogickým spôsobom sa vyrobí: 6-(4-brómfenyl)-2,3-dimetyl-8-metoxy-l 1 H-imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepín,

2,3-dimetyl-8-metoxy-6-fenyl-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín a

8,9-dimetyl-5-(4-fluórfenyl)-l 1H-1,3-dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepín.

Príklad 49

A.

6-(4-Aminofenyl)-2,3-dimetyl-8-metoxy-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín

834 mg 2,3-dimetyl-8-metoxy-6-(4-nitrofény 1)-11H-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepínu v 33 ml ľadovej kyseliny octovej sa zahrieva spoločne s 2,25 g železného prášku na olejovej kúpeli, predhriatej na teplotu 90 °C počas 20 minút. Za tepla sa odsaje a premyje sa ľadovou kyselinou octovou. Filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a IN hydroxid sodný. Vodná fáza sa ešte dvakrát vytrepe etylacetátom a spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a zahustia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a etylalkoholu 10:1 ako elučného činidla. Po rozmiešaní zodpovedajúcich zahustených frakcií sa zmesou etylacetátu ahexánu získa 331 mg 6-(4-aminofenyl)-2,3-dimetyl-8-metoxy-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepínu. T. t.: 280 °C

Analogickým spôsobom sa vyrobí: 6-(4-aminofenyl)-8-metoxy-3-(2-pyridyl)-11 H-imidazo-[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepín,

6-(4-aminofenyl)-8-metoxy-3-(4-pyridyl)-11 H-imidazo-[ 1,2-c] [2,3 ]benzodiazepín,

5-(4-aminofenyl)-9-bróm-8-metyl-l 1 H-1,3-dioxolo-[4,5-h]-[l,2-c][2,3]benzodiazepín a

5-(4-aminofenyl)-8-bróm-9-metyl-llH-l,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[ 1,2-c][2,3]benzodiazepín.

B.

5-(4-Aminofenyl)-8-etyl-9-metyl-l lH-l,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepín

527 mg 8-etyl-9-metyl-5-(4-nitrofenyl)-l lH-l,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepínu sa mieša v 11 ml etylalkoholu s 5,4 ml cyklohexénu a 106 mg hydroxidu paládnatého na uhli (Pearlmansov katalyzátor) počas 3 hodín pri teplote kúpeľa 110 °C. Po odfiltrovaní katalyzátora sa reakčná zmes zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím etylesteru kyseliny octovej ako elučného činidla. Po zjednotení zodpovedajúcich frakcií a kryštalizácii z etylalkoholu sa získa 384 mg 5-(4-aminofenyl)-8-etyl-9-metyl-11 H-1,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepínu. T. t.: 227 až 228 °C. Analogickým spôsobom sa vyrobí: 5-(4-aminofenyl)-8-(4-pyridyl)-11 H-1,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[ 1,2-c][2,3]benzodiazepín a 5-(4-aminofenyl)-9-etyl-8-metyl-l lH-l,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[ 1,2-c][2,3]benzodiazepín.

Príklad 50

8-Metyl-5 -fenyl-11 H-1,3 -dioxolo-[4,5 -h]-imidazo-[ 1,2-c]- [2,3]benzodiazepín

200 mg 5-(4-aminofenyl)-8-metyl-llH-l,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepínu sa v 30 ml tetrahydrofuránu zmieša s 1,32 ml pentylnitritu a pod argónovou atmosférou sa počas 2 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Po zahustení sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a etylalkoholu 10 : 1. Získa sa takto 136 mg 8-metyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepínu.

Príklad 51

5-(4-Chlôrfenyl)-8-metyl-11 H-1,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepín

160 mg 5-(4-aminofenyl)-8-metyl-l lH-l,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepínu sa rozpustí v 2 ml vody a 2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a pri teplote 0 °C sa diazotuje roztokom 36 mg dusitanu sodného v 0,5 ml vody, na čo sa reakčná zmes mieša ešte počas 45 minút pri teplote 0 °C. K tomuto roztoku sa pri teplote miestnosti prikvapká roztok, ktorý sa pripraví nasledujúcim spôsobom: 356 mg pentahydrátu síranu mednatého sa v 1 ml vody zmieša s 87 mg chloridu sodného a po kvapkách sa pridá roztok 68 mg síranu sodného v 0,6 ml vody. Biela zrazenina sa oddelí oddekantovaním, dvakrát sa premyje vodou a rozpustí sa v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej. Po prídavku tohto roztoku sa reakčná zmes zahrieva počas 10 minút na parnom kúpeli a počas jednej hodiny sa potom mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi vodou, zalkalizuje sa roztokom amoniaku a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Etylacetátová fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa, prefiltruje a zahustí. Po chromatografii sa silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a etylalkoholu 10 : 1 ako elučného činidla sa získa 87 mg 5-(4-chlórfenyl)-8-metyl-11 H-1,3 -dioxolo-[4,5 -h] -imidazo-[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepínu.

Príklad 52

5-(4-Fluórfenyl)-8-metyl-11 H-1,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[1,2-c][2,3]benzodiazepín

K roztoku 6 ml fluorovodíko-pyridínového komplexu (1 : 1) sa najprv pod argónovou atmosférou pridá 200 mg 5-(4-aminofenyl)-8-metyl-l 1 H-1.3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepínu a potom pri teplote 0 až 5 °C 51 mg dusitanu sodného, na čo sa reakčná zmes mieša pri teplote 5 až 10 °C počas 40 minút. Potom sa k vsadke pridá 117 mg chloridu cínatého a 190 mg tetrabutylamóniumdihydrogentrifluoridu a zahrieva sa počas 3 hodín pri teplote kúpeľa 100 °C. Po ochladení sa zmes vleje do ľadovej vody a extrahuje sa trikrát etylacetátom a trikrát metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušia, prefiltrujú a zahustia a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli najprv s použitím zmesi metylénchloridu a etylalkoholu 10 : 1, potom po druhé použitím zmesi acetónu a etylacetátu 3:1a potom potretie zmesi metylénchloridu a etylalkoholu 95 : 5. Získa sa takto 106 mg 5-(4-fluórfenyl)-8-metyl-11 H-l ,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[ 1,2-c][2,3]benzodiazepínu. T. t.: 190 °C.

Príklad 53

9-Bróm-8-metyl-5-(4-chlórfenyl)-11 H-1,3 -dioxolo-[4,5 -h]-imidazo-[ 1,2-c][2,3]benzodiazepin

900 mg 8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-l lH-l,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepínu sa v 10 ml dimetylformamidu zmieša s 441 mg N-brómsukcínimidu a reakčná zmes sa mieša počas 1,5 hodín pri teplote miestnosti. Po zriedení 400 ml vody sa vyzrážaný produkt odsaje. Získa sa takto 900 mg 9-bróm-8-metyl-5-(4-nitrofenyl)-l 1H-1,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepínu. Analogickým spôsobom sa vyrobí: 8-bróm-9-metyl-5-(4-chlórfenyl)-llH-l,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[ 1,2-c][2,3]benzodiazepín, 2-bróm-8-metoxy-3-metyl-6-fenyl-l lH-imidazo-[l ,2-c]- [2.3] benzodiazepín,

2- bróm-8-metoxy-6-fenyl-3-(3-pyridyl)-11 H-imidazo-[l ,2-c][2,3]benzodiazepín, 5-(4-chlórfenyl)-8-metyl-llH-l,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepínu.

8,9-dibróm-5-(4-nitrofenyl)-llH-l,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepín, (za prebytku N-brómsukcínimidu),

3- bróm-8-metoxy-2-metyl-6-fenyl-l lH-midazo-[l,2-c]- [2.3] benzodiazcpín a

8-jód-5-(4-nitrofenyl)-l lH-l,3-dioxolo-[4,5-h]-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepín sN-jódsukcínimidom.

Príklad 54

2-Acetyl-3-(3-pyridyl)-8-metoxy-6-fenyl-11 H-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepin

mg 2-bróm-3-(3-pyridyl)-8-metoxy-6-fenyl-l 1H-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepínu sa v 3 ml toluénu a 0,5 ml dimetylformamidu zmieša s 650 mg (1-etoxyvinyl)tributylcínanu a 10 mg paládium (0) tetrakistrifenylfosfínu a reakčná zmes sa zahrieva počas 4 hodín pri teplote kúpeľa 120 °C. Potom sa ešte raz pridá (l-etoxyvinyl)-tributylcínan a 10 mg paládium (0) tetrakistrifenylfosfínu a reak čná zmes sa zahrieva počas 10 hodín pri teplote kúpeľa 120 °C. Po ochladení sa zmes zmieša s 2 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 10 minút, zalkalizuje sa pomocou amoniaku a vytrepe sa etylesterom kyseliny octovej. Etylacetátová fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší, prefiltruje a zahustí. Po chromatografii získaného zvyšku na silikagéli s použitím etylacetátu ako elučného činidla sa získa 20 mg 2-acetyl-3-(3-pyridyl)-8-metoxy-6-fenyl-l lH-imidazo-[l,2-c][2,3]benzodiazepínu.

Analogicky sa získa: 2-vinyl-3-(3-pyridyl)-8-metoxy-6-fenyl-11 H-imidazo-[ 1,2-c][2,3]benzodiazepín a

2-propinyl-5-fenyl-1 lH-l,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín za prídavku med’ného katalyzátora.

Príklad 55

9-F ormyl-8-metyl-5-fenyl-11 H-1,3 -dioxolo-[4,5 -h]-imidazo-[l ,2-c][2,3]benzodiazepín

120 mg 9-bróm-8-metyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepínu sa v 15 ml tetrahydrofuránu zmieša pri teplote -78 °C s 0,36 ml butyllítia (hexán, 1 molámy) a mieša sa počas 15 minút. Potom sa pri tejto teplote pridá 0,6 ml dimetylformamidu a mieša sa počas 15 minút. Po zahriatí na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zmieša s vodou, tetrahydrofurán sa oddestiluje a zvyšok sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa získaný zvyšok chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a etylalkoholu 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa takto 46 mg 9-formyl-8-metyl-5-fenyl-11 H-1,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[l ,2-c]- [2,3]benzodiazepínu.

V zásade analogickým spôsobom sa vyrobí: 9-(l-hydroxyprop-l-yl)-8-metyl-5-fenyl-l 1 H-1,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín,

9-etyl-8-metyl-5-fenyl-l lH-l,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín a

9- metoxymetyl-8-metyl-5-fenyl-11 H-1,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepín.

Príklad 56

100 mg 9-jód-8-metyl-5-fenyl-l lH-l,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepínu sa rozpustí v 4 ml toluénu a 1,5 ml etylalkoholu, na čo sa pridá 54 mg dietyl3-pyridyl-bóranu, 20 mg tetrakis (trifenylfosfin)-paládia (0) a 0,8 ml 2M roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 110 °C. Po prídavku vody sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej a organická fáza sa potom zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a etylalkoholu 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa takto 13 mg 8-metyl-5-fenyl-9-(3-pyridyl)-l lH-l,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepínu.

Analogickým spôsobom sa z 9-jód-5-fenyl-l ÍH-l,3-dioxo-

10- [4,5-h]imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepínu vyrobí:

9-(3 -pyridy l)-5-fény 1-11 H-1,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[ 1,2-c] [2,3 [benzodiazepín.

Príklad 57

100 mg 9-jód-8-metyl-5-fenyl-llH-l,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepínu sa v 2 ml dimetylformamidu mieša s 0,03 ml trietylamínu, 0,032 ml (30 mg) dietylfosfitu a 15 mg tetrakis (trífenylfosfln) paládia (0) pri teplote 100 °C počas 2 hodín. Potom sa zriedi 10 ml vody a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej a spojené organické fázy sa chromatografujú na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a etylalkoholu ako elučného činidla. Získa sa takto 10 mg dietylesteru kyseliny 8-metyl-5-fenyl-l 1H-1,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[l ,2-c] [2,3]benzo-diazepín-9-fosfónovej.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1) Z' = -CII=CH-COOC_{l f},-alkyl s bórantrimetylamínovým komplexom a bórtrifluóréterátom na zlúčeniny, v ktorých A znamená skupinu -(CH₂)₃- a -(CH₂)₂-CO-,

1) Z = COOCjjj-alkvl s R³-N=C=O na zlúčeniny, v ktorých A znamená skupinu -CO-NR³-CO-,

1. Deriváty 2,3-benzodiazepínu so všeobecným vzorcom (I) v ktorom

R¹ a R² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, skupinu -NR⁸R⁹, -O- alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, tiokyanátoskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, skupinu -COOR¹² alebo -PO₃R¹³R¹⁴, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou substituo vanú alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou substituovanú alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, tioalkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou -NR^l0Rⁿ substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovaný arylový zvyšok s 5 až 12 atómami alebo hetarylový zvyšok s 5 až 12 uhlíkovými atómami a s 1 až 3 heteroatómami zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, ktoré sú prípadne substituované raz až trikrát rovnakými, alebo rôznymi substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu a 1 až 4 uhlíkovými atómami a alkoxy skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom

R⁸ a R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo -CO- alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle,

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm síry, kyslíka alebo dusíka a môže byť substituovaný raz až dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo fenylovou skupinou a

R¹², R¹³ a R¹⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

X znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu,

Y znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo

X a Y znamenajú spoločne skupinu -O-(CH₂)_n-O-, pričom n znamená číslo 1, 2 alebo 3 a

A znamená spoločne s dusíkovým atómom nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný heterocyklus, ktorý môže obsahovať 1 až 3 dusíkové atómy a/alebo jeden kyslíkový atóm a/alebo jednu alebo dve karbonylové skupiny, a ich izoméry a fyziologicky prijateľné soli.

2) Z' = -CH=N-NH₂ za prítomnosti síranu meďnatého na zlúčeniny, v ktorých A znamená skupinu =CH-N=N-,

2) Z = CH₂OH alebo -CH₂NHR³ s fosgénom na zlúčeniny, v ktorých A znamená skupinu -CH₂O-CO- alebo CH₂-NR³-CO-, alebo

2,3-dimetyl-8-metoxy-6-fenyl-11 H-imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepín,

2. Deriváty 2,3-benzodiazepínu podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (I), ktorými sú: 5-(4-aminofenyl)-8-metyl-11 H-1,3-dioxolo-[4,5-h][ 1,2,4] -triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepín,

3) Z' = -S-CM-alkyl s hydrazínhydrátom aanhydridmi kyselín alebo hydrazidmi kyselín na zlúčeniny, v ktorých A znamená skupinu =N-N=CR³-,

3) Z = CH₂OH s R³-CO-R⁴ na zlúčeniny, v ktorých A znamená skupinu -CH₂-O-CR³-R⁴, pričom R³ a R⁴ majú uvedený význam,

b) cyklizuje zlúčenina so všeobecným vzorcom (III) alebo (IV) alebo (IV), v ktorých majú R¹, R², X a Y uvedený význam, reakcií

3. Deriváty 2,3-benzodiazepínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom

A znamená skupiny

R³ alebo a R³ a R⁴ majú v nároku 1 uvedený význam.

4) Z' = -S-Cj.4-alkyl s α-aminoacetálmi na zlúčeniny, v ktorých A znamená skupinu =N-CR³=CR⁴-, alebo

4. Deriváty 2,3-benzodiazepinu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom

A znamená alkenylovú skupinu s 3 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná skupinami R³ a R⁴ a pri ktorej môžu byť 1, 2, alebo 3 uhlíkové atómy nahradené kyslíkovým atómom, karbonylovou skupinou, alebo skupinou -NR³-, pričom R³ a R⁴ majú v nároku 1 uvedený význam.

5-fenyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-(9H)-tión, ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.

10. Použitie zlúčenín podľa nároku 8 a 9 na výrobu farmakologicky účinných zlúčenín všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1.

11. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 5 na výrobu liečiv na liečenie ochorení, ktoré sú vyvolávané hyperaktivitou excitatorických aminokyselín.

12. Použitie podľa nároku 11 na symptomatické a preventívne liečenie ochorení, ktoré sú vyvolávané nadstimuláciou AMPA-receptorov.

13. Použitie podľa nároku 11 a 12 na liečenie prípadov mŕtvice, amyotropnej laterálnej sklerózy, ollvopontocerebrálnych degenerácií, úhynu buniek po mozgovej traume a na prevenciu postischemického úhynu buniek.

14. Zlúčeniny podľa nároku 1, ktorými sú 8-(4-nitrofenyl)-5-fenyl-11 H-1,3-dioxolo[4,5-h] [ 1,2,4] triazolo[3,4-c][2,3, ]benzodiazepín 8-(4-aminofenyl)-5-fenyl-l lH-l,3-dioxolo[4,5-h][l,2,4]triazolo[3,4-c][2,3, ]benzodiazepín

Koniec dokumentu (Hla), v ktorých majú R¹, R², X a Y uvedený význam a

Z znamená skupinu -CH₂OH,-CHO, -COO-alkylovú s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle,-CH₂NHR³ alebo

COO-alkylovú s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom R³ má uvedený význam, a ich izoméry a soli ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca podľa nároku 1.

5-(2-chlórfenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-(9H)-tión,a

5-(3-chlórfenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-(9H)-tión,

5-(2-fluórfenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-(9H)-tión,

5-(4-fluórfenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-(9H)-tión,

5-(4-chlórfenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-(9H)-tión,

5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepín-8-(9H)-tión,

5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8-(9H)-ón

5) Z' = -CHjOH sa prevedie na-CH₂NH₂, táto sa acyluje a cyklizuje sa na zlúčeniny, v ktorých A znamená skupinu =CH-N=CR³, alebo sa

c) zlúčenina so všeobecným vzorcom (V) v ktorom majú R¹, R², X a Y uvedený význam, nechá reagovať s a-aminoacetálmi, α-aminoketálmi, H2N-CH2-C=C-R³ alebo s amoniakom a a-halogénketónmi a potom sa podľa potreby nitroskupina R¹ a/alebo R² redukuje, aminoskupina acyluje alebo alkyluje alebo prevedie na halogén, hydroxyskupinu alebo kyanoskupinu alebo sa dezaminuje, alebo sa X súčasne s redukciou nitroskupiny alebo potom dehalogenuje alebo sa vodík substituuje halogénom alebo sa halogén vymení za iný halogén, skupinu -PO3R¹³R¹⁴, kyanoskupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanú alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, tioalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu COOR¹², alebo sa Y reéterifikuje, alebo sa rozdelia izoméry alebo sa tvoria soli.

5. Deriváty 2,3-benzodiazepínu podľa nároku 1, 3 a 4 , všeobecného vzorca (I), v ktorom R² znamená vodíkový atóm.

5-(4-aminofenyl)-9-etyl-8-metyl-l lH-l,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín a

5-(4-aminofenyl)-8-(4-pyridyl)-11 H-1,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín,

5- (4-aminofenyl)-8,9-dimetyl-l 1 H-1,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[ 1,2-c][2,3]benzodiazepín,

5-(4-aminofenyl)-9-etyl-llH-l,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepín,

5- (4-aminofenyl)-8-cyklopropyl-l lH-l,3-dioxolo-[4,5-h][l,2,4]-triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepín,

6. Liečivo obsahujúce zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1, alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ a farmaceutický obvyklé nosiče a pomocné látky.

6-(4-aminofenyl)-8-metoxy-3-(4-pyridyl)-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín,

6-(4-aminofenyl)-8-metoxy-3-(2-pyridyl)-l lH-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepín,

6- (4-aminofenyl)-2,3-dimetyl-8-metoxy-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín,

6-(4-aminofenyl)-8-metoxy-3-etyl-11 H-[ 1,2,4]-triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepín, 6-(4-aminofenyl)-8-metoxy-3-cyklopropyl-11 H-[ 1,2,4]-triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepín, 5-(4-aminofenyl)-8-metoxy-3-cyklopropyl-11 H-[ 1,2,4]-triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepín, 5-(4-aminofenyl)-9-metyl-llH-l,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín, 5-(4-aminofenyl)-8-cyklopropyl-l lH-l,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]bcnzodiazepín, 5-(4-aminofenyl)-8-metyl-11 H-1,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[ 1,2-c] [2,3 ]benzodiazepín, 8-cyklopropyl-5-(4-aminofenyl)-l lH-l,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[4,3-c] [2,3]benzodiazepín,

6- (4-aminofenyl)-8-metoxy-3-propyl-l 1 H-[l ,2,4]-triazolo[4,3-c][2,3]benzodiazepín,

7. Spôsob výroby derivátov 2,3-benzodiazepínu podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (I), vyznačuj ú c i sa t ý m , že sa

a) cyklizuje zlúčenina so všeobecným vzorcom (II) v ktorom majú R¹, R², X a Y uvedený význam, reakciou

8. Zlúčeniny so všeobecnými vzorcami (Ha) a (Hla),

8-metoxy-6-fenyl-3-(4-pyridyl)-11 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3 ]benzodiazepín.

8-metoxy-2-metyl-6-fenyl-llH-l,3-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín

8,9-dimetyl-5-fenyl-l lH-l,3-dioxolo-[4,4-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín,

8-metyl-5-fenyl-l lH-l,3-dioxolo-[4,5-h]imidazo[l,2-c]- [2,3]benzodiazcpín,

8-metoxy-6-fenyl-3-(3-pyridyl)-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín,

8-metoxy-6-fenyl-3-(2-pyridyl)-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín,

8-mctoxy-6-fenyl-3-(4-pyridyl)-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepín,

8-metoxy-3-metyl-6-fenyl-l 1 H-imidazo[ 1,2-c] [2,3]benzodiazepín,

8-metoxy-2-metyl-6-fcnyl-l lH-imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepín,

8-metoxy-3-metyl-6-fenyl-l lH-imidazo[l ,2-c][2,3]benzodiazepín,

9. Zlúčeniny podľa nároku 8, ktorými sú