BG63394B1 - Производни на кондензирани 2,3-бензодиазепини и използването им като инхибитори на амра-рецептори - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която R1, R2, R3 и R4 означават водород или различни заместители, Х означава водород или халоген, Y - С1-6 алкокси или Х и Y заедно означават -0-(СН2)n-0-, n има стойност 1, 2 или 3 и А заедно с азота образува наситен или ненаситен петатомен хетероцикъл, който може да съдържа между 1 и 3 азотни атома и/или кислороден атом, и/или една или две карбонилни групи. Съединенията са некомпетитивни инхибитори на АМРА-рецепторите и могат да се използват като лекарствени средства за лечение на болести нацентралната нервна система.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови производни на

2,3-бензодиазепини и използването им като лекарствено средство.

Предшестващо състояние на техниката

Известно е вече, .че избрани 2,3-бензодиазепинови производни притежават модулаторна активност върху квискалат-рецепторите и въз основа на тези си свойства са подходящи за лечение на заболявания на централната нервна система.

Сега е намерено, че 2,3-бензодиазепиновите производни съгласно изобретението също са подходящи за лечение на болести на централната нервна система, при което тези съединения се отличават, в сравнение със споменатото състояние на техниката, с по-добри свойства.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до съединения с формула (I)

R' в която

R¹ и R² са еднакви или различни и означават водород, Ci-Сб-алкил, нитро, халоген, циано, групата -NR^SR⁹, -Οϋί .д-алкил, -CF₃. OH или Ci _б-алканоилокси,

R³ и R⁴ са еднакви или различни и означават водород, халоген, СД-Сб-алкокси, хидрокси, тиоцианато, С|Сб-алкилтио, циано, COOR¹², PO3R¹³R¹⁴, СД-в-алканоил, Ci.₆алканоилокси, в даден случай с СД.4-алкокси или фенил заместен Сг-б-алкинил, в даден случай с С₍.4-алкокси или фенил заместен С₂-4-алкенил, в даден случай с халоген, хидрокси, Ci-С₆-алкокси, С₅-Сб-тиоалкил, NR¹⁰R¹¹ заместен СД-Сб-алкил, Сз-7-циклоалкил или в даден случай заместен арилов или хетероарилов остатък,

R⁸ и R⁹ са еднакви или различни и означават водород, СД-Сб-алкил или групата -СО-СД .₆-алкил,

R¹⁰ и R¹¹ са еднакви или различни и означават водород, СД-Сб-алкил или СД-Сб-алканоил или заедно с азотния атом образуват 5-7-атомен наситен хетероцикъл, който може да съдържа или да бъде заместен с друг кислороден, серен или азотен атом,

R¹², R’³ и R¹⁴ са еднакви или различни и означават водород или Ci-Сб-алкил,

X означава водород или халоген,

Y означава Ci-Сб-алкокси или X и Y заедно образуват -О-(СН₂)_П-О-, η означава 1, 2 или 3 и

А заедно с азотния атом образува наситен или ненаситен петатомен хетероцикъл, който може да съдържа 1-3 азотни атома и/или кислородни атома,и/или една или две карбонилни групи и техни изомери или физиологично поносими соли.

Под алкил се разбира алкилов остатък с права или разклонена верига.като например метил, етил, пропир, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил или хексил.

В значението за R³ и R⁴ като С2-б-алкенил се съдържа най-малко една двойна връзка,като например винил, проленил, бутен-1-ил, изобутенил, пентен-1-ил, 2,2-диметилбутен-1-ил, 3-метилбутен-1-ил, хексен-1-ил. Значението за R³ или R⁴ като С2-б-алкинил, също е с най-малко една двойна връзка, като например етинил, пропинил, бутин-1-ил, бутин-2ил, пентин-1-ил, пентин-2-ил, 3-метилбутин-1-ил, хексин-Ίил. Алкениловият и алкиниловият остатък могат да бъдат заместени, например с С,.4-алкокси или фенил, който може да бъде заместен с халоген. Ако е посочен халогениран алкилов остатък, той може да бъде моно- или няколкократно халогениран^ например перхалогениран като CF3.

Под халоген се разбира флуоро, хлоро, бромо или йодо.

Ариловият и хетероариловият остатък като значения за R³ и R⁴ могат да са заместени еднократно до трикратно с еднакви или различни халоген, С^-алкокси или С|.₄алкил.

Ариловият и хетероариловият остатък могат да присъстват като моноцикъл или бицикъл и да съдържа 5-12 пръстенни атоми, за предпочитане 5-9 пръстенни атоми.като например фенил, бифенил, нафтил, инденил като арилов остатък и тиенил, фурил, пиранил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4оксадиазолил-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-З-ил, хинолил, изохинолил, бензо[ 1 ]тиенил, бензофуранил като хетероарилов астатък с 1-3 хетероатоми като сяра, кислород и/или азот. Като предпочитани могат да се споменат 2-тиенил, 3-тиенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и фенил.

Под циклоалкил се разбира циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и циклохептил, поспециално Сз-5-циклоалкил.

Като алканоилов остатък е подходящ остатък на карбоксилна киселина с права или разклонена верига,като формил, ацетил, пропионил, бутаноил, изопропилкарбонил, капроил, валероил, триметилацетил и др.

Образуваният от R¹⁰ и R¹¹ заедно с азотния атом хетероцикъл е например пиперидин, пиролидин, тиоморфолин, хексахидроазепин, морфолин, пиперазин, имидазолидин, хексахидродиазепин. Ако хетероцикълът е заместен, заместилелят С].₄-алкил или фенил може да присъства 1-2 пъти,като например N-метилпиперазин, Nфенилпиперазин, 2,6-диметилморфолин.

Ако А заедно с азотния атом образува наситен хетероцикъл, той може да бъде заместен при въглеродните атоми или при друг азотен атом. В този случай А означава, например Сз-алкилен, който може да бъде заместен с R³ и R⁴ и при който 1, 2 или 3 от алкиленовите групи могат да бъдат заместени с кислород, карбонил или -NR³, като например -(СН2)з, CH2-NR³-CH2, СН₂-О-СН₂-, -СН2-О-СО-, -CH₂-NR³-CO-, -CO-NR³-CO- или -CH₂-O-CR³R⁴, при което карбонилната група е свързана с азотния атом на бензодиазепина и R³ и R⁴ означават например Сьд-алкил. Тези съединения с формула (I) имат хирален център на 4-място на 2,3-бензодиазепиновия скелет и могат да съществуват като рацемати или оптични изомери.

Когато А заедно с азотния атом образува ненаситен

5-атомен хетероцикъл, 4-място на 2,3-бензодиазепиновия скелет няма хирален въглероден атом, а екзоциклична двойна връзка. Ненаситеният 5-атомен хетероцикъл може да бъде частично ненаситен или ароматен. Предпочитани са хетероатоми с 1-3 азотни атоми, където А има например следните значения:

bL .R³

или

Физиологично поносимите соли се получават от неорганични и органични киселини. Подходящи са неорганични киселини,като например халогеноводородни киселини като солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна киселина, сярна киселина или органични киселини, като например алифатни или ароматни моно- или дикарбоксилни киселини като мравчена киселина, оцетна

киселина,	малеинова киселина, фумарова киселина, янтарна
киселина,	млечна киселина, винена киселина, лимонена
киселина,	оксалова киселина, глиоксилова киселина или

сулфонови киселини, например Ci _₄-алкансулфонови киселини като метансулфонова киселина или в даден случай заместена чрез халоген или Ci-4-алкил бензолсулфонова киселина като р-толуенсулфонова киселина.

Съединенията с формула (I) включват също всички възможни стереоизомери и техни смеси като диастереомери, рацемати и енантиомери.

Подходящи са съединения с обща формула (I), където R² означава водород.

Съединенията с формула (I), както и техните физиологично поносими соли, са приложими като лекарствени средства.благодарение на тяхното неконкурентно потискане на АМ РА-рецепторите. Въз основа на техния профил на активност, съединенията съгласно изобретението са подходящи за лечение на заболявания, които се предизвикват чрез свръхактивност на възбуждащите аминокиселини, като например глутамат или аспартат. Тъй като новите съединения действат като неконкурентни антагонисти на възбуждащите аминокиселини, те са подходящи по-специално за лечение на такива заболявания, които могат да се повлияват чрез рецепторите на възбуждащите аминокиселини, специално на АМРА-рецептора.

Фармакологичното действие на съединенията с формула (I) се определя посредством описаните по-долу опити:

Мъжки NMRI мишки, с тегло от 18-22 g се държат при контролирано съотношение (6⁰⁰-1 8⁰⁰ ритъм светло/тъмно, при свободен достъп до храна и вода), като разпределението им в групи е произволно. Групите се състоят от по 5 - 16 животни. Наблюдение над животните се извършва между 8⁰⁰ и 13⁰⁰ часа.

АМРА се впръсква в левия вентрикул на свободно движещи се мишки. Апликаторът се състои от канюла с приспособление от неръждаема стомана, което ограничава дълбочината на инжекцията на 3,2 mm. Апликаторът е свързан с помпа за инжектиране. Инжекционната игла се вкарва перпендикулярно на повърхността на черепа по координатите на Montemurro и Dukelow. Животните се наблюдават до настъпването на клонични, съответно тонични спазми до около 180 секунди. Клоничните движения, които продължават повече от 5 секунди се отчитат като конвулсии. Началото на клоничния гърч се използва като крайна точка за определяне на прага на конвулсията. Дозата, която е необходима да се повиши,съответно да се понижи прагътна конвулсията с 50 % (THRD50) се определя от 4-5 експеримента. THRD50 и доверителниятинтервал се определят чрез регресионен анализ.

Резултатите от тези опити показват, че съединенията с формула (I) и техните присъединителни с киселини соли повлияват функционални смущения в АМРАрецепторите. Поради това те са подходящи за производство на лекарствени средства за симптоматично и превантивно лечение на заболявания, които са причинени от промени на функцията на АМРА-рецепторния комплекс.

Лечението със съединенията съгласно изобретението препятства, съответно забавя настъпващите вследствие на заболяването увреждания на клетките и функционалните смущения и намалява възникващите при това симптоми.

Съгласно изобретението съединенията могат да се прилагат за лечение на неврологични и психични смущения, които са причинени от свръхстимулиране на АМРАрецепторите. Към неврологичните заболявания, които могат да се лекуват функционално или превантивно,принадлежат например невродегенеративни смущения като Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, амиотрофна латерална склероза и оливопонтоцеребеларна дегенерация. Съгласно изобретението съединенията могат да се прилагат за превенция на постисхемична смърт на клетки, загиване на клетки след травма на мозъка, при апоплектичен удар, хипоксия, аноксия и хипогликемия и за лечение на сенилна деменция, деменция вследствие на СПИН, неврологични симптоми, които са свързани с HIV-инфекции, мултиинфарктна деменция, както и епилепсия и мускулни спазми. Към психиатричните заболявания принадлежат страхови състояния, шизофрения, мигрена, болкови състояния, както и лечение на смущения в съня и симптоматиката на отхвърляне след злоупотреба с дрога като алкохол, кокаин, бензодиазепини или опиати. Освен това съединенията могат да се използват за превенция на развитие на устойчивост през време на дълготрайно лечение със седативни лекарствени средства, като например бензодиазепини, барбитурати и морфин. Освен това съединенията могат да се използват като анестетици (наркоза), противоболкови средства или антиеметици.

За приложението си като лекарствени средства съединенията съгласно изобретението се довеждат под формата на фармацевтичен препарат, който освен действащото вещество съдържа подходящи за ентерално или парентерално приложение фармацевтични, органични или неорганични инертни носители, като например вода, желатин , арабска гума, млечна захар, нишестета, магнезиев стеарат, талк, растителни масла, полиалкиленгликоли и т.н. Фармацевтичните препарати могат да се намират в твърда форма, например като таблети, дражета, супозитории, капсули, или в течна форма,като например разтвори, суспензии или емулсии. В даден случай те съдържат още помощни вещества като консерванти, стабилизатори, мокрещи средства или емулгатори, соли за промяна на осмотичното налягане или буфери.

За парентерално приложение,по-специално за инжекционни разтвори или суспензии,са подходящи поспециално водни разтвори на активните съединения в полихидроксиетоксилирано рициново масло.

Като носеща система могат също да се прилагат повърхностно активни помощни вещества като соли на жлъчни киселини или животински или растителни фосфолипиди, но също и смеси от тях, както и липозоми или техни съставки.

За орално приложение са подходящи по-специално таблети, дражета или капсули с талк и/или въглеводороден носител или свързващо средство, като например лактоза, царевично или картофено нишесте. Приложението може да се осъществи също в течна форма, като например сок, към който в даден случай се прибавя подсладител.

Дозировката на действащото вещество може да варира според пътя на приложение, възрастта и теглото на пациента, вида и тежестта на лекуваното заболяване и подобни фактори. Дневната доза възлиза на 0,5 - 1000 mg, за предпочитане 5 - 200 mg, при което дневната доза може да се даде като еднократна доза, или да се разпредели в две или повече дози за деня.

Получаването на съединенията се извършва

а) чрез циклизиране на съединение с обща формула (II)

в която R¹, R², X и Y имат горните значения чрез взаимодействие на

α) Z = COOCi-б-алкил с R³-N=C=O до съединения, където А има значение -CO-NR³-COβ) Z = СН2ОН или -CH2-NHR³ с фосген до съединения, където А има значение -СН2-О-СО- или -CH2-NR³СОγ) Z = -СН2ОН с R³-CO-R⁴ до съединения, където А има значения -CH2-O-CR³R⁴, където R³ и R⁴ имат горните значения,

Ь) чрез циклизиране на съединение с формула (III)

в които R¹, R², X и Y имат горните значения, чрез взаимодействие на

α) Z' = -CH = CH-COOCi.6-алкил с борантриметиламин-комплекс и боротрифлуороидетерат до съединения, където А има значение -(СН2)з- и -(СН₂)2-СОβ) 7' = -CH = N-NH₂ в присъствие на меден сулфат до съединения, където А има значение =CH-N = Nγ) Ζ' = -S-C1-4-алкил c хидразинхидрат и киселинни анхидриди или с киселинни хидразиди до съединения, където А има значение =N-N=CR³12

δ) Ζ' = -S-Ci.4-алкил с α-аминоацетали до съединения, където А има значение = N-CR³=CR⁴ε) Ζ' = СН₂ОН се превръща в CH₂NH₂, което се ацилира и се циклизира до съединение, където А има значение =CH-N=CR³,

в които R¹, R², X и Y имат горните значения, взаимодейства с α-аминоацетали, а-аминокетали, H2N-CH2sC-R³ или с амоняк и α-халогенкетони и накрая при желание нитрогрупата R¹ и/или R² се редуцира, аминогрупата се ацилира или алкилира,или се превръща в халоген или хидрокси или циано,или се дезаминира,или X по време на редукция на нитрогрупата или след това се дехалогенира,или водородът се замества с халоген или халоген се заменя с друг халоген, -PO3R¹³R¹⁴, циано, Ci .6-алканоил, Ci-₆алканоило-кси, хидрокси, в даден случай заместен С₂-балкинил, в даден случай заместен С₂.е-алкенил, в даден случай заместен Ci-6-алкил, С_t_₆-алкокси, CF3, Ci.₆-тиоалкил, COOR¹² или Y се превръща в етер или изомерите се разделят, или се образува сол.

Анкондензацията на хетероцикъла се извършва целесъобразно на 4-място на съответно заместените 2,3бензодиазепини.

Взаимодействието на алкиловия остатък, където Z = -СОО-С].6-алкил, с R³-N = C=O,ce провежда в апротен разтворител като халогениран въглеводород при стайна температура или повишена температура, до получаване на съединения с формула (I), в която А има значение -CO-NR³СО-. Когато съединения с формула (II), в която Z = -СН2ОН или означава -CH2-NHR³ взаимодействат с фосген в присъствие на третичен амин в инертен разтворител като в даден случай халогениран въглеводород, тогава се получават съединения с формула (I), в която А има значение -СН2-О-СОсъответно -CH₂-NR³-CO-.

При взаимодействие на съединения с формула (II), в която Z = -СН₂ОН с карбонилно съединение в присъствие на киселини като солна киселина, тогава като циклизиран продукт се получават съединения с формула (I), в която А означава -CH₂-O-CR³R⁴.

Когато 2,3-бензодиазепинът съдържа на 4-място формилна група, той може например да се превърне по реакцията на Wittig по обичаен начин в съединение с формула (III), в която Z' = -СН=СН-СОО-С₁-6-алкил.

При обработване на получения естер на акрилова киселина с борантриметиламинокомплекс и с борен трифлуоридетерат в халогениран въглеводород като дихлорометан, се получават съединения с формула (I), в която А = -(СН₂)₃- и -(СН₂)₂-СО-, които могат да се разделят чрез колонна хроматография. При взаимодействие на формилиран на 4-място 2,3-бензодиазепин с хидразинхидрат, се получава съответното хидразоново производно, което се разтваря в полярен разтворител и се смесва с разтвор на меден сулфат. Като циклизиран продукт се получава съединение с формула (I), в която А означава =CH-N = N-.

При взаимодействие на съединение с формула (III) или (IV), където Z' означава C_t _₄-алкил-3-, с киселинни хидразиди в присъствие на киселина, напр. сулфонова киселина в органичен разтворител, се получават съединения с формула (I), в която А означава = N-N=CR³-. Реакцията може да се проведе и така, че алкилтиопроизводното да се нагрее в органичен разтворител с хидразинхидрат и след това да взаимодейства с киселинен анхидрид до желания продукт.

При нагряване на метилтио-бензодиазепиново производно с α-аминоацетали Н₂М-СВ³Н-СН-(О-алкил)2, Н2М-СН2-СН⁴-(О-алкил)2 или Н₂М-СН³Н-СП⁴-(О-алкил)2 в присъствие на киселина като р-толуенсулфонова киселина се получават съединения с формула (I), в която А означава =NCR³ = CH-, =N-CH=CR⁴- или = N-CR³=CR⁴-. Същите съединения с формула (I) могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула (V) със съответен а-аминоацетал NH2CHR³-CR⁴(OAIk)2,B даден случай в разтворител като Cellosolv^R, чрез пропускане на инертен газ.като например аргон или азот,за отстраняване на сероводорода или в присъствие на сяроуловител,като напр. живачен оксид. Под остатък (ОА1к)₂ трябва да се разбира или с отворена верига или, в даден случай благоприятно, също цикличен ацетал или кетал. Съединения с формула (I) могат също да се получат по известни в литературата методи, при взаимодействие на съединения с формула (V) с пропаргиламини H2N-CH₂-C=CR³ (Eur. J. Med. Chem. 30, 429 (1995) или (Ann. Chem., 1987.

(2), 103).

Съединения c формула (I) се получават също и чрез превръщане на съединения с формула (V) с амоняк в разтворител като метанол или Cellosolv^R, в даден случай под налягане или при добавяне на сяроуловителдато например сребърен трифлат или живачен оксид в съответния имин, с последващо взаимодействие с а-халогенкетон.

Когато Z' е група СН₂ОН, алкохолът може да се превърне в азид или фталимид по познат начин, чрез взаимодействие по Mitsunobu. Азидът може да се превърне в амин по литературни методи, чрез редукционно средство или чрез трифенилфосфин. Фталимидът може чрез обработка с хидразин да се превърне също в амин. Ацилирането на този амин се извършва с киселинни хлориди или киселинни анхидриди по познати методи. Следващо циклизиране с фосфорен оксихлорид води до получаване на съединения с формула (I), в която А означава =CH-N=CR³-.

Редукцията на нитрогрупата се провежда в полярен разтворител при стайна температура или повишена температура. Като катализатори при редукцията са подходящи метални катализатори като ренейникел или катализатори благородни метали като паладий или платина или също паладиев хидроксид, в даден случай върху носители. Вместо водород могат да се използват например амониев формиат, циклохексан или хидразин по познат начин. Редукционни средства като калаен-Н-хлорид или титанов-Ш-хлорид могат да се използват също като комплексен метален хидрид в даден случай в присъствие на соли на тежки метали. Като редукционно средство се използва и желязо. Редукцията тогава се провежда в присъствие на киселина,като например оцетна киселина или амониев хлорид, в даден случай при добавяне на разтворител.като например вода или метанол.

Ако се желае алкилиране на аминогрупа, алкилирането се извършва по обичайни методи, например с алкилхалогениди, или по вариант на Mitsonubo чрез взаимодействие с алкохол в присъствие на трифенилфосфин и естер на азодикарбоксилна киселина, или аминът се подлага на редуктивно аминиране с алдехиди или кетони, в даден случай един след друг с две различни карбонилни съединения, при което се получава смесено производно [Verado et al., Synthesis (1993, 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et ql., Synthesis (1991), 1043].

Ацилирането на аминогрупата се извършва по обичаен начин, например с киселинен халогенид или киселинен анхидрид, в даден случай в присъствие на основа като диметиламинопиридин в разтворител като метиленхлорид, тетрахидрофуран или пиридин по вариант на Schotten-Baumann във воден разтвор при силно алкална pH стойност, или чрез взаимодействие с анхидрид в оцетна киселина.

Вкарването на халоген хлор, бром или йод през аминогрупата, може да се извърши също например по Sandmeyer, като образуваната с нитрити междинна диазониева сол взаимодейства с меден(1)хлорид или меден(1)бромид в присъствие на съответната киселина като солна киселина или бромоводородна киселина, или с калиев йодид. Вместо диазониева сол може да се използва в даден случай също триазин. Когато е необходим органичен естер на азотната киселина, халогенът може да се вкара, например чрез добавяне на метиленйодид или тетрабромометан в разтворител,като например диметилформамид.

Отстраняването на аминогрупата се извършва или чрез взаимодействие на органичен естер на азотна киселина в тетрахидрофуран или чрез диазотиране и редуктивно нагряване на диазониевата сол,например с фосфорна киселина, в даден случай при добавяне на меден(1)оксид.

Вкарването на флуорен атом се извършва,например чрез диазониев тетрафлуороборат по реакция на Balz Schiemann или по J. Fluor.Chem, 76, 1996, 59-62 чрез диазотиране в присъствие на HF х пиридин и в след това нагряване, в даден случай в присъствие на източник на флуорни йони,като например тетрабутиламониев флуорид.

Заместване на аминогрупата с хидроксигрупа се извършва по известни в литературата методи, например чрез превръщане в триазен.и след това обработка със силна кисела йонообменна смола (Tetr. Letters, 1990, 4409).

Вкарването на халоген в анелирания пръстен се извършва по известен в литературата начин, чрез взаимодействие на N-бромосукцинимид или Nйодосукцинимид в полярен разтворител като тетрахидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид или чрез взаимодействие на йодна киселина и йод съгласно Lieb. Ann. Chem., 634, 84, (1960).

Замяната на халоген в анелиран пръстен се извършва по известен в литературата начин, в даден случай чрез катализатор тежък метал, например чрез паладиево(П) или паладиево(О) съединение чрез калайорганични или борорганични съединения, С₂.₆-алкил, С₂.₆-алкен, ди- или моноалкилфосфит, цианид в разтворител като толуен, тетрахидрофуран или диметилформамид (М. Kosugi et al., Chem. Lett., 7, 1225, 1984). В даден случай трябва да се прибави основа,като например триетиламин или натриев карбонат и в даден случай съкатализатор.като напр. меден(1)йодид.

Халоген като бром или йод също могат да взаимодействат с медни соли като меден(1)цианид (вкарване на нитрилна група), меденацетат (вкарване на алканоилоксигрупа), натриев алкохолат в присъствие на меден(1)йодид (вкарване на алкоксигрупа) или смес от меден(1)йодид и натриев трифлуороацетат (вкарване натрифлуорометилова група).

Халогенът може например да се замени с метал чрез взаимодействие с бутиллитий при температура от Ό до -78°С в разтворител като етер или тетрахидрофуран, в даден случай при прибавяне на комплексиращо средство като тетраметилетилендиамин и след това по известен в литературата начин да се улови с електрофили^като например диметилформамид, алкилхалогениди като йодиди или хлориди или алдехиди.

Изомерната смес може да се раздели на енантиомери по обичайни методи, например кристализация, хроматография или образуване на сол.

Получаването на сол се осъществява по обичаен начин, като разтвор на съединение с формула (I) взаимодейства с еквивалентно количество киселина или излишък от киселина, която в даден случай е в разтвора и утайката се отделя или разтворът се обработна по обичаен начин.

Когато получаването на изходните съединения не е описано, те са известни или се получават аналогично на известни съединения.

Изобретението се отнася до съединения с формула изомери и техни соли (Па) и (Illa), до техни

R², X и или

Z

Y имат горните значения и означава -СН2ОН, -СНО, -СОО-С1-β-алкил,

CH₂NHR³

COO-Ci .5-алкил и

R³ има горните значения, които са ценни междинни продукти за получаване на фармакологично активни съединения. Превръщането на междинните съединения в активни вещества се извършва по гореописания метод.

Получаването на междинните продукти се извършва по познати методи или по методи .описани в настоящото описание. Когато 2,3-бензодиазепините съдържат на 4-място метилова група, тя може например да се оксидира с SeO₂ до формил. В даден случай формилната група може да се редуцира до -СН₂ОН или да се оксидира до карбоксилна група, която след това може да се естерифицира или фолмилната група може да се превърне в -CH₂NHR3 или да се подложи на реакция по Wittig.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери изясняват метода съгласно изобретението.

Получаване на изходните съединения

I.

8-хидроксиметил-7-метилкарбамоил-5-(4нитрофенил)-8,9-дихидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5-11][2,3] бензодиазепин

А.

8-формил-5-(4-нитрофенил)-9Н -1,3-диоксоло [4,5h] [2,3]бензодиазепин

1,0 g (3,1 mmol) 8-метил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3диоксоло[4,5-Н][2,3]бензодиазепин (FR № 2566774) се разтваря при 90°С в 15 ml DMF. Прибавя се 0,38 g (3,4 mmol) SeO₂ и се разбъркма 40 минути при 90°С. След филтриране на твърдото вещество, продуктът се утаява сьсЮО ml вода, суровият продукт се филтрира, промива се с вода и се суши. Получават се 1,04 g от съединението. След пречистване чрез колонна хроматография (кизелгел, елуент бензен/етилацетат 20:1) и последващо суспендиране на кристалното съединение в етанол се получава 0,52 g (50%) продукт, Т. на топене 228230°С (с разлагане).

B.

8-хидроксиметил-5-(4-нитрофенил)-8,9-дихидро-7Н-

1,3-диоксоло[4,5-|-|] [2,3] бензодиазепин

Суспензия от 7,0 g (20,7 mmol) от получения съгласно етап А алдехид в 420 ml етанол се охлажда при разбъркване до 20°С и след това се смесва с 7,84 g (0,21 mol) NaBH₄. Реакционната смес се нагрява 1 h при кипене, след което се смесва с активен въглен и се филтрира на горещо. Разтворителят се отстранява, остатъкът се разбърква в дихлорометан, обработва се,като се получава 6,37 g (90%) суров продукт, пречиства се чрез колонна хроматография върху кизелгел със смес от бензен/етилацетат 1:1 като елуент. Получава се 5,46 g (77%) чист продукт с т. на топене 132-134°С.

C.

8-хидроксиметил-7-метилкарбамоил-5-(4нитрофенил)-8,9-дихидро-7Н -1,3-диоксоло[4,5-п][2,3] бензодиазепин

I, 0 g (2,9 mmol) от получения в етап В алкохол се разтваря в дихлорометан и се смесва с 0,5 ml (8,8 mmol) метилизоцианат. Разтворът се оставя да стои 3 дни при стайна температура и след това се концентрира. Кристалният остатък се суспендира в 10 ml етанол и се нагрява до кипене. Получава се 1,02 g (87%) жълт продукт с т. на топене 242243°С (с разлагане).

II.

5-(4-аминофенил)-8-хидроксиметил-7метилкарбамоил-8,9-дихидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5-11][2,3] бензодиазепин

Суспензия от 1,02 g (2,56 mmol) 8-хидрокси-7метилкарбамоил-5-(4-нитрофенил)-8,9-дихидро-7Н-1,3диоксоло[4,5-1п][2,3]бензодиазепин (етап С) в 40 ml етанол се смесва при разбъркване с 0,45 ml (9 mmol) 98%-ен хидразинхидрат и RaNi-катализатор. След 30 минути катализаторът се филтрира и разтворът се изпарява. Остатъкът се прекристализира из етанощкато се получава 0,83 g (88%) продукт с т. на топене 136-138°С.

III.

8- хидроксиметил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3диоксоло[4,5-11][2,3]бензодиазепин

2,5 g (7,41 mmol) 8-формил-5-(4-нитрофенил)-9Н -

1,3-диоксоло[4,5-11][2,3]бензодиазепин (I, етап А) се суспендира в THF.-вода = 1:1 и се смесва с 0,14 g (3,7 mmol) натриев боранат. След 45 min разбъркване се филтрира и из филтрата с 130 ml вода се утаява суров продукт. Получава се

2,35 g смес, която се прекристализира из 6,3 ml диметилформамид и 1,3 ml вода. Получава се 1,97 g (78%) от съединението съгласно заглавието с т. на топене 175°С (разлагане).

ПРИМЕР 1.

9- метил-5-(4-нитрофенил)-1 1 Н-1,3-диоксоло[4,5Ь]имидазол[3,4-с][2,3]бензодиазепин-8,1 0(9 Н, 10аН)-дион

A.

5-(4-нитрофенил)-9Н -1,3-диоксоло[4,5-Ь][2,3] бензодиазепин-8-карбоксилна киселина

Към разтвор на 3,0 g АдИОз във вода (50 ml) се прибавя 42 ml 4-%-ен разтвор на NaOH. Към хетерогенната смес бавно се прибавя разтвор от 3,0 g 8-формил-5-(4нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-Ь][2,3]бензодиазепин в 120 ml диоксан и реакционната смес се разбърква 30 min при 25°С. След прибавяне на активен въглен и филтриране, филтратът се концентрира под вакуум при 50-60°С, получената суспензия се разрежда с 30 ml вода и се охлажда. След престояване една нощ се филтрира, утайката се промива с 2 х 10 ml ледена вода и се получава 1,94 g натриева сол, която се разтваря в 60 ml гореща вода и след охлаждане се подкислява с 1 ml оцетна киселина. След филтриране и промиване с вода се получава 1,66 g (53%) продукт с т. на топене 196-198°С (разлагане).

B.

8-метоксикарбонил-5-(4-нитрофенил)-9Н -1,3диоксоло[4,5-Ь][2,3]бензодиазепин

8,0 g (22,0 mmol) от полученото съединение съгласно етап А се суспендират в 390 ml метанол и след прибавяне на 4,2 ml (34,4 mmol) борен трифлуоридетерат сместа се загрява 3 h под обратен хладник. Разтворителят се отстранява, остатъкът се разбърква в дихлорометан и 100 ml 10%-ен разтвор на Na₂CO₃ и се разбърква 30 min. След обработване (под обработване тук и в следващите примери се разбира: органичната фаза се-промива с вода, суши се, филтрира и концентрира) полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография (кизелгел, елуент: бензен/етилацетат 20:1),като се получава 3,86 g (46%) от съединението съгласно заглавието с т. на топене 235-238°С (разлагане).

C.

8- (метоксикарбонил)-5-(4-нитрофенил)-8,9-дихидро7Н-1,3-диоксоло[4,5-Ь][2,3]бензодиазепин

Суспензия от 2,94 g (8,0 mmol) от съединението, получено в етап В в 30 ml дихлорометан се смесва при разбъркване с 15 ml трифлуорооцетна киселина. Прибавят се

6,3 ml (40 mmol) триетилсилан и се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h. След това се смесва с 30 ml дихлорометан и при разбъркване и охлаждане с ледена вода се прибавя 12,3 g Na₂CO₃ в 60 ml вода. След обработка полученият остатък се обработва с 20 ml метанол и се получава 2,85 g (96%) от съединението съгласно заглавието с т. на топене 161-164°С.

D.

9- метил-5-(4-нитрофенил)-1 1 Н -1,3-диоксоло[4,5Р]имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин-8,10 (9 Н, 10аН)-дион

Разтваря се 0,85 g (2,3 mmol) от полученото съединението съгласно етап С в 30 ml дихлорометан и се оставя да реагира в продължение на 3 седмици с 1,0 ml (17,5 mmol) метилизоцианат. Разтворителят се отделя и остатъкът се пречиства чрез кипене с метанол. Получава се остатък от продукт 0,77 g (84%) с т. на топене 242-244°С (разлагане).

ПРИМЕР 2.

5-(4-аминофенил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-11]имидазо [3,4-с-][2,3]бензодиазепин-8,10(9 Н, 10аН)-дион

0,61 g (1,55 mmol) от полученото съгласно пример 1 нитросъединение се редуцират с RaNi/хидразинхидрат в смес от дихлорометан/метанол 3:1. Катализаторът се филтрира, разтворът се концентрира, кристалният остатък се промива с вода и се получава 0,54 g (54%) от съединението съгласно заглавието с т. на топене >270°С (разлагане).

ПРИМЕР 3.

9-метил-5-(4-нитрофенил)-9,10,10 а, 11 -тетрахидро8Н-1,3-диоксоло[4,5-11]имидазо [3,4-с-][2,3]бензодиазепин-8он

A.

8-(( Метил имино)метил]-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3диоксоло[4,5-11][2,3]бензодиазепин

2,0 g (5,9 mmol) 8-формил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3диоксоло[4,5-Ь][2,3]бензодиазепин се разтварят в 100 ml смес от дихлорометан-метанол 1:1, взаимодейства с 40 ml 33% ен разтвор на метиламин в етанол и се оставя за 24 h да престои при стайна температура. След това разтворителят се отстранява и остатъкът се кипи с 25 ml етанол. След филтриране се получават 1,95 g (93 %) от съединението съгласно заглавието с температура на топене 245-247°С (разлагане).

B.

5,5 g (15,7 mmol) от получения имин в етап А на реакцията, се суспендират в 800 ml етанол и се смесват на части, при разбъркване, с 26 ml конц. HCI. Към получения разтвор се прибавят 13,6 g (0,36 mmol) NaBH4, на малки порции, в течение на 1 h. След това се разбърква 30 min, филтрира се, филтратът се концентрира и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография с метанол, като елуиращо средство. Получава се 3,67 g (66 %) 827 [(метиламино)метил]-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5|1][2,3]бензодиазепин с температура на топене 110-112°С.

С.

9-Метил-5-(4-нитрофенил )-9,10,10а, 11 -тетрахидро8Н -1,3-диоксоло[4,5-Ь]имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин-8-он

Към охлаждан и разбъркван разтвор на 1,05 g (3,0 mmol) метиламинометиловото съединение от реакционния етап В и 0,99 ml (7,2 mmol) триетиламин в 15 ml дихлорометан се прибавят на капки 2,26 ml (3,6 mmol) 15,6 %-ен разтвор на фосген в толуен. Сместа се разбърква 2 h и се изпарява до сухо. Остатъкът се обработва с вода и се получава 1,08 g суров продукт, който се пречиства чрез кипене в 10 ml етанол. След филтриране на Нуч-филтър се получават 0,96 g (84%) от съединението съгласно заглавието с температура на топене 252-255°С.

ПРИМЕР 4.

5-(4-Аминофенил)-9-метил-9,10,10 а, 11 -тетрахидро8Н -1,3-диоксоло[4,5-Ь]имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин-8-он

NH₂

0,38 g (1,0 mmol) от нитросъединението от пример 3 се редуцират в 20 ml метанол с RaNi и хидразинхидрат, аналогично на пример 2. След кипене с етанол.се получават

0,25 g (71 %) от съединението съгласно заглавието из етанол с температура на топене 280-289°С (с разлагане).

ПРИМЕР 5.

5-(4-Нитрофенил)-9,10,10а,11-тетрахидро-8Н-1,3диоксоло[4,5-|-1]пироло[1,2-с][2,3]бензодиазепин

А.

Метил-3-[5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5И][2,3]бензодиазепин-8-ил]-пропенолат

Към разтвор от 4,0 g (11,8 mmol) 8-формил-5-(4нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-Ь][2,3]бензодиазепин в 200 ml смес от дихлорометан и метанол = 1:1 се прибавят един след друг ,при разбъркване 1,9 ml (13,6 mmol) триетиламин и 5,64 g (13,6 mmol) метоксикарбонилметилтрифенилфосфониев бромид. След 2 h при стайна температура разтворителят се отделя от суспензията чрез филтриране през Нуч-филтър, остатъкът се суспендира в 70ц?| етанол и се филтрира. След трикратно промиване с 10 ml етанол и 50 ml вода и последващо сушене на филтрираното твърдо вещество,се получават 4,44 g (95%) метил-3-[5-(4нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-Ь][2,3]бензодиазепин-8ил]-пропенолат с темепература на топене > 260°С.

В.

5-(4-Нитрофенил)-9,10,10а, 11 -тетрахидро-8Н-1,3диоксоло[4,5-Ь]пироло[1, 2-с][2,3]бензодиазепин

Към суспензия от 9,0 g (22,9 mmol) от съединението, получено след етап А, в сух дихлорометан (660 ml) се прибавят 2,22 g (30,4 mmol) боротриметиламин-комплекс и при силно разбъркване, на капки, 5,0 ml (40,6 mmol) боротрифлуоридетерат. След разбъркване една нощ, се смесва с 300 ml 10 %-ен разтвор на ИагСОз, органичната фаза се отделя и се обработва по обичайния начин. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (кизелгел, елуент бензен:етилацетат = 4:0,5). Получава се 0,72 g (9 %) от съединението съгласно заглавието, с температура на топене 170-172°С (разлагане).

ПРИМЕР 6.

5-(4-Нитрофенил)-9,10,10а,11-тетрахидро-8Н-1,3диоксоло[4,5-Ь]пироло[1,2-с][2,3]бензодиазепин[4,5-п]8-он

Ако полученият съгласно пример 5 суров продукт се хроматографира върху кизелгел с полярна смес етилацетат:бензен = 4:1 като елуент, се получават 1,26 g (15%) от съединението съгласно заглавието с температура на топене 251-253°С (разлагане).

ПРИМЕР 7.

5-(4-Аминофен ил )-9,10,10 а, 11 - тетрахидро-8Н -1,3диоксоло[4,5-Ь]пироло[1,2-с] [2,3]бензодиазепин

0,68 g (1,94 mmol) от нитросъединението съгласно пример 5 се редуцира в метанол с RaNi/хидразинхидрат, аналогично на пример 2. След прекристализация из смес от 50% етанол/вода се получават 0,48 g (77%) от съединението съгласно заглавието, с температура на топене 153-155°С.

ПРИМЕР 8.

5-(4-Нитрофенил)-9,10,10а, 11 -тетрахидро-8Н-1,3диоксоло[4,5-Ь]пироло[1, 2-с][2,3]бензодиазепин[4,5-1т]8-он

Полученото съгласно пример 6 съединение се редуцира в дихлорометан/метанол 1:1 с RaNi/хидразинхидрат, аналогично на пример 2. След прекристализиране из етанол се получава 0,8 g (80%) от съединението съгласно заглавието с температура на топене 291-292°С (разлагане).

ПРИМЕР 9.

5-(4-Нитрофенил)-1 1 Н -1,3-диоксоло[4,5-|] [1,2,3]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин

A.

8-Формил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-И] [2.3] бензодиазепин-хидразон

3,0 g (8,9 mmol) 8-формил-4-(4-нитрофенил)-9Н-1,3диоксоло[4,5-11][2,3]бензодиазепин се суспендират в 18 ml DMF и се смесва с 1,3 ml (26,7 mmol) 98%-ен хидразинхидрат и се нагрява 1 h на 110-120°С. След охлаждане до стайна температура се прибавя към вода, филтрира се на Нуч филтър и остатъкът се промива с вода и се суши. Този суров продукт се прекристализира из DMF-вода 80%. Получават се 2,51 g (80%) от съединението съгласно заглавието, с температура на топене 221-223°С (разлагане).

B.

5-(4-Нитрофенил)-11 Н -1,3-диоксоло[4,5-|] [1.2.3] триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин

2,0 g (5,7 mmol) от полученото в етап А съединение се разтварят при слабо затопляне в THF-метанол 1:1 и се смесва при разбъркване с разтвор от 7,0 g C11SO4.5H2O в 190 ml вода. След 30 min органичният разтворител се отстранява и остатъкът се разтваря в хлороформ и вода. Органичната фаза се отделя, промива се с вода, суши се и се концентрира. След прекристализиране из смес от DMF и вода 10:1, се получават 1,33 g (67 %) от съединението съгласно заглавието с температура на топене 257-258°С (разлагане).

ПРИМЕР 10.

5-(4-Аминофенил)-11Н-1,3-диоксоло[4,5 - (] [1,2,3]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин

1,17 g (3,35 mmol) от нитросъединението от пример се редуцират в 100 ml дихлорометан-метанол 1:1 с RaNi/хидразинхидрат,аналогично на пример 2. След прекристализиране из DMF-вода (10:1) се получават 0,8 g (74%) от съединението съгласно заглавието с температура на топене > 260°С (разл.)

ПРИМЕР 11.

0а, 1 1 -Дихидро-8,8-диметил-5-(4-нитрофенил)-10Н-

1,3-диоксоло[4,5-Ь]оксазоло-[3,4-с][2,3]бензодиазепин

1,87 g (5,48 mmol) 8-Хидроксиметил-5-(4нитрофенил)-8,9-дихидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5h] [2.3]бензодиазепин се разтварят в 25 ml ацетон и се смесват с 0,54 ml (6,67 mmol) 37 %-на HCI. След 30 min реакционната смес се охлажда и хидрохлоридът се филтрира. Дихлорометановата суспензия на тази сол се разклаща в 20 ml 8 %-ен разтвор на 1ЧаНСОз_;докато солта се разтвори. Органичната фаза се отделя, промива се с вода, суши се и се концентрира. След прекристализация се получава 1,7 g (81%) от съединението съгласно заглавието.Температура на топене 171-173°С.

ПРИМЕР 12.

5-(4-Аминофенил) -10 а, 11 -дихидро-8,8-диметил -10Н-

1,3-диоксоло[4,5-1т]оксазоло-[3,4-с][2,3]бензодиазепин

Аналогично на пример 2, от 1,7 g (4,46 mmol) от съединението от пример 11, с RaNi/хидразинхидрат в метанол, се получават 1,2 g (76%) от съединението съгласно заглавието с температура на топене 133-135°С (етанол:вода = 1:1).

ПРИМЕР 13,

10а, 1 1 -Дихидро-5-(4-нитрофенил) -10Н -1,3диоксоло[4,5-Ь]оксазоло-[3,4-с][2,3]бензодиазепин-8-он

При разбъркване и охлаждане, разтвор от 1,0 g (2,93 mmol) 8-хидроксиметил-5-(4-нитрофенил)-8,9-дихидро7Н-1,3-диоксоло[4,5-Ь][2,3]-0ензодиазепин се смесва последователно с 0,98 ml (7,03 mmol) триетиламин и 2,23 ml (3,52 mmol) 15,6 %-ен разтвор на фосген в толуен. След това реакционната смес се нагрява при 25°С в продължение на 3 h. Утайката от суровия продукт се отделя, филтратът се концентрира и остатъкът се обработва с вода. Обединените остатъци се кипят в етанол и след филтриране на Нуч-филтър се получава 0,72 g (67 %) от съединението съгласно заглавието, с температура на топене > 250°С (разлагане).

ПРИМЕР 14.

5-(4-Аминофенил)-10а, 11 -дихидро-10Н-1,3диоксоло[4,5-11]оксазоло[3,4-с][2,3]бензодиазепин-8-он

0,5 g (1,36 mmol) от полученото съгласно пример 13 нитросъединение се редуцира в DMF с RaNi/хидразинхидрат, аналогично на пример 2. Суровият продукт се пречиства в 4,5 ml кипящ етанол и се получават 0,49 g (В5 %) от съединението съгласно заглавието с температура на топене 173-175°С.

ПРИМЕР 15.

5-(4-Нитрофенил)-8-метил -11 Н -1,3-диоксоло[4,5-Ь1 [1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин

А.

5-(4-Нитрофенил) -1,3-диоксоло[4,5-д]изохроман д (0,21 mmol) 2-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)етанол взаимодействува с еквивалентно количество 4нитробензалдехид аналогично на С.А. 105. 1986, 226357 като се получават 50,7 g (81 %) от съединението съгласно заглавието. Температура на топене 149-150°С (етанол).

B.

4,5-Метилендиокси-2-(4-нитробензоил)фенилоцетна киселина

10,0 g (33,4) от получения в етап А на реакцията изохроман се оксидират по Jones до съединението съгласно заглавието (F.Gatta et al. II Farmaco 40., 1985, 942-955). Добив 46%, температура на топене 237-239°С (Methylcellosolve^R).

C.

5-(4-Нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло[4,5-И] [2.3] бензодиазепин-8(9Н)-он

5,0 g (15,2 mmol) от полученото в етап В на реакцията съединение взаимодейства в Methylcellosolve^R (50 ml) при 110°С с 5,0 ml 98 % хидразинхидрат в продължение на

2,5 h. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разтваря в дихлорометан (200 ml) и 40%-на оцетна киселина (20 ml). Органичната фаза се отделя, промива се с вода и се суши. Прибавят се 4,0 g (19,4 mmol) 1,3-дициклохексилкарбодиимид и се оставя да стои една нощ при стайна температура. Утайката се филтрира, филтратът се концентрира. Двете твърди вещества се нагряват с 60 ml етанол и след това се филтрират на Нуч-филтър. Получават се

1,95 g (39 %) от съединението съгласно заглавието с температура на топене 292-294°С.

D.

5-(4-Н итрофен и л)-7Н -1,3-диоксоло[4,5-Ь] [2.3] бензодиазепин-8(-Н)-он

6,5 g (20,0 mmol) от съединението,получено в етап С,и 7,6 g (30,0 mmol) фосфорен пентасулфид се нагряват в 100 ml пиридин при 80°С. След 1,5 h реакционната смес се излива в 400 ml вода и pH на разтвора се коригира с оцетна киселина на 6,5. Утайката се филтрира, промива се и се суши. Получават се 4,36 g (64%) продукт, с температура на топене 257-25 8°С(ацетон).

По аналогичен начин, през етапите А-D се получават:

5-(4-хлорофенил )-7Н-1,3-диоксоло[4,5-|^] ’[2,3]бензодиазепин-8(9Н)-тион

5-(4-флуорфенил)-7Н -1,3-диоксоло[4,5-Ь] [2,3]бензодиазепин-8(9Н)-тион

5-(2-флуорфенил)-7Н-1,3-диоксоло[4,5-И1 [2,3]бензодиазепин-8(9Н)-тион

5-(3-Хлорофенил)-7Н-1,3-диоксоло[4,5-М [2,3]бензодиазепин-8(9Н)-тион

5-(2-Хлорофенил)-7Н-1,3-диоксоло[4,5-И] [2,3]бензодиазепин-8(9Н)-тион

5-Фенил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-Ь][2,3]бензодиазепин8(9Н)-тион.

Е.

8-(Метилтио)-5-(4-нитрофенил)-9Н -1,3-диоксоло[4,5-И][2,3]бензодиазепи-н

2,2 g (6,45 mmol) от съединението.получено съгласно етап D,ce разтварят в 500 ml ацетон и се смесват с 2,22 g К2СО3 и 2 ml (32 mmol) метилйодид. Разбърква се около 2 дни, излива се във вода, отделя се утайката и се промива с вода. След сушене се получават 2,0 g (87%) продукт с температура на топене 280-281°С.

Аналогично се получават:

5-(2-флуорофенил)-8-(метилтио)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепин

5-(3-хлорофенил )-8-( метил тио)-9Н -1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепин

5-(2-хлорофе нил )-8-( метил тио)-9Н -1,3-диоксоло[4,5-h] [2,3] бензодиазепин

8-(метилтио)-5-фенил-9Н-1,3-диоксоло-[4,5-И1 [2,3]бензодиазепин.

F.

5-(4-Нитрофенил)-8-метил -11 Н -1,3-диоксоло[4,5-Ь] [1,2,4] триазоло [4,3-с] бензодиазепин

0,53 g (1,50 mmol) от съединението,получено съгласно етап Е, 0,22 g (3,0 mmol) хидразид на оцетната киселина и 0,1 g р-толуенсулфонова киселина се нагряват в 25 ml Methylcellosolve^R при разбъркване, при 120°С. След 45 min реакционната смес се излива във вода, утайката се отделя, промива се с вода и се суши. Получават се 0,45 g (83%) продукт с температура на топене 292-294°С (разлагане).

ПРИМЕР 165-(4-Аминофенил)-8-метил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-Ь] [ 1,2,4] триазоло [4,3-с] [2,3] бензодиазепин

0,45 g от полученото по пример 15 нитросъединение се редуцира в метанол,аналогично на пример 2 с RaNi/хидразинхидрат и се получават 0,40 g (97%) продукт с температура на топене 278-280°С (етанол).

ПРИМЕР 17.

5-(4-Нитрофенил )-8-етил -11 Н -1,3-диоксоло[4,5-И] [1,2,4]триазоло[4.3-с][2,3]бензодиазепин

Продуктът се получава,аналогично на пример 15, по етап F на метода, с хидразид на пропионовата киселина. Добив 71%, температура на топене 234-235°С.

По принцип аналогично се получават:

5-(4-нитрофенил)-8-пропил-1 1 Н -1,3-диоксоло[4,5-Н ] [1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин (Т.т. 124-126°С)

5-(4-нитрофенил)-8-циклопропил-11Н-1.3диоксоло[4,5-11][ 1,2,4] триазоло [4,3-с] [2,3] бензодиазепин (Т.т. 154-156°С)

5-(4-нитрофенил)-8-норм-бутил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-11][ 1,2,4] триазоло [4,3-с][2,3]бензодиазепин (Т.т. 124-125°С)

5-(4-нитрофенил)-8-метоксиметил-1 1Н-1,3диоксоло[4,5-h][ 1,2,4] триазоло [4,3-с] [2,3] бензодиазепин (Т.т. 142-143°С)

5-(2-хлорофенил)-8-метил-11 Н -1, 3-диоксоло[4,5-/)] [ 1,2,4] триазоло [4,3-с] [2,3] бензодиазепин

5-(3-хлорофенил)-8-(метил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-Н] [1,2,4] триазоло [4,3-с] [2.3] бензодиазепин

5-( 2-флуорфенил )-8-( метил )-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-И] [ 1,2,4] триазоло [4,3-с] [2.3] бензодиазепин

8-метил-5-фенил -11 Н-1,3-диоксоло[4,5-И J [1.2.4] триазоло [4,3-с] [2 3] бензодиазепин

8-етил-5-фенил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-И] [ 1,2,4] триазоло [4,3-с] [2.3] бензодиазепин

8-циклопропил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло[4,5-Н] [1.2.4] триазоло [4,3-с] [2.3] бензодиазепин

8-(4-нитрофенил)-5-фенил -1 1 Н -1,3-диоксоло[4,5-И.} [ 1,2,4] триазоло[4,3-с] [2,3] бензодиазепин.

ПРИМЕР 18.

5-(4-Аминофенил)-8-етил-11 Н -1,3-диоксоло[4,5-Н] [1.2.4] триазоло [4,3-с] [2,3] бензодиазепин

Нитросъединението, получено съгласно пример 17,се редуцира аналогично на пример 16. Добив 84 %, температура на топене 265-266°С (етанол).

Аналогично се получават:

5-(4-аминофенил)-8-пропил-1 1 Н-1,3-диоксоло[4,5-М [1.2.4] триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин (Т.т. 202-203=С, етилацетат)

5-(4-аминофен ил )-8-цикло пропил - 11Н-1.3диоксоло[4,5-h][ 1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин (Т.т. 191-192°С, етилацетат/диетилов етер)

5-(4-аминофенил)-8-норм-бутил-11Н-1,3диоксоло[4,5-Ь][1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин (Т.т. 1 86-1 87°С, етилацетат)’

5-(4-аминофенил)-8-метоксиметил-11Н-1,3диоксоло[4,5-И][1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин (Т.т. 261-263°С, етанол)

8-(4-аминофенил)-5-фенил -11 Н -1,3-диоксоло[4,5-И] [1.2.4] триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин.

ПРИМЕР 19.

5-(4-Нитрофен ил )-8-(4-пиридил) -11Н-1.3диоксоло[4,5-п][ 1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин

Описаното при пример 15Е метилтиопроизводно взаимодейства аналогично на пример 15F с хидразид на изоникотиновата киселина в DMF и конц. солна киселина като катализатор. Добив 76 %, температура на топене 305-308°С (разлагане).

Аналогично се получава

5-фенил-8-(4-пиридил)-1 1 Н-1,3-диоксоло[4,5-fo] [1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]оензодиазепин.

ПРИМЕР 20.

5-(4-Аминофенил)-8-(4-пиридил)-11 Н-1,3диоксоло[4,5-11] [1,2,4] тр иазо ло [4,3-с] [2,3)6 е нзод и азепин

Нитросъединението от пример 19 се редуцира, аналогично на пример 2. Добив 46%, температура на топене 301-302°С (разлагане).

ПРИМЕР 21.

5_(4-Нитрофенил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5- Ь] [1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин

0,53 g от полученото съгласно пример 15Е метилтио-съединение се превръща аналогично на пример 15Е с 0,18 g хидразид на мравчената киселина в DMF с конц. HCI като катализатор.След хроматография върху кизелгел с хлороформ:метанол = 95:5 като елуент се получават 0,34 g (71%) от продукта. Температура на топене 182-183°С.

Аналогично на това се получава:

5-Фенил-11Н-1,3-диоксоло[4,5-И] [1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин

ПРИМЕР 22.

5-(4-Аминофенил)-11 Н -1,3-диоксоло[4,5-И ] [ 1,2,4]триазоло [4,3-с] [2,3]бензодиазепин

Полученото според пример 21 нитро-съединение се редуцира аналогично на пример 2. Добив 70%. Температура на топене 280-281°С (етанол).

ПРИМЕР 23.

5-(4-Нитрофенил)-8-(трифлуорометил)-11Н-1,3диоксоло[4,5-И][1,2,4]триазоло[4,3-с] [2,3]бензодиазепин

NO₂

0,53 g (1,50 mmol) от метилтиосъединението, получено в пример 15Е,се нагряват до кипене с 1,5 ml хидразинхидрат в 25 ml Мethylcellosolve^R. След 1 h разтворителят се отстранява, остатъкът се разтваря с вода и утайката се филтрира. След сушене съединението се разтваря в дихлорометан и му се действа при разбъркване и охлаждане с ледена вода, с 0,40 ml анхидрид на трифлуороцетната киселина. След това реакционната смес се нагрява до кипене h и след това се концентрира до сухо. Остатъкът се разбърква с толуен, нагрява се 20 Mmn и след това разтворителят се отстранява. След хроматография върху кизелгел с елуент хлороформ:метанол = 95:5 се получават 0,27 g (43 %) продукт. Температура на топене 244-246°С (метанол).

Аналогично се получава: 5-Фенил-8-(трифлуорометил)-11 Н -1,3-диоксоло[4,5-И] [1, 2,4]триазоло[4,3-с][2.3]бензодиазепин.

ПРИМЕР 24.

5-(4-Аминофенил)-8-(трифлуорометил)-11Н-1.3диоксоло[4,5-h] [ 1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин

Нитросъединението,получено съгласно пример 23,се редуцира аналогично на пример 2. Добив 68 %, температура на топене 206-208^сС (метанол).

ПРИМЕР 25.

5-(4-Нитрофенил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-^ ] имидазол[1,2-с][2,3]бензодиазепин

0,53 g (1,50 mmol) от полученото в пример 15 Е метилтиопроизводно се нагрява на 120 ⁼ С с 0,10 g ртолуенсулфонова киселина и 0,32 g (3,00 mmol) аминоацетаталдехиддиметилацетал. След 10 h реакционната смес се излива във вода и изпадналото междинно съединение се филтрира. Това съединение се разтваря в 20 ml смес от конц.НС! и етанол 1:1 и се нагрява 4 h до кипене. След охлаждане, чрез филтриране се получава хидрохлоридът на съединението съгласно заглавието. Добив 0,32 g (55 %), температура на топене 237-239^сС.

По принципно аналогичен начин се получава

5-Фенил-11Н-1. 3-диоксоло[4,5-И]имидазол[1,2-с] [2,3]бензодиазепин.

ПРИМЕР 26.

5-(4-Аминофенил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-И ] имидазол[1,2-с][2,3]бензодиазепин

Полученото в пример 25 нитросъединение се редуцира аналогично на пример 2. Добив 0,2 g (76%), температура на топене 264-265=С (етанол).

ПРИМЕР 27.

6-(4-Аминофенил)-8-метокси-3-пропил-11 Н - [1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодиазепин

А.

3,90 g (10.0 mmol) 7-бромо-8-метокси-1-(4нитрофенил)-4,5-дихидро-ЗН-2,3-бензодиазепин-4-он се разтварят в безводен пиридин и се смесват с 5,70 g (25,6 mmol) фосфоренпентасулфид. След 2 h при 80°С сместа се излива върху 450 g лед и се разбърква 1 h. Изпадналите кристали се филтрират и се промиват с вода. След прекристализиране из ацетонитрил се получават 2,88 g (71 %)

7-бромо-8-метокси-1 -(4-нитрофенил )-4,5-дихидро-3 Н-2,3бензодиазепин-4-тион с температура на топене 245-247°С.

B.

2,84 g (7,0 mmol) от съединението от етап А се разтваря в 10 ml безводен DMF и 100 ml ацетон и след прибавяне на 1,93 g (14,0 mmol) калиев карбонат и 1,75 ml (28 mmol) метилйодид сместа се сазбърква 20 h при стайна температура. След това ацетонът се отдестилира и остатъкът се разбърква с 80 ml вода. Изпадналите кристали се филтрират на Нуч-филтър и се промиват с вода. Суровият продукт се прекристализиоа двукоатно из ацетонитрил. Получава се l,68 g (57 %) 7-бромс-8-метокси-4-метилтио-1 -(4нитрофенил)-5Н-2,3-бензодиазеплн с температура на топене 225-227 °C.

C.

1,17 g (2,78 mmol) от съединението от етап В се разтварят в 40 ml безводен DMF и се смесват с 0,73 g (8,4 mmol) хидразид на маслената киселина и 3 капки конц. HCI. Сместа се разбърква 5 h при 11С-115°С. След това сместа се излива върху лед (160 д) и се разбърква още 1 h. Изпадналите кристали се филтрират на Нуч-филтър и се промиват с вода. Получават се 1,05 g (83%) 9-бромо-6-(4н итрофенил)-8-метокси-3-пропил-1 1Н-[1,2,4]триазоло[4,3с][2,3]бензодиазепин с температура на топене 238-240°С.

8-метокси-3-метил-6-(4-нитрофенил)-11 Н- [1,2,4] триазоло [4,3-с] [2,3] бензодиазепин

3-етил-8-метокси-6-(4-нитрофенил)-11 Н- [ 1,2,4] триазоло [4,3-с] [2,3] бензодиазепин

3-циклопропил-8-метокси-6-(4-нитрофенил)-11 Н- [1,2,4]триазоло[4,3-с][2,3]бензодмазепин

D.

1,0 g (2,2 mmol) от съединението от етап С се разтваря в смес от 80 ml метанол и 3 ml вода и след прибавяне на 0,8 g 10% Pd/C катализатор и 0,30 g (2,2 mmol) калиев карбонат се хидрогенира около 15 h. След това се филтрира на Нуч-филтър от катализатора и филтратът се изпарява. Суровият продукт се прекристализира из оцетен естер (3 ml) и се получават 0,44 g (58%) 6-(4-аминофенил)-8метокси-3-пропил -1 1 Н-[ 1, 2,4]триазоло[4,3- с] [2,3]бензодиазепин с температура на топене 192-194°С.

По принципно аналогичен начин се получават:

6-(4-Аминофе н ил )-8-метокси-З-метил -11 Н- [1,2,4] триазоло [4,3-с] [2,3 [бензодиазепин

6-(4-Аминофенил)-8-метокси-3-етил -11 Н- [1,2,4] триазоло [4,3-с] [2,3] бензодиазепин

6-(4-Аминофенил)-8-метокси-3-циклопропил -11 Н- [1,2,4] триазоло[4,3-с] [2,3] бензодиазепин

ПРИМЕР 28.

6-(4-Аминофенил)-8-метокси-3-метил-1 1 Нимидазол[1,2-с] [2,3] бензодиазепин

От 9-бромо-8-метокси-3-метил-6-(4-нитрофенил)11 Н-имидазол[1,2-с][2,3]бензодиазепин по аналогия с пример 27D. Т.т. 190-193°С (етилацетат).

По принцип аналогично се получават:

6-(4-Аминофенил)-8-метокси-2-метил-11 Нимидазол[1,2-с][2,3]бензодиазепин т.т.255-260°С (етанол) (Изходен продукт от пример 39).

6-(4-Аминофенил)-8-метокси-3-норм-пропил -11 Нимидазол[1,2-с][2,3]бензодиазепин т.т. 183-185°С (Изходен продукт от пример 41).

ПРИМЕР 29.

9-Метил-5-(4-нитрофенил) -1 1Н-1,3-диоксоло[4,5-

И]имидазол [1,2-с][2,3]бензодиазепин

NO₂

1,70 g (4,99 mmol) 5-(4-нитрофенил)-8,9-дихидро7Н-1,3-диоксоло[4,5-Н][2,3]бензодиазепин-8-тион (пример 15D) и 1,17 g (10,0 mmol) 2-( 1-аминоетил)-1,3-диоксолан (Shinzo Капо et al., Heterocycles 26, 1987, 2805) се разбъркват с 1,08 g червен живачен оксид в Methylcellosolveⁿ (50 ml) и се нагрява при 120°С в продължение на 36 h. След това сместа се филтрира и се концентрира до обем 5 ml. Отделящият се при охлаждане междинен продукт се филтрира на Нуч-филтър и се разтваря в смес от концентрирана солна киселина и етанол 1:1 (25 ml) и се нагрява 1,5 h при кипене. След охлаждане се изолира хидрохлоридът на съединението съгласно заглавието.

Добив: 0,70 g (35 %), температура на топене 252254°С.

ПРИМЕР 30.

5-(4-Аминофенил)-9-метил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-И] имидазол[1,2-с][2,3]бензодиазепин

Редукцията на съединението от пример 29 се провежда съобразно пример 2. Добив 0,37 g (62%), температура на топене 165-166^гС (етанол).

ПРИМЕР 31.

8-Циклопропил-5-(4-нитрофенил)-11 Н -1,3диоксоло[4,5-Ь]имидазол [ 1.2-с][2,3]бензодиазепин

циклопропил

Суспензия от 0,50 g (1,47 mmol) 5-(4-нитрофенил)-

8,9-дихидро-7Н-1,3-диоксоло[4,5 - h ] [2,3]бензодиазепин-8тион (пример 15D) и 0,42 g (2,94 mmol) 2-аминометил-2циклопропил-1,3-диоксолан в 12 ml Methylcellosolv^R се разбърква с 0,32 g (1,47 mmol) червен живачен оксид в продължение на 12 h при 110°С. След филтриране сместа се концентрира до обем от 5 ml и се излива във вода. Утайката се филтрира на Нуч-филтър, разтваря се в 10 ml смес 1:1 от концентрирана солна киселина и ледена оцетна киселина и се нагрява 1,5 h при кипене. При охлаждане се отделя хидрохлоридната сол на съединението съгласно заглавието. Добив: 0,35 g (56 %), температура на топене 223-225°С.

ПРИМЕР 32.

5-(4-Аминофенил)-8-циклопропил-11Н-1,3диоксоло[4,5-1т]имидазол [ 1,2-с][2,3]бензодиазепин

Полученото съгласно пример 31 нитросъединение се редуцира аналогично на пример 2. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (кизелгел, елуент хлороформ:метанол = 95:5). Добив: 0,25 g (85 %), т.т.227229°С (етанол).

ПРИМЕР 33.

8-Метил-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-Ь/ имидазол[ 1,2-с][2,3]бензодиазепин

От 2,0 g (5,86 mmol) от тионовото съединение от пример 15D и 1,37 g (11,71 mmol) 2-аминометил-2-метил-1,3диоксолан (Jiro Adachi and Nobuhiro Sato, J. Org. Chem. 37, 1972, 221) се работи c 1,27 g (5,86 mmol) червен живачен оксид аналогично на пример 31. Пръстенът в изолираното междинно съединение се затваря чрез 5 h кипене в 50 ml ледена оцетна киселина. След това се концентрира до сухо и остатъкът се разтваря в 10%-ен разтвор на натриев карбонат и етилацетат. След концентриране на органичната фаза суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (кизелгел, елуент хлороформ:метанол=95:5).

Добив: 0,80 g (38 %), температура на топене 220222°С.

ПРИМЕР 34.

5-(4-Аминофенил)-8-метил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-Ь] имидазол[1,2-с][2,3]бензодиазепин

Ме

NH₂

Нитросъединението,получено съгласно пример 34,се редуцира аналогично на пример 2. Добив 0,51 g (68%),температура на топене 283-285°С (етанол).

ПРИМЕР 35

8-Метил-5-(4-нитрофенил)-11 Н -1,3-диоксоло[4,5-Н j имидазол[3,4-с][2,3]бензодиазепин

5-(4-Нитрофенил)-8-(фталимидометил)-9Н-1,3диоксоло[4,5-Ь][2,3]бензодиазепин

Към разбъркван разтвор от 2,60 g (7,66 mmol) 8хидроксиметил-5-(4-нитрофенил)-9Н -1,3-диоксоло[4,5И][2,3]бензодиазепин (изходно съединение III), 2,11 g (8,05 mmol) трифенилфосфин и 1,18 g (8,05 mmol) фталимид в 130 ml сух THF се прибавя на капки при стайна температура разтвор от 1,25 ml (8,05 mmol) диетилазодикарбоксилат в 7 ml THF. Сместа се разбърква 24 h при тази температура. След това отделеният продукт се филтрира на Нуч-филтър и се промива с етанол. Получават се 2,87 g (80% ) от съединението съгласно заглавието, което се преработва понататък без допълнително пречистване.

В.

8-Амийометил-5-(4-нитрофенил )-9Н-1,3диоксоло[4,5-Ь][2,3]-бензодиазепин

Към суспензия от 1,10 g (2,35 mmol) на фталимидосъединението от етапа А на реакцията в 75 ml метанол се прибавят 0,60 ml (11,7 mmol) 98%-ен хидразинхидрат и сместа се нагрява 3 h при кипене. След изпаряване остатъкът се разбърква с 30 ml метиленхлорид и утайката се филтрира.

Филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се кристализира из вода. След филтриране на Нуч-филтър се получават 0,72 g (90%) от продукта с температура на топене 143-146°С, който е похоящ за следващия етап без допълнително пречистване.

C.

8-Ацетаминометил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3диоксоло[4,5-И] [2,3]-бензодиазепин

0,72 g (2,13 mmol) от аминометиловото съединение от етап В се разтваря в 6 ml оцетен анхидрид при 25°С и се оставя 1 h да престои. Разтворът се разрежда с ледена вода (30 ml) и се разбърква 2 h. Отделеното вещество се филтрира и след сушене се пречиства чрез колонна хроматография (кизелгел, елуент оцетен естер:бензол =4:1). След изпаряване на фракциите се получават 0,65 g кристално вещество, което след промиване с етанол дава 0,56 g (70%) чисто съединение съгласно заглавието, с температура на топене 205^гС (разлагане).

D.

8-Метил-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-Ь J имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин

0,40 g (1,05 mmol) от ацетамидното съединение от етап С се суспендират в 20 ml метиленхлорид и се смесват с 0,48 ml (5,3 mmol) фосфороксихлорид. След това сместа се нагрява 3 h при кипене. След концентриране, остатъкът се разбърква в метиленхлорид (30 ml) и се промива с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с вода, суши се, филтрира се и се концентрира. Получават се 0,38 g твърдо вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография (кизелгел, елуент хлороформ:метанол = 95:5). Получават се 0,32 g (84 %) чисто съединение съгласно заглавието с температура на топене 305-310°С (разлагане).

По аналогичен начин, през съответните етапи C-D се получават още: (приложеният за ацилиране метод е даден в скоби)

5-(4-Нитрофенил) -11 Н-1,3-диоксоло[4,5-Н] имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин (мравчена киселина, DCC)

5-Фенил-1 1Н-1,3-диоксоло[4,5-Ь]имидазо[3,4-с] [2,3]бензодиазепин (мравчена киселина, DCC)

8-Циклопропил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3диоксоло[4,5-Ь]имидазо[3.4-с][2,3]бензодиазепин (киселинен хлорид)

5-(4-Нитрофенил)-8-норм.пропил-11Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[3.4-с][2,3]бензодиазепин (киселинен хлорид)

ПРИМЕР 36.

5-(4-Аминофенил)-8-метил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-Ь] имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин

Полученото по пример 35 нитросъединение (0,30 д,

0,83 mmol) се редуцира аналогично на пример 2. Получават се

0,22 g (81%) от съединението съгласно заглавието с температура на топене 282-284=С (разп.).

По аналогичен начин се получават: 5-(4-Аминофенил)-1 1 Н -1,3-диоксоло[4,5-Н] имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин

8-Циклопропил-5-(4-аминофенил)-11Н-1,3диоксоло[4,5-Ь]имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин

5-(4-Аминофенил)-8-норм-пропил-11Н-1,3диоксоло[4,5-Ь]имидазо[3.4-с][2,3]бензодиазепин

ПРИМЕР 37.

8-Етил-5-(4-Нитрофенил) -1 1 Н-1,3-диоксоло[4,5-)1] имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин

А.

8-Азидометил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3диоксоло[4,5-п][2,3]бензодиазепин

Разтвор от 3,06 g (9,0 mmol) 8-хидроксиметил-5-(4нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-1'1][2,3]-бензодиазепин (изходно съединение III) и 2,58 g (9,9 mmol) трифенилфосфин в 100 ml сух тетрахидрофуран се смесва с 13,5 ml 1,2 N на азотоводородна киселина в толуен, след това се прибавя разтвор на 1,74 ml (9,9 mmol) диетилов естер на азодикарбоксилна киселина и сместа се разбърква още 2 h.

Отделилият се продукт се филтрира на Нуч-филтър и се промива с тетрахидрофуран и норм-хексан. Получават се 2,23^ (68 %) от съединението съгласно заглавието с т.т.198200°С.

В.

8-Етил-5-(4-нитрофенил)-1 1 Н -1, 3-диоксоло[4,5-И] и мидазо[3,4-с] [2,3] бензодиазепин

1,98 g (5,4 mmol) от съединението от етап А се разтварят в 100 ml сух THF и се смесват с 1,56 g (5,94 mmol) трифенилфосфин и се разбърква 4 h. След това разтворът се охлажда до -50°С и се прибавя разтвор от 0,78 ml (6,0 mmol) анхидрид на пропионовата киселина в 3 ml THF. След 1 h при -50°С сместа се разбърква една нощ при стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с диетилов етер и се промива с 10 %-ен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с вода, суши се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на кизелгел. (Градиентно елуиране: започва се с хексан:оцетен естер =1:1, след това с постоянно нарастващи концентрации на оцетен естер).

Получават се 1,0 g продукт, който след кипене в 5 ml етилацетат дава 0,75 g смес от вещества, която се състои от съединението съгласно заглавието и междинното съединение 8-пропиониламинометил-5-(4-нитрофенил)-9Н-

1,3-диоксоло[4,5-Ь] [2,3] бензодиазепин.

За да се завърши затварянето на пръстена, горната смес се разтваря в безводен дихлоретан и след прибавяне на 0,20 ml (2,15 mmol) фосфороксихлорид се нагрява 2 h при кипене. След това охладената реакционна смес се промива с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се изпарява до сухо.

Получават се 0,65 g (33 %) от съединението съгласно заглавието с температура на топене 243-245°С.

ПРИМЕР 38.

5-(4-Аминофенил )-8-етил-1 1 Н-1, 3-диоксоло[4,5-нЗ имидазо[3,4-с][2,3]бензодиазепин

0,38 g (1,0 mmol) от нитросъединението,получено съгласно пример 37. се редуцира в 10 ml смес 1:1 от метиленхлорид и метанол съгласно пример 2. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (кизелгел, елуент: хлороформ:метанол =95:5).

Получават се 0,28 g (81 %) от съединението съгласно заглавието с температура на топене 135-138°С.

ПРИМЕР 39.

9-Етил-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-И] имидазо59[1,2-с][2,3]бензодиазепин

Смес от 1,0 g (2,82 mmoi) 8-метилтио-5-(4нитрофенил)-9Н-1,3-диоксоло[4,5-|-1][2,3]-бензодиазепин (пример 15, етап Е) и 0,74 g (5,64 mmol) 2-( 1-аминопропил)-

1,3-диоксолан (J. Org. Chem. 21,1956, 1 15) в 60 ml Methylcellosolve^R , след прибавяне на каталитично количество р-толуенсулфонова киселина се разбърква 48 h при 120°С. След охлаждане се филтрира от непромененото метилтиосъединение и филтратът се концентрира до обем от 10 ml. След прибавяне на 50 ml вода изпада междинното съединение от етапа на кондензация и се филтрира на Нуч-филтър. Остатъкът върху филтъра се разтваря в 10 ml етанол: концентрирана солна киселина =1:1 и се нагрява 1,5 h при кипене. След това разтворът се изпарява и остатъкът се разбърква в 50 ml вода. Неутрализира се с натриев карбонат и се екстрахира с етилацетат, суши се, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (кизелгел, елуент: хлороформ:метанол =95:5). Получават се 0,38 g (36%) от съединението съгласно заглавието с температура на топене 188-190°С.

По аналогичен начин се получават: 9-Бромо-8-метокси-3-метил-6-(4-нитрофенил)-11 Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин с т.т. 196-200°С

9-Бромо-8«метокси-2-метил-6-(4-нитрофенил)-11 Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин т.т. 265-268°С (етанол). (Изходният продукт е както при съединението от пример 27 В).

ПРИМЕР 40.

5-(4-Аминофенил)-9-етил-1 1 Н -1,3-диоксоло[4,5-Ь J имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин

Нитросъединението от пример 39 се редуцира аналогично на пример 2, в метиленхлорид:метанол =1:1. След прекристализиране из етилацетат се получават 0,14 g (41 %) от съединението съгласно заглавието с температура на топене 192-194°С.

ПРИМЕР 41.

5-(4-Нитрофенил)-8-пропил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-Ц имидазо[ 1,2-с][2,3]бензодиазепин хидрохлорид

NO₂

Получава се от 0,68 g (2,0 mmol) от тионовото съединение (пример 15, етап D) и 0,58 g (4,0 mmol) 2аминометил-2-пропил-1,3-диоксолан (получен аналогично на J. Org. Chem. 37, 1972, 221) и 0,43 g (2,0 mmol) червен живачен оксид съгласно пример 29. След 10 h при 110^сС междинното съединение от етапа на кондензация се пречиства хроматографски (кизелгел, елуент: хлороформметанол =95:5), Реакцията на затваряне на пръстена се осъществява чрез нагряване на междинния продукт в смес 1:1 от оцетна киселина и концентрирана солна киселина. След изпаряване се получават 0,36 g от съединението съгласно заглавието като хидрохлоридна сол. Добив 42 %, т.т. 200201°С.

Аналогично се получава: 9-Бромо-8-метокси-6-(4-нитрофенил)-3-нормпропил-11 Н-имидазо[1,2-с][2.3]бензодиазепин т.т. 150-162°С.

ПРИМЕР 42.

5-(4-Аминофенил)-8-пропил-11 Н -1,3-диоксоло[4,5-Ь] ‘имидазо[ 1,2-с] [2,3]бензодиазепин

NH₂

Нитросъединението от пример 41 се редуцира аналогично на пример 2. След прекристализиране из етанол се получават 0,27 g (89 %) от съединението съгласно заглавието с температура на топене 175-176⁼С (из етанол).

ПРИМЕР 43.

8-Етил-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-И] имидазо[1, 2-с][2,3]бензодиазепин хидрохлорид.

Получава се аналогично на пример 41 от 0,68 g (2,0 mmol) от тионовото съединение (пример 15, етап D) и 0,53 g (4,0 mmol) 2-аминометил-2-етил-1.3-диоксолан (получаване аналогично на J. Org. Chem. 37, 1372, 221). Съединението съгласно заглавието се изолира като хидрохлорид (0,32 д). Добив 39 %, температура на топе-е 217-218°С.

ПРИМЕР 44.

5-(4-Аминофенил)-8-етил-11 Н-1,3>диоксоло[4,5-Ь] имидазо[ 1,2-с] [2,31 бензодиазепин

NH₂

Получава се от нитросъединението от пример 43 съгласно пример 2. Получават се 0,18 g от съединението съгласно заглавието. Добив : 67 %, температура на топене 258-260°С (етанол).

ПРИМЕР 45

8,9- Д и метил-5- (4-нитрофенил)-1 1 Н -1,3диоксоло[4,5-И]имидазо[1,2-с] [2,3] бензодиазепин хидрохлорид

nc₂

Съединението съгласно заглавието се получава аналогично на пример 29 от 2,0 g (5,86 mmol) от тиооксосъединението от пример 15, етап D и 1,54 g (11,72 mmol) 2-(1-аминоетил )-2-метил-1 3-диоксолан (J. Org. Chem. 37, 1972,221) с 1,279 (5,86 mmol) червен живачен оксид. Етапът на кондензацията продължава при 110°С около 30 h. Междинният продукт се пречиства,както при пример 41,чрез хроматография и след това се осъществява затваряне на пръстена чрез кипене в 10 ml смес от етанол-концентрирана солна киселина. Съединението съгласно заглавието се изолира като хидрохлорид: 0,52 g (22 %), температура на топене 240-243°С.

Аналогично се получава:

9-Бромо-2,3-диметил-8-метокси-6-(4-нитрофенил)11 Н-имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин, т.т. 190-193°С

ПРИМЕР 465-(4-Аминофенил)-8,9-диметил- 11Н-1.3диоксоло[4,5-Ь]-имидазо[1,2-с] [2,3] бензодиазепин

nh₂

Нитросъединението от пример 45 се редуцира съобразно пример 2. Получава се 0,33 g (75 %) от съединението съгласно заглавието с температура на топене 226-227°С (етанол).

ПРИМЕР 47

А.

4-Нитробензоилхидразон 2-хидрокси-4метоксибензалдехид

63,4 g 4-Нитробензхидразид се поставят предварително в 2,5 L 1-пропанол и се смесват с 53,3 g 2хидрокси-4-метоксибензалдехид и се кипят 1 h под обратен хладник. След охлаждане в ледена баня, се филтрира на Нучфилтър. Получават се 104 g от 4-нитробензоилхидразона на 2хидрокси-4-метоксибензалдехид.

Аналогично се получава:

Бензоилхидразон на 2-хидрокси-4метоксибензалдехид

4-Бромобензоилхидразон на 2-хидрокси-4- метоксибензалдехид.

В.

2-(4-Нитробензоил )-4-метоксибензалдехид

50 g 4-Нитробензоилхидразон на 2-хидрокси-4метоксибензалдехид се поставя в 1,5 L тетрахидрофуран (сушен през молекулно сито) и се смесва на части с 99,4 g оловен (IV) ацетат (85 %-ен). След завършване на добавянето, се разбърква в продължение на 30 min, филтрираме на Нучфилтър и филтратът се концентрира. Остатъкът се разбърква в етилацетат, промива се последователно с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се, филтрира се и се концентрира. След прекристализиране из етилацетат се получават 22,8 g 2-(4нитробензоил)-4-метоксибензалдехид.

По аналогичен начин се получават:

2-Бензоил-4-метоксибензалдехид

2-(4-Бромобензоил)-4-метоксибензалдехид

С.

-Метокси-2-(4-метокси-2-(4-нитробензоил)фенил)етилен

10д 2-(4-Нитробензоил)-4-метоксибензалдехид се поставят заедно с 18 g метоксиметилтрифенилфосфониев хлорид в 400 ml толуен и се смесват при охлаждане с лед, на части с 5,9 g калиев-трет-бутилат. След 1 h разбъркване при охлаждане с лед и след това 3,5 часа разбъркване при стайна температура, се смесва с 200 ml вода, подкислява се слабо с 1N солна киселина и се екстрахира три пъти с етилацетат. Етилацетатната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с хексан:етилацетат =1:1. Получават се 6,9 g 1-метокси-2-(4метокси-2-(4-нитробензоил)етилен като смес от Е и Z форми.

По аналогичен начин се получават:

-Метокси-2-(4-метокси-2-бензоилфенил)етилен.

-Метокси-2-(4-метокси-2-(4-бромобензоил)фенил)етилен

D.

2-(4-Метокси-2-(4-нитробензоил)фенил) оцетиа киселина

6,9 g 1-Метокси-2-(4-метокси-2-(4нитробензоил)етилен като смес от Е- и Z- форми се поставят в 310 ml тетрахидрофуран и се смесват съоЮО ml 1N солна киселина. След разбъркване една нощ при стайна температура се разрежда с 300 ml вода и тетрахидрофуранът се отдестилира при 30°С температура на водната баня. Водната фаза се екстрахира три пъти с етилацетат. Обединените органични фази се промиват с вода, сушат се, филтрират се и се концентрират. Остатъкът се разбърква с 300 ml ацетон и се прибавят на капки, при 4°С 11,8 ml 8N реактив на Jones. След завършване на прибавянето, се разбърква 2 h при тази температура, прибавят се 6 ml изопропанол и се разбърква още 15 min. След това се разрежда с 200 ml вода и ацетонът се отдестилира на ротационен вакуумизпарител. Водната фаза се екстрахира трикратно с етилацетат и обединените органични фази се промиват с вода, сушат се, филтрират се и се концентрират. След прекристализация из етилацетат/£ексан се получават 6,3 g 2-(4-метокси-2-(4-нитробензоил)фенил)оцетна киселина.

По аналогичен начин се получават:

2-(4-метокси)-2-бензоилфенил)оцетна киселина

2-(4-метокси-2-(4-бромбензоил)фенил)оцетна киселина.

E.

8-Метокси-1 -(4-нитрофеннл)-4,5-дихидро-ЗН-2,3бензодиазепин-4-он

7,8 g 2-(4-Метокси-2-(4-нитробензоил)фенил)оцетна киселина в 200 ml тетрахидрофуран се смесват с 2,3 ml 80%ен хидразинхидрат и се разбъркват 6 h при стайна температура. След престояване една нощ се смесва с 50 ml _ вода и тетрахидрофуранът се отдестилира на ротационен вакуумизпарител. Отделеният хидразид на 2-(4-метокси-2-(4нитробензоил )фенил )оцетната киселина (4,9 д) се филтрира на Нуч-филтър и се разбърква 2 h при стайна температура с 37 ml ледена оцетна киселина. Разрежда се с 37 ml вода и се отнучва. Получават се 4,37 g 8-метокси-1-(4-нитрофенил)-4,5дихидро-ЗН-2,3-бензодиазелин-4-он с температура на топене 282°С.

По принципно аналогичен начин, обаче чрез смесен киселинен анхидрид с изобутилов естер на хлоромравчената киселина,се получават:

8-метокси -1 -фенил-4,5-дихидро-ЗН-2,3бензодиазепин-4-он

8-метокси -1 -(4-бромфенил)-4,5-дихидро-ЗН-2,3бензодиазепин-4-он

F.

8-Метокси -1 - (4-нитро фенил )-4,5-дихидро-3 Н-2,3бензодиазепин-4-тион

4,3 g 8-Метокси-1 -(4-нитрофенил)-4,5-дихидро-ЗН-

2,3-бензодиазепин-4-он в 48 ml пиридин се смесва с 2,46 g дифосфорен пентасулфид и под аргон и отсъствие на влага се разбърква 2 h при температура на водната баня 100°С.

Разрежда се с вода и отделеният продукт се филтрира на Нучфилтър. След хроматография върху кизелгел отначало с етилацетат.хексан =1:1 и по-късно с етилацетат се получават общо 3,13 g 8-метокси-1-(4-нитрофенил)-4,5-дихидро-ЗН-2,3бензодиазепин-4-тион.

По аналогичен начин се получават:

8-Метокси -1 -фенил-4,5-дихидро-ЗН-2,3бензодиазепин-4-тион

8-Метокси -1 -(4-бромофенил )-4,5-дихидро-ЗН-2,3бензодиазепин-4-тион

G.

8-Метокси-3-метил-6-фенил-11 Н-имидазо [1, 2-с] [2,3]бензодиазепин

.0

500 mg 8-Метокси-1 -фенил-4,5-дихидро-ЗН-2,3бензодиазепин-4-тион в 1,5 mi етиленгликолмонометилетер (Cellosolve⁸) и 548 mg 2-аминометил-2-метил-1,3-диоксолан се разбъркват 10 h при 60°С, при при провеждане на аргон. След филтриране и промиване със студен етанол и диизопропилов етер се получават 550 mg иминосъединение, което се разтваря в 10 ml етанол, смесва се с 10 ml концентрирана солна киселина и се кипи 3 h под обратен хладник. Сместа се прибавя към вода, довежда се до pH 11 и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатната фаза се промива с вода, суши се, филтрира се и се отдестилира. След прекристализиране из етилацетат/диизопропилов етер се получават 240 mg 8-метокси-3-метил-6-фенил-11 Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин с температура на топене 140°С.

По аналогичен начин, от съответните тиони се получават:

8-метокси-2-метил-6-фенил-1 1 Н-имидазо[1,2-С] [2,3]бензодиазепин

8-метокси-3-метил-6-фенил -11 Н-имидазо[1,2-с] [2,3]бензодиазепин

8-метокси-3-етил-2-метил-6-фенил-11 Нимидазо[1,2-с] [2,3] бензодиазепин

8-метокси-6-фенил-3-(4-пиридил) -1 1 Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин (съответният кетал е описан в Org.Synth., 64, 19, 1986)

8-метокси-6-фенил-3-(2-пиридил) -11 Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин (съответният кетал е описан в Org.Synth., 64, 19, 1986) в-метокси-б-фенил-З-(З-пиридил) -11 Н-имидазо[1,2-С] [2,3]бензодиазепин (съответният кетал е описан в

Org.Synth., 64, 19, 1986)

3,6-дифенил-8-метокси-2-метил -11 Н-имидазо[1,2-с] [2,3]бензодиазепин

8-метокси-6-(4-нитрофенил)-3-(2-пиридил)-11 Нимидазо[1,2-с] [2,3] бензодиазепин

8-метокси-6-(4-нитрофенил)-3-(4-пиридил)-11 Нимидазо[1,2-с] [2,3] бензодиазепин

5-(4-хлорфенил)-8,9-диметил-1 1 Н-1,3-диоксоло[4,5-|у] ,имидазо[ 1,2-с] [2,3] бензодиазепин

9-етил-8-метил-5-(4-нитрофенил)- 11Н-1.3диоксоло[4,5-п]имидазо[1, 2-с][2.3]бензодиазепин

8-етил-9-метил-5-(4-нитрофенил) -11Н-1.3диоксоло[4,5-Ь]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин

5-(4-нитрофенил)-8-(4-пиридил)-11 Н-1,3- диоксоло[4,5-И]имидазо[1,2-с] [2,3]бензодиазеп и н²

8,9-диметил-5-фенил-1 1 Н -1,3-диоксоло [4,5-h] имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин

ПРИМЕР 48

2, З-Д иметил-6-(4-н итрофенил )-8-метокси -1 1 Н- имидазо[1, 2-с] [2,3]бензодиазепин

2,3 g 8-Метокси-1-(4-нитрофенил)-4,5-дихидро-ЗН-

2,3-бензодиазепин-4-тион се разбъркват с 3 ml 2-амино-3,3диметоксибутан (получен чрез редуктивно аминиране съгласно J. Org. Chem. 52, (12), 2616 от 3,3-диметоксибутан-2-он) при пропускане на аргон, в продължение на 4 h, при температура на банята 110°С. Рекционната смес се смесва с 50 ml 1N солна киселина, разрежда се с вода до 100 ml и се екстрахира три пъти с по 150 ml етилацетат. Водната фаза се алкализира с 1N натриев хидроксид и се екстрахира трикратно с етилацетат. Обединените органични фази се сушат, филтрират и концентрират и остатъкът се хроматографира на кизелгел с метиленхлорид:етанол = 10:1 за елуент. Получават се 1,5 g 2,3-диметил-8-метокси-6-(4-нитрофенил)-11 Нимидазо[1,2-с] [2,3] бензодиазепин.

По аналогичен начин се получават:

6-(4-Бромофенил)-2,3-диметил-8-метокси-11 Нимидазо[1,2-с] [2,3] бензодиазепин

2,3-диметил-8-метокси-6-фенил-11 Н-имидазо[1,2-

с] [2,3]бензодиазепин

8,9-диметил-5-(4-флуорофенил) -11Н-1.3диоксоло[4,5-|1]имидазо[1,2-с]‘[2,3] бензодиазепин

ПРИМЕР 49

А.

6-(4-Аминофенил)-2,3-диметил~8-метокси-11 Нимидазо[1,2-с] [2,3] бензодиазепин

834 mg 2,3-диметил-8-метокси-6-(4-нитрофенил)11 Н-имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин в 33 ml ледена оцетна киселина се нагряват 20 min заедно с 2,25 g желязо на прах в маслена баня,предварително нагрята до 90°С. Филтрира се на Нуч-филтър на горещо и се промива с ледена оцетна киселина. Филтратът се концентрира и остатъкът се разпределя в етилацетат и 1N натриев хидроксид. Водната фаза се разклаща още два пъти с етилацетат и обединените органични фази се промиват с вода, сушат се, филтрират се и се концентрират. Този остатък се хроматографира върху кизелгел с метиленхлорид:етанол = 10:1 за елуент. След разбъркване на съответните концентрирани фракции с етилацетат/хексан се получават 331 mg 6-(4-аминофенил)-2,3диметил-8-метокси-11 Н-имидазо[1, 2-с][2,3]бензодиазепин с температура на топене 280^сС.

По аналогичен начин-се получават: 6-(4-Аминофенил )-8-метокси-3-(2-пиридил) -11 Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин

6-(4-Аминофенил)-8-метокси-3-(4-пиридил) -1 1 Нимидазо[ 1,2-с][2,3]бензодиазепин

5-(4-Ам инофенил)-9-бромо-8- метил-1 1Н-1,3диоксоло[4,5-Ь]имидазо[1.2-с][2,3]бензодиазепин

5-(4-Аминофенил)-8-бромо-9-метил-11Н-1,3диоксоло[4,5-Ь]имидазо[1.2-с][2,3]бензодиазепин

В.

5-(4-Аминофенил)-8-етил-9-метил-11 Н -1,3 диоксоло[4,5-Ь]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин

527 mg 8-етил-9-метил-5-(4-нитрофенил)-11Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[ 1,2-с][2,3]бензодиазепин в 11 ml етанол се смесва с 5,4 ml циклохексан и 106 mg паладиев

Ί5 хидроксид върху въглен (катализатор на Pearlman) и се разбъркват 3 h при 110°С температура на банята. След филтриране на катализатора се концентрира и остатъкът се хроматографира върху кизелгел с елуент етилацетат. След обединяване на съответните фракции и прекристализиране из етанол се получават 348 mg 5-(4-аминофенил)-8-етил-9метил-11 Н -1,3-диоксоло[4,5-Ь]имидазо[1,2-0*] [2,3]бензодиазепин с температура на топене 227-228°С.

По аналогичен начин се получават: 5-(4-Аминофенил )-8-(4-пиридил) -11Н-1.3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин

5-(4-Аминофенил)-9-етил-8-метил-11Н-1,3диоксоло[4,5-Ь]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин

ПРИМЕР 50

8-Метил-5-фенил -11 Н -1,3-диоксоло[4,5Ь]имидазо[1, 2-с][2,3]бензодиазепин

200- mg 5-(4-аминофенил)-8-метил-1 1 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин в 30 ml тетрахидрофуран се смесват с 1,32 ml пентилнитрит и се нагряват 2 h под аргон и под обратен хладник. След концентриране се хроматографира върху кизелгел с метиленхлорид:етанол = 1:1. Получават се 136 mg 8-метил-576 фенил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-Ь]имидазо[1,2-С] [2,3]бензодиазепин.

ПРИМЕР 51

5-(4-Хлорофенил)-8-метил-11 Н -1, 3-диоксоло[4,5-И ] имидазо[1, 2-с][2,3]бензодиазепин

160 mg 5-(4-аминофенил)-8-метил-11Н-1,3диоксоло[4,5-Ь]имидазо[1, 2-с][2,3]бензодиазепин се разтварят в 2 ml вода и 2 ml конц. солна киселина и се диазотират при 0°С с разтвор на 36 mg натриев нитрит в 0,5 ml вода. След това се. разбърква още 45 min при 0°С. Към този разтвор се прибавя на капки, при стайна температура разтвор, който се приготвя по следния начин: 256 mg меден сулфат пентахидрат в 1 ml вода се смесват с 87 mg натриев хлорид и се смесват на капки с разтвор от 68 mg натриев сулфит в 0,6 ml вода. Бялата утайка се отделя от надутаечната течност чрез декантиране, промива се два пъти с вода и се разтваря в конц. солна киселина. След прибавянето на този разтвор се нагрява 10 min на парна баня и след това се разбърква при стайна температура 1 h. Разрежда се с вода, алкализира се с разтвор на амоняк и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се, филтрира се и се концентрира. След хроматография върху кизелгел с метиленхлорид:етанол =10:1 се получават 87 mg 5-(4хлорофе нил )-8-метил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-1т]имидазо[1,2с] [2,3] бензодиазепин.

ПРИМЕР 52

5-(4-Флуорофенил)-8-метил-1 1 Н -1, 3-диоксоло[4,5h] им идазо[ 1,2-с] [2,3] бензодиазепин

Към разтвор на 6 ml флуороводород-пиридинкомплекс (1:1) се прибавят най-напред под аргон 200 mg 5(4-аминофенил)-8-метил-1 1 Н-1,3-диоксоло[4,5-Ь]имидазо[1,2с][2,3]бензодиазепин и след това при 0-5°С 51 mg натриев нитрит. След разбъркване 40 min при 5-10°С към сместа се прибавят 117 mg калаен(П)хлорид и 190 mg тетрабутиламониев дихидрогентрифлуорид. След това се нагрява 3 h при температура на банята 100°С. След охлаждане се прибавя към ледена вода и се екстрахира три пъти с етилацетат и три пъти с метиленхлорид. Обединените органични фази се сушат, филтрират и концентрират и се хроматографират върху кизелгел най-напред с метиленхлорид:етанол =10:1, след това втори път с ацетон:етилацетат =3:1 и след това трети път с метиленхлорид:етанол = 95:5. Получават се 106 mg 5-(4 флуорофенил)-8-метил-1 1 Η -1, 3-диоксоло[4,5-11]имидазо[1, 2с][2,3]бензодиазепин с температура на топене 190°С.

ПРИМЕР 53

9-Бромо-8-метил-5-(4-нитрофенил) -11Н-1.3диоксоло[4,5-Ь]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин

900 mg 8-Метил-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3диоксоло[4,5-1т]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин в 10 ml диметилформамид се смесват с 441 mg N-бром сукцинимид и се разбъркват 1,5 h при стайна температура. След разреждане с 40 ml вода утаеният продукт се филтрира на Нуч-филтър. Получават се 900 mg 9-бромо-8-метил-5-(4нитрофенил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5-Ь]имидазо[1,2с] [2,3]бензодиазепин.

По аналогичен начин се получават:

8-Бромо-9-метил-5-(4-нитрофенил)-1 1 Н -1,3 диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин

2-Бромо-8-метокси-3-метил-6-фенил -11 Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин

2-бромо-8-метокси-6-фенил-3-(3-пиридил)-11 Н имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин

8,9-дибромо-5-(4-нитрофенил)-11 Н-1,3диоксоло[4,5-1|]имидазо[1, 2-с][2,3]бензодиазепин (при излишък от N-бромосукцинимид)

3-бромо-8-метокси-2-метил-6-фенил-11 Нимидазо[1, 2-с][2,3]бензодиазепин

8-йодо-5-(4-нитрофенил)-11 Н -1,3-диоксоло[4,5|1]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин с N-йодосукцинимид

ПРИМЕР 54

2-Ацетил-3-(3-пиридил)-8-метокси-6-фенил-11 Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин

mg 2-бромо-3-(3-пиридил)-8-метокси-6-фенил1 1 Н-имидазо[ 1,2-с][2,3]бензодиазепин в 3 ml толуен и 0,5 ml диметилформамид се смесват с 650 mg (1-етоксивинил)трибутилстанат и 10 mg паладий(0)тетракисфенилфосфин и се нагрява 4h под около 120 = С температура на банята. След това се прибавят още веднъж (1-етоксивинил)трибутилстанат и 10 mg паладий(0)тетракистрифенилфосфин и се нагрява 10 h при температура на банята 120=С. След охлаждане се смесва с 2 ml 1N солна киселина, разбърква се 10 min, алкализира се с амоняк и се разклаща с етилацетат. Етилацетатната фаза се промива с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се, филтрира се и се концентрира. След хроматографиране на остатъка върху кизелгел с елуент етилацетат се получават 20 mg 2-ацетил-3-(3-пиридил)-8метокси-6-фенил-11 Н-имидазо[1, 2-с][2,3]бензодиазепин.

Аналогично се получават:

2-Винил-3-(3-пиридил)-8-метокси-6-фенил-11 Нимидазо[1,2-с][2,3]бензодиазелин

9-Пропинил-5-фенил-1 1 Н-1,3-диоксоло[4,5п]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин при прибавяне на Cu(l)съкатализатор.

ПРИМЕР 55

120 mg 9-бромо-8-метил-5-фенил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-п]имидазо[1,2-cj[2,3]бензодиазепин в 15 ml тетрахидрофуран се смесват при -78°С с 0,36 ml бутиллитий (хексан, едномоларен) и се разбърква 15 min. След това при тази температура се смесва с 0,6 ml диметилформамид и се разбърква 15 min. След разбъркване при стайна температура се смесва с вода, тетрахидрофуранът се отдестилира и се екстрахира с етилацетат. След отдестилиране на разтворителя се хроматографира върху кизелгел с елуиращо средство дихлорметан:етанол=95:5. Получават се 46 mg 9-формил-8м етил-5-фенил -1 1 Н -1,3-диоксоло[4,5-И]имидазо[1,2с][2,3]бензодиазепин.

По принципно аналогичен начин се получават:

9-(1 -Хидроксипроп-1 -ил)-8-метил-5-фенил-11Н-1.3диоксоло[4,5-|-1]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин

9-Етил-8-метил-5-фенкл-11 Н-1,3-диоксоло[4,5Ь]имидазо[1, 2-с][2,3]бензодиазепин

9-Метоксиметил-8-метил-5-фенил-11Н-1.3диоксоло[4,5-Ь]имидазо[1, 2-с][2,3]бензодиазепин

ПРИМЕР 56

100 mg 9-йодо-8-метил-5-фенил-11Н-1.3диоксоло[4,5-11]имидазо[1, 2-с][2,3]бензодиазепин се разтварят предварително в 4 ml толуен и 1,5 ml етанол. Към това се прибавят 54 mg диетил-3-пиридил-боран, 20 mg тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) и 0,8 ml 2М разтвор на натриев карбонат и се разбърква 3 h при 110°С. След прибавяне на вода се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с елуент дихлорометан.етанол = 95:5. Получават се 13 mg 8-метил-5-фенил-9-(3-пиридил)-11 Н-1,3-диоксоло[4,5И]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин.

По аналогичен начин се получава от

9-Йодо-5-фенил-11 Н-1, 3-диоксоло[4,5И]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин

9-(3-пиридил)5-фенил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5И]имидазо[ 1,2-с][2,3]бензодиазепин

ПРИМЕР 57

100 mg 9-йодо-8-метил-5-фенил-11Н-1,3диоксоло[4,5-Ь]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин се разбъркват в 2 ml диметилформамид, 0,03 ml триетиламин, 0,032 ml (30 mg) диетилфосфит и 15 mg тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) при 100°С в продължение на 2 h. След това се разрежда с 10 ml вода и се екстрахира с етилаценат. Концентрираната органична фаза се хроматографира върху кизелгел с елуент дихлорометан :етанол = 95:5. Получават се 10 mg диетилов естер на 8-метил-5-фенил-11Н-1,3-диоксоло[4,5Ь]имидазо[1,2-с] [2,3] бензодиазепин-9-фосфоновата киселина.

Claims (5)

1- Съединения с формула (I) в която

R¹ и R² са еднакви или различни и означават водород, СтСб-алкил, нитро, халоген, циано, групата -NR^aR⁹, -ОС1.4-алкил, -CF3. OH или Ο_Ί-6-алканоилокси;

R³ и R⁴ са еднакви или различни и означават водород, халоген, Ci-Сб-алкокси, хидрокси, тиоцианато, Ci-Cg-алкилтио, циано, COOR'², PO3R¹³R¹⁴, С1 -6-алканоил, Ci-6-алканоилокси, в даден случай с Ci-4-алкокси или фенил заместен С2-б-алкинил, в даден случай с Ci-4-алкокси или фенил заместен С2-4-алкенил, в даден случай с халоген, хидрокси, Ci.Сб-алкокси, Ci-С₅-тиоалкил, NR¹⁰R¹¹ заместен Ci-Сб-алкил, Сз./-циклоалкил или в даден случай заместен арилов или хетероарилов остатък:

R⁸ и R⁹ са еднакви или различни и означават водород, Ci-Сб-алкил или групата -СО-С1 -6-алкил,

R¹⁰ и R¹¹ са еднакви или различни и означават водород, С|-С_б-алкил или Ci-С₆-алканоил или заедно с азотния атом образуват 5-7-атомен наситен хетероцикъл, който може да съдържа или да бъде заместен с друг кислороден, серен или азотен атом;

R¹², R¹³ и R¹⁴ са еднакви или различни и означават водород или Ci-Сб-алкил;

X означава водород или халоген;

Y означава Ci-Сб-алкокси или X и Y заедно образуват -О-(СН2)п-О-;

η означава 1, 2 или 3 и

А заедно с азотния атом образува наситен или ненаситен петатомен хетероцикъл, който може да съдържа 1-3 азотни атома и/или кислородни атома_ти/или една или две карбонилни групи и техни изомери или физиологично поносими соли.

2,3-диметил-в-метокси-6-фенил-11 Н-имидазо[1,2-

с] [2,3]бензодиазепин

6 -(4-аминофен ил )-2,3 -дим етил- 8-метокси -11 Нимидазо[ 1,2-с] [2,3] бензодиазепин

6- (4-аминофенил)-8-метокси-3-(2-пиридил) -11 Н- имидазо[1,2-с] [2,3] бензодиазепин

6-(4-аминофенил)-8-метокси-3-(4-пиридил) -11 Нимидазо[1,2-с] [2,3] бензодиазепин

5-(аминофенил)-8-(4-пиридил)-11 Н -1,3диоксоло[4,5-Ь]имидазо[1,2-с][2,3]бензодиазепин

5-(4-аминофенил)-У-етил-8-метил-11Н-1,3диоксоло[4,5-11]имидазо[1,2-с] [2,3]бензодиазепин

8-метил-5-фенил-11 Н-1,3-диоксоло[4,5Ь]имидазо[1,2-с] [2,3] бензодиазепин

2. Съединения съгласно претенция 1, избрани от:

5-(4-аминофенил)-8-метил-11 Н -1, 3-диоксоло[4,5h ] [ 1,2,4] триазоло [4,3-с] [2,3] бензодиазепин

5- (4-аминофенил)-8-циклопропил-11 Н-1,3диоксоло[4,5-И][1,2,4] триазоло [4,3-с] [2,3] бензодиазепин

6- (4-аминофен ил)-8-метокси-З-пропил-11 Н- [1,2,4] триазоло [4,3-с] [2,3] бензодиазепин

6-(4-аминофенил)-8-метокси-3-етил-11 Н- [1,2,4] триазоло [4,3-с] [2,3] бензодиазепин

6-(4-аминофен ил )-8-метокси-З-циклопропил-11 Н- [1,2,4] триазоло [4,3-с] [2,3] бензодиазепин

5-(4-аминофен ил )-9-метил -11 Н -1,3-диоксоло[4,5И]имидазо[1,2-с] [2,3] бензодиазепин

5-(4-аминофенил)-8-циклопропил-11Н-1.3диоксоло[4,5-1т]имидазо[ 1,2-с] [2,3] бензодиазепин

5-(4-аминофенил)-8-метил-11 Η -1,3-диоксоло[4,5(1]имидазо[1, 2-с] [2,3]бензодиазепин

8-циклопропил-5-(4-аминофенил) -11Н-1,3диоксоло[4,5-Ь]имидазо[1,2-с] [2,3] бензодиазепин

5-(4-аминофенил)-9-етил-1 1 Н-1,3-диоксоло[4,5И]имидазо[ 1,2-с][2,3]бензодиазепин

5- (4-аминофенил)-8,9-диметил-11Н-1,3- диоксоло[4,5-в]имидазо[ 1,2 -с] [2,3] бензодиазепин

8-мето кси-3-метил-6-фенил -11 Н-имидазо[ 1,2с] [2,3] бензодиазепин

8-метокси-2-метил-6-фенил-11 Н-имидазо[ 1,2с] [2,3]бензодиазепин

8-метокси-3-метил-6-фенил-11 Н-имидазо[1,2с] [2,3]бензодиазепин

8-метокси-6-фенил-3-(4-пиридил)-11 Н-имидазо[ 1,2с] [2,3] бензодиазепин

8-метокси-6-фенил-3-(2-пиридил)-11 Н-имидазо[1,2с] [2,3]бензодиазепин

8-метокси-6-фенил-3-(3-пиридил) -11 Н-имидазо [1,2с] [2,3]бензодиазепин

3. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1.

4. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че

а) се циклизира съединение с обща формула (II) в която R¹, R², X и Y имат горните значения, чрез взаимодействие на

α) Z = COOCi-б-алкил с R³-N=C=O до съединения, където А има значение -CO-NR³-COβ) Ζ = СН2ОН или -CHs-NHR³ c фосген до съединения, където А има значение -СН2-О-СО- или -CH₂-NR³СОγ) Z = -СН2ОН с R³-CO-R⁴ до съединения, където А има значения -CH2-O-CR³R⁴, където R³ и R⁴ имат горните значения,

Ь) се циклизира съединение с формула (III) или (IV) чрез взаимодействие на ос) Z' = -CH=CH-COOCi.6-алкил с борантриметиламин-комплекс и боротрифлуороидетерат до съединения, където А има значение -(СН₂)з- и -(СН₂)₂-СОβ) Z' = -CH = N-NH₂ в присъствие на меден сулфат до съединения, където А има значение =CH-N = Nγ) Ζ' = -S-Ci .4-алкил c хидразинхидрат и киселинни анхидриди или с киселинни хидразиди до съединения, където

А има значение = N-N=CR³δ) Ζ' = >S-C 1.4-алкил с α-аминоацетали до съединения, където А има значение =N-CR³=CR⁴е) Z' = СН₂ОН се превръща в CH₂NH₂, което се ацилира и се циклизира до съединение, където А има значение =CH-N=CR³,

с) съединение с формула (V) в която R¹, R², X и Y имат горните значения, взаимодейства с α-аминоацетали, а-аминокетали, H2N-CH2=C-R³ или с амоняк и oc-халогенкетони и накрая,по желание,нитрогрупата R¹ и или R² се редуцира, аминогрупата се ацилира или алкилира или се превръща в халоген или хидрокси или циано или се дезаминира или X по време на редукция на нитрогрупата или след това се дехалогенира или водородът се замества с халоген или халоген се заменя с друг халоген, -PO3R‘~R¹⁴, циано, Ci-е-алканоил, С^балканоилокси, хидрокси, в даден случай заместен C₂-eалкинил, в даден случай заместен С₂-б-алкенил, в даден случай заместен Ci-6-алкил, С/._б-алкокси, CF3, Cf-s-тиоалкил, COOR¹² или Y се превръща в етер или изомерите се разделят или се образува сол.

5. Съединения с обща формула (Па) и (Illa), техни изомери или соли

R¹, R², X и Y имат горните значения и

Z означава -СН₂ОН, -СНО, -СОО-С1.₆-алкил,

CH₂NHR³,

СОО-Ст .5-алкил

R³ има горните значения,