CN1129219A - 药用化合物 - Google Patents

药用化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1129219A
CN1129219A CN95117133A CN95117133A CN1129219A CN 1129219 A CN1129219 A CN 1129219A CN 95117133 A CN95117133 A CN 95117133A CN 95117133 A CN95117133 A CN 95117133A CN 1129219 A CN1129219 A CN 1129219A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
hydrogen
indoles
tetrahydrochysene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN95117133A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1045602C (zh
Inventor
J·吉尔摩
P·T·加拉赫
M·V·迈尔斯
W·M·奥顿
C·W·史密夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lilly Industries Ltd
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9418326A external-priority patent/GB9418326D0/en
Priority claimed from GBGB9511166.2A external-priority patent/GB9511166D0/en
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of CN1129219A publication Critical patent/CN1129219A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1045602C publication Critical patent/CN1045602C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Optical Integrated Circuits (AREA)

Abstract

通式(I)的药物化合物和其盐和溶剂化物，其中各基团的定义见说明书。

Description

药用化合物
本发明涉及药用化合物，它们的制备和应用。
本发明的化合物为下式化合物及其盐和溶剂化物
Figure A9511713300061
其中R1和R7各自是卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、选择取代的苯基、选择取代的萘基或选择取代的杂芳基；R2和R3各自是氢或C1-6烷基；R4和R5各自是氢、卤素、三氟甲基、C1-6烷基C1-6烷氧基、选择取代的苯基、选择取代的萘基或选择取代的杂芳基；R6是氢、C1-6烷基、选择取代的苯基、选择取代的萘基、选择取代的杂芳基、选择取代的苯基-C1-6烷基或-CO2R8，其中R8是酯基；m和p各自是0、1、2、3或4，n是1、2、3或4，Z是
Figure A9511713300071
，-O-，-S-或 其中R9和R10各自是氢、C1-6烷基或选择取代的苯基-C1-6烷基；X是氧或硫；以及Y是
Figure A9511713300073
或
Figure A9511713300074
其中R11和R12各自是氢、C1-6烷基、三氟甲基、选择取代的苯基、选择取代的萘基或选择取代的杂芳基。
本发明化合物可用于治疗中枢神经系统的疾病，它们在能说明血清素能性的调整功能的试验中具有活性。
上述式(I)化合物包括二组化合物：
Figure A9511713300075
其中优选式(II)。
优选的一组化合物是下式化合物：
Figure A9511713300082
在上文式(I)中，C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基，优选甲基或乙基。C1-6烷氧基是一种上述基团通过氧原子连接到环上，以及卤原子优选氯、溴或氟，特别是氯或氟。
取代的苯基是有一个或多个，如一至三个取代基取代的苯基，取代基选自例如C1-4烷基，特别是甲基C1-4烷氧基，特别是甲氧基和乙氧基，羟基，硝基，氰基，卤素，特别是氯或氟；三卤代甲基，特别是三氟甲基；羧基和C1-4烷氧羰基。取代的苯基-C1-6烷基是在苯环上具有一个或多个此类基团，优选取代的苄基。取代的萘基或杂芳基也可以有一个或多个上述取代基。选择取代的苯基-C1-6烷基优选苄基。
酯基可以是脂族或芳族，最优选的酯是由C1-4链烷醇衍生的烷基酯，特别是甲基酯和乙基酯。
杂芳基可以有一个或多个选自例如氧、氮和硫的杂原子，以及优选含有5-10个碳原子。优选的杂芳基为下式基团：
Figure A9511713300091
其中Q是-O-、-S-或-NR-，以及R是氢或C1-6烷基。另外，杂芳基可以含有一苯稠合的环，例如：还有，杂芳基包括下式基团：
Figure A9511713300101
和
Figure A9511713300102
优选的化合物是具有一个或多个下述特征的化合物：
(ⅰ)  X是氧；
(ⅱ)  Z是 ，和R9是氢或C1-6烷基；
(ⅲ)  R9是氢；
(ⅳ)  R1是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
(ⅴ)  m是0、1或2；
(ⅵ)  p是0、1或2；
(ⅶ)  R2和R3是氢；
(ⅷ)  R4是氢；
(ⅸ)  R5是氢、三氟甲基或C1-6烷基；
(ⅹ)  R5是氢；
(ⅹⅰ)R6是氢；
(ⅹⅱ)R7是卤素、三氟甲基C1-6烷基或C1-6烷氧基；
(ⅹⅲ)R11和R12是氢。
当有一个以上的R1或一个以上的R7基团时，当然它们可以相同或不同。另外，当n是2、3或4时，连接于各个碳原子上的R2和R3的值也不一定相同。
优选的一组化合物是下式化合物和其盐；
Figure A9511713300111
其中R9是氢或C1-6烷基，R1′、R1″、R7′和R7″各自是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R5是氢或三氟甲基，和Y是：
Figure A9511713300112
or
Figure A9511713300113
很显然，本发明化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，由此产生多种异构体。上述化合物通常以外消旋混合物形式制备，并且可方便地以此形式使用，但如果需要可以用常规技术分离出单个异构体。这些外消旋混合物和单一的光学异构体形式是本发明的组成部分。优选使用对映体纯的形式。
当然，可以制备本发明化合物的盐，这些盐包括在本发明之中。酸加成盐优选药学上可接受的，与适当的酸形成无毒盐，例如与下述酸的盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸，或有机酸，如有机羧酸，例如乙醇酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、0-乙酰氧基苯甲酸，或有机磺酸：2-羟基乙磺酸、甲对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。
除了药学上可接受的盐以外，其它盐类也包括在本发明中。它们可在化合物的纯化或在其它化合物如药学上可接受的酸加成盐的制备中用作中间体，或者用于鉴别、特性鉴定或纯化。
本发明还包括溶剂化物，例如醚的溶剂化物，如与二噁烷和四氢呋喃的溶剂化物，或醇的溶剂化物，如与甲醇和乙醇的溶剂化物。
本发明还包括生产上述通式(I)化合物的方法，该方法包括使下式化合物其中H-Y是
Figure A9511713300131
或 以及R4、R5、R6、R7、R11、R12和P与上文定义相同，
与下式化合物反应：
Figure A9511713300133
其中Q是离去基团，例如卤素，或甲磺酸根或甲苯磺酸根，以及Z、X、R1、R2、R3、n和m同上文定义。
该反应优选在80-110℃温度下在惰性有机溶剂，例如甲基异丁基酮或乙腈中进行，反应在碱性条件下进行，例如用碳酸钠或碳酸钾。
式(V)化合物或者是已知的，或者用本领域已知的方法制备。例如其中H-Y是
Figure A9511713300141
的式(V)化合物四氢吡啶并吲哚可如下面实例所述制备：
使适当的肼与N-保护的哌啶-3-酮和碳酸钾进行如下反应：
Figure A9511713300142
接着与乙酸和盐酸，然后与碱反应，再用钯和活性炭氢化脱去保护基团。
其中H-Y为
Figure A9511713300143
的四氢吡啶并吲哚中间体可用类似方法由例如下式的适当的N-保护哌啶-4-酮制备
Figure A9511713300151
式(VI)的卤乙基苯并咪唑酮和硫酮化合物或者是已知化合物，或者可以用标准方法制备，例如使下式化合物：与式Q′(CR2R3)nQ反应，其中Q和Q′是离去基团。
本发明化合物的另一生产途径是本发明化合物分子的二个基本组合部分进行类似的、反转的缩合，例如使下式化合物：
Figure A9511713300161
与下式化合物反应：
Figure A9511713300162
其中Q为离去基团。
这些试剂可按上文所述或者类似的方法制备。
可以理解的是，当一个或多个R9、R10和R6不是氢时，可以通过烷基化把这些基团连接在相应位置上。
如上所述，本发明化合物具有有用的中枢神经系统活性。该化合物对5-羟色胺、5-HTIDα受体有活性。在Zgombick，J.M.等人，Molecular Pharmacology，Vol.40，1992，P1036-1042所述的试验中本发明化合物显出了其结合活性，下文实施例所述的本发明化合物的Ki值为20nM至5000nM某些化合物，例如式III化合物也具有5-HTIDβ受体的结合活性。另外，在Leysen，J.E.等人，Molecular Pharmacology，Vol.21，1981，P301-314所述试验中，本发明化合物显示了对5-HT2A受体的活性。
由于本发明化合物对5-HT受体的选择性亲合力，它们可用于治疗多种疾病，例如肥胖症、贪食症、酒精中毒、疼痛、抑郁、高血压、衰老、记忆丧失、性机能障碍、焦虑、精神分裂症、肠胃功能紊乱、头痛、心血管疾病、戒烟综合症、药瘾和呕吐。
本发明化合物在很宽的剂量范围内都是有效的，实际的用药剂量取决于多种因素如所用特定化合物、治疗的症状、所治疗的哺乳动物的类型或大小。但所需剂量范围通常为每天0.01至20mg/kg，例如治疗成年人时，使用剂量为每天0.5-100mg。
本发明化合物通常以口服或注射给药，为此，化合物通常以药物组合物的形式使用。这些药物组合物用药学领域已知技术制备，且包括至少一种活性化合物。
因此，本发明还包括药物组合物，它含有活性组分式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，还结合有药学上可接受的赋形剂。在本发明组合物的制备中，通常是将活性组分与载体混合，或用载体稀释，或者是在胶囊、小药囊、纸或其它容器的剂型中将其装入载体。赋形剂可以是固体、半固体或液体材料，它们的作用如活性组分的载体、赋形剂或介质。某些适当的赋形剂的实例是：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、各种淀粉、全合欢胶、磷酸钙、藻朊酸酯、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸镁或油。如果需要，可以把本发明组合物制成给患者用药后能使活性组分快速释放、持续释放或延迟释放的剂型。
根据用药途径不同，可以把前述组合物制成口服用的片剂、胶囊或悬浮剂，如胃肠外使用的注射溶液或悬浮液，或制成栓剂。优选将组合物制成单位剂量形式，每一剂量中含有0.5-100mg，更常用的是含1至100mg活性组分。
下面的实施例说明了本发明：
                    实施例11-[2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
把1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1.509，8.7mmol)悬浮于甲基异丁基酮(50ml)，在混合物中加入1-(2-(氯乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.9589，9.58mmol)，同时加入碳酸钠(1.1109，10.45mmol)和碘化四丁基铵(10mg)，在惰性气体(N2)气氛中，加热悬浮液至90℃，加热2天。将混合物真空浓缩至干，加水(70ml)，接着加2N HCl至pH1。混合物用CHCl3(2×70ml)萃取，用5NNaOH碱化至pH10，再用CHCl3(3×70ml)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，分离，用MgSO4干燥。得到的固体用色谱法(CHCl3，MeOH(2％))纯化生成黄色固体，m.p.214-216℃。
                    实施例22-((3，3-二甲基)羟吲哚基)乙醇
把3，3-二甲基羟吲哚(1.1当量)溶于无水二甲基甲酰胺，分批加入氢化钠(60％矿物油悬浮液)(1.1当量)，将混合物在氮气中于25℃搅拌1小时。加入2-(2-氯乙氧基)四氢-2H-吡喃(1当量)，同时加入催化剂量的碘化钠，反应混合物在氮气中于70℃搅拌12小时，然后减压去除溶剂。把得到的油在乙酸乙酯和水之间分配，有机相经干燥(MgSO4)、过滤和减压下蒸发至干。把得到的油溶于甲醇，在室温和对甲苯磺酸一起搅拌，8小时后去除溶剂并代之以乙酸乙酯。该溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤二次，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干，得到的油用硅胶柱色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱)给出2-((3，3-二甲基)羟吲哚)乙醇。1-(2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基)-1，3-二氢-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮
将2-((3，3-二甲基)羟吲哚)乙醇和三乙胺(1.1当量)溶于二氯甲烷，冷却至0℃，在氮气氛中搅拌并加入甲磺酰氯(1当量)。搅拌混合物30分钟后，将其用冷的稀盐酸洗涤、干燥(MgSO4)、过滤和浓缩至干。把得到的油溶于乙腈并加入含有碳酸钾(2.5当量)和碘化钾(0.1当量)的四氢-β-咔啉(1当量)溶液，反应混合物在氮气氛中回流3天。减压去除溶剂，把残余物溶于乙酸乙酯。此溶液用水洗涤(X2)、干燥(MgSO4)、过滤、减压蒸发至干，把于硅胶上色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯/甲醇)得到的油溶于乙酸乙酯，加入马来酸(1当量)，冷冻该溶液12小时，收集白色结晶得到1-(2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基)-1，3-二氢-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮，为单马来酸盐，m.p.156-158℃。1-(2-(2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-1-乙基)-1，3-二氢-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮
此化合物由四氢-r-咔啉和2-((3，3-二甲基)-羟吲哚)乙醇用上述方法制备，以单马来酸盐形式分离，m.p.111-114℃。1-(2-(1-甲基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
此化合物由1-氯乙基苯并咪唑酮和外消旋的四氢哈尔满(JCSPerkI(1983)265)用标准方法制备，以单马来酸盐形式分离，m.p.174-176℃。1-(2-(3-甲基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
此化合物由1-氯乙基苯并咪唑酮和3-甲基-1，2，3，4-β-咔啉(Chem.Abs.597501g)用标准方法制备，以其盐酸盐形式分离，m.p.183-186℃。
                    实施例36-氯-1-(2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将碳酸钠(0.403g，3.8mmol)加入机械搅拌的6-氯-1-(2-甲磺酰氧基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1g，3.443mmol)(USP4,035,369)于异丁基甲基酮(30ml)的悬浮液中，在氮气中回流加热并机械搅拌24小时，冷却，真空蒸发溶剂，残余物在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配，水相用乙酸乙酯再萃取(2×100ml)，合并，用水洗涤和干燥(MgSO4)。过滤除去硫酸镁，真空蒸发滤液得到桔黄色残余物，将其用乙醚研磨得到黄色固体，将此固体用硅胶快速色谱纯化(MeOH/CHCl3，5∶95)得到苯并咪唑酮，m.p.138-140℃。
                    实施例43-(甲磺酰氧基乙基)苯并噻唑啉-2-酮
一边搅拌一边把甲磺酰氯(1.625ml，2.4g，21mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到3-(2-羟乙基)苯并噻唑啉-2-酮(3.9g，20mmol)(J.J.D′Amico和F.G.Bollinger；J.Heterocyclic Chemistry1988，25，1601)和三乙胺(3.478ml，2.525g，25mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中，并在室温搅拌1小时。然后反应混合物用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发溶剂得到标题产物。3-(2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-乙基)-1，3-二氢苯并噻唑啉-2-酮
将碳酸钾(1.105g，8.00mmol)加入1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1.144g，6.65mmol)和3-(2-甲磺酰氧基乙基)苯并噻唑啉-2-酮(1.815g，6.648mmol)的乙腈(50ml)溶液，在氮气中加热回流并机械搅拌24小时。真空蒸发过量乙腈给出白色固体，将其在乙酸乙酯和水(150ml，1∶1)之间分配，然后分离。水层再用乙酸乙酯(75ml)萃取，合并乙酸乙酯馏份，用水洗涤并干燥(MgSO4)，真空蒸去溶剂，得到黄色固体，在磁胶上用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯洗出，得到标题化合物，m.p.109-111℃。
                    实施例53-(2-甲磺酰氧基乙基)苯并噁唑啉-2-酮
将甲磺酰氯(2.21ml，3.265g，28.5mmol)加入搅拌着的3-(2-羟乙基)苯并噁唑啉-2-酮(5g，27.933mmol)(J.HeterocyclicChemistry 1988，25，1601)和三乙胺(5.947ml，4.318g，42.75mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液，在室温下搅拌3天。真空蒸发溶剂，残余物在水和乙酸乙酯之间分配，用盐酸(2M，5×50ml)、碳酸氢钠(2×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空去除溶剂得到标题化合物。3-(2-(1，2，3，4-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙基)苯并噁唑啉-2-酮
将乙腈(30ml)中的碳酸钾(0.828g，6mmol)、3-(2-甲磺酰氧基乙基)苯并噁唑啉-2-酮(1.494g，5.814mmol)和1，2，3，4-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚(1g，5.814mmol)在氮气中加热回流16小时真空蒸发溶剂，残余物在乙酸乙酯(80ml)和水(30ml)之间分配，分离出水，加入盐酸0.5M，40ml)。过滤收集得到的白色沉淀物，将其悬浮于氢氧化钠(2M，60ml)，用氯仿(3×50ml)洗涤。合并氯仿萃取液，将其用外(30ml)洗涤、干燥(MgSO4)，把溶液过滤和真空蒸发。残余物用乙醚/乙酸乙酯(3∶1，40ml)处理，得到细絮凝状沉淀。把得到的滤液真空蒸发，残余物用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/40-60石油醚3∶2)得到标题产物，m.p.135-137℃。
                    实施例62-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚
将二叔丁基碳酸酯(6.35g，29.09mmol)加入1，2，3，4-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚(5g，29.07mmol)于2M氢氧化钠(100ml)和二氯甲烷(80ml)的两相混合物中，室温下搅拌20小时。分离出二氯甲烷层，用二氯甲烷(120ml)萃取水相，分离水相，合并二氯甲烷层，将其用1M盐酸(100ml)和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)。过滤收集硫酸镁，滤液流经真空蒸发给出保护和β-咔啉。2-叔丁氧羰基-9-甲基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚
在氮气中一边搅拌一边把2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四羟基吡啶并[3，4-b]吲哚(2g，7.353mmol)的THF(25ml)溶液滴加入氢化钠的油悬浮液(50％0.388g，0.194g，8.088mmol)中，1小时后加入DMF(5ml)，搅拌30分钟后加入碘甲烷(0.546ml，1.245g，8.088mmol)，2小时后再加入碘甲烷(2ml，4.56g，29.626mmol)，混合物于室温搅拌16小时。在后混合物在水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)之间分配，水相用乙酸乙酯(2×50ml)再萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用稀盐酸(1M，2×50ml)和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤收集硫酸镁，真空蒸发滤液给出甲基化的β-咔啉。9-甲基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚
将三氟乙酸(3.5ml，45.23mmol)加入2-叔丁氧羰基-9-甲基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚(1.848g，6.461mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液，室温下搅拌3小时，用二氯甲烷(125ml)稀释，用2M氢氧化钠(2×50ml)和水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤收集硫酸镁，真空蒸发滤液得到标题化合物。9-甲基-1-(2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
在机械搅拌的9-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1.08g，5.81mmol)、1-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.14g，5.81mmol)、碳酸钠(0.6625g，6.25mmol)和异丁基甲基酮(30ml)的混合物中加入磺化四正丁基铵(100mg)，在90℃加热24小时，冷却，使之静置48小时。真空蒸发溶剂，残余物在水和乙酸乙酯之间分配，将乙酸乙酯层干燥(MgSO4)、过滤，真空蒸发溶剂。得到的残余物是不纯的，用制备HPLC纯化(60％乙腈40％水0.1％NH3)得到标题产物。m.p.166-167℃(甲苯)。
                    实施例71-苯基甲基-3-[2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮单盐酸化物
把1-[2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.0g，3.0mmol)溶于DMF(10ml)，加入60％氢化钠(0.132g，3.3mmol)，混合物在氮气中，在环境温度下搅拌10分钟。加入苄基溴(0.39ml，3.31mmol)，在环境温度下搅拌该溶液24小时。
将混合物真空浓缩，加水(50ml)，把沉淀萃取至氯仿(3×50ml)中，用硫酸镁干燥、过滤和真空浓缩。得到的固体溶于乙酸乙酯(20ml)，用氯化氢气体鼓泡。得到的沉淀用甲醇/乙醚重结晶得到奶油色沉淀，m.p.215-217℃。
用类似方法制得下述化合物：1-甲基-3-[2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，m.p.182-184℃(以盐酸化物形式分离)。
                    实施例87-氟-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
把6-氟色胺盐酸化物(0.511g，2.38mmol)溶于水(9ml)，加入二羟乙酸-水合物(0.241g，2.618mmol)，接着加入KOH(0.129g，2.31mmol)，在环境温度下搅拌得到的固体1小时，之后一次加入浓盐酸(0.6ml)。使混合物回流30分钟，再加入浓盐酸(0.6ml)，再回流混合物15分钟。将混合物冷却，用5N氢氧化钠碱化至pH12，用氯仿萃取(4×75ml)，分离，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到灰白色固体。
用类似方法制备下述化合物(还可参见欧洲专利申请号94302608.8，公开号0620222)：
7-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；
7-甲基-8-溴-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；
6-甲基-8-氯-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；
6-氟-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚。1-[2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
把6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1.5g，7.42mmol)悬浮于甲基异丁基酮(35ml)，向其中加入1-氯乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.605g，8.16mmol)、碳酸钠(0.944g，8.904mmol)和碘化四丁基铵(0.030g)，在氮气中于90℃加热混合物2天。混合物真空浓缩，溶于水(75ml)，用氯仿萃取(3×50ml)，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到的油用硅胶、氯仿和甲醇经快速色谱法纯化得到黄色固体，m.p.116-117℃。
用类似方法制得下述化合物：
1-[2-(6-氟-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，m.p.115-117℃；
1-[2-(8-氯-6-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，m.p.188-189℃；
1-[2-(8-溴-7-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，m.p.141-143℃；
1-[2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，m.p.104-106℃。
                    实施例96-羟甲基吲哚
把氢化铝锂(3.48g，91.70mmol)悬浮于钠干燥的四氢呋喃(150ml)，在氮气氛中搅拌悬浮液，把吲哚-6-基甲酸甲酯(8.0g，45.7mmol)溶于无水四氢呋喃(50ml)，并将其滴加到氢化铝锂悬液液中。在环境温度下搅拌该混合物3小时，滴加水(10ml)，接着再滴加2N盐酸(30ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×150ml)生成浅紫色油。6-甲基吲哚
把6-羟基吲哚(6.135g，41.69mmol)溶于乙醇(70ml)，10％钯/碳(0.610g)悬浮于乙酸(70ml)，将其加入上述乙醇溶液中。将该混合物加入60psi的高压氢化器，20小时后通过Celite硅藻土过滤混合物，浓缩得到的溶液，以氯仿作溶剂，用快速色谱法纯化混合物得到一无色油。6-甲基吲哚-3-甲醛
在-5℃，用10分钟时间把磷酰氯(3.2ml，34.3mmol)滴加到二甲基甲酰胺(26ml)中，再用10分钟时间在此溶液中加入6-甲基吲哚(3.307g，25.2mmol)的二甲基甲酰胺(32ml)溶液，使混合物缓慢升温至环境温度，然后于50℃加热4小时。将混合物冷却至室温，再倾入冰(500g)中，使水溶液静置16小时。把氢氧化钠(6.0g)溶于水(22ml)后将其滴加到上述棕色溶液中，使得到的黄色沉淀沸腾并热过滤，放置使之冷却至室温，再冷却至5℃，滤出沉淀并用水(800ml)洗涤，用泵提干并进一步在50℃真空干燥16小时得到黄色固体。6-甲基-3-(2-硝基亚乙基)-1H-吲哚
把6-甲基吲哚-2-甲醛(3.5g，21.99mmol)悬浮于硝基甲烷(60ml)，加入乙酸铵(0.562g，7.3mmol)，混合物在氮气中回流3小时，混合物并再加入乙酸铵(0.762g，9.9mmol)，混合物再回流9小时，然后于室温静置13小时。用冰浴进一步冷却，真空过滤，抽吸干燥，然后再在50℃真空干燥，得到橙色固体。6-甲基色胺
把氢化铝锂(3.993g，105mmol)悬浮于用钠干燥的四氢呋喃(95ml)，悬浮液用-冰浴冷却，用15分钟时间向其中滴加6-甲基-3-(2-硝基次乙基)-吲哚(3.723g，18.41mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液。将此混合物在氮气中回流16小时，冷至室温，再进一步用冰浴冷却。向混合物中滴加水(120ml)，再加入乙醚(200ml)，倾析出有机溶液，水相用乙醚(2×200ml)萃取。合并醚馏份并用2N盐酸洗涤(2×200ml)，分离出水层，用50％氢氧化钠碱化至pH12。将其用乙醚萃取(2×200ml)、分离、用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到奶油色固体。1-[2-(7-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
把7-甲基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(0.400g，21.4mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)，向此混合物中加入1-氯乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.454g，2.31mmol)、碳酸钾(0.739g，5.35mmol)和碘化钠(0.385g，2.57mmol)，将上述组分在氮气中于80℃加热3小时。使混合物冷却至室温并倾入水(20)中，滤出得到的沉淀物并用水洗涤(3×20ml)，于50℃真空干燥，用硅胶/氯仿/甲醇经快速色谱法纯化得到黄色固体，m.p.119-121℃。
用类似方法得到下述化合物：
1-[2-(8-氯-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，m.p.110-112℃；
1-[2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，m.p.105-107℃。
                     实施例107-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
把4-哌啶酮氢氯化物-水合物(4.55g)和3-氟苯肼氢氯化物(4.85g)加入乙醇(80ml)，混合物加热回流1小时。用氯化氢气体向混合物中鼓泡，然后再回流1.5小时。把溶液冷却至0℃，把氢氯化物滤出，用乙醇洗涤，溶于开水，用活性炭脱色和过滤。在热溶液中加2M氢氧化钠溶液直至达到中性，用试纸测试，滤出淡奶油色固体，用水洗涤和干燥。用乙腈重结晶得到的白色固体是7-氟和9-氟异构体的混合物，其比例为86∶14(HPLC)。
用此方法(J.Chem.Soc.(C)，1968，1235-1243)制备下列已知化合物：
8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，m.p.210℃(usp3，419，568)(由4-氟苯肼氢氯化物制备)；
2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，m.p.226℃(J.Chem.Soc.(C)，1968，1235-1243，和J.Med.Chem.1966，436-438(由苯肼氢氯化物制备)；以及
6-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，m.p.220℃(由2-氟苯肼氢氯化物制备)。1-[2-(2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
把2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(2.15g)溶于无水乙腈(150ml)，向其中加入催化剂量的碘化钠，碳酸钾(2.25g)和1-氯乙基-1，3-二氢-2 H-苯并咪唑-2-酮(2.8g)。回流加热并搅拌混合物48小时，过滤热溶液去除无机物，真空蒸发，残余物用盐酸乙醇研磨，滤出盐酸化物并用乙醇洗涤，将其溶于沸水中，过滤，用50％氢氧化钠碱化，将固体滤出、用水洗涤并干燥。把粗制固体溶于含5％甲醇的氯仿，使之通过一硅胶“快速”(flash)塞，蒸发，用乙腈研磨，滤出固体，用乙醇洗涤。使固体在二噁烷中重结晶得到单二噁烷化物，m.p.114-117℃。
用类似方法制得下述化合物：1-[2-(8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，mp200.5-201.5℃(由8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚制备)
1-[2-(6-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮氢氯化物，m.p.214-216℃(由6-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚制备)；和
1-[2-(7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，m.p.125-127℃，含有6-10％的9-异构体(由7-氟-2，3，4，5-四氢-1H)-吡啶并[4，3-b]吲哚(+14％9-异构体)制备)。
                    实施例11
每片含有10mg活性成分的片剂按下法制备：
活性成分                   10mg
淀粉                      160mg
微晶纤维素                100mg
聚吡咯烷酮(为10％水溶液)   13mg
羧甲基淀粉钠               14mg
硬脂酸镁                    3mg
总量                      300mg
把活性成分、淀粉和纤维素均匀混合，使聚吡咯烷酮溶液与上述得到的粉末混合，过筛。干燥如此得到的颗粒，再过筛，然后在颗粒物中加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合后用压片剂压制成每片重300mg的片剂。
                    实施例12
每粒的含药量为20mg的胶囊按下法制备：
活性成分                  20mg
干淀粉                   178mg
硬脂酸镁                   2mg
总量                     200mg
将活性成分、淀粉和硬脂酸镁过筛，以每粒装入量200mg装入硬质明胶胶囊中。

Claims (8)

1.下式化合物和其盐与溶剂化物：
Figure A9511713300021
其中R1和R7各自是卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、选择取代的苯基、选择取代的萘基或选择取代的杂芳基；R2和R3各自是氢或C1-6烷基；R4和R5自是氢、卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、选择取代的苯基、选择取代的萘基或选择取代的杂芳基；R6是氢、C1-6烷基、选择取代的苯基、选择取代的萘基、选择取代的杂芳基、选择取代的苯基-C1-6烷基或-CO2R8，其中R8是酯基；m和p各自是0、1、2、3或4，n是1、2、3或4，Z是，-O-，-S-或
Figure A9511713300032
其中R9和R10各自是氢、C1-6烷基或选择取代的苯基-C1-6烷基；X是氧或硫；以及Y是
Figure A9511713300033
或
Figure A9511713300034
其中R11和R12各自是氢、C1-6烷基、三氟甲基、选择取代的苯基选择取代的萘基或选择取代的杂芳基。
2.按照权利要求1的化合物，其化合物为下式化合物：
Figure A9511713300035
3.按照权利要求2的化合物，其中X是氧。
4.按照权利要求3的化合物，其中Z是以及R9是氢或C1-6烷基。
5.按照权利要求1的化合物，其中Z是，X是氧，其中的R9是氢或C1-6烷基，以及m是0、1或2，n是1或2，R4、R5和R6是氢。
6.下式化合物和其盐：
Figure A9511713300043
其中R9是氢或C1-6烷基，R1′、R1″、R7′和R7″各自为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R5是氢或三氟甲基，以及Y是
Figure A9511713300051
或
7.药物制剂，含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，同时含有药学上可接受的稀释剂或载体。
8.权利要求1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为药物的应用。
CN95117133A 1994-09-12 1995-09-11 四氢吡啶并吲哚衍生物及其药用组合物和制药用途 Expired - Fee Related CN1045602C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9418326.6 1994-09-12
GB9418326A GB9418326D0 (en) 1994-09-12 1994-09-12 Pharmaceutical compounds
GBGB9511166.2A GB9511166D0 (en) 1995-06-02 1995-06-02 Pharmaceutical compounds
GB9511166.2 1995-06-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1129219A true CN1129219A (zh) 1996-08-21
CN1045602C CN1045602C (zh) 1999-10-13

Family

ID=26305611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95117133A Expired - Fee Related CN1045602C (zh) 1994-09-12 1995-09-11 四氢吡啶并吲哚衍生物及其药用组合物和制药用途

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0705832B1 (zh)
JP (1) JPH0881464A (zh)
KR (1) KR960010635A (zh)
CN (1) CN1045602C (zh)
AT (1) ATE247114T1 (zh)
AU (1) AU698580B2 (zh)
CA (1) CA2157998A1 (zh)
CZ (1) CZ286565B6 (zh)
DE (1) DE69531476T2 (zh)
ES (1) ES2204932T3 (zh)
FI (1) FI954243A (zh)
HU (1) HU219491B (zh)
IL (1) IL115236A (zh)
IN (1) IN179550B (zh)
MY (1) MY132009A (zh)
NO (1) NO305174B1 (zh)
NZ (1) NZ272961A (zh)
PE (1) PE41796A1 (zh)
PH (1) PH31631A (zh)
PL (1) PL310373A1 (zh)
RU (1) RU2146256C1 (zh)
TR (1) TR199501114A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102428080A (zh) * 2009-05-29 2012-04-25 住友化学株式会社 神经营养因子活性参与的疾病的治疗或预防剂

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
EP0905136A1 (en) * 1997-09-08 1999-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro gamma-carbolines
UA70334C2 (en) * 1998-10-06 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica N V Jans BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS
UA74826C2 (en) * 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP1303502A2 (en) * 2000-07-06 2003-04-23 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Tetrahydrobenzothiazole analogues as neuroprotective agents
DE10040016A1 (de) * 2000-08-16 2002-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue beta-Amyloid Inhibitoren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA03002329A (es) * 2000-09-19 2003-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos derivados de bencimidazolona que muestran afinidad por los receptores de serotonina y dopamina.
US6586435B2 (en) 2000-09-19 2003-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors
MXPA03002370A (es) * 2000-09-19 2003-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos derivados bencimidazolona n,n'-disustituidos con afinidad en los receptores de serotonina y dopamina.
US7183410B2 (en) 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
WO2003014118A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Pharmacia & Upjohn Company THERAPEUTIC 1H-PYRIDO[4,3-b]INDOLES
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
US8227476B2 (en) 2005-08-03 2012-07-24 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin in the treatment of obesity
CA2626134C (en) 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
WO2008000760A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
EP2054041A2 (en) 2006-08-14 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
AR062321A1 (es) 2006-08-25 2008-10-29 Boehringer Ingelheim Int Sistema de liberacion controlada y metodo para fabricarlo
CL2008002693A1 (es) 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
EP3912680A1 (en) 2015-10-01 2021-11-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole anti-estrogenic drugs

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035369A (en) 1975-10-08 1977-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines
IL69132A (en) * 1982-07-14 1986-02-28 Roussel Uclaf Benzo-and naphtho-thiopyranopyrimidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2661177A1 (fr) * 1990-04-23 1991-10-25 Rhone Poulenc Sante Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102428080A (zh) * 2009-05-29 2012-04-25 住友化学株式会社 神经营养因子活性参与的疾病的治疗或预防剂

Also Published As

Publication number Publication date
NZ272961A (en) 1998-02-26
HU219491B (hu) 2001-04-28
CN1045602C (zh) 1999-10-13
NO953575L (no) 1996-03-13
AU698580B2 (en) 1998-11-05
CZ232295A3 (en) 1996-03-13
JPH0881464A (ja) 1996-03-26
KR960010635A (ko) 1996-04-20
EP0705832B1 (en) 2003-08-13
HU9502631D0 (en) 1995-11-28
FI954243A0 (fi) 1995-09-11
NO953575D0 (no) 1995-09-11
IL115236A0 (en) 1995-12-31
RU2146256C1 (ru) 2000-03-10
ES2204932T3 (es) 2004-05-01
EP0705832A1 (en) 1996-04-10
NO305174B1 (no) 1999-04-12
IN179550B (zh) 1997-10-18
AU3049795A (en) 1996-03-28
CZ286565B6 (cs) 2000-05-17
PE41796A1 (es) 1996-10-21
IL115236A (en) 1998-06-15
DE69531476T2 (de) 2004-06-09
PL310373A1 (en) 1996-03-18
HUT72593A (en) 1996-05-28
DE69531476D1 (de) 2003-09-18
PH31631A (en) 1999-01-12
MY132009A (en) 2007-09-28
ATE247114T1 (de) 2003-08-15
CA2157998A1 (en) 1996-03-13
FI954243A (fi) 1996-03-13
TR199501114A2 (tr) 1996-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1045602C (zh) 四氢吡啶并吲哚衍生物及其药用组合物和制药用途
JP2638752B2 (ja) １−アミノエチルインドール誘導体
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
JP4335684B2 (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのインドリルアルキルアミン誘導体
JPH06279442A (ja) ピロロ−ピリジン誘導体
HU193941B (en) Process for production of 6-substituted-4-dialkil-tetra-hydrobenz/c,d/ indole derivatives
FI74002C (fi) Foerfarande foer framstaellning av - karbolinderivat.
MXPA03001337A (es) Preparacion de risperidona.
CA2076948C (en) Isatineoxime derivatives, their preparation and use
CN1138779C (zh) 取代的三唑并-哒嗪衍生物及由其制得的药物组合物
US4567177A (en) Imidazoline derivatives as α2 -antagonists
Harada et al. Discovery of a novel and potent human and rat β3-adrenergic receptor agonist,[3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl] amino] propyl]-1H-indol-7-yloxy] acetic acid
JP2001512122A (ja) ４−オキソ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］−インドール−１−アセトアミド誘導体、その製造および治療における適用
WO2004085393A1 (en) Novel crystalline forms of tegaserod maleate
EP0637307B1 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
CN1228423A (zh) 旋光二氢吲哚－2－羧酸或其衍生物的制备方法
CZ294990B6 (cs) Substituované heterocyklické benzocykloalkeny, způsob jejich výroby a jejich použití jako analgeticky účinných látek v léčivech
EP0368652B1 (en) Imidazoquinoxalines and their preparation
WO1996006846A1 (es) Nuevos derivados de arilpiperazinas
PL181420B1 (pl) [d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1-ylo]etylo}-2-metylo -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu i nowe zwiazki posrednie PL
JPH09169764A (ja) ２−（アミノメチル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンおよびその誘導体
JP2002534427A (ja) ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−メチル［３−（１ｈ−インドール−３−イル）−アルキル］−アミン
US4292323A (en) Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof
FI78291B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenoxi-3-hydroxi-indolyl-alkylamino-3-propanoler.
Markus et al. Indolylglycines Backbones in the Synthesis of Enantiopure 3, 3‐Spiroindolenines, Indolyl Tetracyclic Hemiaminals, and 3‐Indolyl‐maleimides Frameworks

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee