CZ294990B6 - Substituované heterocyklické benzocykloalkeny, způsob jejich výroby a jejich použití jako analgeticky účinných látek v léčivech - Google Patents
Substituované heterocyklické benzocykloalkeny, způsob jejich výroby a jejich použití jako analgeticky účinných látek v léčivech Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294990B6 CZ294990B6 CZ19984076A CZ407698A CZ294990B6 CZ 294990 B6 CZ294990 B6 CZ 294990B6 CZ 19984076 A CZ19984076 A CZ 19984076A CZ 407698 A CZ407698 A CZ 407698A CZ 294990 B6 CZ294990 B6 CZ 294990B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- formula
- compound
- compound according
- Prior art date
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 50
- -1 C 2 -C 6 alkylene Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WKSQUBWTMSEHDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1-benzothiepin-5-one Chemical compound O=C1CCCSC2=CC=CC=C12 WKSQUBWTMSEHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- YVKPULINJBCYPU-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenoxy)-tert-butyl-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1=CC=CC(Br)=C1 YVKPULINJBCYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYSTBGLUNWCOU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-methoxyphenyl)-2h-chromen-3-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC=C3OCC=2CN(C)C)=C1 YGYSTBGLUNWCOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIZPGQILUDCLIX-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-(3-hydroxyphenyl)-2,2-dimethylchromen-6-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(O)=CC=C2OC(C)(C)C(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 NIZPGQILUDCLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJESIIWPQWLRNS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[methyl(2-phenylethyl)amino]methyl]-2,3-dihydro-1-benzoxepin-5-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C=1C2=CC=CC=C2OCCC=1CN(C)CCC1=CC=CC=C1 UJESIIWPQWLRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMIWCASGALGDMJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CCCC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 JMIWCASGALGDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000857 delta opiate receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- IPPIDJWWUKTVIP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-5-oxo-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepine-7-carboxamide Chemical compound O1CCCC(=O)C2=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C21 IPPIDJWWUKTVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ORQVLOOOUXHZEJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-n-methylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCC1CC1 ORQVLOOOUXHZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-thiazine Chemical compound C1SC=CN=C1 ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRQFVONVIPSQQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(CN(C)C)COC2=C1 OVRQFVONVIPSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACLXDYGVRIJXFH-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(CN(C)C)CSC2=C1 ACLXDYGVRIJXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQWVTHLDJUAMQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-(3-hydroxyphenyl)-2,2-dimethyl-3h-chromene-4,6-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1C(C)(C)OC2=CC=C(O)C=C2C1(O)C1=CC=CC(O)=C1 FQWVTHLDJUAMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPIXLURIDYSXDW-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-(3-hydroxyphenyl)-2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-3h-chromen-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(C=3C=C(O)C=CC=3)(O)C(CN(C)C)C(C)(C)OC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JPIXLURIDYSXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKIKEMZERMGYJL-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-(3-methoxyphenyl)-2,3-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3OCC2CN(C)C)=C1 NKIKEMZERMGYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGZRGDNPFLXNBI-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-(3-methoxyphenyl)-2,3-dihydrothiochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3SCC2CN(C)C)=C1 AGZRGDNPFLXNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCEIHOAEHDNGLW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(dimethylamino)methyl]-2h-benzo[h]thiochromen-4-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=C3C=CC=CC3=C2SCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 UCEIHOAEHDNGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKRIQUPZXJXHH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(dimethylamino)methyl]-2h-chromen-4-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2OCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 HPKRIQUPZXJXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPSFRFBMHZGZLT-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(dimethylamino)methyl]-2h-thiochromen-4-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2SCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 DPSFRFBMHZGZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEMBFLPPCZDDJI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1-benzoxepin-5-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2OCCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 NEMBFLPPCZDDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GURUJEIAZXLYIS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-8-fluoro-2,3-dihydro-1-benzoxepin-5-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=C(F)C=C2OCCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 GURUJEIAZXLYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQUNKOANCOALU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-8-methoxy-2,3-dihydro-1-benzoxepin-5-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(OC)=CC=C2C=1OCCC(CN(C)C)=C2C1=CC=CC(O)=C1 FDQUNKOANCOALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVZZBEKBSXDLKS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-8-phenylmethoxy-2,3-dihydro-1-benzoxepin-5-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2OCCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 VVZZBEKBSXDLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIKPTAVCNMHAP-UHFFFAOYSA-N 3-[7,8-dichloro-4-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1-benzoxepin-5-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OCCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 YIIKPTAVCNMHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWKZEXWLALGRO-UHFFFAOYSA-N 3-[7-tert-butyl-4-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1-benzoxepin-5-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(C(C)(C)C)=CC=C2OCCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 BKWKZEXWLALGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCWXVTUYRSEGCR-UHFFFAOYSA-N 3-[8-chloro-3-[(dimethylamino)methyl]-2h-chromen-4-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC(Cl)=C2OCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 KCWXVTUYRSEGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- OIBLSEFQROCPPP-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-5-(3-hydroxyphenyl)-2,3-dihydro-1-benzoxepin-8-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=C(O)C=C2OCCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 OIBLSEFQROCPPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMBYTSLDUFOGFQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-n,n-diethyl-5-hydroxy-5-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepine-7-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C2OCCC(CN(C)C)C1(O)C1=CC=CC(O)=C1 WMBYTSLDUFOGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WWSFOKIAZQSRRO-UHFFFAOYSA-N 4-[[methyl(2-phenylethyl)amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2C(=O)C1CN(C)CCC1=CC=CC=C1 WWSFOKIAZQSRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIKFTYAMZRWWDF-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepine-7-carboxylic acid Chemical compound O1CCCC(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C21 DIKFTYAMZRWWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234427 Asparagus Species 0.000 description 1
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSCXBPDLPFNJON-UHFFFAOYSA-N Cl.C12=CC=C3OCCOC3=C2OCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 Chemical compound Cl.C12=CC=C3OCCOC3=C2OCC(CN(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 SSCXBPDLPFNJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPSXINKBHYSZQZ-UHFFFAOYSA-N Cl.C1CC1N(C)CC(CCOC1=CC=CC=C11)=C1C1=CC=CC(O)=C1 Chemical compound Cl.C1CC1N(C)CC(CCOC1=CC=CC=C11)=C1C1=CC=CC(O)=C1 NPSXINKBHYSZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOQDRIPHJRTRIZ-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(C)CC=1C(OC2=CC=C(C=C2C1C=1C=C(C=CC1)O)OC)(C)C Chemical compound Cl.CN(C)CC=1C(OC2=CC=C(C=C2C1C=1C=C(C=CC1)O)OC)(C)C VOQDRIPHJRTRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- WIBADEXUNPVVIP-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCC1=CC=CC=C1 WIBADEXUNPVVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N naltrindole Chemical compound N1([C@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC2=C3[CH]C=CC=C3N=C25)O)CC1)O)CC1CC1 DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical compound C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/08—Naphthothiopyrans; Hydrogenated naphthothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Řešení se týká nových substituovaných heterocyklických benzocykloalkenů obecného vzorce I, kde X je kyslík, síra, skupina SO nebo SO.sub.2.n.; Y je skupina -(CH.sub.2.n.).sub.1-2 .n.-, -CH.sub.2.n.-C(CH.sub.3.n.).sub.2.n.- nebo -C(CH.sub.3.n.).sub.2.n.-; a ostatní substituenty mají specifické významy; způsobu jejich výroby, jakož i použití těchto látek jako analgeticky účinných látek.ŕ
Description
Vynález se týká nových substituovaných heterocyklických benzocykloalkenů, způsobu jejich výroby, jakož i použití těchto látek jako analgeticky účinných látek.
Dosavadní stav techniky
Klasické opioidy, jako je morfín, jsou při terapii silnějších až nejsilnějších bolestí dobře účinné. Jejich použití je však omezené tím, že vyvolávají řadu vedlejších účinků, například dýchací potíže, zvracení, zácpu a vznik tolerance. Kromě toho jsou při neuropatických nebo incidentielních bolestech, kterými trpí obzvláště pacienti s nádory, málo účinné.
Opioidy rozvíjejí svůj analgetický účinek vazbou na membránově stále receptory, které patří do skupiny takzvaných G-protein-vazných receptorů. Biochemická a farmakologická charakteristika subtypů těchto receptorů vzbuzuje nyní naději, že subtypově specifické opioidy disponují jiným profilem účinku/vedlejšího účinku než například morfolin. Zatímco se morfín selektivně váže na takzvané μ-receptory, byly endogenní enkefaliny charakterizovány jako δ selektivní peptidy. Další farmakologické zkoušky prokázaly pravděpodobnost existence více subtypů těchto opioidových receptorů (μι, μ2, k\, ki, δ] a δ2).
Poznatky o fyziologickém významu δ-receptor-selektivních substancí byly podstatně rozšířeny objevením nepeptidických antagonistů naltrindolu. Mezitím bylo s jistotou zjištěno, že δ-anonisty zajišťují samostatný antinoceptivní potenciál. Vedle mnoha experimentálních studií na zvířatech ktomu přistupují také zkoušky speptidickým agonistem D-alanin2-D-leucin5enkafalinem (DADL) na pacientech s rakovinou, u kterých již nemá morfín žádný analgetický účinek. Při intrahektálním podání vykazuje DADL dlouhotrvající analgetický efekt.
δ-agonisty se zřetelně odlišují od μ-agonistů ve svém výměnném působení s „endogenním opiodovým agonistem“ cholecystokinem (CCK).
Vedle toho různého profilu účinku by se mohl také lišit profil vedlejších účinů δ-agonistů od μagonistů, například nižší plicní depresí.
Potenciálně terapeuticky použitelné jsou tyto sloučeniny jako analgetika, nebo, zcela obecně, pro všechny patologické stavy, které se obvykle ošetřují pomocí δ-opiátreceptoragonistů.
Úkol předloženého vynálezu tedy spočívá v tom, nalézt analgeticky účinné substance, jejichž biologická účinnost b byla částečně nebo převážně zprostředkována přes δ-opiátreceptoragonisty.
Podstata vynálezu
Výše uvedené požadavky jsou splněny pomocí substituovaných heterocyklických benzocykloalkenových sloučenin podle předloženého vynálezu.
Předmětem předloženého vynálezu jsou substituované heterocyklické benzocykloalkeny obecného vzorce I
- 1 CZ 294990 B6
ve kterém
R1 značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R3 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, -(CH2)i_2-arylovou skupinu,
-(CH2)i_2-heterocyklylovou skupinu, skupinu -CH2CH=C(R6)2 nebo -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy vcykloalkylu,
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, -O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, -(CH2)0 2-arylovou skupinu, -0-(CH2)o22-arylovou skupinu, skupinu α,β-Ο-(0Η2)ι_2-Ο—, skupinu P,gama-O-(CH2)i_2-O-, heterocyklylovou skupinu, α,β-benzo- nebo β^ΗΓηη^εηζοΒ^ιρίηυ, nesubstituovaná, monosubstítuované nebo disubstituované atomem fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou-CON(R6R7),
R6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R7 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, -(CH2)o_2-arylovou skupinu, -(CH2)-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu nebo
R6 a R7 značí společně skupinu (-CH2)5_7 nebo skupinu (-CH2)2-O-(CH2)2-,
X značí kyslíkový atom, atom síry, skupinu SO nebo skupinu SQ a
Y značí skupinu -(CH2)i_2-, -CH2-C(CH3)2- nebo -C(CH3)2přičemž v předchozích substituentech značí arylová skupina fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituované hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, heterocyklylovou skupinou nebo fenylenovou skupinou a heterocyklylová skupina zbytky pětičlenných nebo šestičlenných, nasycených nebo nenasycených a popřípadě opatřených nakondenzovaným arylovým systémem, heterocyklických sloučenin, které obsahují 1 až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí
X kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu SO,
Y značí skupinu -(CH2)i.2- a
R1 až R7 mají významy, uvedené v definici obecného vzorce I, nebo
X značí kyslíkový atom,
Y značí skupinu -(CH2)i_2- a
R1 až R7 mají významy, uvedené v definici obecného vzorce I, nebo
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí -O-(CH2)02-arylovou skupinu, -(CH2)o-2-arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu a
R1 až R3, R6, R7, X a Y mají významy, uvedené v definici obecného vzorce I, nebo
R1 značí alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí -(CH2)o-2~arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu a
R2, R3, R6, R7, X a Y mají významy, uvedené v definici obecného vzorce I, nebo
R1 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
R2 až R7, X a Y mají významy, uvedené v definici obecného vzorce I, nebo
Y značí skupinu -(CH2)i-2-
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
R1, R3 až R7 a X mají významy, uvedené v definici obecného vzorce I? nebo
Y značí skupinu (CH2)i_r,
R1 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R2 a R3 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
R4 až R7 a X mají významy, uvedené v definici obecného vzorce I, nebo
Y značí skupinu -(CH2)i_2R1 značí hydroxyskupinu,
X značí kyslíkový atom
R2 a R3 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
R4 až R7 mají významy, uvedené v definici obecného vzorce I.
Výraz alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy znamená v rámci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, n-butylovou, sek-butylovou, terc-butylovou, n-pentylovou, neopentylovou a n-hexylovou skupinu.
Výraz alkoxylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy znamená v rámci předloženého vynálezu přímo nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jak je výše uvedeno, která je vázána přes kyslíkový atom.
Výraz arylová skupina značí v rámci předloženého vynálezu fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, heterocyklylovou skupinou nebo fenylovou skupinou. Tento výraz může také popřípadě značit naftylovou skupinu.
Pod výrazem heterocyklylová skupina se v rámci předloženého vynálezu rozumí zbytky pětičlenných nebo šestičlenných, nasycených nebo nenasycených a popřípadě opatřených nakondenzovaným arylovým systémem, heterocyklických sloučenin, které obsahují 1 až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru.
Jako příklady nasycených heterocyklů je možno uvést 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, 1,2— oxathiolan, pyrrolidin a piperazin.
Jako příklady skupin nenasycených heterocyklů je možno v rámci předloženého vynálezu uvést zbytky, odvozené od furanu, thiofenu, pyrrolu, pyridinu, pyrimidinu, 1,3-thiazolu, oxazolu, izoxazolu, imiazolu, pyrazolu, gama-pyranu, gama-thiapyaranu, pyradizinu, pyrazinu, 1,4— thiazinu, chinolinu, izochinolinu a chinazolinu.
Pod pojmem silanylová sloučenina se v rámci předloženého vynálezu rozumí trialkylsilylyl, triarylsilylyl, dialkylarylsilyly nebo diarylalkylsilylyl, které se používají jako ochranné skupiny pro hydroxy-funkci. Příkladně je možno uvést triethylsilylovou skupinu, tripropylsilylovou skupinu, dimethyl-fenylsilylovou skupinu, di terc-butyl-fenylsilylovou skupinu, triizopropylsilylovou skupinu, dimethylizopropylsilylovou skupinu, dimethylhexyl-silylovou skupinu, terc-butyldimethylsilylovou skupinu, terc-butyl-difenylsilylovou skupinu, tribenzylsilylovou skupinu, tri-p-xylylsilylovou skupinu trifenylsilylovou skupinu, difenyl-methylsilylovou skupinu nebo propyl-difenylsilylovou skupinu.
Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby substituovaných heterocyklických benzocykloalkenů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá vtom že se nechají reagovat terciární alkoholy obecného vzorce II
-4CZ 294990 B6
(II), ve kterém mají R1 až R7, X a Y významy uvedené u vzorce I, s polokoncentrovanými nebo koncentrovanými organickými nebo anorganickými kyselinami, obzvláště výhodně s kyselinou mravenčí nebo kyselinou chlorovodíkovou, při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C, výhodně 50 °C, přičemž terciární alkoholy obecného vzorce II se získají tak, že se Mannichova báze obecného vzorce III
R2 (ΠΙX ve kterém mají R2, R3, X a Y ty samé významy, jaké jsou uvedené u vzorce I, a R8 má význam jako R4 a R9 má význam jako R5, s výjimkou toho, že popřípadě přítomná hydroxyfunkce se vyskytuje v chráněné formě jako benzyloxyskupina nebo silanyloxyskupina, nechá reagovat s organokovovou sloučeninou obecného vzorce IV
(IV), ve kterém
Z značí MgCl, MgBr, MgJ nebo Li a
R10 má význam R1 s výjimkou toho, že popřípadě přítomná hydroxy-funkce se vyskytuje v chráněné formě jako benzyloxyskupina nebo silanyloxyskupina, například jako tercbutyl-difenylsilyloxyskupina, na sloučeninu obecného vzorce Ha
| R 10 | ||
| HOx | /R2 | |
| r84^í | N I | |
| o3 R4 | ||
| R9 |
(Ha), a tato se potom převede na sloučeninu obecného vzorce II.
Reakce sloučenin III a IV se provádí v alifatickém etheru, například diethyletheru a/nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí -70 °C až 60 °C. Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Z značí atom lithia, se při tom získají ze sloučenin obecného vzorce IV, ve kterých Z značí atom bromu nebo jodu, výměnou halogen-lithia například pomocí roztoku n-butyllithia v hexanu.
Pro reakci sloučeniny obecného vzorce Ha na sloučeninu obecného vzorce II jsou v závislosti R8, R9, popřípadě R10 k dispozici různé metody.
Pokud značí R8, R9 a/nebo R10 benzyloxyskupinu, tak, se toto provádí účelně reduktivní debenzylací s katalyticky aktivovaným vodíkem, přičemž jako katalyzátor sloučí palladium nebo 15 platina, absorbovaná na nosném materiálu, jako je aktivní uhlí. Reakce se provádí v rozpouštědle, jako je kyselina octová nebo v alkylalkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atomy za tlaku v rozmezí 0,1 až 10,0 MPa a při teplotě v rozmezí 20 °C až 100 °C, přičemž sloučeniny obecného vzorce Ha se výhodně používají ve formě svých solí.
Pokud představují R9 a/nebo R10 silanyloxyskupinu, tak probíhá odštěpování ochranné skupiny tak, že se nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce Ha a při teplotě 20 °C v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo diethylether, s tetra-n-butylamoniumfluoridem nebo s methanolickým roztokem chlorovodíku.
Pokud značí R8, R9 a/nebo R10 ve sloučenině obecného vzorce Ha methoxyskupinu, dá se vyrobit reakcí s diizobutylaluminiumhydridem v aromatickém uhlovodíku, jako je toluen, při teplotě v rozmezí 60 °C až 130 °C sloučenina obecného vzorce II, ve kterém značí R1 hydroxyskupinu. Může se také získat přímo analogická sloučenina obecného vzorce I tak, že se sloučenina obecného vzorce Ha zahřívá k varu pod zpětným chladičem buď s roztokem bromovodíku v ledo30 vé kyselině octové, nebo s koncentrovanou kyselinou bromovodíkovou.
Také ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 a/nebo R4, popřípadě R5 značí methoxyskupinu, se dají získat, jak je výše popsáno, reakcí s diizobutylaluminiumhydridem sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí R1 a/nebo R2, popřípadě R5, hydroxyskupinu. Toto je možné 35 také reakcí se směsí kyselina methansulfonová/methionin při teplotě v rozmezí 20 °C až 50 °C.
Ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X značí atom síry, se dají vyrobit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X značí skupinu SO- nebo SO2-, oxidací peroxidem vodíku (30 % hmotnostních ve vodě) za použití kyseliny octové jako rozpouštědla při teplotě v rozmezí 20 °C 40 až 60 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I se dají převést pomocí fyziologicky přijatelných kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina vinná, 45 kyselina mandlová, kyselina mléčná, kyselina citrónová kyselina glutamová a/nebo kyselina
-6CZ 294990 B6 asparagová, o sobě známým způsobem na své soli. Výhodně se provádí tvorba solí v rozpouštědlech, jako je například diethylether, diizopropylether, alkylestery kyseliny octové, aceton a/nebo 2-butanon. Pro výrobu hydrochloridů je obzvláště výhodný trimethylchlorsilan ve vodu obsahujícím roztoku.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu.
Jako stacionární fáze pro sloupcovou chromatografii se používá silikagel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Měrek, Darmstadt.
Zkoušky chromatografií na tenké vrstvě se provádějí za použití hotových HPTLC-destiček, silikagel 60 F 254 firmy E. Měrek. Darmstadt.
Směšovací poměry pohyblivé fáze pro všechny chromatografické zkoušky jsou vždy uváděné jako objem/objem.
Výraz TRIS-HC1 značí tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-hydrochlorid.
Výraz w/v značí hmotnost/objem.
Příklad 1
3-(4-Dimethylaminomethyl-2,3-dihydro-benzo[b]thiepin-5-yl)fenol, hydrochlorid
1. Stupeň (RS)-4-dimethylaminomethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepi-5-on hydrochlorid
Roztok 32,1 g 3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-onu ve 320 ml acetonitrilu se smísí se 16,9 g Ν,Ν-dimethylmethylenimmoniumchloridu se třemi kapkami acetylchloridu a směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě 20 °C. Potom se zředí 100 ml diethyletheru, krystalický produkt se izoluje, promyje se diethyletherem a ve vakuu se při teplotě 40 °C usuší. Získá se takto 44,1 g (90,0 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bílé krystalické látky. T.t.: 183 až 185 °C.
2. Stupeň (4RS,5RS)-5-[3-terc-butyl-difenyl-silanyloxy)-fenyl]-4-dimethylaminomethyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]thiepin-5-ol
Roztok 32,9 g (3-bromfenoxy)-terc-butyl-difenylsilan ve 250 ml vysušeného tetrahydrofuranu se při teplotě -40 °C za míchání a za přehánění vysušeného dusíku po kapkách smísí s 50 ml 1,6— molárního roztoku n-butyl-lithia v n-hexanu. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu 30 minut při teplotě v rozmezí -40 °C až -30 °C, potom se přikape při té samé teplotě roztoku 1,1 g volné báze produktu ze stupně 1 ve 40 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Při uvedené teplotě se reakční směs míchá po dobu dalších 4 hodin a potom se vysráží přídavkem 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 11,4 g (31,3 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé viskózní olejovité látky.
-7 CZ 294990 B6
3. Stupeň (4RS,5RS)-4-di-methylaminomethyl-5-(3-hydroxy-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]thiepin5-ol
Roztok 11,4 g produktu ze stupně 2 ve 200 ml vysušeného tetrahydrofuranu se při teplotě 5 °C za míchání smísí po kapkách se 22 ml 1 M roztoku tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po ukončení přídavku se směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C, smísí se s 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se třikrát vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografíe za použití směsi ethylester kyseliny octové/methylalkohol 9: 1 jako elučního činidla a získá se takto 6 g (90,8 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bílé krystalické látky s teplotou tání 188 až 190 °C.
4. Stupeň
3-(4-Dimethylaminomethyl-(2,3-dihydro-benzo[b]thiepin-5-yl)-fenol, hydrochlorid
Roztok 4,95 g sloučeniny ze stupně 3 v 50 ml tetrahydrofuranu se smísí se 150 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a tato směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě 20 °C a potom po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C. Potom se zalkalizuje pomocí hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získá se při tom 4,44 g (95,0 % teorie), volné báze v názvu uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 217 až 219 °C, která se převede pomocí směsi trimethylchlorsilan/voda ve směsi rozpouštědel 2-butanonu a tetrahydrofuranu (1 : 2) na hydrochlorid.
T.t.: 251 až 253 °C.
Příklad 2
Za použití odpovídajících cyklických ketonů namísto 3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-onu ve stupni 1 se za použití postupu, popsaného v příkladě 1, získá:
2a:3-(8-Chlor-3-dimethylaminomethyl-2H-chromen-4-yl)-fenol, hydrochlorid
2b:3-(3-Dimethylaminomethyl-2H-benzo[g]chromen-4~yl)-fenol, hydrochlorid
t.t.: 232 až 235 °C
2c:3-(2-Dimethylaminomethyl-3H-4-thiafenanthren-l-yl)fenol, hydrochlorid
t.t.: 246 až 248,5 °C
2d:3-(7-Dimethylaminomethyl-2,3-dihydro-6H-l,4,5-trioxafenanthren-8-yl)-fenol, hydrochlorid
t.t.: 229 až 231 °C
2e:3-(4-dimethylaminomethyl-2,3-dihydro-benzo[b]oxepin-5-yl)-fenol, hydrochlorid
t.t.: 235 až 237 °C
2f: 3-(3-Dimethylaminomethyl-6-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl)-fenol, hydrochlorid
t.t.:217až219°C
-8CZ 294990 B6
2g:3-(4-Dimethylaminomethyl-8-methoxy-2,3-dihydro-benzo[b]oxepin-5-yl)-fenol, hydrochlorid
t.t.: 206 až 208 °C
2h:3-(4-Dimethylaminomethyl-8-methoxy-2,3-dihydro-benzo[b]thiepin-5-yl)-fenol, hydrochlorid
t.t.: 232 až 235 °C
2i: 3-(4-Dimethylaminomethyl-8-fluor-2,3-dihydro-benzo[b]thiepin-5-yl)-fenol, hydrochlorid t.t.: rozklad od 130 °C
2j: 3-(4-Dimethylaminomethyl-8-fluor-2,3-dihydro-benzo[b]oxepin-5-yl)-fenol, hydrochlorid t.t.: 245 až 247 °C
2k:3-(7-terc-butyl-4-dimethylaminomethyl-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-5-yl)-fenol, hydrochlorid
t.t.: 26 až 266 °C
21: 3-(7,8-Dichlor-4-dimethylaminomethyl-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-5-yl)-fenol, hydrochlorid
t.t.: 219 až 220 °C
2m: 3-(4-Dimethylaminomethyl-9-methoxy-2,3-dihydro-benzo[b]oxeipin-5-yl)-fenol, hydrochlorid
t.t.: 194 až 196 °C
2n: 3-( 8-Benzyloxy-4-dimethylaminomethyl-2,3-dihydrobenzo [b] oxepin-5-yl)-fenol, hydrochlorid
t.t.: 234 až 236 °C.
Příklad 3
3-(4-Dimethylaminomethyl-l-oxo-2,3-dihydro-lH-llambda4-benzo[b]thiepin-5-yl)-fenol, hydrochlorid (racemát a enantiomery)
Směs 1,74 g produktu z příkladu 1, 17 ml ledové kyseliny octové a 1,6 ml vodného roztoku peroxidu vodíku (30 % hmotnostních H2O2) se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C. Potom se směs zředí 50 ml vody a zalkalizuje se hydroxidem sodným na hodnotu pH 9, načež se extrahuje třikrát vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se převede na hydrochlorid stejně, jako je popsáno v příkladě 1, stupeň 4. Získá se takto 1,68 g (92,4 % teorie) racemické v názvu uvedené sloučeniny ve formě bílé krystalické látky s teplotou tání 208 až 210 °C. Pomocí HPLC na stacionární fázi za použití směsi nhexan/izopropylalkohol/diethylamin 950 : 50 : 1 se získají enantiomery v čisté formě.
Příklad 4
3-(4-Dimethylaminomethyl-l, l-dioxo-2,3-dihydro-l H-l lambda6-benzo[b]thiepin-5-yl)fenol, hydrochlorid
-9CZ 294990 B6
0,91 g produktu z příkladu 3 ve 4,5 ml ledové kyseliny octové se míchá s 0,5 ml vodného roztoku peroxidu vodíku (30 % hmotnostních H2O2) po dobu 24 hodin při teplotě 45 °C. Po zpracování, popsaném v příkladě 2, čištění surového produktu pomocí sloupcové chromatografíe za použití směsi ethylester kyseliny octové/methylalkohol 5:1 jako elučního činidla a převedení vyčištěné substance na hydrochlorid se získá 0,67 g (70,3 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bílé krystalické látky s teplotou tání 263 až 266 °C.
Příklad 5
3-(3-Dimethylaminomethyl-2H-thiochromen-4-yl)-fenol, hydrochlorid
1. Stupeň (3RS,4RS)-3-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-fenyl)-thiochroman-4-ol
Z 0,73 g hořčíkových hoblin a 5,61 g l-brom-3-methoxybenzenu ve 20 ml vysušeného tetrahydrofuranu se za lehkého varu připraví odpovídající Grignardovo činidlo. K němu se přikape při teplotě 5 až 10 °C roztok 4,43 g (RS)-3-dimethylaminomethyl-thiochroman-4-onu v 10 ml vysušeného tetrahydrofuranu, směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 20 °C a potom se přidá 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Tato směs se třikrát extrahuje diethyletherem, spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Surový produkt, získaný po odpaření těkavých součástí, se čistí pomocí sloupcové chromatografíe za použití ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla, přičemž se získá 3,68 g (55,8 % teorie), v názvu uvedené sloučeniny.
2. Stupeň
3-(3-Dimethylaminomethyl-2H-thiochroman-4~yl)-fenol, hydrochlorid
3,3 produktu ze stupně 1 se míchá s 90 ml roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové (33% HBr) po dobu 8 hodin při teplotě 100 až 110 °C. Potom se reakční směs ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do 100 ml vody, zalkalizuje se uhličitanem sodným a třikrát se extrahuje vždy 30 ml dichlormathanu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografíe za použití ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla. Takto získaná báze v názvu uvedené sloučeniny se převede na hydrochlorid pomocí směsi trimethylchlorsilan/voda ve 2-butanonu.
Výtěžek: 1,40 g (41,7 % teorie)
t.t.: 203 až 208 °C.
Příklad 6 [4-(3-Methoxy-fenyl)-2H-chromen-3-ylmethyl]-dimethylamin
1. Stupeň (3RS,4RS)-3-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-fenyl)-chroman-4-ol
Při reakci 4,11 g (RS)-3-dimethylaminomethyl-chroman-4-onu s Grignardovým činidlem z 0,73 g hořčíkových hoblin a 5,61 g l-brom-3-methoxybenzenu způsobem, popsaným v příkladu 5, stupeň 1 a analogickým čištěním produktu se získá 3,91 g (62,4 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
-10CZ 294990 B6
2. Stupeň [4-(3—Methoxyfenyl)-2H-chromen-3-ylmethyl]-dimethylamin
Roztok 3,9 g produktu ze stupně 1 ve 20 ml ethylalkoholu se nechá reagovat způsobem, popsaným v příkladě 1, stupeň 4, se 14,5 ml 6N kyseliny chlorovodíkové po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C. Po analogickém zpracování a čištění pomocí sloupcové chromatografie za použití ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla se získá 2,1 g (57,1 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě prakticky bezbarvé olejovité kapalin, které tuhne při teplotě 4 °C (t.t.: 68 až 71 °C).
Příklad 7
3-(3-Dimethylaminomethyl-2H-chromen-4-yl)-fenol, hydrochlorid
Roztok 0,59 g produktu z příkladu 6 v 10 ml kyseliny methansulfonové se pod dusíkovou atmosférou smísí s 0,59 g methioninu, přičemž vznikne hnědě zbarvený roztok, tento se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C a potom se smísí se směsí ledu a vody. Dále se přidá 50 ml ethylesteru kyseliny octové a zalkalizuje se vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zbaví těkavých součástí. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi ethylester kyseliny octové/methylalkohol 5:1 jako elučního činidla. Takto získaný produkt se převede stejně, jako je popsáno v příklad 1, stupeň 4, na hydrochlorid.
Výtěžek: 0,26g (48,1 % teorie)
t.t.: 213 až 215 °C.
Příklad 8
3-Dimethylaminomethyl-4-(3-hydroxy-fenyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ol, hydrochlorid
1. Stupeň (3RS,4RS)-6-benzyloxy-3-dimethylaminomethyl-4-(3-hydroxyfenyl)-2,2-dimethylchroman-4-ol, hydrochlorid
Za použití reakcí, popsaných v příkladě 1, stupně 1 až 3 a zde použitých reagencií, avšak za použití 6-benzyloxy-2,2-dimethylchlorman-4-onu namísto 3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin5-onu, se dá získat volná báze v názvu uvedené sloučeniny, která se převede na hydrochlorid stejně, jako je popsáno v příkladě 1, stupeň 4.
T.t.: 142 až 143 °C.
2. Stupeň (3RS,4RS)-3-dimethylaminomethyl-4-(3-hydroxy-fenyl)-2,2-dimethyl-chroman-4,6-diol, hydrochlorid
1,08 produktu ze stupně 1, rozpuštěných v 15 ml bezvodého methylalkoholu, se katalyticky hydrogenuje za použití 0,11 g palladia na aktivním uhlí (10 % Pd). Po odfiltrování katalyzátoru a
- 11 CZ 294990 B6 odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 0,83 g v názvu uvedené sloučeniny, která je dostatečně čistá pro další reakci.
3. Stupeň
3-Dimethylaminomethyl-4-(3-hydroxy-fenyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ol, hydrochlorid
0,83 g produktu ze stupně 2 se smísí se 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a získaný roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C. Potom se zalkalizuje zředěným hydroxidem sodným (pH 8 až 9) a extrahuje se třikrát vždy 20 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografíe za použití směsi ethylester kyseliny octové/methylalkohol 5 : 1 jako elučního činidla. Po převedení na hydrochlorid za použití směsi chlortrimethylsilan/voda ve 2-butanonu se získá 0,57 g (72,2 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bílé krystalické látky.
T.t: 195 až 198 °C.
Příklad 9
Za použití produktů z příkladů 2h a 2i namísto produktu z příkladu 1 se při použití postupu, popsaného v příkladě 3, získá
9a:3-(4-Dimethylaminomethyl-8-methoxy-l-oxo-2,3-dihydro-lH-llambda4-benzo[b]thiepin-5-yl)-fenol, hydrochlorid
T.t: od 222 °C do rozkladu
9b:3-(4-Dimethylaminomethyl-8-fluor-l-oxo-2,3-dihydro-lH-llambda4-benzo[b]thiepin-5yl)-fenol, hydrochlorid
T.t: od 198 °C za rozkladu.
Příklad 10
Za použití produktu z příkladu 9a namísto produktu z příkladu 3 se při použití postupu, popsaného v příkladě 4, získá
3-(4-Dimethylaminomethyl-8-methoxy-l, 1 -dioxo-2,3-dihydro-l H-l lamda6-benzo[bjthiepin-5-yl)-fenol, hydrochlorid
T.t.: 253 až 256 °C.
Příklad 11
Za použití produktu z příkladu 2g, popřípadě 2h, namísto produktu z příkladu 6, se při použití postupu, popsaného v příkladě , získá la: 4-Dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxy-fenyl)-2,3-dihydro-benzo[b]oxepin-8-ol, hydrochlorid
T.t.: od 103 °C za rozkladu lb: 4-Dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxy-fenyl)-2,3-dihydro-benzo[b]thiepin-8-ol, hydrochlorid
- 12CZ 294990 B6
T.t.: od 117 °C za rozkladu
Příklad 12
Diethylamin kyseliny 4-dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxyfenyl)-2,3-dihydro-benzo[b]oxepin-7-karboxylové, hydrochlorid
1. Stupeň
7-brom-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5-on, ethylenacetal
Směs 24,1 g 7-brom-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5-onu, 8,5 ml ethylenglykolu a 0,35 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové se na odlučovači vody zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po oddělení reakční vody se k reakční směsi přidají 4 g práskovitého uhličitanu draselného a tato se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C. Potom se sůl odfiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří. Při tom se získá 27 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě hnědé olejovité látky.
2. Stupeň
Kyselina 5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oxepin-7-karboxylová, ethylenacetal
Roztok 27 g produktu ze stupně 1 ve 280 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -50 °C za míchání a za přehánění dusíkem smísí po kapkách se 62 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia n nhexanu. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá dále ještě po dobu 30 minut a potom se při teplotě v rozmezí -40 °C až -50 °C přivádí do roztoku oxid uhličitý až do nasycení. Potom se nechá zahřát v průběhu 3 hodin na teplotu 20 °C, rozloží se přídavkem 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Zbytek, získaný po odpaření ve vakuu se čistí pomocí sloupcové chromatografíe za použití ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla a získá se takto 16,4 g (69,1 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny.
3. Stupeň
Diethylamid kyseliny 5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oxepin-7-karboxylové, ethylenacetal
Roztok 16,1 g produktu ze stupně 2 ve 40 ml cyklohexanu a 25 ml thionylchloridu se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C. Potom se těkavé součásti ve vakuu opatrně odpaří. Získaný surový chlorid karboxylové kyseliny se rozpustí v 70 ml tetrahydrofuranu a roztok se přikape za míchání a chlazení ledovou vodou k roztoku 8,7 ml diethylaminu ve 150 ml tetrahydrofuranu, načež se míchá ještě po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C. Pevná látka se potom odsaje, důkladně se promyje tetrahydrofuranem a filtrát se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografíe za použití směsi ethylester kyseliny octové/nhexan 3 : 1 jako elučního činidla, přičemž se získá 8,9 g (45,5 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě olejovité látky.
-13 CZ 294990 B6
4. Stupeň
Diethylamid kyseliny 5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oxepin-7-karboxylové
Směs 8,7 g produktu ze stupně 3, 15 ml tetrahydrofuranu a 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C, načež se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Při tom se získá 7,37 g (98,9 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě nažloutlé viskózní olejovité kapaliny.
5. Stupeň
Diethylamind kyseliny (RS)-4-dimethylaminomethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oxepin-7-karboxylové, hydrochlorid
7.2 g produktu ze stupně 4 se nechá reagovat stejně, jako je popsáno v příkladě 1, stupeň 1, se 2,7 g Ν,Ν-dimethyl-methylenimmoniumchloridu, přičemž se takto získá 8,8 g (90,1 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bílé krystalické látky s teplotou tání v rozmezí 178 až 180 °C.
6. Stupeň
Diethylamid kyseliny (4RS,5RS)-5-[3-(terc-butyl-dimethyl)-silanyloxy)-fenyl]-4-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oxepin-7-karboxylové
9.5 g (3-bromfenoxy)-terc-butyl-difenyl-silanu, 20,2 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia vnhexanu a 7,8 g produktu ze stupně 5 jako volné báze se nechá reagovat způsobem, popsaným v příkladě 1, stupeň 2. Po analogickém zpracování a čištění pomocí sloupcové chromatografíe za použití směsi ethylester kyseliny octové/methylalkohol 5:1 jako elučního činidla se získá 8,29 g (64,3 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě lehce nažloutlé olejovité kapaliny.
7. Stupeň
Diethylamid kyseliny (4RS,5RS)-4-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-5-(3-hydroxy-fenyl)2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oxepin-7-karboxylové
8.2 g produktu ze stupně 6 a 50 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové se míchá po dobu 48 hodin při teplotě 20 °C, načež se po zalkalizování hydroxidem sodným třikrát extrahuje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Po čištění získaného zbytku pomocí sloupcové chromatografíe za použití směsi ethylester kyseliny octové/methylalkohol 3 : 1 jako elučního činidla se získá 5,32 g (82,8 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
8. Stupeň
Diethylamin kyseliny 4-dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxy-fenyl)-2,3-dihydro-benzo[b]oxepin-7-karboxylové, hydrochlorid
5.6 g produktu ze stupně 7 se ve formě hydrochloridu zahřívá se 70 ml kyseliny mravenčí za míchání po dobu 2 hodin při teplotě lázně 110°C. Po ochlazení se reakční směs zalkalizuje pomocí hydroxidu sodného a uhličitanu draselného (pH 9) a třikrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Po zpracování získaného zbytku se směsí
- 14CZ 294990 B6 trimethylchlorisilan/voda ve 2-butanonu se získá hydrochlorid v množství 4,91 g (91,3 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bílé krystalické látky s teplotou tání 234 °C za rozkladu.
Příklad 13
3-{4-[(Methyl-fenethyl-amino)-methyl]-2,3-dihydro-benzo[b]oxepin-5-yl}-fenol, hydrochlorid
1. Stupeň (RS)-4-[(Methyl-fenethyl-amino)-methyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5-on
Směs 24,4 g 3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxeipin-5-onu, 17,2 g hydrochloridu N-methyl-2fenethylaminu a 3,0 g paraformaldehydu se ve 200 ml ledové kyseliny octové zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 100 °C. Potom se ve vakuu rozpouštědlo odpaří a získaný zbytek se vyjme do 200 ml vody. Roztok se extrahuje třikrát vždy 100 ml diethyletheru, vodná fáze se zalkalizuje pomocí uhličitanu draselného a třikrát se extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu. Po promytí extraktů nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušení pomocí bezvodého síranu sodného a odpaření ve vakuu se získá 23,9 g (77,2 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě žlutavé olejovité látky.
2. Stupeň
3-{4-[(Methyl-fenethyl-amino)-methyl]-2,3-dihydro-benzo[b]-oxepin-5-yl }-fenol, hydrochlorid
Produkt ze stupně 1 se nechá dále reagovat stejně, jako je popsáno v příkladě 1, stupeň 2 až 4. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina ve formě bílé krystalické látky s teplotou tání 135 °C za rozkladu.
Příklad 14
3-{4-[(Cyklopropyl-methyl-amino)-methyl]-2,3-dihydro-benzo[b]oxepin-5-yl}-fenol, hydrochlorid
Za použití hydrochloridu N-(cyklopropylmethyl)-methylaminu podle příkladu 13, stupeň 1 a další reakce takto získaného produktu podle příkladu 1, stupeň 2 až 4, se získá v názvu uvedená sloučenina ve formě bílé krystalické látky s teplotou tání 216 až 218 °C.
Zkoušky vazby δ-opiátreceptorů
Zkoušky pro stanovené afinity sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I k δopiátovým receptorům, která je nezbytná jako předpoklad pro analgetické vlastnosti, se provádějí na homogenátu mozkových membrán (homogenát mozků bez cerebrella, pons a medulla oblongata samčích Wistar-krys). Pro důkaz δ-opiátreceptorových vlastností se použije zvolené sloučeniny obecného vzorce I.
K tomu se čerstvě preparovaný krysí mozek za chlazení ledem homogenizuje v 50 mmol/1 TrisHC1 (pH 7,4) a odstřeďuje se po dobu 10 minut při 5000 g a teplotě 4 °C. Po dekantaci a vypuštění kapaliny se membránový sediment novu rozmíchá a homogenizuje v 50 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,4) a homogenát se potom odstřeďuje po dobu 20 minut při 20000 g a teplotě 4 °C. Tento promývací krok se ještě opakuje. Potom se kapalina odtáhne a membránový sediment se homo
- 15 CZ 294990 B6 genízuje ve studeném 50 mmol/1 Tris-HCl, 20 % glycerolu (w/v) a 0,01 % bacitracinu (w/v) (pH 7,4) a alikvotní části se až do testování zmrazí.
Pro testování vazby na receptory se alikvotní části rozmrazí a zředí se 1 : 10 pufrem pro test vazby.
Při testu vazby se jako pufr používá 50 ml/1 Tris-HCl a 5 mmol/1 MgCl (pH 7,4), supplementované s 0,1 % (w/v) bovinního sérového albuminu, jakož i jako radioaktivní ligand 1 nmol/1 (3H)2-D-Ala-deltrophin II. Podíl nespecifické vazby se zjišťuje za přítomnosti 10 mmol/1 naloxonu.
V dalších vsázkách se přidávají sloučeniny podle předloženého vynálezu v koncentrační řadě a zjišťuje se vytlačování radioaktivních ligandů z jejich specifické vazby. Odpovídající trojnásobné vsázky se inkubuje po dobu 90 minut při teplotě 37 °C a potom se zhodnotí pro stanovení radioaktivních ligand, vázaných na membránový homogenát pomocí filtrace přes filtr ze skelných vláken (GF/B). Radioaktivita koláče na filtru ze skelných vláken se měří po přídavku scintilátoru v β-čítači.
Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu k δ-opiátovým receptorům se počítá jako hodnota IC50 v zákonu hmotnostního účinku pomocí nelineární regrese. Hodnoty K; v tabulce 1 jsou udávány jako průměrná hodnota ± standardní odchylky tří na sobě nezávislých pokusů.
Tabulka 1
| Příklad | vazba δ-opiátových receptorů K; [nmol/1] |
| 1 | 10,2 ±4,5 |
| 2b | 348 ± 65 |
| 2c | 137 + 13 |
| 2d | 18,4 ± 1,6 |
| 2e | 8,5 ±3 |
| 3 | 2,1 ±0,13 |
| 5 | 68,2 ± 10,1 |
| 7 | 68,4 ± 8,4 |
| 8 | 393 ± 46 |
| 9a | 1,44 |
| 2g | 6,01 |
| 11b | 6,71 |
| 2h | 1,76 |
Claims (12)
1. Heterocyklické deriváty benzocykloalkenů obecného vzorce I
ve kterém
R1 značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R3 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, -(CH2)i-2-arylovou skupinu,
-(CH2)i-2-heterocyklylovou skupinu, skupinu -CH2CH=C(R6)2 nebo -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy vcykloalkylu,
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, -O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, -(CH2)0-2-arylovou skupinu, -0-(CH2)o-2-arylovou skupinu, skupinu a,P~O-(CH2)i_2-O-, skupinu P,gama-O-(CH2)i_2-O-, heterocyklylovou skupinu, α,βbenzo- nebo β^ιηη-^εηζοβ^ρϊηυ, nesubstituované, monosubstituované nebo disubstituované atomem fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou -CON(R6R7),
R6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R7 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, -(CH2)o_2-arylovou skupinu, -(CH2)-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu nebo
R6 a R7 značí společně skupinu (-CH2-)5_7 nebo skupinu (~CH2)2-O-(CH2)2-,
X značí kyslíkový atom, atom síry, skupinu SO nebo skupinu SQ a
Y značí skupinu -(CH2)i_r, -CH2-C(CH3)2- nebo -C(CH3)2přičemž v předchozích substituentech značí arylová skupina fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, trifluormethylovou
- 17CZ 294990 B6 skupinou, alkyíovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, heterocyklylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a heterocyklylová skupina zbytky pětičlenných nebo šestičlenných, nasycených nebo nenasycených a popřípadě opatřených nakondenzovaným arylovým systémem, heterocyklických sloučenin, které obsahují 1 až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
2. Heterocyklické deriváty benzocykloalkenů podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
X značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu SO,
Y značí skupinu -(CH2)i.2- a
R1 až R7 mají významy, uvedené v nároku 1.
3. Heterocyklické deriváty benzocykloalkenů podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
X značí kyslíkový atom,
Y značí skupinu -(CH2)i_2- a
R1 až R7 mají významy, uvedené v nároku 1.
4. Heterocyklické deriváty benzocykloalkenů podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
R4 a R3 jsou stejné nebo různé a značí -0-(CH2)o-2-arylovou skupinu, -(CH2)o-2-arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu a
R1 až R3, R6, R7, X a Y mají významy, uvedené v nároku 1.
5. Heterocyklické deriváty benzocykloalkenů podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
R1 značí alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
R4 a Rs jsou stejné nebo různé a značí -(CH2)o-2-arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu a
R2, R3, R6, R7, X a Y mají významy, uvedené v nároku 1.
6. Heterocyklické deriváty benzocykloalkenů podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
R1 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
R2 až R7, X a Y mají významy, uvedené v nároku 1.
7. Heterocyklické deriváty benzocykloalkenů podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
Y značí skupinu —(C H2) i2~>
R2 značí alkyíovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
- 18CZ 294990 B6
RJ,R3 až R7 a X mají významy, uvedené v nároku 1.
8. Heterocyklické deriváty benzocykloalkenů podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
Y značí skupinu -(CH2)i_2-,
R1 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R2 a R3 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
R4 až R7 a X mají významy, uvedené v nároku 1.
9. Heterocyklické deriváty benzocykloalkenů podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
Y značí skupinu -(CH2)i-2-,
R1 značí hydroxyskupinu,
X značí kyslíkový atom,
R2 a R3 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
R4 až R7 mají významy, uvedené v nároku 1.
10. Způsob výroby heterocyklických derivátů benzocykloalkenů obecného vzorce I, ve kterém mají R1 až R7, X a Y významy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechají reagovat terciární alkoholy obecného vzorce II (Π), ve kterém mají R1 až R7, X a Y významy uvedené u vzorce I, s kyselinami při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C, přičemž terciární alkoholy obecného vzorce II se získají tak, že se Mannichova báze obecného vzorce III
-19CZ 294990 B6
R2 (ΙΠ), ve kterém mají R2, R3, X a Y významy, jaké jsou uvedené u vzorce I, a R8 má význam jako R4 a R9 má význam jako R5, s výjimkou toho, že přítomná hydroxyfunkce se vyskytuje v chráněné formě jako benzyloxyskupina nebo silanyloxyskupina, nechá reagovat s organokovovou sloučeninou obecného vzorce IV ve kterém
Z značí MgCl, MgBr, MgJ nebo Li a
R10 má význam R1 s výjimkou toho, že popřípadě přítomná hydroxy-funkce se vyskytuje v chráněné formě jako benzyloxyskupina nebo silanyloxyskupina, a tato se potom převede na sloučeninu obecného vzorce II.
11. Heterocyklické deriváty benzocykloalkenů obecného vzorce I podle nároku 1 jako léčiva.
12. Heterocyklické deriváty benzocykloalkenů obecného vzorce I podle nároku 1 jako léčiva s analgetickým účinkem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19755480A DE19755480A1 (de) | 1997-12-13 | 1997-12-13 | Substituierte heterocyclische Benzocycloalkene und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ407698A3 CZ407698A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ294990B6 true CZ294990B6 (cs) | 2005-04-13 |
Family
ID=7851818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19984076A CZ294990B6 (cs) | 1997-12-13 | 1998-12-10 | Substituované heterocyklické benzocykloalkeny, způsob jejich výroby a jejich použití jako analgeticky účinných látek v léčivech |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6013809A (cs) |
| EP (1) | EP0922703B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11246547A (cs) |
| KR (1) | KR19990062982A (cs) |
| CN (1) | CN100376564C (cs) |
| AR (1) | AR017800A1 (cs) |
| AT (1) | ATE229016T1 (cs) |
| AU (1) | AU747979B2 (cs) |
| BR (1) | BR9805437A (cs) |
| CA (1) | CA2256007C (cs) |
| CO (1) | CO4990950A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294990B6 (cs) |
| DE (2) | DE19755480A1 (cs) |
| DK (1) | DK0922703T3 (cs) |
| ES (1) | ES2189072T3 (cs) |
| HU (1) | HU226014B1 (cs) |
| IL (1) | IL127518A (cs) |
| MY (1) | MY133169A (cs) |
| NO (1) | NO985818L (cs) |
| NZ (1) | NZ332622A (cs) |
| PE (1) | PE133499A1 (cs) |
| PL (1) | PL194934B1 (cs) |
| PT (1) | PT922703E (cs) |
| RU (1) | RU2197484C2 (cs) |
| SI (1) | SI0922703T1 (cs) |
| SK (1) | SK283366B6 (cs) |
| UY (1) | UY25296A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9811346B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6077850A (en) * | 1997-04-21 | 2000-06-20 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| DE19830105C1 (de) | 1998-07-06 | 2000-02-17 | Gruenenthal Gmbh | Acridinderivate |
| CA2337307A1 (en) | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Osamu Nishimura | Quaternary ammonium salts and their use |
| DE10033459A1 (de) * | 2000-07-10 | 2002-01-24 | Gruenenthal Gmbh | Cyclische substituierte Aminomethylverbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzeimittel |
| US7289083B1 (en) * | 2000-11-30 | 2007-10-30 | Palm, Inc. | Multi-sided display for portable computer |
| CN102076654B (zh) * | 2008-04-28 | 2014-07-23 | 詹森药业有限公司 | 苯并环庚烷及苯并噁庚英衍生物 |
| WO2013063512A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Lumena Pharmaceuticals, Inc | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases |
| KR102051031B1 (ko) | 2011-10-28 | 2019-12-02 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
| CN104844471B (zh) * | 2015-04-21 | 2017-05-03 | 苏州远智医药科技有限公司 | 一种作为dor受体拮抗剂的化合物 |
| CN109896991B (zh) * | 2017-12-08 | 2020-11-20 | 苏州远智医药科技有限公司 | 一种δ阿片受体拮抗剂及其用途和药物组合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3444176A (en) * | 1967-04-28 | 1969-05-13 | Mcneilab Inc | Certain 4-diloweralkylamino-lower alkyl - 5 - pyridyl (or phenyl)-2,3-dihydro - 1 - benzothiepins and derivatives thereof |
| US4104280A (en) * | 1977-02-04 | 1978-08-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Dibenzo [b.f]thiepin and dibenzo[b.f]oxepin derivatives |
| SU1321375A3 (ru) * | 1982-05-06 | 1987-06-30 | Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма) | Способ получени производных дигидробензопирана или дигидробензотиопирана или их фармацевтически приемлемых солей |
| JPS61130286A (ja) * | 1984-11-28 | 1986-06-18 | Suntory Ltd | ２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン誘導体 |
| WO1989006534A1 (en) * | 1988-01-15 | 1989-07-27 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds |
| DE4128690A1 (de) * | 1991-08-29 | 1993-03-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Bicyclische sulfone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JP3042156B2 (ja) * | 1992-02-20 | 2000-05-15 | 田辺製薬株式会社 | ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体 |
| DE69315920T2 (de) * | 1992-09-04 | 1998-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung |
-
1997
- 1997-12-13 DE DE19755480A patent/DE19755480A1/de not_active Ceased
-
1998
- 1998-11-03 NZ NZ332622A patent/NZ332622A/xx unknown
- 1998-11-03 MY MYPI98004994A patent/MY133169A/en unknown
- 1998-11-17 PE PE1998001116A patent/PE133499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-23 DE DE59806523T patent/DE59806523D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-23 AT AT98122218T patent/ATE229016T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 EP EP98122218A patent/EP0922703B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-23 SI SI9830350T patent/SI0922703T1/xx unknown
- 1998-11-23 ES ES98122218T patent/ES2189072T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-23 DK DK98122218T patent/DK0922703T3/da active
- 1998-11-23 PT PT98122218T patent/PT922703E/pt unknown
- 1998-12-03 AR ARP980106155A patent/AR017800A1/es unknown
- 1998-12-09 BR BR9805437-6A patent/BR9805437A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 CZ CZ19984076A patent/CZ294990B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 CO CO98073439A patent/CO4990950A1/es unknown
- 1998-12-10 ZA ZA9811346A patent/ZA9811346B/xx unknown
- 1998-12-10 UY UY25296A patent/UY25296A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-10 SK SK1699-98A patent/SK283366B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 AU AU97073/98A patent/AU747979B2/en not_active Ceased
- 1998-12-11 PL PL330257A patent/PL194934B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 NO NO985818A patent/NO985818L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-12-11 HU HU9802886A patent/HU226014B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 IL IL12751898A patent/IL127518A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 CA CA002256007A patent/CA2256007C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-11 JP JP10353219A patent/JPH11246547A/ja active Pending
- 1998-12-11 KR KR1019980054315A patent/KR19990062982A/ko not_active Ceased
- 1998-12-11 CN CNB981253180A patent/CN100376564C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-11 US US09/208,990 patent/US6013809A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-15 RU RU98122335/04A patent/RU2197484C2/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2136680C1 (ru) | Производные амина и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US5935958A (en) | Muscarinic antagonists | |
| EP0912534B1 (en) | Muscarinic antagonists | |
| US5622951A (en) | Piperazine derivatives as 5-HT antagonists | |
| JPH0561273B2 (cs) | ||
| CZ294990B6 (cs) | Substituované heterocyklické benzocykloalkeny, způsob jejich výroby a jejich použití jako analgeticky účinných látek v léčivech | |
| EP0650964A1 (en) | 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives | |
| US4567177A (en) | Imidazoline derivatives as α2 -antagonists | |
| US4415736A (en) | Certain tetrahydropyridine intermediates | |
| Atwal et al. | Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroaminonaphthols: antihypertensive agents, calcium channel blockers, and adrenergic receptor blockers with catecholamine-depleting effects | |
| US6043269A (en) | cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes | |
| US4889941A (en) | Synthetic flavonoids as inhibitors of leukotrienes and 5-lipoxygenase | |
| AU645373B2 (en) | Chroman derivatives | |
| EP0313288B1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists | |
| EP0050387B1 (en) | Benzo (4,5) pyrano (2,3c) pyrroles, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing same | |
| US6077845A (en) | Acridin derivatives | |
| US5118687A (en) | 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US5310750A (en) | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| JPH07165736A (ja) | ナフトキサジン類 | |
| JPH02290856A (ja) | ベンズアゼピンおよびベンゾチアゼピン誘導体 | |
| JPH08507041A (ja) | ベンゾピラン誘導体 | |
| KR940009533B1 (ko) | 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법 | |
| US4474782A (en) | Alkenyl and alkynyl morpholine compounds, compositions and use | |
| US4421916A (en) | Intermediates for octahydrobenzofuro[3,2-e]isoquinolines | |
| FI76575B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azatetracykliska karbonitriler. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091210 |