KR20010053010A

KR20010053010A - 엔-페닐-엔'-페닐프로필피페라진 유도체 및 그의제조방법

Info

Publication number: KR20010053010A
Application number: KR1020007014414A
Authority: KR
Inventors: 라이타 히가시노; 미네요 타케이; 준 치키자와; 에이이치 나가노; 히로키 사토
Original assignee: 이베 사치아키; 제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤
Priority date: 1998-06-30
Filing date: 1999-06-28
Publication date: 2001-06-25
Also published as: EP1090913A1; HUP0102609A2; CA2336083A1; PL345166A1; BR9911992A; CN1307563A; US6395739B1; NO20006542L; AU742720B2; AU4290399A; HUP0102609A3; TR200003884T2; WO2000000471A1; PE20001332A1; EP1090913A4; NO20006542D0; ZA200007636B

Abstract

본 발명은 일반식(1)

(식중, R¹은 저급알킬기를 나타내며, R²는 저급알콕시기를 나타내며, R³는 시아노기, 카르복실기 또는 인돌카르보닐기를 나타낸다.)로 표시되는 N-페닐-N'-페닐프로필피페라진 유도체 및 이를 함유하는 의약 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 이 화합물은 강한 α₁-아드레날린 작동성 수용체 차단작용을 가지며, 고혈압, 울혈성심부전, 심근허헐, 부정맥, 협심증, 전립선비대증에 동반하는 배뇨장애, 빈뇨증 등의 예방·치료에 유용하다.

Description

엔-페닐-엔'-페닐프로필피페라진 유도체 및 그의 제조방법{N-PHENYL-N'-PHENYLPROPYLPIPERAZINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}

α₁-아드레날린 작동성 수용체 차단제는 혈관확장작용 또는 혈관저항을 감소시키는 작용을 하며, 본태성 고혈압, 신장성 고혈압과 같은 고혈압, 울혈성심부전, 심근허혈, 부정맥, 협심증 등의 예방·치료제로 알려져 있고, 많은 화합물이 보고되고 있다. 또한, α₁-아드레날린 작동성 수용체는 사람 방광경부내 괄약근의 수축에 크게 관여하고 있다는 사실이 발견되었고(J. Urol., 134,396(1985)), 그 차단제는 전립선비대증에 동반하는 배뇨장애, 빈뇨증 등을 선택적으로 치료할 수 있는 약제로 주목받고 있다. 예를 들면, 염산프라조신, 우라피딜(영국특허 제1156973호, 독일특허 제1942405호, WO89/ 12634, WO90/03972)은 고혈압증 또는 전립선비대증에 동반하는 배뇨장애의 치료약으로서, 염산탐슬로신은 전립선비대증에 동반하는 배뇨장애의 치료약으로서 사용되고 있다(일본국 특개소 56-110665호).

그러나, 종래의 α₁-아드레날린 작동성 수용체 차단제는 상기 증상의 예방·치료에 충분한 효과를 나타내고 있다고는 할 수 없고, 또한, 기립성 저혈압, 의식상실 등의 부작용이 발생한다는 사실이 알려져 있으며, 이들의 개선을 위해서 새로운 약제의 개발이 요망되고 있다.

본 발명은 α₁-아드레날린 작동성 수용체 차단작용을 가지며, 의약으로서 유용한 페닐피페라진 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명자들은 특정의 N-페닐-N'-페닐프로필피레라진 유도체가 강한 α₁-아드레날린 작동성 수용체 차단작용을 가지며, 의약으로서 유용하다는 사실을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 일반식(1)

(식중, R¹은 저급알킬기를 나타내며, R²는 저급알콕시기를 나타내며, R³는 시아노기, 카르복실기 또는 인돌카르보닐기를 나타낸다.)로 표시되는 N-페닐-N'-페닐프로필피페라진 유도체 또는 그의 염 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 일반식(1)로 표시되는 N-페닐-N'-페닐프로필피페라진 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 일반식(1)로 표시되는 N-페닐-N'-페닐프로필피페라진 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 α₁-아드레날린 작동성 수용체 차단제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 일반식(1)로 표시되는 N-페닐-N'-페닐프로필피페라진 유도체 또는 그의 염 및 의약으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 일반식(1)로 표시되는 N-페닐-N'-페닐프로필피페라진 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 사용을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 일반식(1)로 표시되는 N-페닐-N'-페닐프로필피페라진 유도체 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 고혈압, 울혈성심부전, 심근허혈, 부정맥, 협심증, 전립선비대증에 동반하는 배뇨장애 또는 빈뇨증의 치료방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명자들이 선출원한 WO95/26955 및 WO99/03831에는 인돌부틸산유도체가 α₁-아드레날린 작동성 수용체 차단작용을 갖는다는 사실이 기재되어 있으나, 상기 일반식(1)의 화합물에 어떠한 작용이 있는지에 대해서는 기재되어 있지 않다.

[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]

본 발명에서 「저급」이란, 탄소수 1∼6의 직쇄, 분지쇄 또는 환상의 탄소쇄를 의미한다.

따라서, 「저급알킬기」로는 탄소수 1∼6의 직쇄, 분지쇄 또는 환상의 알킬기, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 시클로부틸기, 펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 이소펜틸기, tert-펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 시클로펜틸기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 이소헥실기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-메틸-1-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 이 중에서 보다 바람직한 저급알킬기는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상의 알킬기이며, 메틸기가 특히 바람직하다.

또한, 저급알콕시기로는 탄소수 1∼6의 직쇄, 분지상 또는 환상의 알콕시기, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 시클로프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 시클로부톡시기, 펜틸옥시기, 1-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 이소펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 네오펜틸옥시기, 1-에틸프로폭시기, 시클로펜틸옥시기, 헥실옥시기, 1-메틸펜틸옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 이소헥실옥시기, 1-에틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기, 3,3-디메틸부톡시기, 1-메틸-1-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,2,2-트리메틸프로폭시기, 시클로헥실옥시기 등을 들 수 있다. 이 중에서 보다 바람직한 저급알콕시기는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상의 알콕시기이며, 메톡시기가 특히 바람직하다.

본 발명에서 「인돌카르보닐기」란, 카르보닐기의 일단에 인돌이 결합되어 구성되는 기를 의미하며, 예를 들면 (인돌-1-일)카르보닐기, (인돌-2-일)키르보닐기, (인돌-3-일)카르보닐기, (인돌-4-일)카르보닐기, (인돌-5-일)카르보닐기, (인돌-6-일)카르보닐기, (인돌-7-일)카르보닐기를 들 수 있고, 이 중에서도 (인돌-3-일)카르보닐기가 특히 바람직하다.

일반식(1) 중, R¹으로는 메틸기가 바람직하며, R²로는 메톡시기가 바람직하다. 또한, R³로는 시아노기, 카르복실기 또는 (인돌-3-일)카르보닐기가 바람직하고, 시아노기 또는 카르복실기가 특히 바람직하다.

본 발명 화합물(1)은 산 또는 염기와 염을 형성한다. 이러한 산과의 염으로는 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 광산이나; 개미산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸말산, 말레인산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산과 같은 유기산이나; 아스파라긴산, 글루타민산과 같은 산성아미노산 등과의 염을 들 수 있다. 이러한 염기와의 염으로는 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 아연과 같은 무기염기와의 염; 암모늄염 등을 들 수 있다.

본 발명에는 본 발명 화합물(1)의 각종 용매화물과 결정다형의 물질도 포함되며, 본 발명 화합물(1)의 광학활성체 뿐만 아니라 라세미체, R- 및 S-입체이성체도 모두 포함된다.

본 발명 화합물(1)은 예를 들면, 이하의 반응식에 따라 제조할 수 있다.

(식중, R¹및 R²는 상기와 동일하다.)

공지의 반응으로 제조된 4'-저급알킬-3-클로로프로피오페논(2)에 대해서 수소화붕소나트륨 등의 수소화붕소화합물에 의한 환원반응을 행함으로써 3-클로로-1-(4-알킬페닐)-1-프로판올(3)을 제조할 수 있다. 반응은 메탄올, 에탄올과 같은 알콜계용매 중, 냉각하, 실온하, 가온하 또는 가열하로 행할 수 있다. 또한, 본 반응에 의해 얻어진 3-클로로-1-(4-알킬페닐)-1-프로판올(3)은 광학활성인 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디(p-톨루오일)타르타르산과 같은 광학분할제를 사용한 광학분할조작에 의해 각종 광학이성체, R-이성체 또는 S-이성체 등으로 분할할 수 있다.

또한, 화합물(2)에 (R)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘과 보란-디에틸아닐린 복합체를 첨가하여 반응시킴으로써 S체의 3-클로로-1-(4-메틸페닐)-1-프로판올(3)을 제조할 수 있고, 화합물(2)에 (S)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘과 보란-디에틸아닐린 복합체를 첨가하여 반응시킴으로써 R체의 3-클로로-1-(4-메틸페닐)-1-프로판올(3)을 제조할 수 있다. 이들 R체, S체를 본 반응이후의 각 반응에 사용함으로써 R체, S체의 본 발명 화합물(1)을 제조할 수 있다. 또한, 상기 환원반응은 보란-디에틸아닐린 복합체를 첨가하는 대신에 수소화붕소나트륨, 디메틸황산 및 N,N-디에틸아닐린을 첨가함으로써 행할 수 있다.

화합물(3)에 1-(2-저급알콕시페닐)피페라진 유도체(4), 요드화칼륨 및 염기를 첨가하여 반응시킴으로서 N-(3-히드록시-3-페닐프로필)피페라진 유도체(5)를 제조할 수 있다. 염기로는 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨 과 같은 알카리금속탄산염; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민과 같은 트리알킬아민류; 피리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 피리딘류를 들 수 있다. 반응은 통상 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤, 메틸렌클로라이드 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서 실온하, 가온하 또는 가열하로 행할 수 있다.

N-(3-히드록시-3-페닐프로필)피페라진 유도체(5)에 p-플루오로벤조니트릴을 반응시킴으로써 R³가 시아노기인 본 발명 화합물(1a)을 얻을 수 있다. 반응은 통상, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨 등의 염기 존재하, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 등, 반응에 영향을 미치지 않는 용매의 존재 또는 비존재하에서 행해진다. 반응은 냉각하, 실온하, 가온하 또는 가열하에서 행할 수 있다.

R³가 시아노기인 본 발명 화합물(1a)은 가수분해함으로써 R³가 카르복실기인 본 발명 화합물(1b)로 이끌어 낼 수 있다. 반응은 통상 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 염기 존재하, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등의 용매 또는 이들 용매와 물과의 혼합용매 중에서 가온, 가열 또는 가열환류함으로써 행해진다.

R³가 카르복실기인 본 발명 화합물(1b)은 염화티오닐, 염화옥자릴, 3염화인 또는 5염화인과 같은 할로겐화제를 반응시켜 본 발명 화합물(1b)의 카르복실기를 활성화하고, 별도로 준비한 인돌과 유기금속화합물과의 반응체를 첨가하여 반응시킴으로써 R³가 인돌카르보닐기인 본 발명 화합물(1c)를 이끌어 낼 수 있다. R³가 카르복실기인 본 발명 화합물(1b)의 카르복실기를 활성화하는 반응에서 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐계 용매 등, 반응에 영향을 미치지 않는 용매의 존재하 또는 비존재하로 실온하, 가온하 또는 가열하에서 행할 수 있다. 인돌을 유기금속화합물과 반응시켜 생기는 반응체의 조제에서는 반응에 사용되는 용매는 반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 좋고, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐계 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르계 용매, 또는 톨루엔, 퀴실렌과 같은 벤젠계 용매를 사용할 수 있다. 유기금속화합물로는 유기리튬화합물, 유기알루미늄화합물, 유기아연화합물, 유기마그네슘화합물을 들 수 있고, 유기리튬화합물로는 메틸리튬, 부틸리튬 등을, 유기알루미늄화합물로는 트리메틸알루미늄, 트리에틸알루미늄을, 유기아연화합물로는 디메틸아연, 디에틸아연 등을, 유기마그네슘화합물로는 염화메틸마그네슘, 염화에틸마그네슘, 브롬화메틸마그네슘, 브롬화에틸마그네슘, 요드화메틸마그네슘, 요드화에틸마그네슘 등을 사용할 수 있다. 본 반응은 아연화합물 존재하 또는 비존재하에서 행할 수 있고, 특히 아연화합물의 존재하로 행하는 것이 바람직하며, 이 경우 아연화합물로는 염화아연, 브롬화아연, 요드화아연 등을 사용할 수 있다. 반응은 냉각하, 실온하, 가온하 또는 가열하에서 행할 수 있다.

본 발명으로 얻어진 N-페닐-N'-페닐프로필피페라진 유도체(1)는 통상의 방법에 따라 산 또는 염기와의 염으로 변환할 수 있다.

본 발명으로 얻어진 N-페닐-N'-페닐프로필피페라진 유도체(1) 및 그의 염으로는 각종 용매화물이나 결정다형의 물질이 포함되고, 원료, 부제환원반응, 광학활성 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디(p-톨오일)타르타르산 등의 광학분할제를 사용한 광학분할조작을 적절히 선택함으로써 라세미체, 각종광학이성체, R-이성체 또는 S-이성체 등을 제조할 수 있다.

이렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물(1)은 후술하는 바와 같이, 우수한 α₁-아드레날린 작동성 수용체 차단작용을 가지며, 안정성도 높기 때문에 고혈압, 울혈성심부전, 심근허혈, 부정맥, 협심증, 전립선비대증에 동반하는 배뇨장애, 빈뇨증 등의 예방·치료제로 유용하다.

본 발명 화합물(1)은 의약상 허용되는 담체를 배합하여 경구투여용 혹은 비경구투여용 제제 등의 의약조성물로 할 수 있다. 경구투여용 제제로는 상기 화합물을 적당한 첨가제, 예를 들면, 젖당, 만니톨, 옥수수전분, 결정셀룰로오즈와 같은 부형제, 셀룰로오즈 유도체, 아라비아고무, 젤라틴과 같은 결합제, 카르복시메틸셀룰로오즈칼슘과 같은 붕괴제, 타르크, 스테아린산마그네슘과 같은 활택제 등과 적절히 조합시킴으로써 정제, 산제, 과립제, 캡슐제로 할 수 있다. 또한, 이들 고형제제를 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈푸탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 아세테이트석시네이트, 셀룰로오즈아세테이트푸탈레이트, 메타아크릴레이트코폴리머와 같은 피복용기제를 사용하여 장용성 제제로 할 수도 있다. 비경구투여용 제제로는 예를 들면 물, 에탄올, 글리세린, 실용 계면활성제 등을 조합함으로써 주사용액제, 또한, 좌제용기제를 사용하여 좌제로 할 수 있다.

투여량은 연령, 체중, 증상, 치료효과, 투여방법, 투여기간에 따라 상이하며, 통상, 경구투여의 경우에는 본 발명 화합물(1)로 1∼2000㎎/일, 바람직하게는 10∼300㎎/일의 투여범위에서 1일 1∼3회의 범위로 투여한다.

이하에 본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

(S)-4-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1-(4-메틸페닐)프로폭시]벤조니트릴2염산염의 제조

(공정 1)

4'-메틸-3-클로로프로피오페논의 제조

A.A.Khalaf의 방법(Bulletin de la Societe de France. No. 7-8. ll 285∼291, 1984)에 준하여 제조하였다.

염화알루미늄 480g을 메틸렌클로라이드 1125㎖에 현탁하고, 니트로메탄 195㎖를 적하하여 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서 톨루엔 321㎖를 적하하고 실온에서 1시간 교반하였다. 이 액에 10∼15℃에서 3-클로로프로피오닐클로라이드 289㎖를 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고 얼음을 가하여 메틸렌클로라이드, 물 및 농염산을 가해 교반하였다. 유기층과 수층으로 분액하고 유기층을 1규정 염산, 포화중조수, 포화식염수로 차례로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압유거하였다. 잔유물을 헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매에서 재결정하여 백색결정의 표기화합물 457.9g을 얻었다.

융점 : 77.5∼78.5℃

(공정 2)

(S)-3-클로로-1-(4-메틸페닐)-1-프로판올의 제조

아르곤분위기하에서 4'-메틸-3-클로로프로피오페논 18.2g 및 (R)-5,5-디페닐 -2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘 277㎎을 테트라히드로푸란 100㎖에 용해하고, 수냉하에서 보란-디에틸아닐린 복합체 18㎖를 적하하여 동일한 온도에서 1시간 30분 교반하였다. 반응액을 빙냉하고 메탄올 50㎖를 적하하여 동일한 온도에서 30분간 교반하고, 1규정 염산을 가해 교반한 후, 염화나트륨을 가해 염석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1규정 염산, 포화중조수, 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압증류함으로써 무색고체의 표기화합물 17.4g을 얻었다.

융점 : 48∼50℃

¹H-NMR (CDCℓ₃) δ : 1.90∼1.94 (1H,m), 2.00∼2.13 (1H,m),

2.16∼2.30 (1H,m), 3.50∼3.60 (1H,m), 3.67∼3.78 (1H,m),

4.90 (1H,quint), 7.15∼7.30 (4H,m)

IR (KBr) cm^-1: 3300

MS (EI) m/e : 184, 186 (M⁺)

[α]_D(C=1, CHCℓ₃) : -22.5°

(공정 3)

(S)-3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1-(4-메틸페닐)-1-프로판올의 제조

(S)-3-클로로-1-(4-메틸페닐)-1-프로판올 17.4g, 1-(2-메톡시페닐)피페라진 염산염 22.9g, 요드화칼륨 49.8g 및 트리에틸아민 45㎖를 N,N-디메틸포름아미드 230㎖에 현탁하고 내온 60℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 물 속에 붓고, 포화중조수를 가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압증류하였다. 잔유물을 헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매에서 재결정하여 밝은 분홍색 결정의 표기화합물 22.8g을 얻었다.

융점 : 127.5∼128.5℃

¹H-NMR (CDCℓ₃) δ: 1.86∼1.96(2H,m), 2.34(3H,s), 2.62∼2.96(6H,m),

3.14 (4H,br), 3.86 (3H,s), 4.94 (1H,t), 6.84∼7.06 (4H,m),7.15 (2H,d),

7.23∼7.32 (2H,m)

IR (KBr) cm^-1: 3400

MS (FAB) m/e : 341 (MH⁺)

[α]_D(C=1, CHCℓ₃) : -60.8°

(공정 4)

(S)-3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1-(4-메틸페닐)-1-프로판올 22.7g 및 p-플루오로벤조니트릴 8.88g을 N,N-디메틸포름아미드 230㎖에 용해하고 빙냉하에서 tert-부톡시칼륨 11.2g을 가하여 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 반응액을 물 속에 붓고 1규정 염산을 가하여 pH를 6으로 조정하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압유거하였다. 잔유물을 디에틸에테르로 용해하고 4규정 염산-디옥산 용액을 가하여 감압농축하고 잔사에 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매를 가하여 교반한 후, 석출결정을 여과하여 취하고, 이 결정을 디에틸에테르와 에틸아세테이드의 혼합용매로 세정함으로써 밝은 분홍색 결정의 표기화합물 32.5g을 얻었다. 수율 95%

융점 : 169.5∼170.5℃ (분해)

¹H-NMR (CDCℓ₃) δ : 2.33 (3H,s), 2.50∼2.62 (2H,m), 3.25∼3.42 (2H,m),

3.50∼3.65 (4H,m), 4.08 (3H,s), 4.34∼4.57 (2H,m), 5.13 (2H,t),

5.52 (1H,t),6.91 (2H,d), 7.02∼7.26 (6H,m), 7.44∼7.52 (3H,m),

8.22 (1H,dd), 13.90 (1H,brs)

IR (KBr) cm^-1: 3450, 3360, 2361, 2228, 1605

MS (FAB) m/e : 442 (MH⁺)

[α]_D(C=1, CHCℓ₃) : 0.30°

실시예 2

(S)-4-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1-(4-메틸페닐)프로폭시]벤조산의 제조

(S)-4-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1-(4-메틸페닐)프로폭시]벤조니트릴2염산염 32.0g을 75% 에탄올 수용액 320㎖에 가열용해하고, 수산화칼륨 81.9g을 가하여 20시간 가열환류하였다. 반응액을 감압농축하고 잔유물에 물을 가하여 현탁하고, 농염산을 가하여 pH를 6으로 조정한 후, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 차례로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압유거하였다. 잔사에 메탄올을 가하여 가열용해하고 방냉함으로써 밝은 분홍색 결정의 표기화합물 24.5g을 얻었다. 수율 86%

융점 : 188∼189℃ (분해)

¹H-NMR (CDCℓ₃) δ : 2.14∼2.26 (2H,m), 2.31 (3H,s), 2.50∼2.62 (1H,m),

2.84∼3.25 (9H,m), 3.84 (3H,s), 5.35 (1H,t), 6.72 (2H,d),

6.81∼7.02 (4H,m),7.12 (2H,d), 7.24 (2H,d), 7.60 (2H,d), 8.30 (1H,br)

IR (KBr) cm^-1: 3450, 1655, 1603

MS (FAB) m/e : 461 (MH⁺)

[α]_D(C=1, CHCℓ₃) : -35.0°

실시예 3

(S)-3-[4-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1-(4-메틸페닐)프로폭시]벤조일]인돌염산염의 제조

메틸렌클로라이드 100㎖에 (S)-4-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1-(4-메틸페닐)프로폭시]벤조산 10.0g을 가하고 나서 염화티오닐 2㎖를 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액에 메틸렌클로라이드 및 포화중조수를 가해 교반한 후 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수화산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거함으로써 산클로라이드를 얻었다.

별도로 메틸렌클로라이드 30㎖에 인돌 3.06g을 가하여 빙냉하로 3M메틸마그네슘브로마이드-디에틸에테르용액 8.7㎖를 가하여 동일한 온도에서 10분간 교반하고, 이어서 1M염화아연-디에틸에테르 용액 52.2㎖를 가해 실온으로 하여 20분간 교반하였다. 이 액에 먼저 얻은 산클로라이드 메틸렌클로라이드 100㎖용액을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 후, 메탄올 50㎖를 가하여 교반한 후, 클로로포름 200㎖ 속에 붓는다. 1규정 염산, 물, 포화중조수, 포화식염수로 차례로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거하였다. 잔사를 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합용매에 용해하고 4규정 염산-디옥산을 가하여 석출결정을 여과하여 취함으로써 밝은 분홍색 결정의 표기화합물 10.5g을 얻었다. 수율 81%

융점 : 163∼166℃ (분해)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2.20∼2.60 (5H,m), 3.08∼3.67 (10H,m),

3.80 (3H,s), 5.56∼5.64 (1H,m), 6.68∼7.09 (6H,m), 7.16∼7.27 (4H,m),

7.38 (2H,d), 7.48∼7.55 (1H,m), 7.72 (2H,d), 7.88 (1H,d),

8.17∼8.23 (1H,m)

IR (KBr) cm^-1: 3320, 2290, 1609

MS (FAB) m/e : 560 (MH⁺)

[α]_D(C=1, MeOH) : -15.4°

또한, (S)-3-[4-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1-(4-메틸페닐)프로폭시]벤조일]인돌염산염 2.0g을 메틸렌클로라이드에 현탁하고, 포화중조수를 가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압유거하였다. 잔유물을 에틸아세테이트와 디이소프로필에테르의 혼합용매에서 재결정하여 미황색 결정의 (S)-3-[4-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1-(4-메틸페닐)프로폭시]벤조일]인돌 1.4g을 얻었다.

융점 : 168∼170℃

¹H-NMR (CDCℓ₃) δ : 1.95∼2.15 (1H,m), 2.20∼2.40 (1H,m),

2.33 (3H,s), 2.60 (2H,brs), 2.68 (4H,brs), 3.12 (4H,brs),

3.86 (3H,s),5.33 (1H,dd), 6.82∼7.05 (6H,m), 7.15 (2H,d),

7.25∼7.33 (4H,m), 7.37∼7.45 (1H,m), 7.62 (1H,d),

7.74 (2H,d), 8.30∼8.40 (1H,m),8.72 (1H,brs)

IR (KBr) cm^-1: 1599

MS (FAB) m/e : 560 (MH⁺)

[α]_D ²⁰(C=1.0, MeOH) : -28.1°

〈α₁-아드레날린 작동성 수용체 차단작용〉

토끼를 방혈치사시킨 후, 하부 요로계에서 요도와 전립선을 적출하고, 륜상방향의 평활근 표본을 제작하였다. 표본은 37℃에서 크레브스(Krebs) 용액을 포함, 95% O₂와 5% CO₂가스를 통기한 organ bath 중에 현수시켰다. 1g 정지장력하에서 등척성 수축을 이소메트릭 트랜스듀서(Nihon Kogen : TB-651T)로 열팬식 기록계 (Nihon Denki San'ei : RECTI HORIZ 8K)에 기록하였다.

표본은 60분간 평형화시킨 후, 페닐레프린(Phenylephrine)의 일정농도(10^-5M)를 이용하여 수축시켜 organ bath를 영양액으로 세정 후, 다시 표본의 수축반응이 일정해질 때까지 60분간 휴지시간을 두고 동일한 조작을 반복하였다. 이어서 페닐레프린을 누적(10^-7∼3×10^-4M)에 투여하고 용량작용곡선을 구하여 이를 대조로 하였다. 표본을 세정 후 다시 60분간 휴지시키고 피험액(피험약을 포함한 DMSO 용액 ; 10^-7∼10^-5M)을 30분간 처리하고 페닐레프린의 용량작용곡선을 구하였다.

영양액의 조성은 다음과 같다.

NaCℓ 118.4mM, KCℓ 4.7mM, MgCℓ₂1.2mM, CaCℓ₂2.5mM, NaHCO₃25.0mM, 글루코오스 1.1mM, KH₂PO₄1.2mM.

또한, 영양액 중에는 프로프라노롤(β-아드레날린 길항제)10^-5M을 약물투여 10분전에 첨가하였다.

각 피험약의 α₁-아드레날린 작동성 수용체 차단작용의 유효성은 pA₂(길항물질의 비존재하와 동일한 효과를 내기 위하여 필요한 아고니스트의 농도가 길항물질의 존재하에서 2배가 되는 길항물질의 몰농도 대수의 역수)를 계산하여 평가하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

표 1

	pA2
	전립선	요도
실시예 1실시예 2실시예 3	8.008.676.89	8.448.736.29

제제예 1

실시예 1의 화합물 20g, 유당 315g, 옥수수전분 125g 및 결정셀룰로오즈 25g을 균일하게 혼합하고 7.5% 히드록시프로필셀룰로오즈 수용액 200㎖를 가하여 압출조립기로 직경 0.5㎜ 스크린을 사용하여 과립으로 하고 즉시 마루머라이저 (marumerizer)로 둥글게 한 후, 건조하여 과립제로 하였다.

제제예 2

상기 제제예 1에서 제조한 과립에 하기 조성 필름코팅액 1.9㎏을 유동조립기를 사용하여 코팅하고 장용성 과립제로 하였다.

코팅액 조성 : 히드록시프로필메틸셀룰로오즈-푸탈레이트 5.0%, 스테아린산 0.25%, 메틸렌클로라이드 50.0% 및 에탄올 44.75%.

제제예 3

실시예 2의 화합물 20g, 유당 100g, 옥수수전분 36g, 결정셀룰로오즈 30g, 카르복시메틸셀룰로오즈칼슘 10g 및 스테아린산마그네슘 4g을 균일하게 혼합하고 직경 7.5㎜의 페시틀(pestle) 단발타정기로 1정 200㎎의 정제로 하였다.

제제예 4

상기 제제예 3에서 제조한 정제에 하기 조성 코팅액을 스프레이코팅하고 1정당 10㎎을 피복하여 장용성 필름코팅정제로 하였다.

코팅액 조성 : 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 푸탈레이트 8.0%, 마이버셋 0.4%, 메틸렌클로라이드 50.0%, 표백밀랍 0.1% 및 이소프로판올 41.5%.

제제예 5

실시예 3의 화합물 200g, 폴리솔베이트80 20g 및 중쇄지방산 트리글리세리드 1780g을 혼합하여 완전히 용해시킨 후, 젤라틴 100부, 농글리세린 30부, 에틸파라벤 0.4부 및 프로필파라벤 0.2부로 구성되는 연캡슐용 피막액을 사용하여 로터리법으로 1캡슐 200㎎의 약액을 함유하는 연캡슐제를 만들었다.

제제예 6

실시예 2의 화합물 100㎎

아세트산나트륨 2㎎

아세트산(pH5.8 조정용) 적량

증류수 잔량

계 10㎖/바이알

상기 처방으로 통상의 방법에 따라 주사제로 하였다.

본 발명 페닐피페라진 유도체는 강력한 α₁-아드레날린 작동성 수용체 차단작용을 가지며, 안정성도 높기 때문에 고혈압, 울혈성심부전, 심근허혈, 부정맥, 협심증, 전립선비대증에 동반하는 배뇨장애, 빈뇨증 등의 예방·치료에 유용하다.

Claims

일반식 (1)

(식중, R¹은 저급알킬기를 나타내며, R²는 저급알콕시기를 나타내며, R³는 시아노기, 카르복실기 또는 인돌카르보닐기를 나타낸다.)로 표시되는 N-페닐-N'-페닐프로필피페라진 유도체 또는 그의 염.
청구항 1에 있어서, R³가 시아노기 또는 카르복실기인 N-페닐-N'-페닐프로필피페라진 유도체 또는 그의 염.
청구항 1 또는 2에 기재된 N-페닐-N'-페닐프로필피페라진 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약.
청구항 1 또는 2에 기재된 N-페닐-N'-페닐프로필피페라진 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 α₁-아드레날린 작동성 수용체 차단제.
청구항 3에 있어서, 고혈압, 울혈성심부전, 심근허혈, 부정맥, 협심증, 전립선비대증에 동반하는 배뇨장애 또는 빈뇨증의 예방·치료제인 의약.
청구항 1 또는 2에 기재된 N-페닐-N'-페닐프로필피페라진 유도체 또는 그의 염 및 의약으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
청구항 6에 있어서, 고혈압, 울혈성심부전, 심근허혈, 부정맥, 협심증, 전립선비대증에 동반하는 배뇨장애 또는 빈뇨증의 예방·치료제인 의약조성물
청구항 1 또는 2에 기재된 N-페닐-N'-페닐프로필피페라진 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 사용.
청구항 8에 있어서, 의약이 고혈압, 울혈성심부전, 심근허혈, 부정맥, 협심증, 전립선비대증에 동반하는 배뇨장애 또는 빈뇨증의 예방·치료제의 사용.
청구항 1 또는 2에 기재된 N-페닐-N'-페닐프로필피페라진 유도체 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 고혈압, 울혈성심부전, 심근허혈, 부정맥, 협심증, 전립선비대증에 동반하는 배뇨장애 또는 빈뇨증의 처치방법.
일반식(5)

(식중, R¹은 저급알킬기를 나타내며, R²는 저급알콕시기를 나타낸다.)

로 표시되는 화합물에 p-플루오로벤조니트릴을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(1a)

(식중, R¹및 R²는 상기와 동일하다.)

로 표시되는 화합물의 제조방법.
일반식(1a)

(식중, R¹은 저급알킬기를 나타내며, R²는 저급알콕시기를 나타낸다.)

로 표시되는 화합물에 가수분해하는 것을 특징으로 하는 일반식(1b)

(식중, R¹및 R²는 상기와 동일하다.)

로 표시되는 화합물의 제조방법.
일반식(1b)

(식중, R¹은 저급알킬기를 나타내며, R²는 저급알콕시기를 나타낸다.)

로 표시되는 화합물에 할로겐화제를 반응시키고, 이어서 인돌과 유기금속화합물의 반응체를 아연화합물 존재하 또는 비존재하로 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(1c)

(식중, R¹및 R²는 상기와 동일하다.)

로 표시되는 화합물의 제조방법.
일반식(5)

(식중, R¹은 저급알킬기를 나타내며, R²는 저급알콕시기를 나타낸다.)

로 표시되는 화합물에 p-플루오로벤조니트릴을 반응시켜 일반식(1a)

(식중, R¹및 R²는 상기와 동일하다.)

로 표시되는 화합물을 얻어 이 화합물(1a)을 가수분해하는 것을 특징으로 하는 일반식(1b)

(식중, R¹및 R²는 상기와 동일하다.)

로 표시되는 화합물의 제조방법.
일반식(5)

(식중, R¹은 저급알킬기를 나타내며, R²는 저급알콕시기를 나타낸다.)

로 표시되는 화합물에 p-플루오로벤조니트릴을 반응시켜 일반식(1a)

(식중, R¹및 R²는 상기와 동일하다.)

로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물(1a)을 가수분해하여 일반식(1b)

(식중, R¹및 R²는 상기와 동일하다.)

로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물(1b)에 할로겐화제를 반응시키고 나서 인돌과 유기금속화합물의 반응체를 아연화합물의 존재하 또는 비존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(1c)

(식중, R¹및 R²는 상기와 동일하다.)

로 표시되는 화합물의 제조방법.