JP2001500142A - Ｄ４受容体選択性を有するピペラジン誘導体 - Google Patents

Ｄ４受容体選択性を有するピペラジン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） ［式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に与えられた意味をもつ］を有するピペラジン誘導体が、Ｄ４受容体選択性をもつドーパミンリガンドであり、不安状態、うつ病、精神分裂病、強迫観念、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、悪心および消化管障害の治療および予防に適する。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｄ４受容体選択性を有するピペラジン誘導体 本発明は式Ｉ ［式中、Ｒ1は、ピリジルまたはフェニルであり、各々は非置換または、Ｐｈま たは２−チエニルまたは３−チエニルによって単置換されており、 Ｒ2は、Ｐｈ’またはＨｅｔであり、 ＰｈおよびＰｈ’は、それぞれ互いに独立してフェニルであり、両方の基が各々 の場合に非置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ Ｎ、ＣＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2または２−チエニルまたは３− チエニルによって単置換、二置換または三置換されていてもよく、 Ｈｅｔは、５−１０員環の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環性複素環式 基または二環性複素環式基であり、１個または２個のＮ原子および／または１個 または２個のＯ原子が存在してもよく、複素環式基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＡ 、ＣＦ3、ＡまたはＮＯ2によって単置換または二置換されていてもよく、そして Ａは、１個から６個のＣ原子を有するアルキルである］のピペラジン誘導体およ びそれらの生理学的に許容される塩に関する。 本発明は、医薬品の製造のために使用できる新規化合物を発見する目的に基づ いている。 式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩は、価値ある薬理 学的性質をもつことが発見された。式Ｉの化合物は、Ｄ２およびＤ３受容体（Ｃ ｒｅｅｓｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６，３７７−３ ８１（１９７７）と類似の方法）と比べて；ドーパミン受容体のリガンドおよび クローンされたヒトドーパミンＤ４、Ｄ３およびＤ２受容体（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ.，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ ＭＤ２１２２７，ＵＳＡよ り入手）としての3Ｈ−スピロペリドールと比べてＤ４受容体に対する選択性を もつドーパミンリガンドである。化合物は、精神分裂病、認知障害、不安、うつ 病、悪心、遅発性ジスキネジア、消化管障害またはパーキンソン病の治療に適し ている。それらは中枢神経系に作用、主としてさらなる５−ＨＴ1Aアゴニストお よび５−ＨＴ再吸収阻害作用を有する。さらに、化合物はセロトニンアゴニスト およびセロトニンアンタゴニストの性質を有する。それらは、トリチウム化セロ トニンリガンドの海馬受容体への結合を阻害する(Ｃｏｓｓｅｒｙら、Ｅｕｒｏ ｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４０，１９８７）１４３−１５５)。線 条体におけるＤＯＰＡ蓄積の変化および縫線核における５−ＨＰＴ蓄積の変化も 観察される(Seyfriedら、European J．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６０，（１９８ ９）３１−４１)。さらに、鎮痛作用および抗高血圧作用が観察され、従って、 カテーテルが挿入され意識のある自然発症高血圧ラットにおいて(ＳＨＲ株／Ｏ ｋａｍｏｔｏ／ＮＩＨ−ＭＯ−ＣＨＢ−Ｋｉｓｓｌｅｇｇ；方法、Ｗｅｅｋｓ ａｎｄ Ｊｏｎｅｓ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐｔｌ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１０ ４ (１９６０)，６４６−６４８参照)、直接測定された血圧が化合物を経口的に 投与した後下がる。それらはまた、卒中および脳虚血等の脳梗塞（ａｐｏｐｌｅ ｘｉａ ｃｅｒｅｂｒｉ）の予防および後遺症をコントロールするために適して いる。 式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩は、従って抗不安 薬、抗うつ薬、神経安定薬、神経遮断薬および／または抗高血圧薬として、また 他の医薬活性成分の製造のための中間体として使用できる。 本発明は、式Ｉのピペラジン誘導体およびそれらの生理学的に許容される酸付加 塩に関する。 基Ａは、１、２、３、４、５または６個、特には１個および２個のＣ原子を有 するアルキルであり、好ましくはメチル、さらにまたエチル、ｎ−プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ＯＡ は、好ましくはメトキシ、さらにまたエトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ である。ＮＨＡは、好ましくはメチルアミノ、さらにエチルアミノ、イソプロピ ルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノまたは ｔｅｒｔ−ブチルアミノである。ＮＡ2は、好ましくはジメチルアミノ、さらに Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ イソプロピルアミノまたはジ−ｎ−ブチルアミノである。結果として、ＣＯ−Ｎ ＨＡは、好ましくはＮ−メチルカルバモイルまたはＮ−エチルカルバモイルであ り；ＣＯ−ＮＡ2は、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルまたはＮ，Ｎ− ジエチルカルバモイルである。 基Ｒ1は、好ましくは非置換または３−チエニルによって単置換されているフ ェニル、非置換またはＯＡ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｆ、ＢｒまたはＣｌによって単置換 されているビフェニル、または特に好ましくは３−チエニル、フェニルまたはｐ −Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニルまたはｏ−Ｆ−フェニルによって置換される ことのできる２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。Ｒ1が置 換または非置換ピリジルであるならば、３−ピリジルが好ましい。 基Ｒ2は、好ましくは非置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、ＣＯＮ Ｈ2、ＣＯＡ、ＣＦ3、ＣＮおよび／またはＮＯ2によって単置換、二置換または 三置換されているフェニル、または同様に置換されているＨｅｔであり、Ｈｅｔ が好ましくは１，４−ベンゾジオキサン、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４ −ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニルまたは６ −ピリミジニル、３−ピリダジニルまたは４−ピリダジニル、２−ピラジニルま たは３−ピラジニルであることができる。 例えば、１つの分子において１度より多くでるＰｈ等の基はすべて同じかまた は異なっていてもよいというルールが本発明全体に適用される。 従って、本発明は、特に少なくとも１つの上記の基が好ましいとして上記に与え られた意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。いくつかの好ましい基の化合 物を下記の式Ｉａ−Ｉｋによって表わすことができ、これらは式Ｉに対応し、さ らには詳述されない基が式Ｉに与えられた意味を有し、 Ｉａにおいて、Ｒ1は５位に置換されている３−ピリジル； Ｉｂにおいて、Ｒ2は２−ピリミジニル； Ｉｃにおいて、Ｒ1はフェニルであり、Ｒ2はピリジルまたはピリミジニルであり 、各々は非置換または単置換である； Ｉにおいて、Ｒ1はビフェニルであり、Ｒ2は非置換または単置換フェニル、二置 換フェニルまたは三置換フェニルである； Ｉｅにおいて、Ｒ1はビフェニルであり、Ｒ2は非置換または単置換１，４−ベン ゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたは ピリミジニルである； Ｉｆにおいて、Ｒ1はＩａおよびＩｂにおいて与えられた意味を有し、Ｒ2は一置 換フェニル、二置換フェニルまたは三置換フェニルである； Ｉｇにおいて、Ｒ1はＩａおよびＩｂにおいて与えられた意味を有し、Ｒ2は一置 換または非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである ； Ｉｈにおいて、Ｒ2は２−ピリミジニル、Ｒ1はメタ−置換フェニルまたは５位に 置換されているピリド−３−イルである； Ｉｉにおいて、Ｒ2は２−ピリミジニル、Ｒ1は置換フェニルまたは置換ピリド− ３−イルであり、置換基は好ましくはＯＣＨ3、Ｆまたは２−チエニルまたは３ −チエニルである； Ｉｋにおいて、Ｒ1はＩａにおいて与えられた意味を有し、置換基はフェニルま たはｏ−フルオロフェニルまたはｐ−フルオロフェニルである。 本発明は、さらに式Ｉのピペラジン誘導体およびそれらの塩の製造方法であっ て、式ＩＩ ［式中、Ｒ2は上記の意味を有する］の化合物を式III Ｒ1−ＣＨ2−Ｌ III ［式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ、Ｏ−Ｓ Ｏ2−Ａｒであり、Ａｒはフェニルまたはトリルを表わし、およびＡはアルキル 、または反応性にエステル化されている他のＯＨ基または容易に求核置換される 脱離基を表わし、および Ｒ1は上記の意味を有する］の化合物と反応させるか、または式IV Ｈ2Ｎ−Ｒ2 IV ［式中、Ｒ2は上記の意味を有する］の化合物を式Ｖ ［式中、Ｘ1およびＸ2は、同一または異なっていてよく、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ または反応性の官能基修飾されたＯＨ基であり、Ｒ1は上記の意味を有する］の 化合物と反応させるか、または式VI ［式中、Ｒ2、Ｘ1およびＸ2は、既に与えられた意味を有する］の化合物を式Ｖ ＩＩ Ｒ1−ＣＨ2−ＮＨ2 VII ［式中、Ｒ1は上記の意味を有する］の化合物と反応させるか、 または、１又は２以上の水素原子の代りに１又は２以上の還元される基および／ または１又は２以上の付加的Ｃ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合を有すること以外 は式Iに対応する化合物を還元剤で処理するか、 または、１又は２以上の水素原子の代りに１又は２以上の加溶媒分解基を有する こと以外は式Ｉに対応する化合物を加溶媒分解剤で処理するか、 および／または所望により、基Ｒ1および／またはＲ2を例えばＯＡ基を切断して ＯＨ基を形成させたり、および／またはＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡ基を誘導 体にして他の基Ｒ1および／またはＲ2に変換し、および／または例えば１級また は２級Ｎ原子をアルキル化したり、および／または式Ｉの生成塩基または酸を酸 または塩基と処理することによってそれらの塩に変換することを特徴とする、製 造方法に関する。 さらに、式Ｉの化合物は、文献［例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏ ｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ(Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉ ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ)，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅ ｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈ ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ.，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＤＥ−Ａ４１ ０１ ６８６）のような標準的な出版物］に記載されているそれ自体公知の方法 により、公知且つ上記反応に対して適当な反応条件下に製造される。それ自体公 知で本文でより詳しく述べられていない変法を利用することもできる。 所望により、請求項記載の製造に対する出発物質は、またそれらが反応混合物 から単離されずにさらに式Ｉの化合物を与えるよう直ちに反応に付されるように 、そのままの状態でつくられる。 通常、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は知られており；知られていない式ＩＩお よびＩＩＩの化合物は公知化合物と同様にして容易に得られる。 式ＩＩのピペラジン誘導体の多くは知られており、例えば、ビス（２−クロロエ チル）アミンまたは対応するアンモニウムクロリドを式Ｐｈ’−ＮＨ2のアニリ ン誘導体、アミノナフタレン誘導体またはアミノビフェニル誘導体と、または式 Ｈｅｔ−ＮＨ2のアミノ置換複素環式化合物と反応させることによって製造でき る。 通常、式ＩＩＩのピリジン類、ベンジル化合物、ナフタレン誘導体またはビフ ェニル誘導体は知られており、多くの場合それらは商業的に入手できる。さらに 、これら化合物を公知化合物から求電子芳香族置換または特殊な場合求核芳香族 置換によっても製造できる。しかし、式ＩＩＩの化合物は、特に基Ｌを例えばラ ジカル置換または式ＩＩＩの化合物中にある基Ｌを異なる基Ｌへ変換することに よって式Ｒ1−ＣＨ3の化合物へ導入することによって製造できる。従って、例え ば、ＯＨ基をエステル化またはハロゲンによる求核置換に付すことができる。化 合物ＩＩおよびＩＩＩの反応は、アミン類のアルキル化に対して文献で知られて いる方法により進行する。溶媒の無い場合、成分が適宜封管またはオートクレー ブ中一緒に融解される。 しかし、化合物を不活性溶媒の存在下反応させることもできる。適当な溶媒の 例は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素；アセトン、ブタノン等のケ トン類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアル コール類；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル類；ジ メチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；アセ トニトリル等のニトリル類、適宜また互いにこれら溶媒の混合物なたは水との混 合物である。酸結合剤、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、 アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩ま たはアルカリ土類金属重炭酸塩、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、 好ましくはカリウム、ナトリウムまたはカルシウムの他の弱酸塩の添加、または トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリン等の有機塩基ま たは式ＩＩの化合物の過剰なピペラジン誘導体の添加が有益である。一般的な条 件のもとに、反応時間は２−３分から１４日の間であり、反応温度は約０−１５ ０°、通常２０−１３０°である。 さらに、式Ｉの化合物は、式ＩＶのアミン類を式Ｖの化合物と反応させて製造 できる。 通常、式ＩＶのアミン類は知られている。それらは例えば、適当なニトロ化合 物を還元することによって製造でき、ニトロ化合物は、一般に知られているよう に芳香環上のニトロ化によって製造できる。 式Ｖの化合物は、例えば、式：アルキルＯＯＣ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2Ｒ1）−Ｃ Ｈ2−ＣＯＯアルキル、のジエステル類を還元して式：ＨＯ−ＣＨ2−Ｃ−ＣＨ2 −Ｎ（ＣＨ2Ｒ1）−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ、の化合物を得、次いで適宜ＳＯＣｌ2ま たはＰＢｒ3と反応させて製造できる。 式Ｖの化合物は、また式：ＨＮ（ＣＨ2−ＣＨ2Ｘ1）（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ2）の ２級アミン類を式：Ｒ1−ＣＨ2−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ，Ｂｒ）のハライド類と 反応させて製造できる。 式Ｉの化合物を製造するためには、さらにまた式ＶＩの化合物を式ＶＩＩのア ミン類と反応させることができる。式ＶＩの化合物は構造的に式Ｖの化合物に似 ており、同様にして製造できる。式Ｖのアミン類に関すると同じことが式ＶＩＩ の化合物に適用される。さらに、式ＶＩＩのアミン類は、それ自体公知の１級ア ミン類の合成、例えばＧａｂｒｉｅｌ合成の方法によって製造できる。 化合物ＩＶ、ＶまたはＶＩとＶＩＩとの反応はアミン類のアルキル化に対して文 献で知られていたり、既に上に記した方法により進行する。 さらに、式Ｉの化合物を、水素原子の代りに１又は２以上の還元される基およ び／または１又は２以上の付加的Ｃ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合を含む前駆体 を還元剤と、好ましくは−８０°から＋２５０°の温度で、少なくとも１つの不 活性溶媒の存在下に処理することによって得ることができる。 還元される基（水素によって置き換えられる基）は、特にカルボニル基、ヒド ロキシル、アリールスルホニル（例えば、ｐ−トルエンスルホニル）、Ｎ−ベン ジルスルホニル、Ｎ−ベンジルまたはＯ−ベンジルの酸素である。 通常、上記基の１つだけまたは２つ以上、または互いにとなりあう付加的結合 を含む化合物を還元によって変換し、式Ｉの化合物を与えることができる；出発 化合物が含む基Ｉの置換基を同時に還元できる。この目的のため、発生期の水素 またはコンプレックスメタルヒドリド、さらにＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元 および水素ガスを遷移金属触媒とともに用いる還元を使用することが好ましい。 発生期の水素が還元剤として用いられる場合、それは例えば、金属を弱酸また は塩基と処理することによって製造できる。従って、例えば、亜鉛とアルカリ金 属水酸化物溶液、または鉄と酢酸の混合物が使用できる。また、エタノール、イ ソプロパノール、ブタノール、アミルアルコールまたはイソアミルアルコールま たはフェノール等のアルコールに溶かされたナトリウムまたは他のアルカリ金属 の使用が適する。さらに、アルカリ水溶液中のアルミニウム−ニッケル合金に適 宜エタノールを加えて使用してもよい。また、水−アルコールまたは水溶液中の ナトリウムアマルガムまたはアルミニウムアマルガムが発生期の水素を生成する ために適する。反応はまた、不均一相で行うことができ、水相およびベンゼン相 またはトルエン相を使用することが好都合である。 さらに、特に有利に使用される還元剤は、ＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4，ジイソブ チルアルミニウムヒドリドまたはＮａＡｌ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2Ｈ2および ジボラン等のコンプレックスメタルヒドリドであり、所望によりＢＦ3、ＡｌＣ ｌ3またはＬｉＢｒ等の触媒を加える。この目的のために特に適する溶媒は、ジ エチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグリームま たは１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、そしてまたベンゼン等の炭化水 素である。ＮａＢＨ4での還元に適する溶媒は、主としてメタノールまたはエタ ノール等のアルコール類、さらには水および水性アルコールである。これらの方 法を行うとき、還元を好ましくは−８０°から＋１５０°、特に約０°から１０ ０°の温度で行う。 酸アミド中の−ＣＯ基は、ＴＨＦ中約０°から６６°の温度でＬｉＡｌＨ4を 使用してＣＨ2基へ特に好都合に還元できる。 さらに、例えば、加圧下、約１５０°から２５０°の温度で無水エタノール中の 無水ヒドラジンで処理することによるＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒの方法を用い て１又は２以上のカルボニルをＣＨ2基へ還元することができる。ナトリウムア ルコキシドが好都合に触媒として使用される。還元は、また反応を水と混ざり、 ジエチレングリコールまたはトリエチレングリコールのような高い沸点を有する 溶媒中、水酸化ナトリウム等のアルカリの存在下、ヒドラジンヒドラートで反応 を行うＨｕａｎｇ−Ｍｉｎｌｏｎの方法に変えてもよい。概して、反応混合物を 約３−４時間煮沸する。 水を次いで留去し、形成されるヒドラゾンを約２００°まで上昇させた温度で 分解する。Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元を、またジメチルスルホキシド中、 室温でヒドラゾンを用いて行うこともできる。 さらに、Ｈ2ガスを例えばラネーニッケルまたはＰｄといった遷移金属の触媒 効果によりＨ2ガスを使用してある種の還元を行うことができる。この仕方で、 例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ等、ある場合は、ＯＨ基を水素で置き換えることが もできる。同様に、ニトロ基を、メタノール中Ｐｄ／Ｈ2を用いる接触還元によ りＮＨ2基へ変換できる。 また、他の点では式Ｉに対応するが、１又は２以上のＨ原子の代りに１又は２ 以上の加溶媒分解される基を含む化合物を、加溶媒分解、とくに加水分解して式 Ｉの化合物を得ることができる。 加溶媒分解反応の原料を、例えば式ＩＩＩに対応するが、１又は２以上のＨ原 子の代りに１又は２以上の加溶媒分解される基を含む式ＩＩの化合物を反応させ ることによって得ることができる。 さらに、式Ｉの化合物をそれ自体公知の方法で異なる式Ｉの化合物へ変換でき る。 Ｒ1がＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2によって置換されている基であ る式Ｉの化合物を、式Ｉの適当に置換された化合物を部分加水分解によって誘導 体にすることによって得ることができる。さらに、酸を与えるべく先ず式Ｉのシ アノ置換化合物を加水分解し、この酸を１級または２級アミン類でアミド化する ことができる。好ましいのは、遊離カルボン酸をアミンとペプチド合成条件下で 反応することである。この反応を好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミド またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド等のカ ルボジイミド、さらに無水プロパンスルホン酸（参照、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２ ，１２９(１９８０)、ジフェニルホスホリルアジド［または２−エトキシ− Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンといった脱水剤の存在下、 例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジオキサン等のエ ーテル、ＤＭＦまたはジメチルホルムアミド等のアミド、アセトニトリル等のニ トリルといった不活性溶媒中、約−１０°から４０°、好ましくは０°から３０ °の温度で行う。 別途、逆にアミドから出発して、例えばトリクロロアセチルクロリド／Ｅｔ3 Ｎ［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ(２)，１８４(１９８５)］またはＰＯＣｌ3［Ｊ．Ｏｒ ｇ．Ｃｈｅｍ．２６，１００３(１９６１)］により水を脱離することによってニ トリル類を製造することが特に好都合である。 式Ｉの生成塩基を、酸を用いて対応する酸付加塩に変換できる。この反応に対 して適当な酸は、特に生理学的に許容される塩を生成するものである。従って、 無機酸が用いられ、例えば、硫酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水 素酸、オルトリン酸等のリン酸、硝酸、スルファミン酸であり、さらに有機酸、 すなわち蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハ ク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香 酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコル ビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタ ンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ− トルエンスルホン酸、ナフタレン−モノ−および−ジスルホン酸、およびラウリ ルスルホン酸等の脂肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族または複素環式モノまた は多塩基性カルボン酸、スルホン酸またはスルフリル酸である。 所望により、式Ｉの遊離塩基を、もし他の酸性基が分子中に存在しなければ、 それらの塩から水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸 カリウム等の強塩基で処理して遊離させることができる。式Ｉの化合物が遊離の 酸性基を有する場合、塩形成をまた、塩基で処理することによって達成できる。 適当な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、または１級 、２級または３級アミンのかたちの有機塩基である。 本発明は、さらに式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩の、特 に非化学ルートによる医薬製造物の製造ための使用に関する。それらは少なくと も１つの賦形剤または補助剤と一緒に、および適宜１又は２以上の他の活性成分 と組み合わせて、適当な医薬剤形にすることができる。 本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはそれらの生理 学的に許容される塩を含む成分、特に医薬製造物に関する。これらの製造物は、 ヒトまたは動物の臨床における薬剤として用いることができる。適当な賦形剤は 、経腸(例えば経口)、非経腸または局所投与に適し、この新規化合物と反応しな い有機または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエ チレングリコール、ゼラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステアリ ン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に使用される医薬 剤形は、特に被覆錠剤を含む錠剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、ドロップ剤 または座剤であり、非経腸投与に使用される医薬剤形は、溶液剤、好ましくは油 性または水性溶液剤、さらに懸濁剤、乳剤または埋め込み剤であり、局所投与に 使用される医薬剤形は、軟膏剤、クリーム剤または粉剤である。本新規化合物は また凍結乾燥され、得られた該凍結乾燥体は、例えば注射剤の製造に使用される 。 上述の製造物は、滅菌することができ、および／または滑沢剤、保存料、安定 剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、、緩衝剤、着色料、矯 味剤および／または香料等の補助剤を含む。所望により、それらは一つまたはそ れ以上の活性成分、例えば一つまたはそれ以上のビタミンを含んでいてもよい。 式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩を、ヒトおよび動物のか らだの治療および疾病との戦いに使用できる。それらは神経性緊張、うつ病、不 安状態、精神分裂病、消化管障害、悪心、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病 および／または精神病、および高血圧の治療後の副作用（例えばα−メチルドー パによる）等の中枢神経系の疾病の治療に適している。この化合物をさらに、内 分泌または婦人科において、例えば末端肥大症、性機能低下症、二次性無月経、 月経前症候群、好ましくない産褥性乳症の治療、さらに特に老人科におけるエル ゴットアルカロイドのように、脳障害（たとえば片頭痛）の予防および治療、お よび卒中および脳虚血等の脳梗塞（ａｐｏｐｌｅｘｉａ ｃｅｒｅｂｒｉ）の後 遺症と闘うために使用する。 通常、本発明に記載の物質は、市販製品（例えば、ブロモクリプチン、ジヒド ロエルゴコルニン）と同様にして、好ましくは用量単位当たり０．２−５００ｍ ｇ、特に０．２−５０ｍｇの用量で投与される。１日用量は、好ましくは約０． ００１−１０ｍｇ／ｋｇ体重である。より低用量は、用量単位当たり約０．２− ５００ｍｇ、特に０．２−５０ｍｇである。１日用量は、好ましくは約０．００ １−１０ｍｇ／ｋｇ体重である。より低用量（用量単位当たり約０．２−１ｍｇ ；約０．００１−０．００５ｍｇ／ｋｇ体重）が特に片頭痛の薬剤としての使用 に適し；用量単位当たり１０−２０ｍｇが残りの適応症に好ましい。しかし、個 々の患者に対する具体的な用量は、様々の因子、例えば使用される具体的化合物 の効力、年齢、体重、一般健康状態、性、食事、投与の時間および経路、排泄速 度、医薬活性成分の組み合わせおよび治療の対象である問題の疾患の重症度によ る。経口投与が好ましい。 以下の実施例で“通常の処理”は、必要であれば水を加え、混合物をジクロロ メタンで抽出し、層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過そして留 去し、そして生成物をシリカゲルクロマトおよび／または結晶化により精製する 。温度は℃で示される。Ｒｆ値は、シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより得 られた。Ｍ+＋１値は、ＦＡＢ−ＭＳ（高速原子衝撃質量分析）によって決定さ れた。実施例１ ３−クロロメチル−５−フェニルピリジン（“Ａ”）２．０４ｇ［例えば、３ −メチル−５−フェニルピリジンのラジカル塩素化により得られる］および１− フェニル−ピペラジン１．６２ｇをアセトニトリル２００ｍｌに溶かし、混合物 を室温で６時間撹拌する。通常の処理後、１−フェニル−４−［(５−フェニル −３−ピリジル)メチル］ピペラジン、ｍ．ｐ．８３−８５°を得る。 以下のものは、“Ａ”を反応させることによって同様に得られる： １−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（２−フルオロフェニル）−４−［(５−フェニル−３−ピリジル)メチル］ ピペラジン トリヒドロクロリド、ｍ．ｐ．２１７−２１９°； １−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（２−メトキシフェニル）−４−［(５−フェニル−３−ピリジル)メチル］ ピペラジン トリヒドロクロリド ジヒドラート、ｍ．ｐ．２３５−２３６°； １−（２−ピリジル）ピペラジンを用いて、 １−（２−ピリジル）−４−［(５−フェニル−３−ピリジル)メチル］ピペラジ ン、ｍ．ｐ．１０３−１０５°； １−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［(５−フェニル−３−ピリジ ル)メチル］ピペラジン トリヒドロクロリド、ｍ．ｐ．２１６−２１９°； 以下のものは、２−クロロメチル−４−フェニルピリジンを反応させることに よって同様に得られる： １−フェニルピペラジンを用いて、 １−フェニル−４−［(４−フェニル−２−ピリジル)メチル］ピペラジン； １−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて、、 １−（２−フルオロフェニル）−４−［(４−フェニル−２−ピリジル)メチル］ ピペラジン； １−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（２−メトキシフェニル）−４−［(４−フェニル−２−ピリジル)メチル］ ピペラジン； １−（２−ピリジル）ピペラジンを用いて、 １−（２−ピリジル）−４−［(４−フェニル−２−ピリジル)メチル］ピペラジ ン； １−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［(４−フェニル−２−ピリジ ル)メチル］ピペラジン； １−（２−ピリミジニル）ピペラジンを用いて、 １−（２−ピリミジニル）−４−［(４−フェニル−２−ピリジル)メチル］ピペ ラジン； 以下のものは、２−クロロメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピリジンを 反応させることによって同様に得られる： １−フェニルピペラジンを用いて、 １−フェニル-４−［(４−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジル)メチル］ ピペラジン； １−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて、、 １−（２−フルオロフェニル）−４−［(４−（４−フルオロフェニル）−２− ピリジル)メチル］ピペラジン； １−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（２−メトキシフェニル）−４−［(４−（４−フルオロフェニル）−２− ピリジル)メチル］ピペラジン； １−（２−ピリジル）ピペラジンを用いて、 １−（２−ピリジル）−４−［(４−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジル) メチル］ピペラジン； １−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［(４−（４−フルオロフェニ ル）−２−ピリジル)メチル］ピペラジン； １−（２−ピリミジニル）ピペラジンを用いて、 １−（２−ピリミジニル）−４−［(４−（４−フルオロフェニル）−２−ピリ ジル)メチル］ピペラジン トリヒドロクロリド ジヒドラート；ｍ．ｐ．１９ ３−１９５°； １−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジンを用いて、 １−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−［(４−（４−フルオロフェ ニル）−２−ピリジル)メチル］ピペラジン。実施例２ ３−クロロメチル−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン（“Ｂ”）[例え ば、３−メチル−５−（４−フルオロフェニル）ピリジンのラジカル塩素化によ り得られる]１．１０ｇから出発して、１−（２−ピリミジニル）ピペラジン０ ．８２ｇとアセトニトリル２００ｍｌ中室温で実施例１と同様にして反応し、通 常の処理後、１−（２−−ピリミジニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニ ル）−３−ピリジル)メチル］ピペラジン、ｍ．ｐ．９７−９８°を得る。 以下のものは、“Ｂ”を反応させることによって同様に得られる： １−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ピペラジンを用いて、 １−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−［(５−（４−フルオロフ ェニル）−３−ピリジル)メチル］ピペラジン トリヒドロクロリド、ｍ．ｐ． ２５６−２５９°； １−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（４−ニトロフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル）−３−ピ リジル)メチル］ピペラジン ジヒドロクロリド、ｍ．ｐ．２６４°； １−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、１−（ ３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェ ニル）−３−ピリジル)メチル］ピペラジン ジヒドロクロリド、ｍ．ｐ．１６ ３°； １−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（４−メトキシフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル）−３− ピリジル)メチル］ピペラジン トリヒドロクロリド、ｍｐ．２１１°； １−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル） −３−ピリジル)メチル］ピペラジン トリヒドロクロリド、ｍ．ｐ．２４４° ； １−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（２−フルオロフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル）−３− ピリジル)メチル］ピペラジン ジヒドロクロリド、ｍ．ｐ．２１０°； １−（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）−４−［(５−（４−フルオ ロフェニル）−３−ピリジル)メチル］ピペラジン トリヒドロクロリド、ｍ． ｐ．２５１°； １−（２−ニトロフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（２−ニトロフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル）−３−ピ リジル)メチル］ピペラジン ジヒドロクロリド、ｍｐ．２４７°； １−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）ピペラジンを用 いて、 １−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−４−［(５− （４−フルオロフェニル）−３−ピリジル)メチル］ピペラジン ジヒドロクロ リド、ｍ．ｐ．１５３°； １−（３−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（３−メトキシフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル）−３− ピリジル)メチル］ピペラジン トリヒドロクロリド、ｍ．ｐ．２３２°； １−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（２−ヒドロキシフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル）−３ −ピリジル)メチル］ピペラジン ジヒドロクロリド、ｍｐ．２３９°； １−（２−ピラジニル）ピペラジンを用いて、 １−（２−ピラジニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジ ル)メチル］ピペラジン ジヒドロクロリド ヒドラート、ｍ．ｐ．１４０°； １−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（４−フルオロフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル）−３− ピリジル)メチル］ピペラジン ジヒドロクロリド、ｍ．ｐ．１８１°； １−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−４−［(５−（４−フ ルオロフェニル）−３−ピリジル)メチル］ピペラジン セスキヒドロクロリド 、ｍ．ｐ．２３０°； １−（２−メチルフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（２−メチルフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル）−３−ピ リジル)メチル］ピペラジン ジヒドロクロリド、ｍ．ｐ．２５８°； １−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（４−クロロフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル）−３−ピ リジル)メチル］ピペラジン ジヒドロクロリド ヒドラート、ｍ．ｐ．１３５ °； １−（２−ピリジル）ピペラジンを用いて、 １−（２−ピリジル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジル) メチル］ピペラジン トリヒドロクロリド ジヒドラート、ｍ．ｐ．２０３°； １−（２−ピリミジニル）ピペラジンを用いて、 １−（２−ピリミジニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリ ジル)メチル］ピペラジン マレアート、ｍ．ｐ．１７２°； １−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニ ル）−３−ピリジル)メチル］ピペラジン セスキヒドロクロリド、ｍ．ｐ．２ ３７°； １−（４−メチルカルボニルフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（４−メチルカルボニルフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル ）−３−ピリジル)メチル］ピペラジン セスキヒドロクロリド、ｍ．ｐ．２１ １°； １−フェニルピペラジンを用いて、 １−フェニル-４−［(５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジル)メチル］ ピペラジン ジヒドロクロリド ジヒドラート、ｍ．ｐ．２０７°。実施例３ ３−ビフェニルメチルクロリド（“Ｃ”）[例えば、３−メチルビフェニルの ラジカル置換反応により得られる]から出発して、１−（２−メトキシフェニル ）ピペラジンと実施例１と同様にして反応し、１−（２−メトキシフェニル）− ４−（３−ビフェニルメチル）ピペラジン マレアート、ｍ．ｐ．１５８−１６ ０°を得る。 以下のものは、“Ｃ”を反応させることによって同様に得られる： １−フェニルピペラジンを用いて、 １−フェニル−４−（３−ビフェニルメチル）ピペラジン マレアート、ｍ．ｐ ．１８１−１８３°； １−（４−シアノフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（４−シアノフェニル）−４−（３−ビフェニルメチル）ピペラジン、ｍ． ｐ．１３９°； １−（２−メトキシ−５−アミノカルボニルフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（２−メトキシ−５−アミノカルボニルフェニル）−４−（３−ビフェニル イルメチル）ピペラジン ジヒドロクロリド、ｍ．ｐ．１９３−１９６°； １−（２−メトキシ−５−シアノフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（２−メトキシ−５−シアノフェニル）−４−（３−ビフェニルイルメチル ）ピペラジン ヒドロクロリド、ｍ．ｐ．２２７−２２９°。実施例４ ＮａＯＨ（固体）２００ｍｇのジエチレングリコールジメチルエーテル２２ｍ ｌに撹拌し懸濁したものを、１００°の温度で、ジエチレングリコールジメチル エーテル１０ｍｌに懸濁した２−［４−（３−ブロモベンジル）ピペラジノ］ピ リミジン１．０ｇ、４−トリフルオロメチルベンゼンボロニル酸０．７２ｇ、テ トラキストリフェニルホスフィンパラジウム５６ｍｇと処理する。次いで、混合 物を１５０°で熱し、さらに１．５時間撹拌する。冷却後、反応混合物を１／２ 濃塩酸水溶液５０ｍｌで処理し、各々ジクロロメタン１０ｍｌを用いて２度抽出 し、抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除く。残渣を少量のエーテルに取り、 ３：２の割合のエーテル／石油エーテルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィ ーを行う。これは油状の１−（２−ピリミジニル）−４−（４’−トリフルオロ メチル−３−ビフェニルイルメチル）ピペラジン、Ｒf＝０．４４（エーテル／ 石油エーテル ３：２）を得る。エーテル性塩酸溶液で処理し、１−（２−ピリ ミジニル）−４−（４’−トリフルオロメチル−３−ビフェニルイルメチル）ピ ペラジンの塩酸塩を得る。実施例５ ８．３ｍｍｏｌに相当するｎ−ブチルリチウム５．３ｍｌを、エーテル１ｍｌ 中に３−ブロモチオフェン０．７５ｍｌを溶かしたものに−７８°で滴加し、混 合物を１５分撹拌する。ＴＨＦ／エーテル（１：１）３ｍｌに懸濁したＺｎＢｒ2 １．８ｇを次いで加え、混合物を室温にする。混合物を２相になるまで撹拌し 、再び冷却し、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）１１．２ｍｇで処理する。混合物を約１ ２時間撹拌し、この操作の間温度を室温に上昇させる。処理のため、混合物を１ モルＨＣｌ溶液で酸性とし、各々酢酸エチル３０ｍｌを用いて２度抽出し、有機 相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除く。残渣を少量のエーテルに取り、１：１の 割合のエーテル／石油エーテルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーを行う 。これは１−（２−ピリミジニル）−４−（３−（３−チエニル）ベンジル）ピ ペラジンを油状残渣として得る。エーテル性マレイン酸溶液で処理し、１−（２ −ピリミジニル）−４−（３（３−チエニル）ベンジル）ピペラジンのマレアー ト、ｍ．ｐ．２０８°、を得る。実施例６ ４’−トリフルオロメチル−３−ビフェニルイルメチルクロリド（“Ｇ”）[ 例えば、４’−トリフルオロメチル−３−メチルビフェニルのラジカル置換反応 により得られる]から出発して、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンと実 施例３と同様にして反応し、１−（２−メトキシフェニル）−４−（４’−トリ フルオロメチル−３−ビフェニルイルメチル）ピペラジンを得る。 以下のものは、“Ｇ”の反応によって同様に得られる： １−フェニルピペラジンを用いて、 １−フェニル−４−（４’−トリフルオロメチル−３−ビフェニルイルメチル） ピペラジン； １−（２−アミノカルボニルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンを用いて、 １−（２−アミノカルボニルベンゾフラン−５−イル）−４−（４’−トリフル オロメチル−３−ビフェニルイルメチル）ピペラジン； １−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４’−トリフルオロメチル− ３−ビフェニルイルメチル）ピペラジン； １−（２−メトキシ−５−アミノカルボニルフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（２−メトキシ−５−アミノカルボニルフェニル）−４−（４’−トリフル オロメチル−３−ビフェニルイルメチル）ピペラジン； １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを用いて、 １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４’−トリフ ルオロメチル−３−ビフェニルイルメチル）ピペラジン。実施例７ ＴＨＦ２００ｍｌ中の１−ピリミジン−２−イルピペラジン（“Ｈ”）１．６ ｇ溶液をＴＨＦ３０ｍｌに溶解した３−クロロメチル−４’−トリフルオロメチ ルビフェニル［例えば、３−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニルのラ ジカル塩素化により得られる］と処理し、混合物を室温で４時間撹拌する。通常 の処理後、１−ピリミジン−２−イル−４−［(４’−トリフルオロメチル−３ − ビフェニルイル)メチル］ピペラジンを得る。 以下のものは、“Ｈ”の反応によって同様に得られる： ３−クロロメチル−４’−メトキシビフェニルを用いて、 １−ピリミジン−２−イル−４−［(４’−メトキシ−３−ビフェニルイル)メチ ル］ピペラジン ジヒドロクロリド、ｍ．ｐ．２２７°； ３−クロロメチル−２’−フルオロビフェニルを用いて、 １−ピリミジン−２−イル−４−［(２’−フルオロ−３−ビフェニルイル)メチ ル］ピペラジン マレアート、ｍ．ｐ．１５７°； ３−クロロメチル−３’−メトキシビフェニルを用いて、 １−ピリミジン−２−イル−４−［(３’−メトキシ−３−ビフェニルイル)メチ ル］ピペラジン マレアート、ｍ．ｐ．１７０°； ３−クロロメチル−２’−メトキシビフェニルを用いて、 １−ピリミジン−２−イル−４−［(２’−メトキシ−３−ビフェニルイル）メ チル］ピペラジン マレアート、ｍ．ｐ．１４５°； ３−クロロメチル−３’−フルオロビフェニルを用いて、 １−ピリミジン−２−イル−４−［(３’−フルオロ−３−ビフェニルイル)メチ ル］ピペラジン マレアート、ｍ．ｐ．１８３°； ３−クロロメチル−４’−フルオロビフェニルを用いて、 １−ピリミジン−２−イル−４−［(４’−フルオロ−３−ビフェニルイル)メチ ル］ピペラジン マレアート、ｍ．ｐ．１９８°； ３−（２−チエニル）ベンジルクロリドを用いて、 １−ピリミジン−２−イル−４−［３−（２−チエニル）ベンジル］ピペラジン マレアート、ｍ．ｐ．１８１°； ３−（３−チエニル）ベンジルクロリドを用いて、 １−ピリミジン−２−イル-４−［３−（３−チエニル）ベンジル］ピペラジン マレアート、ｍ．ｐ．２０８°； ４−（２−チエニル）ベンジルクロリドを用いて、 １−ピリミジン−２−イル−４−［４−（２−チエニル）ベンジル］ピペラジン ； ４−（３−チエニル）ベンジルクロリドを用いて、 １−ピリミジン−２−イル−４−［４−（３−チエニル）ベンジル］ピペラジン ； ２−（２−チエニル）ベンジルクロリドを用いて、 １−ピリミジン−２−イル−４−［２−（２−チエニル）ベンジル］ピペラジン ； ２−（３−チエニル）ベンジルクロリドを用いて、 １−ピリミジン−２−イル−４−［２−（３−チエニル）ベンジル］ピペラジン ； ３−（２−チエニル）−５−クロロメチルピリジンを用いて、 １−ピリミジン−２−イル−４−［３−（２−チエニル）ピリド−５−イルメチ ル］ピペラジン； ３−（３−チエニル）−５−クロロメチルピリジンを用いて、 １−ピリミジン−２−イル−４−［３−（３−チエニル）ピリド−５−イルメチ ル］ピペラジン。実施例８ １−（２−メトキシフェニル）−４−［(５−フェニル−３−ピリジル)メチル ］ピペラジン［実施例１に記載されたようにして得られる］０．６ｇ、ピリジン ヒドロクロリド１．８ｇおよびピリジン５０ｍｌの混合物を３時間煮沸する。 混合物を冷却し、留去し、通常の処理により１−（２−ヒドロキシフェニル）− ４−［(５−フェニル−３−ピリジル)メチル］ピペラジンを得る。 以下のものは、エーテル開裂によって同様に得られる： １−（２−メトキシフェニル）−４−［(４−フェニル−２−ピリジル)メチル］ ピペラジンから、 １−（２−ヒドロキシフェニル）−４−［(４−フェニル−２−ピリジル)メチル ］ピペラジン； １−（２−メトキシフェニル）−４−［(４−（４−フルオロフェニル）−２− ピリジル)メチル］ピペラジンから、 １−（２−ヒドロキシフェニル）−４−［(４−（４−フルオロフェニル）−２ −ピリジル)メチル］ピペラジン； １−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−４−［(５−（４−フルオ ロフェニル）−３−ピリジル)メチル］ピペラジンから、 １−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−４−［(５−（４−フルオ ロフェニル）−３−ピリジル)メチル］ピペラジン； １−（４−メトキシフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル）−３− ピリジル)メチル］ピペラジンから、 １−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル）−３ −ピリジル)メチル］ピペラジン； １−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル） −３−ピリジル)メチル］ピペラジンから、 １−（３，４−ヒドロキシフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル） −３−ピリジル)メチル］ピペラジン； １−（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）−４−［(５−（４−フルオ ロフェニル）−３−ピリジル)メチル］ピペラジンから、 １−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−［(５−（４−フル オロフェニル）−３−ピリジル)メチル］ピペラジン； １−（３−メトキシフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル）−３− ピリジル)メチル］ピペラジンから、 １−（３−ヒドロキシフェニル）−４−［(５−（４−フルオロフェニル）−３ −ピリジル)メチル］ピペラジン； １−（２−メトキシフェニル）−４−（３−ビフェニルメチル）ピペラジンから 、 １−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（３−ビフェニルメチル）ピペラジン； １−（２−メトキシ−５−アミノカルボニルフェニル）−４−（３−ビフェニル メチル）ピペラジンから、 １−（２−ヒドロキシ−５−アミノカルボニルフェニル）−４−（３−ビフェニ ルメチル）ピペラジン； １−（２−メトキシ−５−シアノフェニル）−４−（３−ビフェニルメチル）ピ ペラジンから、 １−（２−ヒドロキシ−５−シアノフェニル）−４−（３−ビフェニルメチル） ピペラジン； １−（２−メトキシ−５−アミノカルボニルフェニル）−４−（２’−シアノ− ４−ビフェニルメチル）ピペラジンから、 １−（２−ヒドロキシ−５−アミノカルボニルフェニル）−４−（２’−シアノ −４−ビフェニルメチル）ピペラジン； １−（２−メトキシ−５−シアノフェニル）−４−（２’−シアノ−４−ビフェ ニルメチル）ピペラジンから、 １−（２−ヒドロキシ−５−シアノフェニル）−４−（２’−シアノ−４−ビフ ェニルメチル）ピペラジン。実施例９ トルエン１０ｍｌ中の１−（３−ビフェニルイル）ピペラジン１３０ｍｇ、３ −ブロモアニソール５３ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルアルコキシド５７ｍ ｇおよび［ＰｄＣｌ2｛ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3｝2］８ｍｇの混合物を１００° で３時間加熱する。反応混合物を室温に冷却した後、エーテル４０ｍｌに取り、 飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除 く。残渣を少量のエーテルに取り、シリカゲルのクロマトグラフィーを行う。こ れは１−（３−メトキシフェニル）−４−（３−ビフェニルイル）ピペラジンを 油状残渣として得る、ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ+＋１：３５９。 次の実施例は医薬製造物に関するものである。実施例Ａ ： バイアル剤 ２回蒸留水３リットル中の式Ｉの活性成分１００ｇおよび重リン酸ソーダ５ｇ の溶液を２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節し、ろ過滅菌し、バイアルに充填し、 無菌条件下に凍結乾燥し、封をする。各バイアルは５ｍｇの活性成分を含有する 。実施例Ｂ ： 座剤 式Ｉの活性成分２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇ を混合したものを溶かし、型にながし、そして冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性 成分を含有する。実施例Ｃ ： 溶液剤 式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4×２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4× １２Ｈ2Ｏ ２８．４８gおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇを２回蒸留水９４ ０ｍｌに溶かす。混合物はｐＨ６．８に調節され、１リットルとされ、照射によ って滅菌される。溶液は点眼剤の形で使用される。実施例Ｄ ： 軟膏剤 式Ｉの活性成分５００ｍｇを無菌条件下にワセリン９９．５ｇと混合する。実施例Ｅ ： 錠剤 式Ｉの活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、トウモロコシ澱粉１．２ｋｇ、タ ルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤 が１０ｍｇの活性成分を含有するような通常の方法で打錠する。実施例Ｆ ： 被覆錠剤 実施例Ｅの混合物を打錠し、錠剤を、次いでショ糖、トウモロコシ澱粉、タル ク、トラガントおよび着色料を用いて通常の方法で被覆する。実施例Ｇ ： カプセル剤 式Ｉの活性成分２ｋｇを、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように、 通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。実施例Ｈ ： アンプル剤 ２回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性成分１ｋｇの溶液を、アンプルに充填 し、無菌条件下に凍結乾燥し、滅菌条件下に封をする。各アンプルは１０ｍｇの 活性成分を含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｚ 295/02 295/02 Ａ 295/04 295/04 Ａ 307/82 307/82 401/12 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ベットヒェル，ヘニング ドイツ連邦共和国 デー―64287 ダルム シュタット、テオドール―フッス―シュト ラーセ 13 (72)発明者 バルトツィク，ゲルト ドイツ連邦共和国 デー―64331 ヴァイ テルシュタット、クルーツシュトラーセ 57 (72)発明者 ゼイフリート，クリストフ ドイツ連邦共和国 デー―64342 ゼーハ イム―ユーゲンハイム、マチルデンシュト ラーセ ６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ ［式中、Ｒ1は、ピリジルまたはフェニルであり、各々は非置換または、Ｐｈま たは２−チエニルまたは３−チエニルによって単置換されており、 Ｒ2は、Ｐｈ’またはＨｅｔであり、 ＰｈおよびＰｈ’は、それぞれ互いに独立してフェニルであり、両方の基が各々 の場合に非置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ Ｎ、ＣＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2または２−チエニルまたは３− チエニルによって単置換、二置換または三置換されていてもよく、 Ｈｅｔは、５−１０員環の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環性複素環式 基または二環性複素環式基であり、１個または２個のＮ原子および／または１個 または２個のＯ原子が存在してもよく、複素環式基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＡ 、ＣＦ3、ＡまたはＮＯ2によって単置換または二置換されていてもよく、そして Ａは、１個から６個のＣ原子を有するアルキルである］のピペラジン誘導体およ びそれらの生理学的に許容される塩。 ２． 請求項１に記載の （ａ） １−（２−ピリミジニル）−４−［３−（３−チエニル）ベンジル］ピ ペラジン； （ｂ） １−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−３−イルメチル］−４− （２−ピリミジル）ピペラジン； （ｃ） ４−［４−（３−ビフェニルメチル）−１−ピペラジニル］ベンゾニト リル； （ｄ） １−（４−クロロフェニル）−４−［５−（４−フルオロフェニル）− ３−ピリジルメチル）ピペラジン； （ｅ） １−（３’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−４−（２−ピリミジ ニル）ピペラジン； （ｆ） ２−［４−（５−（３−チエニル）−３−ピリジルメチル）−１−ピペ ラジニル）ピリミジン およびそれらの塩。 ３． 請求項１に記載の式Ｉのピペラジン誘導体およびそれらの塩の製造方法で あって、 式ＩＩ ［式中、Ｒ2は上記の意味を有する］の化合物を式III Ｒ1−ＣＨ2−Ｌ III ［式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−ＣＯ−Ph、Ｏ−ＳＯ2 −Ａｒであり、Ａｒはフェニルまたはトリルを表わし、およびＡはアルキル、 または反応性にエステル化されている他のＯＨ基または容易に求核置換される脱 離基を表わし、および Ｒ1は上記の意味を有する］の化合物と反応させるか、または式IV Ｈ2Ｎ−Ｒ2 IV ［式中、Ｒ2は上記の意味を有する］の化合物を式Ｖ ［式中、Ｘ1およびＸ2は、同一または異なっていてよく、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ または反応性の官能基修飾されたＯＨ基であり、Ｒ1は上記の意味を有する］の 化合物と反応させるか、または式VI ［式中、Ｒ2、Ｘ1およびＸ2は、既に与えられた意味を有する］の化合物を式Ｖ ＩＩ Ｒ1−ＣＨ2−ＮＨ2 VII ［式中、Ｒ1は上記の意味を有する］の化合物と反応させるか、 または、１又は２以上の水素原子の代りに１又は２以上の還元される基および／ または１又は２以上の付加的Ｃ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合を有すること以外 は式Iに対応する化合物を還元剤で処理するか、 または、１又は２以上の水素原子の代りに１又は２以上の加溶媒分解基を有する こと以外は式Ｉに対応する化合物を加溶媒分解剤で処理するか、 および／または所望により、基Ｒ1および／またはＲ2を例えばＯＡ基を切断して ＯＨ基を形成させたり、および／またはＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡ基を誘導 体にして他の基Ｒ1および／またはＲ2に変換し、および／または例えば１級また は２級Ｎ原子をアルキル化したり、および／または式Ｉの生成塩基または酸を酸 または塩基と処理することによってそれらの塩に変換することを特徴とする、前 記製造方法。 ４． 式Ｉで示される化合物および／またはその生理学的に許容される塩のひと つが、少なくともひとつの固体、液体または半液体の賦形剤または補助剤と一緒 になって適切な医薬剤形にされることを特徴とする、医薬品の製造方法。 ５． 一般式Ｉで示される少なくともひとつの化合物および／またはその生理学 的に許容される塩を含むことを特徴とする、医薬品。 ６． 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物またはそれらの生理学的に許容さ れる塩の、薬剤の製造のための使用。 ７． 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物またはそれらの生理学的に許容さ れる塩の、疾病と闘うための使用。
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