UA57749C2 - Похідні піперазину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання - Google Patents

Похідні піперазину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання Download PDF

Info

Publication number
UA57749C2
UA57749C2 UA99041976A UA99041976A UA57749C2 UA 57749 C2 UA57749 C2 UA 57749C2 UA 99041976 A UA99041976 A UA 99041976A UA 99041976 A UA99041976 A UA 99041976A UA 57749 C2 UA57749 C2 UA 57749C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
piperazine
formula
pyridyl
fluorophenyl
methyl
Prior art date
Application number
UA99041976A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Міхель Арлм
Хеннінг Бьоттхер
Хеннинг Беттхер
Герд Бартоцик
Крістоф Зіфред
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of UA57749C2 publication Critical patent/UA57749C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується похідних піперазину формули (I) , (I) де R1 і R2 мають значення, вказані в пункті 1 формули винаходу. Запропоновані сполуки являють собою допамінні ліганди з вибірною дією по відношенню до D4-рецептора і можуть застосовуватися для лікування і профілактики станів страху, депресій, шизофренії, нав’язливих уявлень, хвороби Паркінсона, пізньої дискінезії, нудоти і порушень функцій шлунково-кишкового тракту.

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується похідних піперазину формули пісним | м ч в якій
В! позначає однократно заміщений Ри або 2- або З-тієнілом піридил або феніл,
В2 позначає РІ! або Неї,
Рпї РІ! позначають відповідно незалежно один від одного феніл, причому обидва залишки відповідно можуть бути незаміщені або одно-, двох- або трикратно заміщені РЕ, СІ, Вг, І, ОН, ОА, А, СЕз, МО», СМ, СОА, СОМН»,
СОМНА, СОМА;» або 2- або З-тієнілом, т Неї являє собою насичений, частково або цілком ненасичений моно- або біциклічний гетероциклічний залишок із 5-10 членами циклу, де можуть бути представлені 1 або 2 М-атоми та/або 1 або 2 О-атоми, а гетероциклічний залишок може бути одно- або двократно заміщений КЕ, СІ, Вг, І, ОА, СЕз, А або МО», і
А позначає алкіл з 1-6 С-атомами, а також до їх фізіологічно прийнятних солей.
В основу винаходу було покладене завдання по одержанню нових сполук, що могли б застосовуватися для виготовлення лікарських засобів.
Було встановлено, що сполуки формули І! і їх фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі мають цінні фармакологічні властивості. Сполуки формули | являють собою допамінні ліганди з вибірною дією по відношенню до О4-рецептора, у порівнянні з такою по відношенню до 02- і ОЗ-рецепторів (метод, аналогічно сч » описаному у Стеезе та ін. в о Епйгореап доцгп. РІагтасоЇї. 46, стор. 377-381 (1977); з (о) використанням ЗН-спіроперидолу як ліганду для допамінних рецепторів і клонованих допамінних О4-, О3- і
В2-рецепторов людини (джерело інформації: Кесеріог Віоіоду Іпс., Ваййтоге МО 21227, США)). Сполуки згідно з винаходом придатні для лікування таких захворювань, як шизофренія, когнітивні порушення, стани страху, Фу депресії, нудота, пізня дискінезії, порушення функцій шлунково-кишкового тракту або паркінсонізм. Вони впливають на центральну нервову систему, проявляючи насамперед додатковий вплив у якості агоністів З-НТяд Ж і іннібуюче повторне поглинання 5-НТ. Зазначені сполуки виявляють далі властивості агоністів і антагоністів їч- серотоніну. Вони пригнічують зв'язування третируваних серотонінових лігандів із гіпокамповими рецепторами (див. Совззегу та ін., Ейгореап оцйгп. РІагтасоії. 140 (1987), стор. 143-155). Крім того, при їхньому ї- застосуванні спостерігаються зміни в нагромадженні ДОФА в смугастому тілі і нагромадженні 5-НТР у М. Карпе ю (див. Зеуїіей та ін., Еогореап доцгп. Рпаптасої. 160 (1989), стор. 31-41). Далі, вони виявляють аналгезивну і гіпотензивну дію; так, у піддослідних пацюків із уведеним катетером, у стані неспання, із спонтанно підвищеним артеріальним тиском (штам ЗНЕ/Окамото/МІН-МО-СНВ-Кіслег: метод відповідно до УУеегв апа
Щопев, Ргос. ос. Ехрії. Віої. Мед. 103 (1960), стор. 646-648) тиск, що вимірювали безпосередньо після орального « 70 Введення сполук, помітно знижувався. Запропоновані сполуки придатні також для профілактики і лікування ш-в наслідків перенесеного інсульту (ароріехіа сегебгі), зокрема апоплексичного удару і мозкової ішемії. с Зважаючи на вищевикладене, сполуки формули І і їх фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі можуть :з» застосовуватися в якості лікарських активних речовин для анксіолітиків, антидепресантів, антипсихотичних засобів, нейролептичних засобів і/або протигіпертонічних засобів, а також у якості проміжних продуктів для одержання інших лікарських активних речовин. с Об'єктом винаходу є похідні піперазину формули !, так само як і їхні фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі. -і Залишок А являє собою алкіл із 1, 2, З, 4, 5 або 6, насамперед з 1 або 2 С-атомами, переважно метил, а -1 також етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил або трет-бутил. ОА являє собою переважно метокси, а ор Також етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси або трет-бутокси. МНА являє собою ї- переважно метиламіно, а також етиламіно, ізопропіламіно, н-бутиламіно, ізобутиламіно, втор-бутиламіно або
Ге) трет-бутиламіно. МА» являє собою переважно диметиламіно, а також М-етил-М-метиламіно, діетиламіно, ди-н-пропіламіно, дізопропіламіно і ди-н-бутиламіно. Виходячи з цього, СО-МНА позначає переважно
М-метилкарбамоїл і М-етилкарбамоїл; СО-МА» позначає переважно М,М-диметилкарбамоїл або
М,М-діетилкарбамоїл.
Залишок К позначає переважно незаміщений або однократно заміщений 3-тієнілом феніл, незаміщений або (Ф; однократно заміщений ОА, СМ, СЕз, Е, Вг або СІ біфеніл або 2-, 3- або 4-піридил, що особливо переважно ка може бути заміщений З-тієнілом, фенілом, п-, м- або о-Е-фенілом. Якщо Б являє собою заміщений або незаміщений піридил, то кращим залишком є З-піридил. во Залишок К позначає переважно незаміщений або одно-, двох- або трикратно заміщений БЕ, СІ, Вг, ОН, ОА, А,
СОМН», СОА, СЕз, СМ та/або МО» феніл або відповідно заміщений Неї, де Неї переважно може являти собою 1,4-бензодіоксан, 2-, 3- чи 4-піридил, 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл, 3- або 4-піридазиніл, 2- або З-пиразиніл.
Для усього винаходу в цілому справедливим є те, що всі залишки, як, наприклад, РИ, що неодноразово можуть бути присутнім у молекулі, можуть мати ідентичні або різні значення. 65 Відповідно до цього об'єктом винаходу є насамперед ті сполуки формули І, у яких принаймні один із названих залишків має одне з вищевказаних переважних значень. Деякі з переважних груп сполук можуть бути представлені приведеними нижче формулами Іа-Ік, що відповідають формулі І і в який нерозшифровані більш детально залишки мають вказане у формулі І значення, однак при цьому в Іа В' являє собою в положенні 5 заміщений З-піридил; в Іб В2 являє собою 2-піримідиніл; в Ів КЕ! являє собою феніл, а Б 2 являє собою незаміщений або однократно заміщений піридил або піримідиніл; в Іг В! являє собою біфеніл, а КЕ? являє собою незаміщений або одно-, дво- або трикратно заміщений феніл; в Ід В! являє собою біфеніл, а ВК? являє собою незаміщений або однократно заміщений 1,4-бензодіоксаніл, бензофураніл, піридил, піразиніл, піридазиніл або піримідиніл; ве В! має значення, вказане в Іа або Іб, а В2 позначає одно, дво- або трикратно заміщений феніл; в Їж В! має значення, вказане в Іа або Іб, а Б? позначав однократно заміщений або незаміщений піридил, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; в Із Б? являє собою 2-піримідиніл, а Б ! позначає мета-заміщений феніл або в положенні 5 заміщений пірид-З-іл; в її 22 являє собою 2-піримідиніл, а Б ! позначає заміщений феніл або заміщений пірид-3-іл, причому замісниками переважно є ОСН,», Е або 2- або З-тієніл; в Ік В! має значення, вказане в Іа, а замісником є феніл або о- або п-фторфеніл.
Об'єктом винаходу є далі спосіб одержання похідних піперазину формули І і їхніх солей, що відрізняється тим, що сполуку формули ЇЇ я й сч в якій В? має вказане вище значення, піддають взаємодії зі сполукою формули ІП! о в!-сно-ї.
Що , , (22) зо в якій Ї являє собою СІ, Вг, І, ОН, О-СО-А, О-СО-РИ, 0-5О 5-Аг, де Аг позначає феніл або толіл, а А позначає алкіл, або іншу реакційноздатно етерифіковану ОН-групу або групу, що легко нуклеофільно Ж заміщається, яка відходить, і в якій КВ! має вказане вище значення, або що сполуку формули ІМ ч-
Ном-н2 М о
ІС в) в якій В? має вказане вище значення, піддають взаємодії зі сполукою формули М
ХУ вен ч с 40 Му 7 ;з» вякійхХ! їх? можуть мати ідентичне або різне значення або позначати СІ, Вг, І, ОН або реакційноздатну функціонально модифіковану ОН-групу, а В! має вказане вище значення, або що сполуку формули МІ 4! чи це. вк -і ой їз 50
Ге в якій В2, Х! ї Х2 мають вказані вище значення, піддають взаємодії зі сполукою формули МІЇ
В!-сно-МН»о МІ! но в якій К має вказане вище значення,
ГФ) або що будь-яку сполуку, що відповідає формулі І, але містить замість одного або декількох атомів водню
Ге одну або декілька груп, що відновлюються, і/або одну або декілька додаткових С-С-зв'язків і/або С-М-зв'язків, обробляють відновником, або що будь-яку сполуку, що відповідає формулі І, але містить замість одного або во декількох атомів водню одну або декілька груп, що сольволізуються, обробляють сольволізатором, та/або що при необхідності залишок ВК! і/або 2? перетворюють в інший залишок Б! та/або БК? за рахунок того, що, наприклад, ОА-групу розщеплюють з утворенням ОН-групи і/або дериватизують СМ-, СООН-,
СООА-групу і/або що, наприклад, алкілують первинний або вторинний М-атом і/або що отриману основу або кислоту формули | шляхом обробки кислотою або основою перетворюють в одну з їхніх солей. 65 Реакції по одержанню сполук формули | здійснюють, з рештою, за відомими методами, як це описано в літературі (наприклад, в основних публікаціях, таких, як Ношреп-УУеу!Ї, Ме(подеп дег Огдапізспеп Спетіе, вид.
Сеогд Тпіете Мегіад, Штутгарт; Огдапіс Кеасіопв, дойп УМПеу 5 Зопв, Іпс., Нью-Йорк; викладена заявка
Германії ОЕ-О5 4101686), а саме, при дотриманні умов, відомих і придатних для проведення зазначених реакцій.
При цьому можна також використовувати відомі варіанти, не вказані в даному описі більш детально.
Вихідні речовини для запропонованого способу при необхідності можна утворювати також іп зіш, не виділяючи їх при цьому з реакційної суміші, а перетворювати їх відразу в сполуки формули |.
Сполуки формул ІІ і ШІ у принципі відомі; невідомої ж сполуки цих формул ІІ і Ш можуть бути легко отримані аналогічно одержанню відомих сполук.
Похідні піперазину формули | здебільшого відомі і їх можна одержати, наприклад, взаємодією 70 біс(2-хлоретил)аміну або відповідного хлориду амонію з похідними аніліну, амінонафталіну або амінобіфенілу формули РИ-МН» або з амінозаміщеними гетероциклічними сполуками формули НеМН»5.
Піридини, бензилові сполуки, похідні нафталіну або біфенілу формули І, як правило, відомі і здебільшого є комерційно доступними продуктами. Поряд із цим зазначені сполуки можуть бути отримані шляхом електрофільного, а в певних випадках також нуклеофільного ароматичного заміщення з відомих сполук. Однак 75 насамперед сполуки формули ІЇЇ можна одержати за рахунок введення в сполуки формули В! -СНЗз, наприклад, шляхом радикального заміщення, залишку Ї або за рахунок перетворення в сполуці формули І наявного залишку І. на інший залишок І. Так, наприклад, можна етерифікувати ОН-групу або здійснити її нуклеофільне заміщення галогеном.
Перетворення сполук формул |! і Ш здійснюють згідно з методами, відомими із літератури і використовуваним для алкілування амінів. З компонентів без присутності розчинника можна готувати розплав, при необхідності в закритій трубі або в автоклаві. Перетворення зазначених сполук можна здійснювати також у присутності інертного (неактивного) розчинника. У якості розчинників можуть використовуватися, наприклад, вуглеводні, такі, як бензол, толуол, ксилол; кетони, такі, як ацетон, бутанон; спирти, такі, як метанол, етанол, ізопропанол, М-бутанол; прості ефіри, такі, як тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан; аміди, такі, як Га диметилформамід (ДМФ) або М-метилпіролідон; нітрили, такі, як ацетонітрил, за певних умов також суміші цих розчинників один з одним або суміші з водою. Додавання засобу, що зв'язує кислоту, наприклад, гідроксиду, і) карбонату або бікарбонату лужного або лужно-земельного металу або іншої солі слабкої кислоти лужного або лужноземельного металу, переважно калію, натрію або кальцію, або додавання органічної основи, такої, як триетиламін, диметиланілін, піридин або хінолін, або додавання надлишкової кількості похідного піперазину Ге»! формули ІЇ може дати позитивний ефект. Час реакції в залежності від застосованих умов становить від декількох хвилин до 14 днів, а температура реакції знаходиться в інтервалі від 0 до 150, звичайно від 20 до 130"С. в
Сполуки формули | можна одержати далі шляхом взаємодії амінів формули ІМ із сполуками формули М. рч-
Аміни формули ІМ, як правило, є відомими. Крім того, вони можуть бути отримані, наприклад, відновленням відповідних нітросполук, а самі нітросполуки можна одержати, як це загальновідомо, шляхом нітрування - ароматичного вуглеводню. Одержання сполук формули М можна здійснювати, наприклад, відновленням діефірів ю формули алкіл-00С-СНо-МЖ(СНоВ )-СНо-СОО-алкіл до сполук формули НО-СНо-СНо-М(СНоВ -СНо-СНо-ОН і при необхідності наступною взаємодією з ЗОСІ», відповідно з РВіз. Сполуки формули М можуть бути отримані також взаємодією вторинних амінів формули НМ(СсНо-СНоД') (сСно-СНо-Х2) з галогенідами формули К7-СН-Наї « (На! позначає СІ, Вг).
Далі, для одержання сполук формули | можна також сполуки формули МІ піддавати взаємодії з амінами т с формули МІІЇ. Сполуки формули МІ за своєю структурою подібні сполукам формули М і можуть бути отримані ч аналогічним шляхом. Сказане є справедливим для сполук формули МІЇ стосовно амінів формули М. Аміни -» формули МІІ, крім того, можна одержати також згідно з відомими методами синтезу первинних амінів, як, наприклад, синтез Габріеля.
Взаємодія сполук формул ІМ і М, відповідно МІ із сполуками формули МІ! здійснюють згідно з відомими з 1 літератури і зазначеними вище методами алкілування амінів. -1 Існує також ще одна можливість одержання сполук формули І, яка полягає в тому, що форпродукт, що містить замість атомів водню одну або декілька груп, що відновлюються, та/або одну або декілька додаткових - С-С-зв'язків та/або ОМ-зв'язків, обробляють відновником, переважно при температурах в інтервалі від -80 до їз 50 2507 і в присутності щонайменше одного інертного розчинника.
Групами, що відновлюються (замінюються на водень), є насамперед кисень у карбонільній групі, гідроксил,
Ме) арилсульфонілокси (наприклад, п-толуолсульфонілокси), М-бензолсульфоніл, М-бензил або О-бензил.
В принципі можливо сполуки, що містять тільки одну з зазначених вище груп, або сполуки, що містять поруч один з іншим дві або більш такі групи, відповідно додаткові зв'язки, переводити шляхом відновлення в сполуку формули І; при цьому одночасно можна відновлювати замісники в групі І, що містяться у вихідній сполуці.
Ге! Переважно для цих цілей використовують водень, що виділяється, або комплексні гідриди металів; крім того, здійснюють відновлення за Вольфом-Кішнером, а також відновлення за допомогою газоподібного водню при ко каталізі перехідними металами.
Якщо в якості відновника використовують водень, що виділяється, то цей останній можна одержати, 60 наприклад, обробкою металів слабкими кислотами або основами. Так, зокрема, можна використовувати суміш із цинку і їдкого лугу або суміш із заліза й оцтової кислоти. Придатним для цих цілей є також натрій або якийсь інший лужний метал, розчинений у спирті, такому, як етанол, ізопропанол, бутанол, аміловий або ізоаміловий спирт або фенол. Можна далі використовувати сплав алюмінію і нікелю у водно-спиртовому розчині, необов'язково з добавками етанолу. Для утворення водню, що виділяється, придатна також амальгама натрію 65 або алюмінію у водно-спиртовому або водному розчині. Реакцію можна здійснювати також у гетерогенній фазі, причому доцільно з цією метою використовувати водну і бензольну або толуолову фазу.
Особливо переважно використовувати в якості відновника комплексні гідриди металів, такі, як ГІА!ІН у,
Мавня, гідрид діїзобутилалюмінію або МаА! (ОСНЬОСНЬОСНІЗ)»Но, а також диборан, при необхідності з добавками каталізаторів, таких, як ВЕ з, АІСІз або ІіВг. У якості розчинників придатними для цих цілей є насамперед прості ефіри, такі, як діетиловий ефір, ди-н-бутиловий ефір, ТГФ, діоксан, дигліми або 1,2-диметоксіетан, а також вуглеводні, такі як бензол. Для відновлення за допомогою МавВнН ,; у якості розчинників придатними є в першу чергу спирти, такі, як метанол або етанол, далі вода, а також водні спирти.
Відновлення згідно з цими методами здійснюють переважно при температурах в інтервалі від -80 до -1507С, насамперед приблизно від 0 до 1007"С. Особливо переважно відновлювати -СО-групи в амідах кислоти за 7/0 допомогою ПАН, у ТГФ при температурах в інтервалі від приблизно 0 до 66"С до СН»о-груп.
Можливо далі одну або декілька карбонільних груп відновлювати за методом Вольфа-Кішнера до СНо-груп, наприклад, шляхом обробки безводним гідразином в абсолютному етанолі під тиском і при температурах в інтервалі від 150 до 250"С. У якості каталізатора краще застосовувати алкоголят натрію. Технологію відновлення можна варіювати, використовуючи для цього зокрема метод Хуанг-Мінлона, який полягає в тому, що /5 реакцію здійснюють за допомогою гідрату гідразину у висококиплячому розчиннику, що змішується з водою, такому, як діетиленгліколь або триетиленгліколь, у присутності лугу, такий, як гідроксид натрію. Реакційну суміш при цьому кип'ятять, як правило, протягом приблизно 3-4 години. Потім воду відганяють і гідразон, що утворився, розкладають при температурах до порядку 2007"С. Відновлення за Вольфом-Кішнером можна здійснювати також при кімнатній температурі в диметилсульфоксиді з використанням гідразону.
Поряд з описаними вище варіантами, відновлення в ряді випадків можна здійснювати також, використовуючи
Н»-газ у присутності каталізаторів на основі перехідних металів, як, наприклад, нікель Ренея або паладій.
Таким шляхом можна, наприклад, СІ, Вг, І, ЗН, а в певних випадках і ОН-групи замінювати на водень. Точно так само нітрогрупи шляхом каталітичного гідрування за допомогою Ра/Н 5 у метанолі можуть бути перетворені на
МН»-групи. сч
Сполуки, що відповідають у цілому формулі І, але містять замість одного або декількох Н-атомів одну або о декілька груп, що сольволізуються, можуть піддаватися сольволізу, насамперед гідролізу, з одержанням у результаті сполук формули І. Вихідні речовини для сольволізу можна одержати, наприклад, по реакції, в якій використовують сполуки формули ІІ, що відповідають формулі І, але містять замість одного або декількох
Н-атомів одну або декілька груп, що сольволізуються. Ге! зо Далі існує можливість перетворювати сполуку формули І в будь-яку іншу сполуку формули І згідно з відомими методами. -
Сполуки формули І, де Б! являє собою залишок, заміщений СОМН 5», СОМНА або СОМА», можуть бути - отримані шляхом дериватизації відповідних заміщених сполук формули І, здійснюваної шляхом часткового гідролізу. Можливо далі ціанозаміщені сполуки формули | спочатку гідролізувати до кислот, а потім ці кислоти - амідувати первинними або вторинними амінами. Переважно піддавати вільну карбонову кислоту взаємодії з (3 аміном в умовах синтезу пептидів. Ця реакція успішно протікає переважно в присутності засобу дегідратації, наприклад, карбодіїміду, такого, як дициклогексилкарбодіїмід або М-(3-диметиламінопропіл)-М-етилкарбодіїмід, ангідриду пропанфосфонової кислоти (порівн. Апдему. Спет. 92, 129 (1980)), дифенілфосфорилазиду або « 2-етокси-м-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну, в інертному розчиннику, наприклад, у галоїдованому вуглеводні, 70 такому, як дихлорметан, у простому ефірі, такому, як ТГФ або діоксан, в аміді, такому, як ДМФ або 8 с диметилацетамід, у нітрилі, такому, як ацетонітрил, при температурах в інтервалі від приблизно -10 до 407С, ц переважно від О до З0"С. "» Однак особливо переважно працювати в зворотному порядку, а саме: за рахунок віддеплення води, виходячи з амідів, наприклад, за допомогою трихлорацетилхлориду/Еї зм |див. Зупіпевіз (2), 184 (1985)) або РОСІ» |див. дошгп. Ого. Спет. 26, 1003 (1961)), одержувати нітрили. с Отримана основа формули | може бути переведена за допомогою кислоти у відповідну кислотно-адитивну сіль. Для здійснення такого перетворення придатними є кислоти, що утворять фізіологічно прийнятні солі. Так, і для цих цілей можуть використовуватися неорганічні кислоти, наприклад, сірчана кислота, галогеноводневі -І кислоти, такі, як хлористоводнева кислота або бромистоводнева кислота, фосфорні кислоти, такі, як ортофосфорна кислота, азотна кислота, сульфамінова кислота, а також органічні кислоти, зокрема аліфатичні, е ациклічні, араліфатичні, ароматичні або гетероциклічні одно- або багатоосновні карбонові, сульфонові або (Че) сірчані кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, півалінова кислота, діетилоцтова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, пімелінова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, винна кислота, яблучна кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, 2-фенілпропіонова кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, метан- або етансульфокислота, етандисульфокислота, 2-гідроксіетансульфокислота,
Ф, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталінмоно- і нафталінди-сульфокислоти і лаурилсірчана ко кислота.
Вільні основи формули І при необхідності можуть вивільнятися з їхніх солей шляхом обробки сильними бо основами, такими, як гідроксид натрію або калію, карбонат натрію або калію, за умови, що в молекулі не представлені інші ацидогрупи. У тих випадках, коли сполуки формули І! містять вільні кислотні групи, шляхом обробки основами також можна забезпечити утворення солі. У якості основ для зазначених цілей придатними є гідроксиди лужних металів, гідроксиди лужноземельних металів або органічні основи у вигляді первинних, вторинних або третинних амінів. 65 Об'єктом винаходу є далі застосування сполук формули ! і їх фізіологічно прийнятних солей для виготовлення фармацевтичних композицій, насамперед за "не хімічною" технологією. З цією метою із них разом з щонайменше одним носієм або допоміжною речовиною, а при необхідності в сполученні з одним або декількома іншими активними речовинами можуть виготовлятися відповідні препаративні форми.
Об'єктом винаходу є далі засоби, насамперед фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполуку формули І! і/або одну з її фізіологічно прийнятних солей. Ці композиції можуть застосовуватися в якості лікарських засобів у медицині і ветеринарії. У якості носіїв у цих композиціях можуть розглядатися органічні або неорганічні речовини, придатні для ентерального (наприклад, орального), парентерального або місцевого застосування, які не вступають в реакцію з новими сполуками, наприклад, вода, рослинні масла, бензилові спирти, поліетиленгліколі, желатини, вуглеводи, такі, як лактоза або крохмаль, стеарат магнію, /о тальк, вазеліни. Для ентерального введення придатні насамперед таблетки, драже, капсули, сиропи, мікстури, краплі або супозиторії, для парентерального введення - розчини, переважно масляні або водні розчини, а також суспензії, емульсії або імплантати, для місцевого застосування - мазі, креми або пудра. Нові сполуки можна піддавати ліофілізації й отримані ліофілізати можуть застосовуватися, наприклад, для приготування ін'єкційних препаратів. Вказані композиції можна стерилізувати і/або вводити в їхній склад допоміжні речовини, такі, як /5 антиадгезиви, консерванти, стабілізатори і/або змочувачі, емульгатори, солі для регуляції осмотичного тиску, буферні речовини, барвники, смакові добавки і/або ароматизатори. При необхідності вони можуть містити також одну або декілька інших біологічно активних речовин, наприклад, один або декілька вітамінів.
Сполуки формули І і їх фізіологічно прийнятні солі можуть застосовуватися при терапевтичному лікуванні тіла людини і тварин і при боротьбі з хворобами. Вони придатні для лікування захворювань центральної 2о нервової системи, таких, як стани психічної напруги, депресії, стани страху, шизофренія, порушення функцій шлунково-кишкового тракту, нудота, пізня дискінезія, паркінсонізм і/або психози, і побічних дій при лікуванні гіпертонії (наприклад, за допомогою о-метилдофа).
Крім того, запропоновані сполуки можуть знайти застосування в ендокринології і гінекології, наприклад, для терапії акромегалії, гіпогонадизму, вторинної амінореї, предменструального синдрому, небажаної с пуерперальної (післяпологової) лактації, далі, для профілактики і терапії церебральних розладів (наприклад, мігренях), насамперед у гериатрії, аналогічно тому, як це має місце при застосуванні деяких ерготалкалоідів, о і для боротьби з наслідками перенесеного інсульту (ароріехіа сегергі), зокрема апоплексичного удару і мозкової ішемії. При цьому субстанції згідно з винаходом, як правило, призначають для прийому аналогічно відомим, комерційно доступним препаратам (як, наприклад, бромокриптин, дигідроергокорнін іін.),переважнов дФ
Зо дозуваннях від 0,2 до 500мг, насамперед від 0,2 до 50мг на одну разову дозу. Добова доза становить переважно від приблизно 0,001 до 1Омг/кг ваги тіла. Низькі дозування становлять від приблизно 0,2 до 500мг, насамперед - від 0,2 до 5О0мг на одну разову дозу. Добова доза становить переважно від приблизно 0,001 до 1Омг/кг ваги ї- тіла. Низькі дозування (приблизно 0,2-ї1мг на одну разову дозу; приблизно 0,001-0,005мг/кг ваги тіла) рекомендується застосовувати при цьому насамперед у якості засобів проти мігрені; стосовно інших показань в переважно призначати дозування від 10 до 50мг на один прийом. Однак призначувана тому або іншому пацієнту (У відповідна доза залежить від різних чинників, наприклад, від ефективності застосовуваної сполуки, віку, ваги тіла, загального стана здоров'я, статі, особливостей їжі, часу і специфіки призначення, від швидкості виділення, комбінації лікарських засобів і ступеня важкості відповідного захворювання, що потребує даної терапії. Переважним є оральний прийом. «
У нижченаведених прикладах поняття "звичайна переробка" означає, що в разі потреби добавляють воду, 8 с екстрагують дихлорметаном, фази розділяють, органічну фазу сушать над сульфатом натрію, фільтрують, й упарюють і очищають за допомогою хроматографії на силікагелі і/або шляхом кристалізації. Усі температури ,» вказані в "С. Кепоказники одержували за допомогою тонкошарової хроматографії на силікагелі. М" т1-характеристики визначали методом МС (ЕАВ) |мас-спектроскопія з бомбардуванням прискореними атомами).
Приклад 1 с 2,04г З-хлорметил-5-фенілпіридину ("А") |який одержують, наприклад, радикальним хлоруванням -1 З-метил-5-фенілпіридину) і 1,62г 1-фенілпіперазину розчиняють у 200мл ацетонітрилу і перемішують протягом шести годин при кімнатній температурі. Після звичайної переробки одержують 1-феніл-4- |(5-феніл-3 -піридил) -І метил) піперазин із Дд 83-8570.
Аналогічним шляхом взаємодією сполуки "А" те з 1--2-фторфеніл)піперазином одержують 1-(2-фторфеніл)-4-(5-феніл-З-піридил)метил|піперазин, (Че) тригідрохлорид, (дл 217-219270; з 1--2-метоксифеніл)піперазином одержують /1-(2-метоксифеніл)-4-(5-феніл-З-піридил)метил|піперазин, дигідрат тригідрохлориду, їдл 235-236"; з 1-(2-піридил)піперазином одержують 1-(2-піридил)-4-(5-феніл-З-піридил)метил|піперазин, (ул 103-105; з 1-(З-трифторметилфеніл)піперазином одержують
ІФ) 1--З-трифторметил-феніл)-4-(5-феніл-З-піридил)метил|піперазин, тригідрохлорид, ідл 216-21976. ко Аналогічним шляхом взаємодією 2-хлорметил-4-фенілпіридину з 1-фенілпіперазином одержують 1-феніл-4-(4-феніл-2-піридил)метил|піперазин; 60 з 1--2-фторфеніл)піперазином одержують 1-(2-фторфеніл)-4-(4-феніл-2-піридил)метилі|піперазин; з 1--2-метоксифеніл)піперазином одержують 1-(2-метоксифеніл)-4-(4-феніл-2-піридил)метилі|піперазин; з 1-(-2-піридил)піперазином одержують 1-(2-піридил)-4-К4-феніл-2-піридил)метил|піперазин; з 1-(З-трифторметилфеніл)піперазином одержують 1-(З-трифторметилфеніл)-4-(4-феніл-2-піридил)метил|піперазин; 65 з 1-(2-піримідиніл)піперазином одержують 1-(2-піримідиніл)-4-(4-феніл-2-піридил)метил|піперазин.
Аналогічним шляхом взаємодією 2-хлорметил-4-(4-фторфеніл)піридину з 1-фенілпіперазином одержують 1-феніл-4-((4-(4-фторфеніл)-2-піридил)метил|піперазин; з 1-(-2-фторфеніл)піперазином одержують 1-(2-фторфеніл)-4-(4--"4-фторфеніл)-2-піридил)метилі|піперазин; з 1--2-метоксифеніл)піперазином одержують 1--2-метоксифеніл)-4-(4-(4-фторфеніл)-2-піридил)метил/|піперазин; з 1-(-2-піридил)піперазином одержують 1-(2-піридил)-4-(4--4-фторфеніл)-2-піридил)метил|піперазин; з 1-(З-трифторметилфеніл)піперазином одержують 1-(З-трифторметилфеніл)-4-(4-(4-фторфеніл)-2-піридил)метил|піперазин; з 1-(2-піримідиніл)піперазином одержують 1-(2-піримідиніл)-4-(4-(4-фторфеніл)-2-піридил)метил|піперазин, 70 дигідрат тригідрохлориду, їпл 193-195750; з 1-(5-фторпіримідин-2-іл)піперазином одержують 1-(5-фторпіримідин-2-іл)-4-(4-(4-фторфеніл)-2-піридил)метилі|піперазин.
Приклад 2
Аналогічно прикладу 1, виходячи з 1,10г З-хлорметил-5-(4-фторфеніл) піридину ("Б") |який одержують, /5 наприклад, радикальним хлоруванням //З-метил-5-(4-фторфеніл)піридину), взаємодією з 0,82г 1-(-2-піримідиніл)піперазину в 20Омл ацетонітрилу при кімнатній температурі після звичайної переробки одержують 1-(2-піримідиніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метилі|піперазин, бл 97-98760.
Аналогічним шляхом взаємодією сполуки "Б" з 1-(1,4-бензодіоксан-б-іл)/піперазином одержують 1-(1,4-бензодіоксан-б-іл)-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метилі|піперазин, тригідрохлорид, їдл 256-259; з 1-(4-нітрофеніл)піперазином одержують 1-(4-нитрофеніл-4-((5-(4-фторфеніл)-З-піридил)метил|піперазин, дигідрохлорид, (дл 2647С; з 1-(3,5-дихлор-4-метоксифеніл)піперазином одержують 1-(3,5-дихлор-4-метоксифеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-З-піридил)метилі|піперазин, дигідрохлорид, (л 1637С; сч з 1--4-метоксифеніл)піперазином одержують 1--4-метоксифеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил|піперазин, тригідрохлорид, (дл 21170; і) з 1-(3,4-диметоксифеніл)піперазином одержують 1-(3,4-диметоксифеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метилі|піперазин, тригідрохлорид, (дл 2447С; з 1-(2-фторфеніл)піперазином одержують 1-(2-фторфеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-З-піридил)метил|піперазин, (зу зо дигідрохлорид, (дл 2107С; з 1-(3,5-диметил-4-метоксифеніл)піперазином одержують - 1--3,5-диметил-4-метоксифеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил|піперазин, тригідрохлорид, (фл 25175; М з 1-(2-нітрофеніл)піперазином одержують 1-(2-нітрофеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-З-піридил)метил|піперазин, дигідрохлорид, (дл 2477С; в. з 1-(3-хлор-5-трифторметилпірид-2-іл)піперазином одержують м 1-(3-хлор-5-трифторметилпірид-2-іл)-4-(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метилі|піперазин, дигідрохлорид, (дл 153972; з 1-(З-метоксифеніл)піперазином одержують 1--3-метоксифеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил|піперазин, тригідрохлорид, (дл 2327С; з 1-(2-гідроксифеніл)піперазином одержують « 40. 1-(2-гідроксифеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-З-піридил)метил/піперазин, дигідрохлорид, (дл 239"С; з с з 1-(2-піразиніл)іпіперазином одержують // 1-(2-піразиніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-З-піридил)метил|піперазин, . гідрат дигідрохлориду, (дл 1407С; и?» з 1-(4-фторфеніл)піперазином одержують 1-(4-фторфеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-З-піридил)метил|піперазин, дигідрохлорид, (дл 1817С; з 1-(З-трифторметил-4-хлорфеніл)піперазином одержують с 1--З-трифторметил-4-хлорфеніл)-4-((5-ї4-фторфеніл)-3-піридил)метилі|піперазин сесквігідрохлорид, (дл 2307С; з 1--2-метилфеніл)піперазином одержують 1-(2-метилфеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-З-піридил)метил|піперазин, - дигідрохлорид, (дл 25875; -І з 1-(4-хлорфеніл)піперазином одержують 1-(4-хлорфеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-З-піридил)метил|піперазин, гідрат дигідрохлориду, (дл 13575; ве з 1--2-піридил)піперазином одержують 1-(2-піридил)-4-(5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метилі|піперазин,
Ге) дигідрат тригідрохлориду, дл 2037С; з 1-(2-піримідиніл)піперазином одержують 1-(2-піримідиніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-З-піридил)метил|піперазин, малеат, дл 17270; з 1-(З-трифторметилфеніл)піперазином одержують 1--З-трифторметилфеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метилі|піперазин, сесквігідрохлорид, (ул 2377С;
Ф) з 1--4-метилкарбонілфеніл)піперазином одержують ка 1--4-метилкарбонілфеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-3З-піридил)метил|піперазин, сесквігідрохлорид, (дл 2117С; з 1-фенілпіперазином одержують 1-феніл-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил|піперазин, гідрат во дигідрохлориду, ідл 20776.
Приклад З
Аналогічно прикладу 1, виходячи з З-біфенілілметилхлориду ("В") |яЯкий одержують, наприклад, радикальним заміщенням З-метилбіфенілу), взаємодією з 1--2-метоксифеніл)піперазином одержують 1--2-метоксифеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазин, малеат, (пл 158-16070. 65 Аналогічним шляхом взаємодією сполуки "В" з 1-фенілопіперазином одержують 1-феніл-4-(3-біфенілілметил)піперазин, малеат, (Гл 181-1837С;
з 1-(4-ціаанфеніл)піперазином одержують 1-(4-ціанфеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазин, (Гл 1397; з 1--2-метокси-5-амінокарбонілфеніл)піперазином одержують 1--2-метокси-5-амінокарбонілфеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазин, дигідрохлорид, (дл 193-1967С; з 1-(2-метокси-5-ціанфеніл)піперазином одержують 1-(2-метокси-5-ціанфеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазин, гідрохлорид, ідл 227-22976.
Приклад 4
До суспензії з 200мг Маон (твердого) у 22мл диметилового ефіру діетиленгліколю при температурі 1007С добавляють при перемішуванні 1,0г 2-І4-(3-бромбензил)піперазино|піримідину, 0,72г 70 4-трифторметилбензол-боронової кислоти, 5бмг тетракістрифенілфосфінпаладію, суспендовані в Л1Омл диметилового ефіру діетиленгліколю. Потім нагрівають до 1507"С и продовжують перемішування протягом 1,5 годин. Після охолодження реакційну суміш змішують з 5ХОмл напівконцентрованого водного розчину НС і двічі екстрагують порціями по ТОмл дихлорметану відповідно, сушать над Ма»5О,) і видаляють розчинник. Залишок розчиняють за допомогою невеликої кількості простого ефіру і хроматографують на силікагелі простим ефіром/петролейним ефіром у співвідношенні 3:2. У результаті одержують 1-с2-піримідиніл)-4-(4-трифторметил-З3-біфрєнілілметил)піперазин у вигляді масла, К 850,44 (простий ефір/петролейний ефір 3:2), Після обробки ефірним розчином НСІ одержують гідрохлорид 1-(-2-піримідиніл)-4-(4-трифторметил-3-біфенілілметил)піперазину.
Приклад 5
До розчину з 0,75мл 3-бромтіофену в мл простого ефіру при температурі -78"С добавляють краплями 5,2мл н-бутиллітію, що відповідає 8,3 ммолям, і перемішують протягом 15 хвилин. Потім добавляють 1,8г 7пВг », суспендованих у Змл ТГФ/простого ефіру (у співвідношенні 1:1), і дають нагрітися до кімнатної температури.
Далі перемішують протягом 30 хвилин до утворення двох фаз, повторно охолоджують і добавляють 11,2мг Расі» (арру. Перемішування продовжують ще протягом приблизно 12 годин, даючи при цьому температурі зрости до сч ов Кімнатної температури. Для подальшої переробки підкислюють 1-молярним розчином НОСІ, двічі екстрагують відповідно порціями по ЗОмл етилового ефіру оцтової кислоти, сушать над Ма250, і видаляють розчинник. і)
Залишок розчиняють за допомогою невеликої кількості простого ефіру і хроматографують на силікагелі простим ефіром/петролейним ефіром у співвідношенні 17. У результаті одержують 1-(2-піримідиніл)-4-(3-(3-тієніл)бензил)піперазин у вигляді маслянистого залишку. Після обробки ефірним Ге! зо розчином малеїнової кислоти одержують малеат 1-(2-піримідиніл)-4-(3-(З-тієніл)бензил)піперазину, (дл 20876.
Приклад 6 «
Аналогічно прикладу 3, виходячи з 4-трифторметил-3-біфенілілметилхлориду ("ГГ") (який одержують, М наприклад, радикальним заміщенням 4-трифторметил-4-метилбіфенілу), взаємодією з 1--2-метоксифеніл)піперазином одержують 1-(2-метоксифеніл)-4-(4-трифторметил-3-біфенілілметил)піперазин. ї-
Аналогічним шляхом взаємодією сполуки "Г" ю з 1-фенілпіперазином одержують 1-феніл-4-(4-трифторметил-3-біфенілілметил)піперазин; з 1--2-амінокарбонілбензофуран-5-іл)піперазином одержують 1--2-амінокарбонілбензофуран-5-іл)-4-(4'-фторметил-3-біфенілілметил)піперазин; з 1--4-трифторметилфеніл)піперазином одержують « 1-«4-трифторметилфеніл)-4-(4'-фторметил-3-біфенілілметил)піперазин; з с з 1--2-метокси-5-амінокарбонілфеніл)піперазином одержують . 1--2-метокси-5-амінокарбонілфеніл)-4-(4'-фторметил-3З-біфенілілметил)піперазин; и?» з 1--2-метокси-5-трифторметилфеніл)піперазином одержують 1--2-метокси-5-трифторметилфеніл)-4-(4-фторметил-3-біфенілілметил)піперазин.
Приклад 7 с Розчин з 1,6г 1-піримідин-2-ілпіперазину в 200мл ТгФ змішують із 2,715:
З-хлорметил-4-трифторметилбіфенілу ("Д") (який одержують, наприклад, радикальним хлоруванням
Ш- З-метил-4"-трифторметилбіфенілу)|), розчиненого у ЗОмл ТГФ, і перемішують протягом чотирьох годин при -І кімнатній температурі. Після звичайної переробки одержують 1-піримідин-2-іл-4-К4-трифторметил-3-біфеніліл)метил/|піперазин. пи Аналогічним шляхом взаємодією сполуки "Д"
Ге) з З-хлорметил-4'-метоксибіфенілом одержують 1-піримідин-2-іл-4-(4'-метокси-3-біфеніліл)метилі|піперазин, дигідрохлорид, (дл 22775; з З-хлорметил-2'-фторбіфенілом одержують 1-піримідин-2-іл-4-((2'-фтор-3-біфеніліл)метил|піперазин, ов Малеат, Ілл 15775; з З-хлорметил-3'-метоксибіфенілом одержують 1-піримідин-2-іл-4-(3'-метокси-3-біфеніліл)метилі|піперазин, (Ф) малеат, (дл 1707С; ка з З-хлорметил-2'--метоксибіфенілом одержують 1-піримідин-2-іл-4-(2'-метокси-3-біфеніліл)метилі|піперазин, малеат, їдл 1457С; во з З-хлорметил-3'-фторбіфенілом одержують 1-піримідин-2-іл-4-((3'-фтор-3-біфеніліл)метилі|піперазин, малеат, їдл 1837С; з З-хлорметил-4"-фторбіфенілом одержують 1-піримідин-2-іл-4-(4-фтор-3-біфеніліл)метилі|піперазин, малеат, їдл 1987С; з 3-(2-тієніл)'бензилхлоридом одержують 1-піримідин-2-іл-4-(3-(2-тієніл)бензилі|піперазин, малеат, (дл 1817; 65 з 3-(З-тієніл)'бензилхлоридом одержують 1-піримідин-2-іл-4-(3-(З-тієніл)бензилі|піперазин, малеат, (пл 2087; з 4-(2-тієніл)бензилхлоридом одержують 1-піримідин-2-іл-4-(4-(2-тієніл)/бензилі|піперазин;
з 4-(З-тієніл)'бензилхлоридом одержують 1-піримідин-2-іл-4-І(І4-(3-тієніл)бензил|піперазин; з 2-(2-тієніл)'бензилхлоридом одержують 1-піримідин-2-іл-4-(2-(2-тієніл)бензил|піперазин; з 2-(3-тієніл)бензилхлоридом одержують 1-піримідин-2-іл-4-(2-(З-тієніл)бензилі|піперазин; з 3-(2-тієніл)-о-хлорметилпіридином одержують 1-піримідин-2-іл-4-(3-(2-тієніл)пірид-5-ілметил|піперазин; з 3-(3-тієніл)-о-хлорметилпіридином одержують 1-піримідин-2-іл-4-(3-(З-тієніл)пірид-5-ілметил|піперазин.
Приклад 8
Суміш з 0,бг 1-(2-метоксифеніл)-4-(5-феніл-З-піридил)метил|піперазину (одержання відповідно до приклада 11), 1,68г гідрохлориду піридину і 5Омл піридину кип'ятять протягом З годин. Потім охолоджують, упарюють, 7/0 Здійснюють звичайну переробку Й одержують у результаті 1-(2-гідроксифеніл)-4-(5-феніл-З-піридил)метилі|піперазин.
Аналогічним шляхом, розщепленням ефіру з 1--2-метоксифеніл)-4-(4-феніл-2-піридил)метил|піперазину одержують 1-(2-гідроксифеніл)-4-(4-феніл-2-піридил)метил) піперазин; з 1- (2-метоксифеніл)-4-(4-(4-фторфеніл)-2-піридил)метилі|піперазину одержують 1-(2-гідроксифеніл)-4-(4-(4-фторфеніл)-2-піридил)метил/|піперазин; з 1-(3,5-дихлор-4-метоксифеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил|піперазину одержують 1-(3,5-дихлор-4-гідроксифеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил/|піперазин; з 1--4-метоксифеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил|піперазину одержують 1-(4-гідроксифеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил|/піперазин; з 1-(3,4-диметоксифеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил|піперазину одержують 1-(3,4-дигідроксифеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил/|піперазин; з 1-(3,5-диметил-4-метоксифеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил|піперазину одержують 1-(3,5-диметил-4-гідроксифеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил|піперазин; сч з 1-(З-метоксифеніл)-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метил|піперазину одержують 1-(3-гідроксифеніл-4-((5-(4-фторфеніл)-3-піридил)метилі|піперазин; і) з 1--2-метоксифеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазину одержують 1-(2-гідроксифеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазин; з 1--2-метокси-5-амінокарбонілфеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазину одержують ду зо 1-(2-гідрокси-5-амінокарбонілфеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазин; з 1--2-метокси-5-ціанфеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазину одержують - 1-(2-гідрокси-5-ціанфеніл)-4-(3-біфенілілметил)піперазин; М з 1--2-метокси-5-амінокарбонілфеніл)-4-(2'-ціан-4-біфенілілметил)піперазину одержують 1-(2-гідрокси-5-амінокарбонілфеніл)-4-(2'-ціан-4-біфенілілметил)піперазин; ї- з 1--2-метокси-5-ціанфеніл)-4-(2'-ціан-4-біфенілілметил)піперазину одержують м 1-(2-гідрокси-5-ціанфеніл)-4-(2'-ціан-4-біфенілілметил)піперазин.
Приклад 9
Суміш з 13Омг 1-(3-біфеніліл)піперазину, 5Змг 3-броманізолу, 57мг трет-бутилалкоголяту натрію і 8мг
ІРасСІ»УР(о-толіл)з3)2| У ТОмл толуолу нагрівають протягом З годин до 100"С. Після охолодження до кімнатної « температури реакційну суміш розчиняють за допомогою 40мл простого ефіру і промивають насиченим розчином св) с масі. Органічну фазу відокремлюють, сушать над Ма»ЗО) і видаляють розчинник. Залишок розчиняють за . допомогою невеликої кількості простого ефіру і хроматографують на силікагелі. У результаті одержують "» 1-(3-метоксифеніл)-4-(3-біфеніліл)піперазин у вигляді маслянистого залишку, МС (ЕАВ): М" 1: 359.
У нижченаведених прикладах представлені фармацевтичні композиції у відповідних дозованих формах.
Приклад А: Склянки для ін'єкційних розчинів ос Розчин з 100г активної речовини формули | і 5г гідрофосфату динатрію в Зл двічі дистильовані води встановлюють 2н соляною кислотою на рН 6,5, стерильно фільтрують, заповнюють склянки, ліофілізують і 7 стерильно закупорюють. У кожній склянці міститься 5мг активної речовини. -І Приклад Б: Супозиторії
Суміш з 20мг активної речовини формули І ії 100г соєвого лецетину і 1400г масла какао розплавляють, е розливають у форми і дають застигти. Кожний супозиторій містить 20мг активної речовини. (Че) Приклад В: Розчин
Виготовляють розчин з 1г активної речовини формули І, 938г Ман «РОдП2Н»0, 28,48г Ма»НРО)П12Н50 і
О,1г хлориду бензалконію в 94Омл двічі дистильованої води. Потім встановлюють на рН 6,8, доливають до об'єму лі стерилізують опроміненням. Цей розчин може застосовуватися у вигляді очних крапель.
Приклад Г: Мазь
Ф, При дотриманні асептичних умов виготовляють суміш із 50Омг активної речовини формули І і 99,5г вазеліну.
Іо) Приклад Д: Таблетки
Виготовляють суміш із їкг активної речовини формули І, 4кг лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2кг бо тальку і 0,1кг стеарату магнію, яку потім таблетують за звичайною технологією таким чином, що кожна таблетка містить 1Омг активної речовини.
Приклад Е: Драже
Аналогічно прикладу Д пресують таблетки, на які потім по звичайній технології наносять покриття із сахарози, картопляного крохмалю, тальку, траганту і барвника. 65 Приклад Ж: Капсули 2кг активної речовини формули | заповнюють за звичайною технологією твердожелатинові капсули таким чином, що кожна капсула містить 20мг активної речовини.
Приклад 3: Ампули
Розчин з їкг активної речовини формули | у бОл двічі дистильованої води розливають в ампули при дотриманні асептичних умов, ліофілізують і стерильно закупорюють. У кожній ампулі міститься 1Омг активної речовини.

Claims (1)

  1. Формула винаходу о,
    1. Похідні піперазину формули (І) ;() в'єниМО мВ де В означає одноразово заміщений Рі або 2-, або З-тієнілом піридил або феніл, В2 означає РІ! або Неї, Рі ї РА означають відповідно незалежно один від одного феніл, причому обидва залишки відповідно можуть бути незаміщені або одно-, дво-, або тризаміщені РЕ, СІ, Вг, І, ОН, ОА, А, СЕз, МО», СМ, СОА, СОМН», СОМНА, СОМА» або 2-, або З-тієнілом, Неї являє собою насичений, частково або цілююом ненасичений моно-, або біциклічний гетероциклічний залишок із 5-10 членами циклу, де можуть бути представлені 1, або 2 М-атоми та/або 1, або 2 О-атоми, а с гетероциклічний залишок може бути одно-, або двічи заміщений Р, СІ, Вг, І, ОА, СЕз, А або МО», і А означає алкіл з 1-6 С-атомами, і) а також їх фізіологічно прийнятні солі.
    2. Сполука за п. 1, обрана з групи, що включає
    (а). 1-(2-піримідиніл)-4-(3-(3-тієніл)бензил)піперазин, б зо (6). 1-І5-(4-фторфеніл)пірид-3-илметил/)|-4-(2-піримідил)піперазин,
    (в). 4-І4-(3-біфенілілметил)-1-піперазиніл|бензонітрил, -
    (г). 1-(4-хлорфеніл)-4-(5-(4-фторфеніл)-3-піридилметил)піперазин, ч-
    (д). 1-(3'-фтор-3-біфенілілметил)-4-(2-піримідиніл)піперазин,
    (е). 2-І4-(5-(3-тієніл)-3-піридилметил)-1-піперазиніл|піримідин, - а також їхні солі. ю
    З. Спосіб одержання похідних піперазину формули (І) за п. 1 і їх солей, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІЇ) т з "В « нем Мк хни - с ; що . де К- має вказане вище значення, піддають взаємодії зі сполукою формули (ПІ) "» !-снь-, (ПІ) де І являє собою СІ, Вг, І, ОН, О-СО-А, О-СО-РИ, 0-50 5-Аг, де Аг означає феніл або толіл, а А означає алкіл, або іншу реакційноздатну етерифіковану ОН-групу, або групу, що легко нуклеофільно заміщається, яка 1 відходить, і в якій В! має вказане вище значення і/або отриману основу або кислоту формули (І) шляхом обробки - кислотою або основою перетворюють в одну з їхніх солей.
    4. Спосіб одержання фармацевтичних композицій, який відрізняється тим, що зі сполуки формули (І) і/або з -і однієї з її фізіологічно прийнятних солей разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким носієм їх 50 або допоміжною речовиною виготовляють відповідну дозовану форму.
    5. Фармацевтична композиція, яка містить у своєму складі активний компонент і принаймні один 3е) фармацевтично прийнятний носій або наповнювач, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить принаймні одну сполуку загальної формули (І) і/або одну з її фізіологічно прийнятних солей.
    6. Сполуки формули (І) за п. 1 або їхні фізіологічно прийнятні солі для одержання лікарського засобу.
    7. Сполуки формули (І) за п. 1 або їхні фізіологічно прийнятні солі для профілактики і лікування о наслідків перенесенного інсульту, зокрема апоплексичного удару і мозкової ішемії. іме) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 60 науки України. б5
UA99041976A 1996-09-13 1997-03-09 Похідні піперазину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання UA57749C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19637237A DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1996-09-13 Piperazin-Derivate
PCT/EP1997/004789 WO1998011068A1 (de) 1996-09-13 1997-09-03 Piperazin-derivate mit einer selektivität für den d-4 rezeptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57749C2 true UA57749C2 (uk) 2003-07-15

Family

ID=7805470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99041976A UA57749C2 (uk) 1996-09-13 1997-03-09 Похідні піперазину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6258813B1 (uk)
EP (1) EP0931067B1 (uk)
JP (1) JP2001500142A (uk)
KR (1) KR20000036085A (uk)
CN (1) CN1114594C (uk)
AR (1) AR009770A1 (uk)
AT (1) ATE219768T1 (uk)
AU (1) AU724374B2 (uk)
BR (1) BR9712037A (uk)
CA (1) CA2266050C (uk)
CZ (1) CZ292210B6 (uk)
DE (2) DE19637237A1 (uk)
DK (1) DK0931067T3 (uk)
ES (1) ES2178011T3 (uk)
HU (1) HUP9904521A3 (uk)
NO (1) NO312589B1 (uk)
PL (1) PL332081A1 (uk)
PT (1) PT931067E (uk)
RU (1) RU2180660C2 (uk)
SK (1) SK282708B6 (uk)
UA (1) UA57749C2 (uk)
WO (1) WO1998011068A1 (uk)
ZA (1) ZA978194B (uk)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW530054B (en) * 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
CO5011067A1 (es) * 1997-11-03 2001-02-28 Novartis Ag Derivados de bifenilo como productos farmaceuticos, su pre- paracion y composiciones farmaceuticas que los contienen
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
PL204331B1 (pl) * 2000-11-14 2010-01-29 Merck Patent Gmbh Zastosowanie związków będących kombinowanymi selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT)(SSRIs) i agonistami receptora 5-HT1A do wytwarzania leków weterynaryjnych
KR100394083B1 (ko) * 2000-12-04 2003-08-06 학교법인 성신학원 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의제조방법
KR100394086B1 (ko) * 2000-12-04 2003-08-06 한국과학기술연구원 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의 제조방법
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
IL158941A0 (en) * 2001-05-22 2004-05-12 Neurogen Corp Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
US6552188B2 (en) * 2001-06-29 2003-04-22 Kowa Co., Ltd. Unsymmetrical cyclic diamine compound
US6509329B1 (en) * 2001-06-29 2003-01-21 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound with 6-membered ring groups
US6432957B1 (en) * 2001-06-29 2002-08-13 Kowa Co., Ltd. Piperazine derivative
CN1172919C (zh) 2002-06-03 2004-10-27 上海医药工业研究院 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用
JP4596792B2 (ja) * 2004-02-24 2010-12-15 あすか製薬株式会社 ５−ｈｔ１ａ作動作用と５−ｈｔ３拮抗作用を併有する薬剤
DE602005017784D1 (de) 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
ATE469885T1 (de) 2004-06-08 2010-06-15 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine und piperazine als modulatoren der dopamin- neurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
CA2584831C (en) 2004-10-13 2013-09-17 Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
EP1695971A1 (en) * 2004-12-30 2006-08-30 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted phenyl-piperazine compounds, their preparation and use in medicaments
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2008047839A1 (fr) * 2006-10-19 2008-04-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Agoniste du récepteur de la 5-ht1a
JO2857B1 (en) * 2008-06-16 2015-03-15 سانوفي أفينتس Vinyl pipers with modified activity of tumor-resistant TNF
US8673920B2 (en) * 2009-05-06 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
WO2012058116A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2632464B1 (en) 2010-10-29 2015-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
RU2448962C1 (ru) * 2011-02-08 2012-04-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова" Способ получения 1,4-бис(2-амино-4-(трифторметил)фенил)пиперазина
RU2014110401A (ru) 2011-08-19 2015-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Ингибиторы внешнего медуллярного калиевого канала почек
WO2013039802A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US8999991B2 (en) 2011-10-25 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US8999990B2 (en) 2011-10-25 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2773351B1 (en) 2011-10-31 2017-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9139585B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
WO2013066717A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2787997A4 (en) 2011-12-08 2015-05-27 Ivax Int Gmbh HYDROBROMIDE SALT OF PRIDOPIDINE
US9206199B2 (en) 2011-12-16 2015-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
MX2014011971A (es) 2012-04-04 2015-01-16 Ivax Int Gmbh Composiciones farmaceuticas para terapia de combinacion.
JP6082388B2 (ja) 2012-04-27 2017-02-15 吉野石膏株式会社 石膏系鋳造用埋没材組成物
JP6125500B2 (ja) 2012-06-18 2017-05-10 吉野石膏株式会社 鋳造用埋没材組成物およびこれを用いた鋳物の鋳造方法
AR092031A1 (es) 2012-07-26 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Inhibidores del canal de potasio medular externo renal
EP2925322B1 (en) 2012-11-29 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2934533B1 (en) 2012-12-19 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
RU2505536C1 (ru) * 2012-12-29 2014-01-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный технический университет" 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная и 4-(1-гидрокси-2-морфолиноциклогексил)бензойная кислоты, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, обладающие анксиолитической активностью, и способ их получения
US8883796B2 (en) * 2013-02-08 2014-11-11 Korea Institute Of Science And Technology Biphenyl derivatives, pharmaceutical composition comprising the same, and preparation method thereof
EP2956142B1 (en) 2013-02-18 2017-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2014150132A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015017305A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015065866A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016127358A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
WO2018089493A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PYRROLE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987004928A1 (en) * 1986-02-24 1987-08-27 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
US5681956A (en) 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
PL310443A1 (en) 1993-03-01 1995-12-11 Merck Sharp & Dohme Derivatives of pyrolo-pyridine
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9306578D0 (en) 1993-03-30 1993-05-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5538965A (en) 1993-12-23 1996-07-23 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Dopamine receptor ligands
BR9509760A (pt) * 1994-11-23 1998-06-30 Neurogen Corp Composto
US5594141A (en) * 1994-11-23 1997-01-14 Neurogen Corporation Certain aminomethyl biphenyl, aminomethyl phenyl pyridine and aminomethyl phenyl pyrimidine derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands
FR2734819B1 (fr) 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5731438A (en) * 1996-08-01 1998-03-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-(aminoalkyl)-and/or N-(amidoalkyl)-dinitrogen heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
CA2266050A1 (en) 1998-03-19
ES2178011T3 (es) 2002-12-16
JP2001500142A (ja) 2001-01-09
BR9712037A (pt) 1999-08-24
NO312589B1 (no) 2002-06-03
ATE219768T1 (de) 2002-07-15
CZ82499A3 (cs) 1999-06-16
HUP9904521A3 (en) 2001-07-30
AR009770A1 (es) 2000-05-03
DK0931067T3 (da) 2002-09-30
AU724374B2 (en) 2000-09-21
CN1230180A (zh) 1999-09-29
SK282708B6 (sk) 2002-11-06
US6258813B1 (en) 2001-07-10
CA2266050C (en) 2007-05-22
SK30399A3 (en) 2000-05-16
DE59707613D1 (de) 2002-08-01
PT931067E (pt) 2002-11-29
EP0931067A1 (de) 1999-07-28
RU2180660C2 (ru) 2002-03-20
NO991236D0 (no) 1999-03-12
AU4620397A (en) 1998-04-02
DE19637237A1 (de) 1998-03-19
CZ292210B6 (cs) 2003-08-13
HUP9904521A2 (hu) 2000-05-28
EP0931067B1 (de) 2002-06-26
KR20000036085A (ko) 2000-06-26
PL332081A1 (en) 1999-08-30
ZA978194B (en) 1999-03-03
WO1998011068A1 (de) 1998-03-19
NO991236L (no) 1999-03-12
CN1114594C (zh) 2003-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA57749C2 (uk) Похідні піперазину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання
US8835461B2 (en) Substituted 3-hydroxy-4-pyridone derivative
TWI284639B (en) A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
MXPA05005477A (es) Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-cinasa y su uso en el tratamiento del cancer.
UA45325C2 (uk) Бензонітрили та бензофториди, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, спосіб її отримання, спосіб боротьби з захворюваннями
CN101796056A (zh) c-MET的杂环抑制剂及其用途
TW201103894A (en) 4-substituted pyridazinone compound and p2x7 receptor inhibitor
US20230123856A1 (en) 5-fluoronicotinamide derivatives and uses thereof
TW202334163A (zh) 離胺酸乙醯基轉移酶6a (kat6a)抑制劑及其用途
JP2014159376A (ja) アザスピロアルカン化合物
US9206136B2 (en) Pyrazolyl-based carboxamides I
AU2001278457C1 (en) Heterocyclic aminoalkyl pyridine derivatives as psychopharmaceuticals
KR101082227B1 (ko) 피라졸로피리미딘 화합물의 메탄술폰산염, 그 결정 및 그제조 방법
JPS61100579A (ja) ピリジン誘導体
EP1572686B1 (en) Anthranilic acid amide derivatives and their pharmaceutical use
AU2012312301A1 (en) Compounds useful as inhibitors of choline kinase
AU2012312302A1 (en) Compounds useful as inhibitors of choline kinase
WO2022253081A1 (zh) 氧化膦衍生物及其制备方法和应用
CN114702488A (zh) 稠环酰胺类化合物，其药物组合物、制备方法和应用
TW201102368A (en) Anticancer derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
MXPA00004062A (es) Heteroarildiazacicloalcanos como ligandos colinergicos en receptores de acetilcolina nicotinicos