CZ82499A3 - Derivát piperazinu se selektivitou pro D-4 receptor, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát piperazinu se selektivitou pro D-4 receptor, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ82499A3
CZ82499A3 CZ99824A CZ82499A CZ82499A3 CZ 82499 A3 CZ82499 A3 CZ 82499A3 CZ 99824 A CZ99824 A CZ 99824A CZ 82499 A CZ82499 A CZ 82499A CZ 82499 A3 CZ82499 A3 CZ 82499A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperazine
formula
group
compound
pyridyl
Prior art date
Application number
CZ99824A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292210B6 (cs
Inventor
Michael Arlt
Henning Böttcher
Gerd Bartoszyk
Christoph Seyfried
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ82499A3 publication Critical patent/CZ82499A3/cs
Publication of CZ292210B6 publication Critical patent/CZ292210B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Derivát piperazinu se selektivitou pro D-4 receptor, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu piperazinu obecného vzorce I
R1 -CH2 -N N - R2 (I ) \_7 kde znamená
R1 pyridylovou nebo fenylovou skupinu s jedním substituentem ze souboru zahrnujícího Ph a 2- nebo 3-thienylovou skupinu,
R2 Ph’ nebo Het,
Ph a Ph’ na sobě nezávisle fenylovou skupinu, přičemž jsou obě skupiny nesubstituovány nebo mají jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu, skupinu OA, A, CF3, NO2 , CN, COA, CONH2, CONHA, CONA2 a 2nebo 3-thienylovou skupinu,
Het nasycenou, částečně nebo plně nenasycenou monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 členy v kruhu, obshující 1 nebo 2 atomy dusíku a/ nebo 1 nebo 2 atomy kyslíku a mající popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu OA, CF3, A a NO2,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho fyziologicky vhodných solí.
úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny, které by se mohly používat pro výrobu léků.
Podstata vynálezu
Nyní se s překvapením zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami mají hodnotné farmakologické vlastnosti. Sloučeniny obecného vzorce I jsou dopaminovými ligandy se selektivitou pro D4-receptor ve srovnání s D2 a D3 receptory (obdobný způsob podle Creese a kol., European J. Pharmacol. 46, str. 377 až 381, 1977); se 3H-spiroperidolem jako ligandem pro dopaminové receptory a klonované lidské dopamin D4-, D3- a D2-receptory (Receptor Biology lne., Baltimore MD 21227, Sp. st. a.). Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné pro ošetřování schisofrenie, kognitivního deficitu, úzkosti, deprese, nevolnosti, tardivní dyskinesie, poruch žaludečního a střevního traktu nebo Prkinsonovy nemoci. Vykazují působení na centrální nervový systém, především přídavné 5-HTia agonistické a 5-HT-reabsorpci brzdící působení. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují dále serotonin-agonistické a antagonistické vlastnosti. Brzdí vázání tritiovaných serotoninových ligandů na hippokampálních receptorech (Cossery a kol., European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987). Kromě toho dochází ke změnám DOPA-akumulace v striatu a 5-HTP-akumulace v N. Raphe (Seyfried a kol., European. J. Pharmacol. 160, str. 31 až 41, 1989). Kromě toho dochází k analgetickému a tlak krve snižujícímu působení; je tomu tak u katheter nosících bdělých, spontánně hypertonických krys kmen SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg; způsob, který popsal Weeks a Jones (Proč. Soc. Exptl. Biol. Med. 104, str. 646 až 648, 1960) snižuje přímo měřený krevní tlak po perorálním podání sloučenin obecného vzorce I. Tyto sloučeniny se rovněž hodí k profylaxi a pro odstraňování následků mozkových infarktových příhod (apoplexia cerebri), jako jsou mrtvice a mozková ischemie.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné adiční soli mohou proto být použity jakožto účinné léčivé látky pro anxiolytika, antidepresiva, antipsychotika, neuroleptika a/nebo antihypertenika a také jako meziprodukty pro výrobu jiných léčivě účinných látek.
Podstatou vynálezu jsou proto deriváty piperazinu obecného vzorce I a jejich faziologicky nezávadné sadiční soli s kyselinami.
Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, s výhodou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako je především skupina methylová, dále také ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek.-butylová nebo terč.-butylová skupina. Symbol OA znamená především methoxyskupinu, dále také ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu nebo terc.-butoxyskupinu. Symbol NHA znamená především methylaminoskupinu, dále také ethylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu, n-butylaminoskupinu, isobutylaminoskupinu, sek.-butylaminoskupinu nebo terč.-buty1aminoskupinu. Symbol NA2 znamená především dimethylaminoskupinu, dále také N-ethyl-N-methylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu, diisopropylaminoskupinu nebo di-n-butylaminoskupinu. Z toho vyplývá, že symbol CO-NA2 znamená s výhodou Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou nebo N,Ndiethylkarbamoylovou skupinu.
Symbol R1 znamená s výhodou nesubstituovanou nebo jednou 3-thienylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo jednou skupinou OA, CN, CF3, F, Br nebo Cl substituovanou skupinu bifenylovou nebo skupinu 2-, 3- nebo 4pyridylovou, která je obzvláště s výhodou popřípadě substituo4 vána skupinou 3-thienylovou, fenylovou, p-, m- nebo o-F-fenylovou. Pokud znamená R1 substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu pyridylovou, je výhodnou takovou skupinou 3-pyridylový zbytek.
Symbol R2 znamená s výhodou nesubstituovanou jebo jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího F, Cl, Br, skupinu OH, OA, A, CONH2, COA, CF3, CN a NO2 substituovanou skupinu fenylovou nebo odpovídajícím způsobem substituovanou skupinu Het, přičemž Het znamená s výhodou skupinu 1,4-benzodioxanovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, 2- nebo 3-pyrazinylovou skupinu.
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, jako například Ph, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ik, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:
Ia R1 v poloze 5 substituovanou 3-pyriudylovou skupinu, lb R2 2-pyrimidinylovou skupinu, lc R1 fenylovou skupinu a R2 nesubstituovanou nebo jedním substituentem substituovanou pyridylovou nebo pyrimidinylovou skupinu,
Id R1 bifenylovou skupinu a R2 nesubstituovanou nebo jedním dvěma nebo třemi substituenty substituovanou fenylovou skupinu,
Ie R1 bifenylovou skupinu a R2 nesubstituovanou nebo jedním substituentem substituovanou 1,4-benzodioxanylovou, benzofuranylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou nebo pyrimidinylovou skupinu,
If R1 skupinu uvedenou v odstavci la nebo lb a R2 jedním, dvě ma nebo třemi substituenty substituovanou fenylovou skupinu , lg R1 skupinu uvedenou v odstavci la nebo lb a R2 nesubstituovanou nebo jedním substituentem substituovanou pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou nebo pyridazinylovou skupinu,
Ih R2 skupinu 2-pyrimidinylovou a R1 v poloze meta substituovanou fenylovou skupinu, nebo v poloze 5 substituovanou pyrid-3-ylovou skupinu, li R2 skupinu 2-pyrimidinylovou a R1 substituovanou fenylovou skupinu nebo substituovanou pyrid-3-ylovou skupinu, přičemž substituenty jsou s výhodou skupina OCH3, F nebo 2nebo 3-thienylová skupina,
Ik R1 skupinu uvedenou v odstavci la, přičemž substituentem je fenylová nebo o- nebo p-fluorfenylová skupina.
Způsob přípravy derivátu piperazinu obecného vzorce I, kde jdenotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich solí, spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II / \
HN N - R2 \_/ (II) kde R2 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
R1-CH2-L (III) kde znamená
L Cl, Br, J, OH, O-CO-A, O-CO-Ph, O-SO2-Ar, přičemž Ar znamená fenylovou nebo tolylovou skupinu a A alkylovou skupinu, nebo jinou reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu nebo lehce nukleofilně substituovatelnou uvolňovanou skupinu a
R1 má shora uvedený význam, nebo se nechává reqgovat sloučenina obecného vzorce IV
H2 N - R2 (IV) kde R2 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
X1
kde znamená
X1 a X2 které jsou stejné nebo různé, Cl, Br, J, OH nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a
R1 má shora uvedený význam, nebo se nechává reqgovat sloučenina obecného vzorce VI
(VI) kde R2 , X1 a X2 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII
R1 - CH2 - NH2 (VII) kde R1 má shora uvedený význam, nebo se sloučenina jinak odpovídající obecnému vzorci I, která však místo alespoň jednoho atomu vodíku obsahuje alespoň jednu redukovatelnou skupinu, a/nebo alespoň jednu přídavnou C-Cvazbu a/nebo alespoň jednu vazbu C-N-, zpracovává redukčním činidlem, nebo se sloučenina jinak odpovídající obecnému vzorci I, která však místo alespoň jednoho atomu vodíku obsahuje alespoň jednu solvolyzovatelnou skupinu, zpracovává solvolyzačním činidlem, a/nebo se popřípadě skupina symbolu R1 a/nebo R2 převádí na jinou skupinu symbolu R1 a/nebo R2 tak, že se například skupina symbolu OA štěpí za vytoření skupiny OH a/nebo se skupina CN, COOH nebo COOA derivátizuje a/nebo se například primární nebo sekundární atom dusíku alkyluje a/nebo se získaná zásada nebo kyselina obeného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne. New York; německá zveřejněná přihláška vynálezu číslo DE-OS 41 01 686), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou zpravidla známy. Pokud nejsou známy, mohou se snadno připravovat jako známé sloučeniny.
Deriváty piperazinu obecného vzorce II jsou z největší části známy a mohou se připravovat například reakcí bis-(2chlorethyl)aminu nebo odpovídajícího amoniumchloridu s derivátem anilinu, aminonaftalenu nebo aminobifenylu obecného vzorce Ph’-NH2 popřípadě s aminovou skupinou substituovanými heterocyklickými sloučeninami obecného vzorce Het-NH2.
Deriváty piridinu, benzylové sloučeniny, naftalenové nebo bifenylové derivát obecného vzorce III jsou zpravidla známy a jsou většinou obchodně dostupné.Kromě toho se sloučeniny mohou připravovat elektrofilní nebo v určitých případech také nukleofilní aromatickou substitucí ze známých sloučenin. Zvláště se však mohou sloučeniny obecného vzorce III připravovat tak, že se zavádí do sloučenin obecného vzorce R1 - CH3, například radikálovou substitucí skupina symbolu L nebo se ve sloučenině obecného vzorce III obsažená skupina symbolu L převádí na jinou skupinu symbolu L. Tak se může například hydroxylová skupina esterifikovat nebo nukleofilně substituovat atomem halogenu .
Reakce sloučenin obecného vzorce II a III se provádí způsoby, které jsou pro alkylaci aminů z literatury známy. Složky se mohou v nepřítomnosti rozupouštědla spolu tavit, popřípadě v uzavřené trubici nebo v autoklávu. Je však také možné nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti indiferentního rozpouštědla. Jakožto rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; ketony jako aceton nebo butanon; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n9 butanol; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril; popřípadě směsi těchto rozpouštědel navzájem nebo s vodou. Popřípadě může být příznivá přísada činidel vázajících kyselinu, jako jsou například hydroxidy, uhličitany nebo hýdrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo jiné soli slabé kyseliny alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku nebo organické zásady, jako jsou například triethylamin, dimethylani 1in, pyridin nebo chinolin nebo nadbytek derivátu piperazinu obecného vzorce II. Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, reakční teplota přibližně O až 150 °C, zpravidla 20 až 130 ’C.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat tak, že se amin obecného vzorce IV nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V.
Aminy obecného vzorce IV jsou zpravidla známy. Kromě toho se mohou připravovat například redukcí odpovídajících nitrosloučenin, přičemž nitrosloučeniny, jak je obecně známé, se mohou připravovat nitrací aromatických sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou připravítelné například tak, že se redukují diestery obecného vzorce alkylOOC-CH2-N(CH2 R1)-CH2-COOa1ky1 za získání sloučenin obecného vzorce
HO-CH2-CH2-N(CH2 R1 )-CH2-CH2-OH a popřípadě se nechávají reagovat s SOCI2 popřípadě PBr3 .
Sloučeniny obecného vzorce V se mohou také připravovat reakcí sekundárních aminů obecného vzorce
HN(CH2-CH2-X1 )(CH2-CH2-X2) s halogenidy obecného vzorce R1 - CH2- Hal (kde znamená Hal atom chloru nebo bromu).
Kromě toho se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I mohou nechávat také reagovat sloučeniny obecného vzorce VI s aminy obecného vzorce VII. Součeniny obecného vzorce VI jsou strukturálně podobné sloučeninám obecného vzorce V a mohou se podobným způsobem připravovat. Totéž platí, pro sloučeniny obecného vzorce VII se zřetelem na aminy obecného vzorce V. Aminy obecného vzorce VII se kromě toho mohou ještě připravovat o sobě známými způsoby přípravy primárních aminů, například Gabrielovou syntézou.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV a V popřípadě VI a VII se provádí způsoby, které jsou pro alkylaci aminů z literatury známy a shora uvedeny.
Kromě toho je možné získat sloučeniny obecného vzorce I tak, že se předprodukt, který místo atomů vodíku obsahuje alespoň jednu redukovatelnou skupinu a/nebo alespoň jednu přídavnou C-C- vazbu a/nebo alespoň jednu vazbu C-N-, zpracovává redukčním činidlem s výhodou při teplotě -80 až +250 °C v přítomnosti alespoň jednoho inertního rozpoutědla. Redukovatelnými (atomem vodíku nahraditelnými) skupinami jsou zvláště atom kyslíku v karbonylové skupině, hydroxylová skupina a arylsulfonyloxyskupina (například p-toluolsulfonyloxyskupina), N-benzolsulfonylová skupina, N-benzylová skupina nebo O-benzylová skupina.
V podstatě je možné převádět sloučeniny, které obsahují jednu nebo takové vedle sebe alespoň dvě uvedené skupiny popřípadě přídavné vazby, převádět redukcí na sloučeniny obecného vzorce I. Přitom se mohou současně redukovat substituenty ve skupině I, obsažené ve výchozí sloučenině. S výhodou se k těmto účelům používá vodíku ve stavu zrodu nebo komplexních kovových hydridů, dále redukce podle Wolf-Kishnera jakož také redukce vodíkem za použití přechodových kovů jakožto katalyzátorů.
Jakožto redukčního činidla se používá vodíku ve zrodu, který se může vyvíjet například zpracováním kovů slabými kyselinami nebo zásadami. Tak se například může používat směsi zinku s alkalickými louhy nebo železa s kyselinou octovou. Vhodné je také použití sodíku nebo jiného alkalického kovu, rozpuštěného v alkoholu, jako je například ethanol, isopropanol, butanol, amylalkohol nebo isoamylalkohol nebo fenol. Také se může používat slitin hliníku a niklu v alkalicko vodném roztoku, popřípadě za přísady ethanolu. Pro výrobu vodíku ve zrodu se může rovněž používat amalgamu sodíku nebo hliníku ve vodně alkoholickém nebo vodném roztoku. Reakce se také může provádět v heterogenní fázi, přičemž se účelě používá vodná a benzenová nebo toluenová fáze.
Jakožto redukční činidla jsou dále obzvláště výhodné komplexní hydridy kovů, jako jsou například hydrid 1 ithnohlinitý, natriumborhydrid, diisobutylaluminiumhydrid nebo sloučenina NaAl(OCH2CH2OCH3) 2 H2 jakož také diboran, popřípadě za přísady jako katalyzátoru fluoridu boritého, chloridu hlinitého nebo bromidu lithného. Jakožto rozpouštědla jsou pro tento účel vhodné především ethery jako diethylether, di-n-butylether, tetrahydrofuran, dioxan, diglyme nebo 1,2-dimethoxyethan a rovněž uhlovodíky, jako beznen. Pro redukci natriumborhydridem jsou jako rozpouštědla vhodné především alkoholy, jako methanol nebo ethanol, dále voda, jakož také vodné alkoholy. Těmito způsoby se redukce provádí s výhodou při teplotě -80 až 150 ’C, zvláště O až 100 C.
Obzvláště s výhodou se mohou skupiny -CO v amidech kyselin redukovat 1ithiumaluminiumhydrodem v tetrahydrofuranu při teplotě přibližně O až 66 *C na skupiny CH2 .
Kromě toho je možné jednu nebo několik karbonylových skupin redukovat způsobem podle Wolf-Kishnera na skupiny CH2 , například zpracováním bezvodým hydrazinem v absolutním ethnolu pod tlakem a při teplotě přibližně 150 až 250 ‘C. Jako katalyzátoru se s výhodou používá alkoholátu sodného. Redukce se také může obměňovat způsobem podle Huang-Minlona, přičemž se provádí reakce s hydrazinhydrátem ve vysokovroucím rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako je diethylenglykol nebo triethylenglykol v přítomnosti alkálie, jako je hydroxid sodný. Reakční směs se zpravidla vaří po dobu tří až čtyř hodin.
Nakonec se oddestiluje voda a vytvořený hydrazon se rozkládá při teplotách až přibližně 200 °C. Wolf-Kishnerova redukce se také může provádět při teplotě místnosti v dimethylsulfoxidu hydrazonem.
Nadto je možné, provádět redukce také za použití plynného vodíku za katalytického působení přechodových kovů, jako je například Raneyův nikl nebo palladium. Tímto způsobem je možné nahradit například chlor, brom, jod nebo skupinu SH a v určitých také hydroxylové skupiny atomem vodíku. Rovněž je možné převádět nitroskupiny katalytickou hydrogenaci v přítomnosti palladia a vodíku v methanolu na aminoskupiny.
Sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo alespoň jednoho atomu vodíku alespoň jednu solvolyzovatelnou skupinu, se mohou solvolyzovat za získání sloučeniny obecného vzorce I, zvláště se mohou hydrolyzovat.
Výchozí látky pro solvolýzu jsou získatelné například reakcí sloučenin obecného vzorce II, které odpovídají sloučeninám obecného vzorce III, mají však místo alespoň jednoho atomu vodíku alespoň jednu solvolyzovatelnou skupinu.
Kromě toho se mohou sloučeniny obecného vzorce I také převádět o sobě známými způsoby na jiné sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená symbol R1 skupinu substituovanou skupinou CONH2, CONHA nebo CONA2, se mohou připravovat derivatizací odpovídajícím způsobem substituovaných sloučenin obecného vzorce I parciální hydrolýzou. Kromě toho je možné kyanoskupinou substituované sloučeniny obecného vzorce I nejdříve hydrolyzovat na kyseliny a kyseliny amidovat primárními nebo sekundárními aminy. Výhodná je reakce volných karboxylových kyselin s aminem za podmínek peptidové syntézy. Tato reakce se daří s výhodou v přítomnosti dehydratačního činidla například karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimid, dále anhydridu propanfosfonové kyseliny (Angew. Chem. 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazidu nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbony11,2-dihydrochino1 inu v inertním rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, v etheru, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, v amidu, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, v nitrilu, jako je acetonitril, při teplotách přibližně -1O až 40 ’C, s výhodou O až 30 °C.
Obzvláště výhodný je však také obrácený způsob připravovat nitrily odštěpením vody z amidů, například systémem trichloracetylchlorid/triethylamin (Synthesis (2), 184, 1985) nebo oxychloridem fosforečným (J. Org. Chem. 26, str. 1003, 1961).
Získaná zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro takové reakce jsou výhodné kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansu1fonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Na druhé straně se popřípadě volná zásada obecného vzorce I ze svých solí může uvolňovat silnými zásadami jako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný, pokud molekula neobsahuje žádné další kyselinové skupiny. V případech, kdy sloučenina obecného vzorce I volné kyselinové skupiny obsahuje, se zpracováním zásadou může rovněž dosahovat vytvoření soli. Jakožto zásady se hodí hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin nebo organické zásady jako primární, sekundární nebo terciární aminy.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky nezávadnou sůl. Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro pareňterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro enterální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, slávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.
Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo vůni upravující činidla. Popřípadě mohou obsahovat alespoň ještě jednu další účinnou látku, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat k terapeutickému ošetřování lidského a zvířecího těla a k potírání nemocí. Hodí se k ošetřování onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou stavy napětí, deprese, bázlivost, schizofrenie, poruchy žaludečního a střevního traktu, nevolnosti, tardivní dyskinesie, Parkinsonismus a/nebo psychosy, vedlejší účinky při ošetřevání vysokého krevního tlaku (například podávíním α-methyldopa). Kromě toho se mohou používat v endokrinologii a v gynekologii, například k terapii akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorrhoe, předmenstruačního syndromu, nežádoucí puerperální laktace, dále se mohou používat k profylaxi a k terapii mozkových poruch (jako je například migréna) zvláště v geriatrii podobně jako určité ergotalkaloidy a k ošetřování mozkových infarktových příhod (apoplexia cerebri), mrtvice a mozková ischemie).
následků jako jsou
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé prostředky, (například Bromocriptin, Dihydroergocornin), zvláště v dávce přibližně 0,2 až 500 mg, zvláště 0,2 až 50 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Nízké dávky (přibližně 0,001 až 1 mg na dávkovači jednotku, přibližně 0,001 až 0,005 mg/kg tělesné hmotnosti) přicházejí v úvahu zvláště při ošetřování migrény; pro ostatní indikace se dává přednost dávce 10 až 50 mg na dávkovači jednotku. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, extrahuje se dichlormethanem, oddělí se, organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se, odpaří se a čistí se chromatogtafií na silikagelu a/nebo krystalizací. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Hodnoty Rf jsou získány chromatografií v tenké vrstvě na silikagelu. Hodnoty M++l jsou zjištovány FAB-MS (hmotová spektroskopie bombardováním rychlými atomy).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rozpustí se 2,04 g 3-chlormethy1-5-fenylpyridinu (A) [připravítelný například radikálovou chlorací 3-methyl-5-fenylpyridinu] jakož také 1,62 g l-fenylpiperazinu ve 200 ml acetonitrilu a míchá se po dobu šesti hodin při teplotě místnosti. Zpracuje se obvyklým způsobem a tak se získá l-fenyl-417 [(5-feny1-3-pyridyl)methyllpiperazin o teplotě tání 83 až 85
Obdobným způsobem se získá reakcí A s l-(2-fluorfenyl)piperazinem l-(2-fluorfenyl)-4-((5-feny1-3-pyridy1)methy1]piperazintrihydrochlorid o teplotě tání 217 až 219 ’C, s 1-(2-methoxyfeny1)piperazinem
1-(2-methoxyfenyl)-4-[(5-feny1-3-pyridyl)methy1]piperazintrihydrochloriddihydrát o teplotě tání 235 až 236 ’C, s l-(2-pyridyl)piperazinem l-(2-pyridyl)-4-[(5-feny1-3-pyridyl)methyllpiperazin o teplotě tání 103 až 105 °C, s l-(3-trifluormethylfenyl)piperazinem — (3 — trifluormethylfenyl)-4-[(5-feny1-3-pyridyl)methylJpiperazintrihydrochlorid o teplotě tání 216 až 219 °C.
Obdobně se získá reakcí 2-chlormethy1-4-fenylpyridinu s 1-fenylpiperazinem
1-fenyl-4-[(4-fenyl-2-pyridyl)methy1]piperazin, s l-(2-fluorfenyl)piperazinem l-(2-fluorfenyl)-4-[(4-fenyl-2-pyridyl)methyllpiperazin, s 1-(2-methoxyfenyl)piperazinem l-(2-methoxyfenyl)-4-((4-fenyl-2-pyridyl)methyl]piperazin, s l-(2-pyridyllpiperazinem
1-(2-pyridyl)-4-[(4-fenyl-2-pyridyl)methyllpiperazin, s l-(3-trifluormethylfenyllpiperazinem
1-(3-trifluormethylfenyl)-4-((4-fenyl-2-pyridyl)methy1Jpipera zin, s 1-(2-pyrimidiny1)piperazinem l-(2-pyrimidinyl)-4-[(4-fenyl-2-pyridyl)methy1]piperazin.
Obdobně se získá reakcí 2-chlormethyl-4-(4-fluorfenyl)pyridinu s 1-fenylpiperazinem l-fenyl-4-[(4 —(4-fluorfenyl)-2-pyridy1)methyl]piperaz in, s i-(2-fluorfeny1)piperazinem
1-(2-fluorfeny 1)-4-[(4-(4-fluorfenyl)-2-pyridyl)methyl]piperaz in, s l-(2-methoxyfenyl)piperazinem
1-(2-methoxyfeny 1)—4—[(4-(4-fluorfenyl)-2-pyridyl)methy1 ]piperaz in, s l-(2-pyridyl)piperazinem l-(2-pyridyl)-4-[(4-(4-fluorfenyl)-2-pyr idy1)methyl]piperaz in, s l-(3-trifluormethylfenyl)piperazinem l-(3-trifluormethylfenyl)-4-[(4-(4-fluorfenyl)-2-pyridy1)methyl lpiperazin, s 1-(2-pyrimidiny1)piperazinem
1-(2-pyrimidiny1)-4-[(4-(4-fluorfeny1-2-pyridyl)methy1 ]piperazintrihydrochloriddihydrát o teplotě tání 193 až 195 ’C.
s 1-(5-fluorpyrimidin-2-yl)piperazinem
1—(5—fluorpyrimídin-2-y1)-4-[(4-(4-fluorfeny1-2-pyridyl)methyl] piperazin.
Příklad 2
Podobně jako podle příkladu 1 se získá z 1,10 g 3-chlormethy 1-5-( 4-fluorfenyl)pyridinu (B) [připravítelný například radikálovou chlorací 3-methyl-5-(4-fluorfenyl)pyridinu] reakcí s 0,82 g l-(2-pyrimidiny1)piperazinu ve 200 ml acetonitrilu při teplotě místnosti po zpracování obvyklým způsobem l-(2-pyrimidinyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)methyl]piperazin o teplotě tání 97 až 98 °C.
Obdobným způsobem se získá reakcí B s l-(1,4-benzodioxan-6-y1)piperazinem
1-(1,4-benzodioxan-6-y1)-4-[(5 — (4—fluorfenyl)-3-pyridyl )methyl lpiperazintrihydrochlorid o teplotě tání 256 až 259 °C, s l-(4-nitrofenyl)piperazinem l-(4-ni trofenyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)methyl ]piperazindihydrochlorid o teplotě tání 264 °C, s 1-(3,5-di chlor-4-methoxyfenyl)piperaz inem 1 —( 3,5-di chlor-4-methoxyfenyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3pyridyl)methyllpiperazindihydrochlorid o teplotě tání 163 “C, s 1-(4-methoxyfenyl)piperazinem
1-(4-methoxyfenyl)-4-[ (5-(4-f luorfeny 1)-3-pyridyl)methyl ]piperazintrihydrochlorid o teplotě tání 211 °C, s l-(3,4-dimethoxyfenyl)piperazinem —( 3,4-dimethoxyfenyl) — 4— [(5-(4-fluorfeny1)-3-pyridyl)methyl]piperazintrihydrochlorid o teplotě tání 244 ’C, s 1—(2—fluorfenyl)piperazinem — (2—f luorfenyl )-4-[ (5-(4-f luorf enyl)-3-pyridyl) methyl ]piperazindihydrochlorid o teplotě tání 210 *C, s 1-(3,5-diméthy1-4-methoxyfeny 1)piperazinem l-(3,5-dimethyl-4-methoxyfeny1)-4-((5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)methyl]piperazintrihydrochlorid o teplotě tání 251 ’C, s 1-(2-nitrofenyl)piperazinem l-(2-nitrofenyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)methyl ]piperazindihydrochlorid o teplotě tání 247 “C, s l-(3-chlor-5-tri fluormethylpyrid-2-y1)piperaz inem l-(3-chlor-5-tri fluormethy1pyr id-2-yl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)3-pyridyl)methyllpiperazindihydrochlorid o teplotě tání 153 ’ s l-(3-methoxyfeny1)piperazinem l-(3-methoxyfeny1)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)methyl]piperazintrihydrochlorid o teplotě tání 232 eC, s 1-(2-hydrpxyfeny1)piperazinem
1-(2-hydroxyfeny1)-4-((5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)methyl]piperazindihydrochlorid o teplotě tání 239 ’C, s 1-(2-pyraziny1)piperazinem l-(2-pyraz iny1)—4—C(5—(4—fluorfenyl)-3-pyridyl)methy 1 ]piperazindihydrochloridhydrát o teplotě tání 140 ’C, s 1—(4—fluorfenyl)piperazinem
1-(4-fluorfenyl)-4-((5-(4-fluorfenyl )-3-pyridyl)methyl]piperazindihydrochlorid o teplotě tání 181 *C, s 1-(3—trifluormethy1-4-chlorfenyl)piperazinem —(3-trifluormethy1-4-chlorfenyl)-4-((5-(4-fluorfenyl)-3-pyri dy1)methy1Jpiperazinseskvihydrochlorid o teplotě tání 230 eC, s l-(2-methylfenyl)piperazinem
1-(2-methylf enyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyr idy1)methy1]piperazindihydrochlorid o teplotě tání 258 ’C, s l-(4-chlorfenyl)piperazinem l-(4-chlorfenyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)methyl]piperazindihydrochloridhydrát o teplotě tání 135’C, s l-(2-pyridyl)piperazinem l-(2-pyridyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)methyl]piperazintrihydrochloriddihydrát o teplotě tání 203 °C, s 1-(2-pyrimidiny1)piperazinem l-(2-pyrimidinyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridy1)methyl]piperazinmaleát o teplotě tání 172 ’C, s l-(3-trifluormethylfenyl)piperazinem
1-(3-t r i fluormethylfenyl)-4~[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridy1)methy1]ρiperazinseskvihydrochlorid o teplotě tání 237 eC, s 1-(4-methylkarbonylfeny1)piperazinem
1-(4-methy1karbonylfenyl)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)methylIpiperazinseskvihydrochlorid o teplotě tání 211 °C, s 1-fenylpiperazinem
1-fenyl-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)methyl]piperazindihydrochloridhydrát o teplotě tání 207 °C,
Příklad 3
Podobně jako podle příkladu 1 se získá z 3-bifenylylmethylchloridu (C) [přepravitelný například radikálovou substitucí 3-methylbifenylu] reakcí s 1-(2-methoxyfeny1)piperazinem 1-(2-methoxyfeny1)-4-(3-bifenyly1methy1)piperazinma1eát o teplotě tání 158 až 160 °C.
Obdobným způsobem se získá reakcí C” s 1-fenylpiperazinem
1-feny1-4-(3-bifenylylmethy1)piperazinmaleát o teplotě tání 181 až 183 ’C, s l-(4-kyanfeny1)piperazinem
1-(4-kyanfeny1)-4-(3-bifenylylmethyl)piperazin o teplotě tání 139 ’C, s l-(2-methoxy-5-aminokarbonylfenyl)piperazinem
1-(2-methoxy-5-aminokarbony 1f eny1)-4-(3-bi fenylylmethyl)piperazindihydrochlorid o teplotě tání 193 až 196 ‘C, s 1-(2-methoxy-5-kyanfeny1)piperazinem
1- (2-methoxy-5-kyanlfeny1)-4-(3-bif enylylmethyl)piperazinhydrochlorid o teplotě tání 227 až 229 eC.
Příklad 4
Do suspenze 200 mg hydroxidu sodného (pevného) ve 22 ml diethylenglykoldimethyletheru se při teplotě 100 °C přidá za míchání 1,0 g 2-[4-(3-brombenzyl)piperazino]pyrimidinu, 0,72 g
4-trifluormethylbenzolborité kyseliny, 56 mg tetrakistrifenylfosfinpal1adia suspendovaného v 10 ml diethylenglykoldimethyletheru. Reakční směs se zahřeje na teplotu 150 °C a míchá se po dobu dalších jeden a půl hodin. Po ochlazení se reakční směs smíchá s 50 ml polokoncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dakrát vždy 10 mi dichlormethanu, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se vyjme do malého množství etheru a chromatografuje se na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ether/ petrolether v poměru 3:2. Získá se l-(2-pyrimidinyl)-4-(4’trifluormethy1-3-bifenylylmethyl)piperazin v podobě oleje,
Rf s 0,44 (systém ether/petrolether 3:2) rovým roztokem kyseliny chlorovodíkové se
1-(2-pyrimidinyl )-4-(4’-trifluormethy1-3-bifenylylmethyl)píperaz inu .
Zpracováním ethezíská hydrochloríd
Příklad 5
Do roztoku 0,75 ml 3-bromthiofenu v 1 ml etheru se při teplotě -78 eC po kapkách přidá 5,2 ml n-butyl1 ithia, což odpovídá 8,3 mmol a míchá se po dobu 15 minut. Přidá se 1,8 g bromidu zinečnatého, suspendovaného ve 3 ml systému tetrahydrof uran/ether (1:1) a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Míchá se po dobu 30 minut až do vytvoření dvoufázového systému, opět se ochladí a přidá se 11,2 mg chloridu palladnatého (dppf). Míchá se po dobu přibližně 12 hodin a přitom se teplota nechá stoupnout na teplotu místnosti. Pro zpracování se okyselí 1 molárním roztokem kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se dvakrát vždy 30 ml ethylacetátu, vywsusí se síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se vyjme do malého množství etheru a chromatografuje se na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ether/petrolether v poměru 1:1. Získá se l-(2-pyrimidinyl)-4-(3-(3-thienyl)benzyl)piperazin v podobě olejového zbytku. Zpracováním etherovým roztokem kyseliny maleinové se získá maleát 1-(2-pyrimidiny1)-4-(3-(3-thieny1)benzyl)piperazinu o teplotě tání 208 °C.
Příklad 6
Podobně jako podle příkladu 3 se získá z 4*-trifluormethy1-3-bifenylylmethylchloridu (G) [připravitelný například radikálovou substitucí 4’-trifluormethyl-4-methylbifenylu] reakcí s 1-(2-methoxyfeny1)piperazinem l-(2-methoxyfenyl)-4-(4’trifluormethy1-3-bi fenylylmethy1)piperazin.
Obdobným způsobem se získá reakcí G s l-fenylpiperazinem l-feny1-4-(4’-trifluormethy1-3-bifenylylmethy1)piperazin, s 1-(2-aminokarbony1benzofuran-5-y1)piperazinem
1-(2-aminokarbonylbenzofuran-5-yl)-4-(4’-trifluormethy1-3bifenylylmethyl)piperazin, s 1-(4-trifluormethylfenyl)piperazinem
1-(4-tri fluormethy1 feny1)-4-(4’-trifluormethy1-3-bif enylylmethyl)piperazin, s 1-(2-methoxy-5-aminokarbony1feny1)piperazinem
1—(2-methoxy-5-aminokarbonylfenyl)-4-(4’-trifluormethyl-3bifenylylmethyl)piperazin, s 1-(2-methoxy-5-tri fluormethy1feny1)piperaz inem
1-(2-methoxy-5-tr i fluormethy1 feny 1)-4-(4’-tri fluormethy1-3bi fenyl ylmet hyl) piperazin.
Příklad 7
Roztok 1,6 g l-pyrimidin-2-ylpiperazinu ve 200 ml tetrahydrofuranu se smíchá s 2,75 g 3-chlormethyl-4’-trifluormethylbifenylu (H) [připravítelný například radikálovou chlorací 3-methyl-4’-trifluormethylbifenylu], rozpuštěného ve 30 ml tetrahydrofuranu a čtyři hodiny se míchá při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním se získá l-pyrimidin-2-yl-4-[(4’-trifluormethy1-3-bifenylyl)methyl]piperazin.
Obdobným způsobem se získá reakcí H s 3-ch1ořmethy1-4’-methoxybifenylem
1-pyr imidin-2-y1 — 4 — [(4’-methoxy-3-bi f enyly1)methyl]piperaz indihydrochlorid o teplotě tání 227 eC, s 3-ch1 ořmethy1-4’-fluorbifenylem l-pyrimidin-2-yl-4-[(2’-fluor-3-bifenylyl)methyl]piperazinmaleát o teplotě tání 157 ’C, s 3-ch1 ořmethy1-3’-methoxybifenylem
1-pyrimidin-2-y1-4-[(3’-methoxy-3-bifenylyl)methyl]piperazinmaleát o teplotě tání 170 “C, s 3-chlormethy1-2’-methoxybifenylem
1-pyrimidin-2-y1-4-((2’-methoxy-3-bifenyly1)methylJpiperazinmaleát o teplotě tání 145 C, s 3-chlormethy1-3’-fluorbifeny1em l-pyrimidin-2-y1 — 4—[(3’-fluor-3-bifenylyl)methy1 lpiperazinmaleát o teplotě tání 183 C, s 3-chlormethy1-4’-fluorbifenylem
1-pyrimidin-2-y1-4-((4’-f luor-3-bifenyly1)methylIpiperazinmaleát o teplotě tání 198 'C, s 3-(2-thienyl)benzylchloridem l-pyrimidin-2-y1-4-[(3-(2-thienyl)benzy1]piperaz inmaleát o teplotě tání 181 'C, s 3-(3-thienyl)benzylchloridem l-pyriroidin-2-yl-4-[(3-(3-thienyl)benzyllpiperaz inmaleát o teplotě tání 208 ’C, s 4-(2-thienyl)benzylchloridem
1-pyrimidin-2-y1-4-((4-(2-thieny1)benzyllpiperazin, s 4-(3-thienyl)benzylchloridem
1-pyrimidin-2-y1-4-((4-(3-thienyl)benzyllpiperazin, s 2-(2-thienyl)benzylchloridem
1-pyrimidin-2-y1-4-[(2-(2-thienyl)benzyllpiperazin, s 2-(3-thienyl)benzylchloridem
1-pyrimidin-2-y1-4-((2-(3-thienyl)benzyllpiperazin, s 3-(2-thienyl)-5-chlořmethylpyridinem
1-pyrimidin-2-y1-4-((3-(2-thienyl)pyrid-5-ylmethy1lpiperazin s 3-(3-thienyl)-5-chlormethylpyridinem l-pyrimidin-2-y1-4-((3-(3-thienyl)pyrid-5-ylmethy1lpiperazin
Příklad 8
Směs 0,6 g 1-(2-methoxyfeny1)-4-((5-fenyl-3-pyridyl)methy1Jpiperazinu [připravítelný způsobem podle příkladu 1], 1,8 g pyridinhydrochloridu a 500 ml pyridinu se vaří po dobu tří hodin. Reakční směs se ochladí, odpaří se a zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá l-(2-hydroxyfenyl)-4-((5-fenyl-3pyridyl)methylJpiperazin.
Obdobným způsobem se získá etherovým štěpením z 1-(2-methoxyfeny1)-4-[(4-f eny1-2-pyr idy1)methyl]piperazinu 1-(2-hydroxyfenyl)-4-[(4-feny 1-2-pyridyl)methylJpiperazin, z 1 — (2-methoxyf enyl)-4-[(4-(4-fluorfenyl)-2-pyridyl)methy1]piperaz inu
1-(2-hydroxyfenyl)-4-[(4-(4-fluorfenyl)-2-pyridyl)methyl]piperazin, z 1-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-4-[(5-(4-fluorf eny1) - 3pyridylJmethy1]piperazinu l-(3,5-dichloř-4-hydroxyfenyl)-4-[(5-(4-fluorfeny1)-3pyridyl)methylJpiperazin, z 1-(4-methoxyfenyl)-4-((5-(4-fluorfeny1)-3-pyridyl)methyl]piperaz inu
1-(4-hydroxyfeny1)-4-[(5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)methyl]piperazin, z 1—(3,4-dimethoxyfenyl)-4-((5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl)methyl] piperaz inu l-(3,4-dihydroxyfenyl)-4-[(5-(4-fluorfeny1)-3-pyridyl) methylJpiperazin, z 1-(3,5-dimethy1-4-methoxyfeny1)-4-((5-(4-fluorf eny1)-3pyridy1)methy1]piperazinu
1-(3,5-dimethy1-4-hydroxyfeny 1 )-4-((5-(4-fluorfeny1)-3pyr idy1)methyl]piperaz in, z 1-(3-methoxyfeny1)-4-((5-(4-fluorf eny1)-3-pyridy1)methyl ] piperazinu
1-(3-hydroxyf eny1)-4-[(5-(4-fluorf eny1)-3-pyridyl)methy1]piperaz in, z 1-(2-methoxyfenyl)-4-(3-bifenylyImethyl)piperaz inu
1-(2-hydroxyf enyl)-4-(3-bifenylylmethyl)piperazin, z l-(2-methoxy-5-aminokarbonylfenyl )-4-(3-bifenylylmethyl)piperazinu
1-(2-hydroxy-5-aminokarbony1feny 1)-4-(3-bifenylylmethyl )piperazin, z 1-(2-methoxy-5-kyanfeny1)-4-(3-bifenylylmethyl)piperazinu 1-(2-hydroxy-5-kyanf eny1)-4-(3-bifenylylmethyl)piperazin, z 1-(2-methoxy-5-aminokarbonylfenyl)-4-(2’-kyan-4-bi f enyly1methyl)piperaz inu
1-(2-hydroxy-5-aminokarbony1feny1)-4-(2’-kyan-4-bifenyly1methyl)piperazin, z 1-(2-methoxy-5-kyanf eny1)-4-(2’-kyan-4-bi f enylyImethy 1)piperazinu
1-(2-hydroxy-5-kyanfenyl)-4-(2’-kyan-4-bifenylyImethy1)piperazin.
Příklad 9
Směs 130 mg 1-(3-bifenyly1)piperazinu, 53 mg 3-bromanisolu, 57 mg natrium-terc.-butylalkoholátu a 8 mg [PdClž{P(o-tolyl>3}a] v 10 ml toluenu se zahříváním udržuje na teplotě 100 ’C po dobu tří hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vyjme do 40 ml etheru a promyje se nasyceným roz28 tokem chloridu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se vyjme do malého množství etheru a chromatografuje se na silikagelu. Získá se 1-(3-methoxyfeny1)-4-(3-bifenylyl)piperazin v podobě olejového zbytku. FAB-MS: M++l: 359.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu ve 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D. Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E. Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a O,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G. Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H. Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za aseptických podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát piperazinu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou jakožto dopaminové ligandy se selektivitou pro D4-receptor využitelné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování onemocnění centrálního nervového systému.

Claims (7)

1. Derivátu piperazinu obecného vzorce I / \
R1 -CH2 -N N - R2 ( I ) \_/ kde znamená
R1 pyridylovou nebo fenylovou skupinu s jedním substituentem ze souboru zahrnujícího Ph nebo 2- nebo 3-thienylovou skupinu,
R2 Ph’ nebo Het,
Ph a Ph’ na sobě nezávisle fenylovou skupinu, přičemž jsou obě skupiny nesubstituovány nebo mají jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu, skupinu OA, A, CF3 , NO2 , CN, COA, CONH2 , CONHA, CONA2 a 2nebo 3-thienylovou skupinu,
Het nasycenou, částečně nebo plně nenasycenou monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 členy v kruhu, obshující 1 nebo 2 atomy dusíku a/ nebo 1 nebo 2 atomy kyslíku mající popřípadě mají jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu OA, CF3 , A a NO2 ,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho fyziologicky vhodných solí.
2. Derivát piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího
a) l-(2-pyrimidinyl)-4-(3-(3-thieny1)benzyl)piperazin,
b) l-[5-(4-fluorfenyl)pyrid-3-yImethyl3-4-(2-pyrimidyl)piperaz in,
c) 4-[4-(3-bifenylylmethyl)-l-piperazinyllbenzonitri1,
d) i-(4-chlorfenyl)-4-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyImethylIpipéraz in,
e) l-(3’-fluor-3-bi fenylylmethy1)-4-(2-pyrimidinyl)piperazin,
f) 2-[4-(5-(3-thieny1)-3-pyridylmethy1)-1-piperazinyl]pyrimidin .
3. Způsob přípravy derivátu piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jdenotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich solí, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II /-\
HN N - R2 (II) \_/ kde R2 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
R1-CH2-L (III) kde znamená
L Cl, Br, J, OH, O-CO-A, O-CO-Ph, O-SO2-Ar, přičemž Ar znamená fenylovou nebo tolylovou skupinu a A alkylovou skupinu, nebo jinou reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu nebo lehce nukleofilně substituovatelnou uvolňovanou skupinu a
R1 má shora uvedený význam, nebo se nechává reqgovat sloučenina obecného vzorce IV
H2N - R2 (IV) kde R2 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
V (V) kde znamená
X1 a X2 které jsou stejné nebo různé, Cl, Br, J, OH nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a
R1 má shora uvedený význam, nebo se nechává reqgovat sloučenina obecného vzorce VI kde R2 , X1 a X2 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII
R1 - CHa - H2N (VII) kde R1 má shora uvedený význam, nebo se sloučenina jinak odpovídající obecnému vzorci I, která však místo alespoň jednoho atomu vodíku obsahuje alespoň jednu redukovatelnou skupinu, a/nebo alespoň jednu přídavnou C-Cvazbu a/nebo alespoň jednu vazbu C-N-, zpracovává redukčním činidlem, nebo se sloučenina jinak odpovídající obecnému vzorci I, která však místo alespoň jednoho atomu vodíku obsahuje alespoň jednu solvolyzovatelnou skupinu zpracovává solvolyzačním činidlem, a/nebo se popřípadě skupina symbolu R1 a/nebo R2 převádí na jinou skupinu symbolu R1 a/nebo R2 tak, že se například skupina symbolu OA Štěpí za vytoření skupiny OH a/nebo se skupina CN, COOH nebo COOA derivatizuje a/nebo se například primární nebo sekundární atom dusíku alkyluje a/nebo se získaná zásada nebo kyselina obeného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
4. Způsob přípravy farmaceutických prostředků, vyznačující se tím, že se sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky nezávadná sůl spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látku převádí na vhodnou dávkovači formu.
5. Farmaceutický prostředek vyznačující se t í m , že obsahuje alespoň jednu sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky nezávadnou sůl.
6. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I a/ nebo její fyziologicky nezávadné soli pro výrobu léčiv.
7. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I a/ nebo její fyziologicky nezávadné soli pro potírání nemocí.
CZ1999824A 1996-09-13 1997-09-03 Derivát piperazinu se selektivitou pro D-4 receptor, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ292210B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19637237A DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1996-09-13 Piperazin-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ82499A3 true CZ82499A3 (cs) 1999-06-16
CZ292210B6 CZ292210B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=7805470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999824A CZ292210B6 (cs) 1996-09-13 1997-09-03 Derivát piperazinu se selektivitou pro D-4 receptor, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6258813B1 (cs)
EP (1) EP0931067B1 (cs)
JP (1) JP2001500142A (cs)
KR (1) KR20000036085A (cs)
CN (1) CN1114594C (cs)
AR (1) AR009770A1 (cs)
AT (1) ATE219768T1 (cs)
AU (1) AU724374B2 (cs)
BR (1) BR9712037A (cs)
CA (1) CA2266050C (cs)
CZ (1) CZ292210B6 (cs)
DE (2) DE19637237A1 (cs)
DK (1) DK0931067T3 (cs)
ES (1) ES2178011T3 (cs)
HU (1) HUP9904521A3 (cs)
NO (1) NO312589B1 (cs)
PL (1) PL332081A1 (cs)
PT (1) PT931067E (cs)
RU (1) RU2180660C2 (cs)
SK (1) SK282708B6 (cs)
UA (1) UA57749C2 (cs)
WO (1) WO1998011068A1 (cs)
ZA (1) ZA978194B (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW530054B (en) 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
CO5011067A1 (es) * 1997-11-03 2001-02-28 Novartis Ag Derivados de bifenilo como productos farmaceuticos, su pre- paracion y composiciones farmaceuticas que los contienen
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SK287337B6 (sk) * 2000-11-14 2010-07-07 Merck Patent Gmbh Použitie zlúčenín, ktoré sú kombinovanými selektívnymi inhibítormi (SSRI) reabsorpcie serotonínu (5-HT) a agonistami receptora 5-HT1A na výrobu liečiva
KR100394083B1 (ko) * 2000-12-04 2003-08-06 학교법인 성신학원 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의제조방법
KR100394086B1 (ko) * 2000-12-04 2003-08-06 한국과학기술연구원 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의 제조방법
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
US6953801B2 (en) 2001-05-22 2005-10-11 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
US6432957B1 (en) * 2001-06-29 2002-08-13 Kowa Co., Ltd. Piperazine derivative
US6552188B2 (en) * 2001-06-29 2003-04-22 Kowa Co., Ltd. Unsymmetrical cyclic diamine compound
US6509329B1 (en) * 2001-06-29 2003-01-21 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound with 6-membered ring groups
CN1172919C (zh) * 2002-06-03 2004-10-27 上海医药工业研究院 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用
RU2333200C2 (ru) * 2003-03-07 2008-09-10 Астеллас Фарма Инк. Азотсодержащие гетероциклические производные, содержащие 2,6-дизамещенный стирил
JP4596792B2 (ja) * 2004-02-24 2010-12-15 あすか製薬株式会社 ５−ｈｔ１ａ作動作用と５−ｈｔ３拮抗作用を併有する薬剤
JP2008501749A (ja) 2004-06-08 2008-01-24 ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット ドーパミン及びセロトニン神経伝達のモジュレーターとしての新規なジ置換フェニルピペリジン
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
DE602005017784D1 (de) 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
CN101056854B (zh) 2004-10-13 2013-06-05 Nsab神经研究瑞典公司分公司 合成4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基-哌啶的方法
EP1695971A1 (en) * 2004-12-30 2006-08-30 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted phenyl-piperazine compounds, their preparation and use in medicaments
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2008047839A1 (fr) * 2006-10-19 2008-04-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Agoniste du récepteur de la 5-ht1a
JO2857B1 (en) * 2008-06-16 2015-03-15 سانوفي أفينتس Vinyl pipers with modified activity of tumor-resistant TNF
US8673920B2 (en) 2009-05-06 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US9073882B2 (en) 2010-10-27 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9056859B2 (en) 2010-10-29 2015-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
RU2448962C1 (ru) * 2011-02-08 2012-04-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова" Способ получения 1,4-бис(2-амино-4-(трифторметил)фенил)пиперазина
BR112014003801A2 (pt) 2011-08-19 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, métodos para a inibição de romk, para a provocação de diurese, natriurese ou ambas, e para o tratamento ou a profilaxia de um ou mais distúrbios
EP2755656B1 (en) 2011-09-16 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US8999990B2 (en) 2011-10-25 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013062900A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2773199B1 (en) 2011-10-31 2019-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2773351B1 (en) 2011-10-31 2017-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2773206B1 (en) 2011-10-31 2018-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2787997A4 (en) 2011-12-08 2015-05-27 Ivax Int Gmbh HYDROBROMIDE SALT OF PRIDOPIDINE
US9206199B2 (en) 2011-12-16 2015-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
HK1206297A1 (en) 2012-04-04 2016-01-08 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Pharmaceutical compositions for combination therapy
JP6082388B2 (ja) 2012-04-27 2017-02-15 吉野石膏株式会社 石膏系鋳造用埋没材組成物
CN104395013B (zh) 2012-06-18 2016-05-04 吉野石膏株式会社 铸造用包埋材料组合物和使用其的铸造物的铸造方法
AR092031A1 (es) 2012-07-26 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Inhibidores del canal de potasio medular externo renal
WO2014085210A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9573961B2 (en) 2012-12-19 2017-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
RU2505536C1 (ru) * 2012-12-29 2014-01-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный технический университет" 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная и 4-(1-гидрокси-2-морфолиноциклогексил)бензойная кислоты, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, обладающие анксиолитической активностью, и способ их получения
US8883796B2 (en) * 2013-02-08 2014-11-11 Korea Institute Of Science And Technology Biphenyl derivatives, pharmaceutical composition comprising the same, and preparation method thereof
WO2014126944A2 (en) 2013-02-18 2014-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2968288B1 (en) 2013-03-15 2018-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015017305A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9951052B2 (en) 2013-10-31 2018-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016127358A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
WO2018089493A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PYRROLE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987004928A1 (en) * 1986-02-24 1987-08-27 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
US5681956A (en) 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
GEP20001939B (en) * 1992-01-17 2000-02-05 Angelini Ricerca S P A Soc Consortile Alkyl Derivatives of Trazodone with CNS Activity
HUT71799A (en) 1993-03-01 1996-02-28 Merck Sharp & Dohme Pyrrolo-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, process for producing them
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9306578D0 (en) * 1993-03-30 1993-05-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5538965A (en) 1993-12-23 1996-07-23 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Dopamine receptor ligands
JP2941950B2 (ja) * 1994-11-23 1999-08-30 ニューロゲン コーポレイション 或る種の４−アミノメチル−２−置換イミダゾール誘導体および２−アミノメチル−４−置換イミダゾール誘導体；新規な種類のドーパミン リセプタ亜型特異性リガンド
US5594141A (en) * 1994-11-23 1997-01-14 Neurogen Corporation Certain aminomethyl biphenyl, aminomethyl phenyl pyridine and aminomethyl phenyl pyrimidine derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands
FR2734819B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5731438A (en) * 1996-08-01 1998-03-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-(aminoalkyl)-and/or N-(amidoalkyl)-dinitrogen heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
DK0931067T3 (da) 2002-09-30
KR20000036085A (ko) 2000-06-26
CA2266050A1 (en) 1998-03-19
NO991236L (no) 1999-03-12
PL332081A1 (en) 1999-08-30
EP0931067A1 (de) 1999-07-28
AU4620397A (en) 1998-04-02
AU724374B2 (en) 2000-09-21
UA57749C2 (uk) 2003-07-15
SK282708B6 (sk) 2002-11-06
NO312589B1 (no) 2002-06-03
CN1114594C (zh) 2003-07-16
SK30399A3 (en) 2000-05-16
HUP9904521A2 (hu) 2000-05-28
ZA978194B (en) 1999-03-03
HUP9904521A3 (en) 2001-07-30
JP2001500142A (ja) 2001-01-09
PT931067E (pt) 2002-11-29
RU2180660C2 (ru) 2002-03-20
ATE219768T1 (de) 2002-07-15
CZ292210B6 (cs) 2003-08-13
CA2266050C (en) 2007-05-22
NO991236D0 (no) 1999-03-12
BR9712037A (pt) 1999-08-24
ES2178011T3 (es) 2002-12-16
CN1230180A (zh) 1999-09-29
EP0931067B1 (de) 2002-06-26
DE59707613D1 (de) 2002-08-01
US6258813B1 (en) 2001-07-10
WO1998011068A1 (de) 1998-03-19
DE19637237A1 (de) 1998-03-19
AR009770A1 (es) 2000-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ82499A3 (cs) Derivát piperazinu se selektivitou pro D-4 receptor, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US5990133A (en) Indole derivatives as 5-HT receptor antagonist
RU2132848C1 (ru) Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения
KR100437751B1 (ko) 벤조니트릴및벤조플루오라이드
JPH08225501A (ja) アミノ（チオ）エーテル誘導体
KR20050119194A (ko) 정신병 및 신경 장애의 치료시 ５-ｈｔ 수용체 길항제로서사용하기 위한 １,３,４-치환된 피라졸
KR20050119195A (ko) 피라졸 화합물
CZ159893A3 (en) Derivatives of 1,4-benzodioxan, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
US20090203696A1 (en) Aryl- and Heteroaryl-Ethyl-Acylguanidine Derivatives, Their Preparation and Their Application in Therapeutics
KR20050119192A (ko) 치환된 피라졸 화합물
SK17122002A3 (sk) Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu ako psychofarmaceutické činidlo, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2010531887A (ja) ベンズイミダゾールチオフェンの調製方法
CZ450999A3 (cs) Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ200077A3 (cs) Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA97005992A (en) Indol derivatives as receptor antagonists5
MXPA01006500A (es) Derivados de amida y urea como inhibidores de reabsorcion de 5-ht y como ligandos 5-ht1b/1d

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040903