JPS62178573A

JPS62178573A - ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤

Info

Publication number: JPS62178573A
Application number: JP61021485A
Authority: JP
Inventors: Toshio Wakabayashi; 若林　利生; Masaki Shimizu; 正樹清水; Hirokazu Hasegawa; 弘和長谷川; Shoichiro Ozaki; 庄一郎尾崎
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1986-02-03
Filing date: 1986-02-03
Publication date: 1987-08-05
Anticipated expiration: 2009-03-02
Also published as: JPH0615532B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】！９発明の背景技術分野本発明は新規な５−フルオロウラシル誘導体およびこれ
を含有する医薬製剤に関するものである。本発明によっ
て提供される５−フルオロウラシル誘導体は新規化合物
であって、強力な制癌作用を有する。また、本発明の５
−フルオロウラシル誘導体は強力な血小板凝集抑制作用
も有する。本発明の化合物はガン転移の予防効果も有す
る。

先行技術ジエン高級脂肪酸であるリノール酸およびトリエン高級
脂肪酸であるα−リノレン酸は必須脂肪酸であり、トリ
エン高級脂肪酸である８、　１１．１４−エイコサトリ
エン酸はプロスタグランジンＥ１の前駆体であり各々重
要な化合物である。ペンタエン高級脂肪酸については、
５．８．１１．１４．１７−エイコサペンタエン酸が魚
油中に多く含まれておりＬＤＬコレステロールを低下さ
せる作用のあることが報告されている。

５−フルオロウラシルは制癌剤として臨床で使用されて
いるが、毒性が高く有効血中濃度の幅が狭いという問題
点があり必ずしも満足すべき薬物とは云い難い。

■１発明の目的本発明者等は５−フルオロウラシルの高級脂肪酸アミド
を種々合成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、
本発明に係る５−フルオロウラシル誘導体が優れ念制癌
作用ならびに血小板凝集抑制作用を有することを見い出
し本発明を完成させるに至り次。

従って、本発明は新規な５−フルオロウラシル誘導体お
よびこれを含有する制癌剤ならびに血小板凝集抑制剤を
提供することを目的とする。

本発明に係る５−フルオロウラシル誘導体は強力な制癌
作用を有するとともに強力な血小板凝集抑制作用を有し
、ガン転移等の予防剤として有用である。

本発明の目的は以下に示す誘導によって達成される。す
なわち本発明は一般式（Ｉ）Ｃ＝０ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＥ（−Ｒ（式中、Ｒはリノール酸ま次はトリエン高級脂肪酸ま九
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表し
、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロウ
ラシル誘導体である。

ま次、本発明は一般式（１）Ｃ＝０ ■ ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ−Ｒ（式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸また
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表し
、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロウ
ラシル誘導体を含有する制癌剤である。

′１ｆｃ、本発明は一般式（１）％式％）（式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸″１
ｆＣはペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を
表し、ｎは２〜４の整数を表す）テ示される５−フルオ
ロウラシル誘導体を含有する血小板凝集抑制剤である。

前記トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基として
はα−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸から誘
導されたアシル基が好ましい。

また、前記ペンタエン酸高級脂肪酸から誘導されるアシ
ル基としてはエイコサペンタエン酸から誘導されるアシ
ル基が好ましい。

■０発明の詳細な説明本発明の前記式（Ｉ）で示される５−フルオロウラシル
誘導体は、１−クロロカル？ニルー５−フルオロウラシ
ルを塩基存在下に一般式ＮＨ２（ＣＨ２）ｎ−Ｒ（式中
、Ｒおよびｎは前記式（１）の定義と同じ。）で示され
る化合物と縮合反応させることによって得られる。

塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ジメチルアミノピリジン等の三級アミンが好ましく用い
られる。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体は臨床に用いられ
ている５−フルオロウラシルと動物試験において同等以
上の抗腫瘍作用Ｃ制癌作用）を示し、且つ、５−フルオ
ロウラシルに較べて低毒性である。また本発明の５−フ
ルオロウラシル誘導体は５−フルオロウラシルには見ら
れない強力な血小板凝集抑制作用を有するという特徴も
持りている。

従って本発明の５−フルオロウラシル誘導体は制癌剤な
らびに血小板凝集抑制剤として使用可能である。投与量
は一般に成人１日量約０．１〜３ｇであり、必要により
１〜３回に分けて投与するのがよい。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体は通常の方法でカ
プセル剤、錠剤、顆粒剤、シロップ剤として経口投与す
るとか、注射剤、坐剤として非経口投与することが可能
である。

担体あるいは賦形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム、でんぷん、しよ糖、乳糖、メルク、ステア
リン酸マグネシウム等があけられる。本発明の化合物は
、上記の固形剤の池に油性懸濁剤、シロップのような液
剤とすることもできる。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体をサイクロデキス
トリンで包接し安定化することもできる。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

実施例−１５−フルオロウラシル０．９５６ｇ（７，３ミリモル）
を乾燥ピリジン１３ｍ１に溶解し、氷冷し次。該溶液に
、クロロギ酸トリクロロメチル７．４８ミリモルを分解
して発生させたホスゲンを通じた。

その後室温にてチッ素ガスを通じ剰余のホスケ０ンを排
出した。反応混液を再び氷冷し、１（（２−アミノエチ
ル）−リノール酸アミド２．００．９（６，２ミリモル
）とトリエチルアミ７０．９５　ｍｌ　（６，８ミＩＪ
モル）を徐々に加えた。

反応混液に１規定塩酸５００ｄ’ｉ加えこれより酢酸エ
チルにて抽出した。抽出有機層を無水硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥しこれより溶媒を減圧留去し粗結晶１．６７Ｊ
ｉ’ｒ得た。該粗結晶をエタノールより再結晶してｔ、
ｉ４ｙの１−（リルイルアミノエチルカルパモイル）−
５−フルオロウラシルを得た。融点１０８〜１１１℃。

このものの物理化学的データは下記式（ＩＩ）の構造を
支持する。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、　）δ（ｐｐｍ）：　０．
９４（３Ｈ）、１．２４　（１６１（）、２．７４（２
Ｈ）、３．４８　（４Ｈ）、５．３０（４Ｈ）、８．９
３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例−２５−フルオロウラシル１．０１１１（７，８ミリモル）
、ホスダン（８，５ミリモル）、Ｎ（２−アミノエチル
）−α−リノレン酸アミド２．１０１　（６，６ミリモ
ル）を原料として実施例１と同様の処理によ’）０．８
９Ｎの１−（α−リルノイルアミンエチルカルパモイル
）−５−フルオロウラシル全得な。融点１１０〜１１２
℃。このものの分光学的データは下記式（ＩＩ［）の構
造を支持する。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ２５）δ（ｐｐｍ）：　０．９
５（３Ｈ）、１．３０（ＩＯＨ）、２．８０（４Ｈ）、
３．５ｏ（４Ｈ）、５．３０（６Ｈ）、８．４０（ＩＨ
，ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ）〔試験例〕１、抗腫瘍作用ＣＤＦ、マウス（雄性、５週令）にＰ３８８細胞ｌＸ１
０６個／マウスを腹腔内移殖する。

検体として本発明に係る５−フルオロウラシル誘導体の
０．５チカル？キシメチルセルロース懸濁液を翌日より
１日１回５日間連続して腹腔内投与し延命率を測定する
。

として５−フルオロウラシル（５−Ｆ’Ｕ）と比較し九
結果を表１に示す。

表　　　１延命工（ＩＬＳ）　（チ）表１から明らかなように本発明に係る１−（リルイルア
ミノエチルカルパモイル）−５−フルオロウラシルとか
１−（α−リルノイルアミノエチルカルパモイル）−５
−フルオロウラシルは５−　ＦＵにくらべて同等以上の
抗腫瘍活性を示している。また、５−ＦＵは投与量４０
■Ａ９７日では毒性によりマウスの生存日数が上記制癌
剤を投与しないコントロー−ルより短かくなってしまう
のに反し、本発明に係る１−（リルイルアミノエチルカ
ルパモイル）−５−フルオロウラシルおよび１−（α−
リルノイルアミノエチルカルパモイル）−５−フルオロ
ウラシルは１００１ＲｆｉＡ９／日でもＩＬＳ（（６）
が３６．２とか３７．１であり、毒性が５−　ＦＵより
低いことが示された。

２、血小板凝集抑制作用３、８　％クエン酸ナトリウム（１容）を入れ次注射器
を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を採取する。該血
液より遠心分離し血小板に富む血漿（ＰＲＰ：５０万個
／μｌ）を得る。該ＰＲＰを用い、凝集惹起剤としてア
ラキドン酸あるいはコラーガンを用いて本発明に係る５
−フルオロウラシル誘導体の血小板凝集抑制作用を測定
した。例工ば、アラキドン酸（８０マイクロモル）によ
って誘起される血小板凝集に対する１−（リルイルアミ
ノエチルカルパモイル）−５−フルオロウラシルおよび
１−（α−リルノイルアミノエチルカルパモイル）−５
−フルオロウラシｈ（Ｄ５０％抑制濃度（ＩＣ５ｏ）は
各４９．ｌＸ１０一５モル、３．６Ｘ１０−５モルであ
るのに対し５−　ＦＵはＩ　Ｘ　１０−３モルでも抑制
しなかった。

ま九コラーｒン（１５μ９／ｄ）による血小板凝集に対
する１−（リルイルアミノエチルカルパモイル）−５−
フルオロウラシルおよび１−（α−リルノイルアミノエ
チルカルノ々モイル）−５−フルオロウラシルの工Ｃ５
ｏはそれぞれ４．３×１０−４モル、２．３Ｘ１０″″
４モルであるのに対し５−ＦＵはｌＸｌ０−’モルでも
抑制せず、本発明化合物が強力な血小板凝集抑制作用を
有していることが明らかとなりた。

３、急性毒性きる。

ＩＣＲ系雄性マウス（７週令）を用いて、経口投与によ
る急性毒性試験を行っ喪。５−フルオロウラシルのＬＤ
５ｏ値は３６８　′ｌｌ９Ａ９であるのに対し、本発明
の化合物のＬＤ５ｏ値はいずれも８００■／ゆ以上であ
り、高い安全性が確認された。

また、上記実施例以外の本発明に係る化合物についても
抗腫瘍作用、血小板凝集抑制作用ならびに急性毒性につ
いて同様な試験結果が得られた。

■１発明の作用効果本発明によれば、強力な制癌作用および血小板凝集抑制
作用を有する新規な５−フルオロウラシル誘導体が提供
される。

近年、血小板の凝集が、ガンの転移に関与していること
を示唆する結果が得られてきている。

従りて本発明の５−フルオロウラシル誘導体はガン転移
予防剤としても使用できる。よって本発明の５−フルオ
ロウラシル誘導体は制癌作用とガン転移予防作用が相乗
的に働き、かつ低毒性であるため癌治療に有効に使用す
ることがで特許出題人　　テルモ株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸また
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表し
、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロウ
ラシル誘導体。
（２）トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基がα
−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸から誘導さ
れるアシル基である特許請求の範囲第１項記載の５−フ
ルオロウラシル誘導体。
（３）ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基が
エイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基である特
許請求の範囲第１項記載の５−フルオロウラシル誘導体
。
（４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸また
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表し
、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロウ
ラシル誘導体を含有する制癌剤。
（５）トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基がα
−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸から誘導さ
れるアシル基である特許請求の範囲第４項記載の制癌剤
。
（６）ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基が
エイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基である特
許請求の範囲第４項記載の制癌剤。
（７）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒはリノール酸またはトリエン高級脂肪酸また
はペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基を表し
、ｎは２〜４の整数を表す）で示される５−フルオロウ
ラシル誘導体を含有する血小板凝集抑制剤。
（８）トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基がα
−リノレン酸あるいはジホモγ−リノレン酸から誘導さ
れるアシル基である特許請求の範囲第７項記載の血小板
凝集抑制剤。
（９）ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基が
エイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基である特
許請求の範囲第７項記載の血小板凝集抑制剤。