JPS5967275A - ５−フルオロウラシル誘導体およびその製法 - Google Patents
５−フルオロウラシル誘導体およびその製法Info
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- JPS5967275A JPS5967275A JP57176310A JP17631082A JPS5967275A JP S5967275 A JPS5967275 A JP S5967275A JP 57176310 A JP57176310 A JP 57176310A JP 17631082 A JP17631082 A JP 17631082A JP S5967275 A JPS5967275 A JP S5967275A
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- JP
- Japan
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- fluorouracil
- fatty acid
- higher fatty
- triene
- derivative
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ｌ１発明の背型
技術分野
本発明は、５−フルオロウラシル誘導体およびその製法
に関するものである。
に関するものである。
本発明によって提供される５−フルオロウラシル誘導体
は新規化合物であって血小板１凝集阻止作用を有し、ガ
ン転移予防剤として有用である。また制ガン剤としても
有用である。
は新規化合物であって血小板１凝集阻止作用を有し、ガ
ン転移予防剤として有用である。また制ガン剤としても
有用である。
先行技術
５−フルオロウラシルは優れた制ガン作用を有すること
が知られている。他方、９，１２．１５−オクタデカト
リエン酸（α−リルン酸）は大豆油等の植物油に多く含
まれており、ヒトにとって必頃脂肪酸であり極めて重要
な化合物である。
が知られている。他方、９，１２．１５−オクタデカト
リエン酸（α−リルン酸）は大豆油等の植物油に多く含
まれており、ヒトにとって必頃脂肪酸であり極めて重要
な化合物である。
本発明者等は５−フルオロウラシルの不飽和高級脂肪酸
アミドを種々合成し、それらの薬理活性を研究した結果
、ある種のアミドが優れた血小板凝集抑制作用を有する
ことを知った。
アミドを種々合成し、それらの薬理活性を研究した結果
、ある種のアミドが優れた血小板凝集抑制作用を有する
ことを知った。
旧 発明の目的
本発明は血小板１集阻止剤として有用ン”ｚ新規７’ｚ
５−フルオロウラシル誘導体を提供することを目的とす
る。
５−フルオロウラシル誘導体を提供することを目的とす
る。
血小板の凝集が、ガンの転移に開力していることが近年
解明されてきている。従って本発明は殊にガン転移予防
剤として有用な５−フルオロウラシル誘導体を提供する
こと全目的とする。−１だ、本発明は制ガン剤として有
用な５−フルオロウラノル誘導体を提供することを目的
とする。
解明されてきている。従って本発明は殊にガン転移予防
剤として有用な５−フルオロウラシル誘導体を提供する
こと全目的とする。−１だ、本発明は制ガン剤として有
用な５−フルオロウラノル誘導体を提供することを目的
とする。
本発明はさらに、上記トリエン高級脂肪酸のアシル基が
１位に置換した５−フルオロウラシル誘導体の製法を提
供することを目的とする。
１位に置換した５−フルオロウラシル誘導体の製法を提
供することを目的とする。
■１発明の詳細な説明
本発明の目的は以下の各項に示す構成によって達成され
る。
る。
（１）一般式
（式中Ｒはトリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
を示す。） を有する５−フルオロウラシル誘導体。
を示す。） を有する５−フルオロウラシル誘導体。
（２） −１＝記式中Ｒが１４乃至２４個の炭素原子
を有するトリエン高級脂肪酸から誘導されたアシル基で
ある５−フルオロウラシル誘導体。
を有するトリエン高級脂肪酸から誘導されたアシル基で
ある５−フルオロウラシル誘導体。
（３） 上記式中Ｒが９．１２．１５−オクタデカト
リエン酸から誘導されたアシル基である５−フルオロウ
ラシル誘導体。
リエン酸から誘導されたアシル基である５−フルオロウ
ラシル誘導体。
（４）５−フルオロウラシルとトリエン高級脂肪酸とを
縮合剤の存在下で反応させるか或いは５−フルオロウラ
シルとトリエン高級脂肪酸の反応性誘導体とを反応させ
ることを特徴とする前記一般式〔Ｉ〕を有する５−フル
オロウラシル誘導体の製法。
縮合剤の存在下で反応させるか或いは５−フルオロウラ
シルとトリエン高級脂肪酸の反応性誘導体とを反応させ
ることを特徴とする前記一般式〔Ｉ〕を有する５−フル
オロウラシル誘導体の製法。
（５）縮合剤が、２−クロロ−１−メチルビリジニ４−
ラムｐ−）ルエンスルホン醒塩、２−プロモー１−メチ
ルビリソニウムアイオダイドまたはＮ。
ルビリソニウムアイオダイドまたはＮ。
Ｎ′−ソスクシンイミソル力ルバメートである上記第４
項記載の製法。
項記載の製法。
（６））ＩＪエン高級脂肪酸の反応性誘導体がトリエン
高級脂肪酸のハロケ゛ン化物である上記第４項記載の製
法。
高級脂肪酸のハロケ゛ン化物である上記第４項記載の製
法。
（７））ＩＪエン高級脂肪酸の・・ログン化物がトリエ
ン高級脂肪酸の塩化物または臭化物である上記第６項記
載の製法。
ン高級脂肪酸の塩化物または臭化物である上記第６項記
載の製法。
本発明によって提供される前記一般式〔Ｉ〕を有する５
−フルオロウラシル誘導体において、Ｒの定義としての
トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基とは、炭素
鎖中に３個の二重結合を有する高級脂肪酸のカルがキシ
ル基から水酸基を除いた基を意味する。高級脂肪酸とし
ては１４乃至２４個の炭素原子を有するものが好適であ
る。
−フルオロウラシル誘導体において、Ｒの定義としての
トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基とは、炭素
鎖中に３個の二重結合を有する高級脂肪酸のカルがキシ
ル基から水酸基を除いた基を意味する。高級脂肪酸とし
ては１４乃至２４個の炭素原子を有するものが好適であ
る。
前記式〔Ｉ〕を有する５−フルオロウラシル誘導体とし
て最も好−ましい化合物は１−（９，１２，１，５−オ
クタデカトリエノイル）−５−フルオロウランル（１−
α−リルニルー５−フルオロウラシル）おＪ二び１−（
８，１１，，１４−エイコサトリエノイル）−５−フル
オロウラシルであるが他の例として１−（１１，１４，
１７−エイコサトリエノイル）−５−フルオロウラシル
、１− （６，９，１２−オクタデカトリエノイル）−
５−フルオロウラシル、１、−（７，１０，１３−へギ
ザデカトリエノイル）−５−フルオロウラシル等をあげ
ることができる。
て最も好−ましい化合物は１−（９，１２，１，５−オ
クタデカトリエノイル）−５−フルオロウランル（１−
α−リルニルー５−フルオロウラシル）おＪ二び１−（
８，１１，，１４−エイコサトリエノイル）−５−フル
オロウラシルであるが他の例として１−（１１，１４，
１７−エイコサトリエノイル）−５−フルオロウラシル
、１− （６，９，１２−オクタデカトリエノイル）−
５−フルオロウラシル、１、−（７，１０，１３−へギ
ザデカトリエノイル）−５−フルオロウラシル等をあげ
ることができる。
本発明の前記式〔１〕の化合物は、トリエン高級脂肪酸
と５−フルオロウラシルとを縮合剤の存在下で反応させ
るか、或いはトリエン高級脂肪酸の反応性誘導体と５−
フルオロウラシルとを反応させることによって得られる
。縮合剤の例としては２−クロロ−１−メチルピリジニ
ウムｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｎ、Ｎ’−ノスクシン
イミノルカルパメート等が挙げられる。２−クロロ−１
−メチルピリノニウムｐ−トルエンスルホン酸塩および
２−プロモー１−メチルピリジニウムアイオダイドは通
常トリエチルアミン、トリブチルアミンのような第三級
アミンの共存下で使用される。これらの縮合剤を使用す
る場合は、塩化メチレン、１．２−ジクロルエタン、テ
トラヒドロフラン、ベンゼン等の非プロトン性溶媒が用
いられる。
と５−フルオロウラシルとを縮合剤の存在下で反応させ
るか、或いはトリエン高級脂肪酸の反応性誘導体と５−
フルオロウラシルとを反応させることによって得られる
。縮合剤の例としては２−クロロ−１−メチルピリジニ
ウムｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｎ、Ｎ’−ノスクシン
イミノルカルパメート等が挙げられる。２−クロロ−１
−メチルピリノニウムｐ−トルエンスルホン酸塩および
２−プロモー１−メチルピリジニウムアイオダイドは通
常トリエチルアミン、トリブチルアミンのような第三級
アミンの共存下で使用される。これらの縮合剤を使用す
る場合は、塩化メチレン、１．２−ジクロルエタン、テ
トラヒドロフラン、ベンゼン等の非プロトン性溶媒が用
いられる。
トリエン高級脂肪酸の反応性誘導体としては酸・・ロケ
゛ン化物、例えば酸塩化物、酸臭化物等があげられる。
゛ン化物、例えば酸塩化物、酸臭化物等があげられる。
上記反応性誘導体を使用する場合は溶媒には特に制限は
なく、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムミ
ド、ツメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ベン
ぜン、Ｉ・ルエン等の有機溶媒が広く使用される。反応
は窒素やアルゴンのような不活性ガンの気流中で好適に
実施される。反応は通常−２０℃乃至１２０℃で約０５
〜１０時間行なわれる。反応終了後所望の生成物は常法
に従って反応混合物中から採取される。例えば、反応混
合物を濾過し、炉液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロ
マトグラフィー処理すると所望のエステルが純品として
得られる。
なく、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムミ
ド、ツメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ベン
ぜン、Ｉ・ルエン等の有機溶媒が広く使用される。反応
は窒素やアルゴンのような不活性ガンの気流中で好適に
実施される。反応は通常−２０℃乃至１２０℃で約０５
〜１０時間行なわれる。反応終了後所望の生成物は常法
に従って反応混合物中から採取される。例えば、反応混
合物を濾過し、炉液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロ
マトグラフィー処理すると所望のエステルが純品として
得られる。
本発明の５−フルオロウラシル誘導体は血小板凝集阻止
剤殊にガン転移予防剤寸たは制ガン剤として使用され、
投力量は活性成分として成人１日量約１００〜５０００
；′ｎ夕であり必要により数回に分けて投与する。投与
方法は経口膜力が重重しいが静注も可能である。
剤殊にガン転移予防剤寸たは制ガン剤として使用され、
投力量は活性成分として成人１日量約１００〜５０００
；′ｎ夕であり必要により数回に分けて投与する。投与
方法は経口膜力が重重しいが静注も可能である。
本発明の化合物は慣用の方法で製剤担体あるいは賦形剤
と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤に製剤化
される。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸力ルンウム、とうもろこしでんぷん、馬銘著
でんぷん、砂糖、ラクト−ス、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、アラビアゴム等があげられる。錠剤は常法
に従ってコーティングしてもよい。本発明の化合物は、
上記の固形剤の他に、油性懸濁剤、シロップ、エリギ／
リル剤のような液剤とすることもできる。
と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤に製剤化
される。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸力ルンウム、とうもろこしでんぷん、馬銘著
でんぷん、砂糖、ラクト−ス、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、アラビアゴム等があげられる。錠剤は常法
に従ってコーティングしてもよい。本発明の化合物は、
上記の固形剤の他に、油性懸濁剤、シロップ、エリギ／
リル剤のような液剤とすることもできる。
本発明の化合物は、その分子中に３個の二重結合を有す
るので、安定化させる目的で製剤中にα−トコフェロー
ル、２，６−ノ第三ブチル−ｐ−クレゾール（ＢＨＴ）
等全配合させることもできる。或いは本発明の化合物を
サイクロデキストリン等で包接して安定化させることも
できる。
るので、安定化させる目的で製剤中にα−トコフェロー
ル、２，６−ノ第三ブチル−ｐ−クレゾール（ＢＨＴ）
等全配合させることもできる。或いは本発明の化合物を
サイクロデキストリン等で包接して安定化させることも
できる。
次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明する。
に説明する。
実施例１
アルゴン気流中、氷冷下、１，２−ノクロロエタン（１
，ＯｍＪ）にα−リルン酸（５５７１ｎＬ？）、？−ク
ロロー１−メチルヒリシニウムｐ−）ルエンスルホン酸
塩（６３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（６３７ｍ２
）ｉ加え、３０分間攪拌する。この混合物に５−フルオ
ロウラシル（２６０ｍり）全加工、１０分間水冷下で攪
拌し、室温でさらに５時間反応させる。生じた白色沈澱
を炉別し、沈澱は塩化メチレンで洗浄し、ｐ液は減圧濃
縮する。残渣を７リカケ゛ル（２ｉ−）を用いたカラム
クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−酢酸エチル
（９：１）溶出部から溶媒を留去して油状の】−α−リ
ルニルー５−フルオロウランル（５７２ｍ９．収率６０
％）を得た。このものの物理化学的データは下記の通り
である。
，ＯｍＪ）にα−リルン酸（５５７１ｎＬ？）、？−ク
ロロー１−メチルヒリシニウムｐ−）ルエンスルホン酸
塩（６３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（６３７ｍ２
）ｉ加え、３０分間攪拌する。この混合物に５−フルオ
ロウラシル（２６０ｍり）全加工、１０分間水冷下で攪
拌し、室温でさらに５時間反応させる。生じた白色沈澱
を炉別し、沈澱は塩化メチレンで洗浄し、ｐ液は減圧濃
縮する。残渣を７リカケ゛ル（２ｉ−）を用いたカラム
クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−酢酸エチル
（９：１）溶出部から溶媒を留去して油状の】−α−リ
ルニルー５−フルオロウランル（５７２ｍ９．収率６０
％）を得た。このものの物理化学的データは下記の通り
である。
ＩＲ（ＣＨ（４，）シｒＴ、ａｘｃｍ ：１２７０，
１３３０．１６８５＋ ７３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ） ：０．９７（３Ｈ
，し、Ｊ＝７．５ Ｈｚ 、−ＣＨ２−ＣＨ５）。
１３３０．１６８５＋ ７３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ） ：０．９７（３Ｈ
，し、Ｊ＝７．５ Ｈｚ 、−ＣＨ２−ＣＨ５）。
３．８％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れた注射
器を用いてウサギ耳斤静脈より９容の血液を採取する。
器を用いてウサギ耳斤静脈より９容の血液を採取する。
該血液を９００ ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上溝部
分から血小板に富む血漿（ＰｌａｔｅｌｅｔＲｉｃｈ
Ｐｌａｓｍａ 、以下ＰＲＰという）を得る。該上清の
３／４を採取し、３００ Ｏｒｐｍで１５分間遠心分離
し、上清部分に乏血小板血漿（Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｐｏ
ｏｒ Ｐｌａｓｍａ ＋１以下ｐｐｐという）を得る。
分から血小板に富む血漿（ＰｌａｔｅｌｅｔＲｉｃｈ
Ｐｌａｓｍａ 、以下ＰＲＰという）を得る。該上清の
３／４を採取し、３００ Ｏｒｐｍで１５分間遠心分離
し、上清部分に乏血小板血漿（Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｐｏ
ｏｒ Ｐｌａｓｍａ ＋１以下ｐｐｐという）を得る。
血小板凝集能の測定には’ｔ ＰＲＰｔ ｐｐｐで希釈
シフ、血小板数を約５０万個／μＬに調整したものを用
いた。２５０ ｉｔＬの該調整ＰＲＰをキュベツトに入
れ３７℃恒温槽で３分間加温し、１−α−リルニルー５
−フルオロウラシルの溶ｇ（１，２ｘｌＯＭエタノール
溶液を０．０５Ｍトリス緩衝液で希釈）２５μｔを加え
て５分間インキュヘートした後、凝集誘起剤であるアラ
キドン酸の溶液（３，２Ｘ１０”Ｍエタノール溶液をト
リス緩衝等張食塩水溶液で希釈） ２５１１ｔを加え、
血小板凝集能千 １０＝Ｍ）によって誘起される血小板凝集に対する１−
α−リルニルー５−フルオロウラシルの抑制率は、８×
１０−５Ｍ用量１２３．１％、ｌＸｌ０−’Ｍ用量で４
５．７係であった。
シフ、血小板数を約５０万個／μＬに調整したものを用
いた。２５０ ｉｔＬの該調整ＰＲＰをキュベツトに入
れ３７℃恒温槽で３分間加温し、１−α−リルニルー５
−フルオロウラシルの溶ｇ（１，２ｘｌＯＭエタノール
溶液を０．０５Ｍトリス緩衝液で希釈）２５μｔを加え
て５分間インキュヘートした後、凝集誘起剤であるアラ
キドン酸の溶液（３，２Ｘ１０”Ｍエタノール溶液をト
リス緩衝等張食塩水溶液で希釈） ２５１１ｔを加え、
血小板凝集能千 １０＝Ｍ）によって誘起される血小板凝集に対する１−
α−リルニルー５−フルオロウラシルの抑制率は、８×
１０−５Ｍ用量１２３．１％、ｌＸｌ０−’Ｍ用量で４
５．７係であった。
■１発明の作用効果
本発明によれば、ガン転移予防効果および制ガン効果を
有する５−フルオロウラシル誘導体が提供される。
有する５−フルオロウラシル誘導体が提供される。
本発明の上記化合物は、アラキドン酸によって誘起され
る血小板凝集作用を顕著に抑制する。ガンの転移には血
小板の凝集作用が関与しているので本発明の上記化合物
はガン転移予防剤として使用することができる。さらに
、本発明の化合物は５−フルオロウラシルのパイオアビ
リイティ特に吸収率が向上するので、優れた制ガン剤と
しても期待される。
る血小板凝集作用を顕著に抑制する。ガンの転移には血
小板の凝集作用が関与しているので本発明の上記化合物
はガン転移予防剤として使用することができる。さらに
、本発明の化合物は５−フルオロウラシルのパイオアビ
リイティ特に吸収率が向上するので、優れた制ガン剤と
しても期待される。
１１−
さらに本発明によれば、上記５−フルオロウラシル誘導
体の製造方法が提供される。
体の製造方法が提供される。
＝１２−
Claims (7)
- （１）一般式 （式中Ｒはトリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
を示す。） を有する５−フルオロウラシル誘導体。 - （２）上記式中Ｒが１４乃至２４個の炭素原子を有する
トリエン高級脂肪酸から誘導されたアシル基である特許
請求の範囲第１項記載の５−フルオロウラシル誘導体。 - （３） 上記式中Ｒが９．１２．１５−オクタデカト
リエン酸から誘導されたアシル基である特許請求の範囲
第１項記載の５−フルオロウラシル誘導体。 - （４） ５−フルオロウラシルとトリエン高級脂肪酸
とを縮合剤の存在下で反応させるか或いは５−フルオロ
ウラシルとトリエン高級脂肪酸の反応性誘導体と１反応
させることを特徴とする一般式 （式中Ｒはｌ−ＩＪエン高級脂肪酸から誘導されるアシ
ル基を示す。） を有する５−フルオロウラシル誘導体の製法。 - （５）縮合剤が２−クロロ−１−メチルピリジニウム
ｐ−）ルエンスルホン酸塩、２−ブロモ−１−メチルピ
リジニウムアイオダイドまたはＮ 、 Ｎ’−ジスクシ
ンイミジルカルパメートである特許請求の範囲第４項記
載の製法。 - （６））ＩＪエン高級脂肪酸の反応性誘導体がトリエン
高級脂肪酸の・・ロケ゛ン化物である特許請求の範囲第
４項記載の製法。 - （７））・リエン高級脂肪酸のハロヶ゛ン化物がトリエ
ン高級脂肪酸の塩化物寸たは臭化物である特許請求の範
囲第６項記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57176310A JPS5967275A (ja) | 1982-10-08 | 1982-10-08 | ５−フルオロウラシル誘導体およびその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57176310A JPS5967275A (ja) | 1982-10-08 | 1982-10-08 | ５−フルオロウラシル誘導体およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5967275A true JPS5967275A (ja) | 1984-04-16 |
| JPS626714B2 JPS626714B2 (ja) | 1987-02-13 |
Family
ID=16011346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57176310A Granted JPS5967275A (ja) | 1982-10-08 | 1982-10-08 | ５−フルオロウラシル誘導体およびその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5967275A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4704393A (en) * | 1983-10-20 | 1987-11-03 | Terumo Kabushiki Kaisha | 1-substituted 5-fluorouracil useful for inhibiting the aggregation of platelets |
-
1982
- 1982-10-08 JP JP57176310A patent/JPS5967275A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4704393A (en) * | 1983-10-20 | 1987-11-03 | Terumo Kabushiki Kaisha | 1-substituted 5-fluorouracil useful for inhibiting the aggregation of platelets |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS626714B2 (ja) | 1987-02-13 |
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