SE462075B - Oftalmologisk komposition foer behandling av glukom innehaallande kortverkande b-blockerande foereningar - Google Patents
Oftalmologisk komposition foer behandling av glukom innehaallande kortverkande b-blockerande foereningarInfo
- Publication number
- SE462075B SE462075B SE8300913A SE8300913A SE462075B SE 462075 B SE462075 B SE 462075B SE 8300913 A SE8300913 A SE 8300913A SE 8300913 A SE8300913 A SE 8300913A SE 462075 B SE462075 B SE 462075B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- carbon atoms
- composition according
- lower alkyl
- compound
- butyl
- Prior art date
Links
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 19
- -1 acetamido, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims description 2
- DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N phenylmercury(.) Chemical class [Hg]C1=CC=CC=C1 DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 abstract description 7
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 abstract 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 abstract 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 7
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 4
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000005578 Rivina humilis Species 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000274883 Urtica dioica Species 0.000 description 1
- 235000009108 Urtica dioica Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 235000011091 sodium acetates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
462 h D75 *- doverkníngar.
Vissa beta-blockerande medel, som innehåller enzy- matiskt labila estergrupper, är kända att uppvisa kort verkande beta-blockerande verkningar i den systemiska cirkulationen. Sådana kort verkande beta-blockerande före- ningar (SABBs) har föreslagits för behandling eller pro- fylax av hjärtsjukdomar såsom ett medel för att minska hjärtarbetet eller förbättra rytmiciteten under en kort varaktighet. Sådana kort verkande beta-blockerande före- ningar undviker de ibland motframkallande verkningarna hos konventionella beta-blockerande medel, vilka verk- ningar är typiskt långlivade och därför svåra att nog- grant kontrollera. Översikt av uppfinningen I enlighet med föreliggande uppfinning beskrives häri en metod för.behandling av glaukom eller för att sänka intraokulärt tryck hos ett däggdjur, karakterise- rat därav, att man lokalt administrerar till ögat hos ett sådant däggdjur en beta-blockerande förening med formeln l O OH H R-O-C -A ----Ar-O-CH2-ÉH-CH -NH-R 2 1 X vari R betecknar lågalkyl, lågcykloalkyl, lågalkenyl, lågalkynyl, lågalkyl eller arylkarboximetyl, lägre halo- alkyl, aralkyl eller aryl; A betecknar en direkt bindning, lågalkylenyl.el1er lågalkenyl; x betecknar ett heltal från 1 till 3, varvid när x är större än 1,olika uppträdande av R-E-C-A-gruppen kan vara lika eller olika; Ar beteck- nar osubstituerad aromatisk grupp eller aromatisk grupp substituerad med lågalkyl, lågalkenyl, lågalkynyl, låg- alkoxi, halogen, acetamido, amino, nitro, lågalkylamino, hydroxi, lägre hydroxialkyl eller cyano; R1 betecknar lågalkyl, lägre hydroxialkyl, lågalkenyl, lågalkynyl 3 462 075 eller aralkyl; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
Detaljerad beskrivning av uppfinningen Ovan angivna kort verkande beta-blockerande före- ningar minskar effektivt intraokulärt tryck hos ögonen hos däggdjur när de administrera; lokalt. På grund av deras kortlivade varaktighet av verkan i den systemiska cirkulationen minskas följaktligen sidoverkningar, som alstras genom deras migrering ut från ögat. Det har vi- dare visat sig, att vissa av dessa föreningar visar en verkan med ökat långt liv, när de är närvarande i det okulära fluidet, jämfört .meå varaktigheten av deras syste- miska verkningar. Följaktligen ligger föreliggande upp- finning i behandlingen av glaukom eller att sänka intra- okulärt tyck med en beta-blockerande förening, som upp- visar relativt lång varaktighet hos verkan under det att den är i det okulära fluidet, men som är förbunden med relativt snabb nedbrytning till inaktiva metaboliter vid passage till den systemiska cirkulationen.
Föreningar, som administreras genom metoden.enligt föreliggande uppfinning, motsvaras av formeln: O OH H I R-o-c - A Ar-o-caz-CH-cnz-NH-R, X vari R betecknar làgalkyl med fràn 1 till 5 kolatomer, A be- tecknar en direkt bindning eller lagalkylen med fran 1 till kolatomer, x betecknar ett heltal från 1 till 3 varvid när r n x är större än 1, motsvarande R-0-C(O)-A-grupper kan vara av lika eller olika sammansättning, Ar betecknar fenyl, eventu- ellt substituerad med làgalkyl med fràn 1 till 5 kolatomer, fluor, klor, nitro, hydroxi eller amino och R1 betecknar làq- alkyl med från 1 till 5 kolatomer, làgalkynyl med från 3 till kolatomer eller aralkyl, till 5 kolatomer och aryldelen innehåller från 6 till 10 kol- vari alkyldelen innehåller fran 1 atomer. Sådana föreningar kan administreras såsom farmaceu- tiekt godtagbara syraadditionesalter därav, klorid, sulfat, fosfat, t ex såsom hydro- glukonat, tartrat etc. 462 075 I lämpliga föreningar betecknar A en direkt bindning, lågalkylenyl med från 3 till 5 kolatomer, såsom metylen, ety- len, butylen och liknande, och x betecknar 1 eller 2, och i speciellt lämpliga föreningar betecknar Ar fenyl, x betecknar 1 eller 2, A betecknar en direkt bindning, lågalkylenyl med från 1 till 3 kolatomer, Det har visat sig att föreningarna, vari Ar betecknar fenyl, har para-substituerad, beta-blocker- ande styrka och kortheten hos varaktigheten av verkan i blodet förbättras när A betecknar làgalkylen med 1 eller flera kol, d v s estergruppen isoleras från den aromatiska ringen av minst en metylenenhet. Alternativt, i föreningar vari Ar be- tecknar fenyl, är minst en av de esterinnehållands grupperna, O R-0-C-, fördelaktigt i orto-ställning med avseende pà sidoked- jan. Det är överraskande och för närvarande oförklarligt att två konfigurationer av föreningarna enligt föreliggande upp- finning, para-substitution med en esterkarbonyl isolerad från den aromatiska ringen och orto-substitution med esterkarbony- len fäst direkt till den aromatiska ringen, tillhandahåller ökad beta-blockerande styrka och relativt kort varaktighet av verkan i blodet.
Estersubstituenten, R, i lämpliga föreningar, är lågal- kyl med från 1 till ca 5 kolatomer, såsom metyl: etyl, n-bu- tyl, n-pentyl och liknande; R1 betecknar lämpligen làgalkylé med från 1 till ca 5 kolatomer, såsom metyl, etyl, propyl, t-butyl, pentyl och liknande; lågalkynyl med från 3 till ca 5 kolatomer, såsom propargyl, dimetylpropargyl och liknan- de; eller aralkyl, vari alkyldelen innehåller från 1 till ca 5 kolatomer och aryldelen innehåller från 6 till ca 10 kolatomer, såsom bensyl, fenetyl, dimetoxifenetyl, naftyletyl, fenylbutyl och liknande. 462 075 Lämpliga aromatiska subetituenter omfattar lågalkyl med från 1 till ca 5 kolatomer, fluor, klor, amino, nitro eller hydroxi. Speciellt lämpliga aromatiska substituenter är lágal- kyl med från 1 till ca 5 kolatomer, fluor och klor.
Föreningarna som beskrives häri såväl som deras fram- ställningsmetoder beskrives i en anhängig amerikansk pa- tentansökan 211,345. Dessutom är vissa av föreningarna, som kan användas i metoden enligt föreliggande uppfinning kända inom tekniken. Exempelvis beskrives föreningar med ovanstående formel, i vilka A betecknar etenyl,i ameri- kanska patentskriften 4,191,765 och i japanska ej grans- kade patentansökningen (Kokai) 7400247 (se även Chemical Abstracts, 80,95546W (1974)). Föreningar med ovanstående formel, vari R] betecknar 1,1-dimetyl-2-hydroxietyl besk- rives i brittiska patentskriften 1,364,Z80 och föreningar, vari R1 betecknar dimetylpropargyl, beskrives i brittiska patentskriften 1,450,287.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning administ- reras fördelaktigt lokalt till ögat i form av en lösning, salva eller fast insats, såsom beskrives i amerikanska patentskriften 4,195,085, för att tillåta kontrollerad eller fördröjd frigivning av läkemedlet. Beredningar kan innehålla den aktiva föreningen, lämpligen i form av ett löslig syraadditionssalt, i mängder som sträcker sig från ca 0,01 till 10 viktprocent, lämpligen från ca 0,5 till ca 5 viktprocent. Enhetsdoseringar av den aktiva föreningen kan sträcka sig från ca 0,001 till ca 5,0 mg, lämpligen från ca 0,05 till ca 2,0 mg. Dosen, som admi- nistreras till en patient, kommer bero på patientens behov och de. använda speciella föreningarna.
Bärare, som användes i preparaten enligt förelig- gande uppfinning, är lämpligen icke-toxiska farmaceutiska 462 075 organiska eller oorganiska kompositioner, såsom vatten, blandningar av vatten och med vatten blandbara lösnings- medel, såsom lågalkoholer, mineraloljor, petroleumvase- liner, etylcellulosa, polyvinylpyrrolidon och andra kon- ventionella bärare. Dessutom kan de farmaceutíska prepa- raten även innehålla ytterligare komponenter, såsom emul- geringsmedel, konserveringsmedel, vätmedel och sterilise- ringsmedel. Dessa omfattar polyetylenglykoler 200, 300, 400 och 600, karbovaxer 1000, 1500, 4000, 6000 och 10000, bakteriocidala komponenter, såsom kvarternära ammonium- föreningar, fenylkvicksilversalter kända att ha kalla steriliserande egenskaper och som är oskadlig i använd- ning, timerosal,nætyl- och propylparaben, bensylalkohol, fenyletanol, buffrande_beståndsdelar, såsom natriumklo- rid, natriumborat, natriumacetater, glukonatbuffertar och andra konventionella beståndsdelar, såsom sorbitan- monolaurat, trietanolamin, oleat, polyoxietylensorbitan- monopalmitylat, dioktylnatriumsulfosuccinat, monotiogly- cerol, tiosorbitol, etylendiamin-tetraättiksyra och lik- nande. Dessutom kan lämpliga vehiklar för oftalmika an- vändas såsom bärarmedier för föreliggande ändamål inne- fattande konventionella fosfatbuffertvehikelsystem, iso- toníska borsyravehiklar, isotoniska natriumkloridvehíklar, isotoniska natriumboratvehiklar och liknande.
Behandlingsmetoden enligt föreliggande uppfinning omfattar fördelaktigt lokal administrering av ögondrop- par som innehåller den aktiva föreningen. Beredningar för ögondroppar omfattar lämpligen den aktiva föreningen såsom ett löâigt syraadditionssalt i en lämpligt buffrad, steril, vattenhaltig isotonisk lösning.
Föreningarna, som användes i metoden enligt före- liggande uppfinning, är estergrupp-innehållande beta- blockerare,. som har en selektiv, lokaliserad, beta-bloc- kerande verkan i ögat efter lokal administrering. Sådana föreningar utläres att snabbt metaboliseras av plasma och/eller leveresteraser till inaktiva biprodukter då _n 462 075 de kommer in i den systemiska cirkulationen. Det har visat sig, att dessa samma föreningar är relativt stabila i oku- lära fluíder, t ex lakrimalfluider och ögonkammarvatten.
Följaktligen är sådana föreningar användbara för behand- ling av glaukom och för att sänka intraokulärt tryck, emedan de förblir stabila när de anbringas lokalt på ögat men snabbt metaboliserar när de efteråt absorberas in i den systemiska cirkulationen.
Några av föreningarna nedbrytes i ögonkammarvattnet mera snabbt än andra. Sådana föreningar kan fördelaktigt användas när endast en temporär minskning i intraokulärt tryck önskas, låt oss säga för diagnostiska förfaranden.
Längre verkande föreningar användes vanligen för att verk- ställa längre tids minskningar i intraokulärt tryck,så- som önskas när man behandlar kronisk glaukom. Sålunda tillhandahåller metoden enligt föreliggande uppfinning ett mycket användbart terapeutiskt alternativ för behand- ling av glaukom och för att sänka intraokulärt tryck. ln vitro-studierna, som beskrives härefter, anger att föreningarna som användes i metoden:enligt föreliggande uppfinning kommer undergå olika hastigheter avseende enzymatisk hydrolys beroende på deras belägenhet inom kroppen (se tabell I). Exempelvis är föreningen i exempel I fullständigt hydrolyserad inom 60 minuter i leverhomo- genat under det att endast 0,3 % hydrolyseras efter en timme i ögonkammarvatten och endast 1,3 % hydrolyseras efter två timmar. Föreningen i exempel V är mindre stabil i ögonkammarvatten, hydrolyseras till 3,6 % efter en timme, till 13,4 % Föreliggande uppfinning belyses ytterligare genom föl- efter 2 timmar. jande exempel, som inte är avsedda att vara begränsande.
Exempel I-IV De enzymatiska hydrolyshastigheterna hos följande före- ningar undersöktes i hundblod, leverhomogenat och ögon- kammarvatten: 462 075 O ?H H - _ ' C330-C-CHZCHZ-<:::> -O-CHZCH-CHZNH-CH2 CB OCH3 Förening i exempel I on ca I ,//' 3 -o-caz-ca-caz-Na-cg\\\C I f? “ Hzcazc-o-cH3 Förening i exempel II 3 95 ,//'C53 cn3o-c-cn2ca2«<:::>-o-cnz-ca-ca:-NH-Q§\\\c -Hcl H Förening i exempel III on ' cH3 1 3 o-cnz-ca-csz-NH-ç§\\\ cH3o-c«<::> C53 Förening i exemnel IV en ?n3 o-caz-cs-cnz-ua-e-cs3 ° cs n 3 ca o-c- 3 Förening i exempel V Alla undersökta föreningar syntetiserades i enlighet med exemplen i amerikanska patentansökan 211,345. Acetonitril var "HPLC"-kvalitet. Destillerat vatten användes för att lösa föreningarna och 0,01 N HCl användes för att lösa föreningarna som erfordrar ett surt pH för upplösning.
Färskt ögonkammarvatten uppsamlades från ögonen hos hundar under användning av en nål nr 23, under det att färskt hundblod uppsamlades i hepariniserade “Vacutainer“- rör. Färsk lever homogeniserades i 0,9 X NaCl under an- w H, 462 075 vändning av en Potter-Elvehí n Teflonmortelstöt och glas- homogeniserare för att göra 2 t 25 procentigt (vikt/volym) homogenat.
En 0,5 ml alikvot av hundögonkammarvatten, blod eller leverhomogenat odlades med 12,5 pg (0,5 ml) beta-blocke- rare i en skakande metabolisk inkubator enligt Dubnoff vid 37OC i 60 och 120 minuter. Denaturerade vävnadskont- roller framställdasgenom att sätta 2,0 ml acetonitril till 0,5 ml ögonkammarvatten, blod eller leverhomogenat för att förstöra esterasverkningarna innan tillsatsen av beta-blockerarna. Dessa kontroller odlades sedan vid 370C Efter 60 och 120 minuter avslutades od- tillsats av 2 ml acetonitril och blanda- i 120 minuter. lingarna genom des omedelbart under användning av en Vortex®-blandare för att stoppa esterasaktiviteter.
Alla prov centrifugerades vid 4000 varv/minut under minuter för att sedimentera denaturerade proteiner.
Erhållna översiktade vätskor överfördes till WISP®-ampul- ler och analyserades genom vätskekromatografi med högt tryck. Hydnflysavbeta-blöckerare i ögonkammarvätska, blod och leverhomogenat bestämdes genom försvinnande av före- ningarna. Graden av enzymatisk hydrolys i varje vävnad bestämdes genom att jämför mängden av varje förening (absolut topparea), som utvunnits vid varje tidpunkt, med mängden av varje förening (absolut topparea) i denature- rad vävnadskontroll och vattenhaltiga kontrollprov.
Alla föreningarna som undersöktes prövades i början avseende kemisk hydrolys i 0,1 N kaliumfosfatbuffert, pH 7,40 och alla visade mar (data inte visade).
Tabell 1 summerar resultaten av dessa experiment. sig vara stabila under minst 3 tim- Graden av hydrolys uttryckes i uttryck av mängden av var- je förening utvunnen efter odlingstiden relativt mängden av varje förening utvunnen i den denaturerade vävnads- kontrollen. De flesta av SABBS hydrolyserades lätt mycket snabbt (55,5-98,8 % i 120 minuter) när de odlades med 462 075 hundblod och leverhomogenat. I motsats var alla prövade föreningarna resistenta mot enzymatisk hydrolys med es- teras i hundögonkammarvatten med hydrolyshastigheter av 0,3-3,6 % under 60 minuter och 1,3-13,4 % under 120 mi- nuter.
Exempel VI Den sänkande verkan på intraokulärt tryck av före- ningarna enligt föreliggande uppfinning visas hos kaniner med normotensiva ögon.
Sterila, isotoniska saltlösningar av vardera av fö- reningarna, som användes i förfaranden i exempel I, II, III, IV och V, framställdes genom att lösa 10, 30 och 100 mg prov av vardera av de aktiva föreningarna i en 1 ml saltlösning för att ge 1-procentiga, 3-procentiga och -procentiga lösningar med pH 6,0-7,0. Fria aminer er- fordrar en ekvivalent av HCl för att verkställa upplös- ning.
Den sänkande verkan på intraokulärt tryck av vardera förening bestämmes genom att behandla ögonen hos friska kaniner med ovanstående lösningar. Dessa kaniner användes för att utvärdera verkningen av varje läkemedelskoncentra- tion. En standarddos av 50 pl av varje läkememflslösning anbringas på ett öga hos vardera av de tre kaninerna.
Intraokulärt tryck hos båda ögonen mätes med en tryckto- nograf eller en Mackay-Marg-Tonometer humn läkemedels- administrering och vid 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420 och 480 minuter efter doseringen. Kontrollkaniner behandlas på liknande sätt med steril isotonisk saltlös- ning. Intraokulär trycksänkning i de behandlade ögonen jämföres med obehandlade ögonen, med saltlösningsbehand- lade ögon och med trycken innan läkemedelsadministre- ringen. Alla försöksföreningarna visar sänkande verkan på intraokulärt tryck.
Exempel VII Experimentet i exempel VI upprepas i alla väsent- liga detaljer med undantag av att följande föreningar prövas: Û, 11 462 075 pH @ -ocnzcncaznncazcaz -ocn3 ' ocn 3 ca=cHcoocH 3 _ _<í:::> -ocH2cHcH2NHcH(cH3)2 cH=cHco0cH3 ^ on CH I I 3 -OCHZCHCHZNH-e-cazoa cooca C33 3 / ' on ca | 13 -OCH CHCH NH-c-CECH 2 2| CHB COOCH - 3 Vardera av försöksföreningarna uppvisar sänkande verkan på intraokulärt tryck.
Exempel VIII Experimentet i exempel VI upprepas i alla väsentli- ga detaljer med undantag av .aatt kaniner, som har kortíkos- teroid-framkallad okulär hypertension, såsom beskrives av Bonomi, L., et al., Glaucoma, Eds. R. Pittscrick, A.D.S. Caldwell, Academic Press, New York, sid. 98-107 (1980) ínsättes istället för de normotensiva kaninerna.
Vardera av försöksföreningarna uppvisar sänkande verkan på intraokulärt tryck i denna modell. 12 462 075 Tabell 1 Enzymatísk hydrolys av SABBS med hundblod, leverhomogenat, och ögonkammarvatten q: 1 Hydrolyserad1 Blod Lever Ugonkammarvattcn Förening i __ _ ' exempel 60 mln 120 min 60 min 120 m1n 60 min 120 min I 76,6 94,9 100' 100 0,3 l;3 II 32,0 55,5 100 100 1,5 7,3 111 69,0 89,4 1oo 1oo ' 2,4 7,5 IV _ 65,7 88,5 11.9 40.0 3,6 8,2 v as,s 98,8. 100 100 3,6 13,4 1Data vid varje tidpunkt uttryckes relativt denaturerad vävnadskontroll
Claims (17)
1. l. Oftalmologisk komposition för lokal behandling av glaukom eller sänkning av intraokulärt tryck, k ä n n e- t e c k n a d av en medicinskt aktiv mängd för en intraoku- lärt trycksänkande verkan av en förening med formeln 0 OH R-O-C-A Är-Û-Cflz-cH-cHz-'NH-Rz. vari R betecknar làgalkyl med fràn 1 till 5 kolatomer, A be- tecknar en direkt bindning eller làgalkylen med fràn 1 till 5 kolatomer, x betecknar ett heltal fràn 1 till 3, varvid, när x är större än 1, motsvarande R-O-C(O>-A-grupper kan vara av li- ka eller olika sammansättning, Ar betecknar fenyl, eventuellt substituerad med làgalkyl med fràn 1 till 5 kolatomer, fluor, klor, nitro, hydroxi eller amino och R1 betecknar làgalkyl med fràn 1 till 5 kolatomer, làgalkynyl med frán 3 till 5 kolato- mer eller aralkyl, vari alkyldelen innehåller fràn 1 till 5 kolatomer och aryldelen innehåller från 6 till 10 kolatomer, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav i en oftalmolo- giskt godtagbar bärare, som omfattar en steril, buffrad, vat- tenhaltig isotonisk lösning och en verksam mängd av ett kgn-- serveringsmedel.
2. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att x betecknar 1 eller 2.
3. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att Ar betecknar fenyl, x betecknar 1 eller 2, A be- tecknar en direkt bindning, en alkylenylgrupp med från 1 till 3 kolatomer och minst en av F-O-C-A-grupperna är i ortoställ- OH ning med avseende pa -O-CH2-¿H-CH2-NH-R1-gruppen_ /¿1' 462 075
4. Kompositon enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att Ar betecknar fenyl, x betecknar 1 eller 2, A be- tecknar alkylenyl med från 1 till 3 kolatomer och minst en av O R-0-C-A-grupperna är i paraställning med avseende på 0 -O-CH2-CH-CH2-NH-R“9rUPPBfl-
5. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen har formeln: ?H O~CH2-CH-CH2'7-R1 O ll A-C-O-R vari A betecknar en alkylengrupp med från 1 till 3 kolatomer, R betecknar lågalkyl med från 1 till 5 kolatomer, Y betecknar väte, lågalkyl med från 1 till 5 kolatomer, fluor, klor, ami- no, nitro eller hydroxi och R1 betecknar lågalkyl med från 1 till 5 kolatomer, lågalkynyl med från 3 till 5 kolatomer eller aralkyl, vari alkyldelen innehåller från 1 till 5 kolatomer och aryldelen innehåller från 5 till 10 kolatomer.
6. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen har formeln :lm -A- -o-cnz-ca-ca;-T-R1 H vari A betecknar alkylenyl med från 1 till 3 kolatomer, R be- tecknar lågalkyl med från 1 till 5 kolatomer, Y betecknar vä- te, làgalkyl med fran 1 till 5 kolatomer, fluor, klor, amino, nitro eller hydroxi och R1 betecknar lågalkyl med från 1 till 5 kolatomer, làgalkynyl med från 3 till 5 kolatomer eller ar- alkyl, vari alkyldelen innehåller från 1 till 5 kolatomer och aryldelen innehåller från 6 till 10 kolatomer. dia [ir ' 'f - 462 075
7. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen är ?H O-CH2-CH-CH2-N-R1 cnzcnzfi-o-R o vari R betecknar metyl eller etyl och Rí betecknar isopropyl, t-butyl, hydroxi-t-butyl, dimetylpropargyl eller 3,4-dimetoxi- fenetyl.
8. Komposition enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d därav, att R betecknar etyl och R1 betecknar isopropyl eller t-butyl.
9. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen är o on R1 U R-O-C-CH2_CH2~ -O“CH2CH-CH2_NH vari R betecknar metyl eller etyl och R1 betecknar isopropyl, t-butyl, dimetylpropargyl eller 3,4-dimetoxifenetyl.
10. Komposition enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a d därav, att R betecknar metyl och R1 betecknar isopropyl eller t-butyl.
11. Komposition enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a d därav, att R betecknar etyl och R1 betecknar isopropyl eller t-butyl.
12. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen är H o-cnzca-CHZNH-RI R-O-C- vari R betecknar metyl eller etyl, R¿ betecknar isopropyl, t-butyl, dimetylpropargyl eller 3,4-dimetoxifenetyl. 462 075 /é
13. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen är H -cnz-ca-cnz-NH-R1 R-O-C-CH=CH- vari R betecknar metyl eller etyl, R1 betecknar isopropyl, t-butyl, dimetylpropargyl eller 3,4-dimetoxifenetyl.
14. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar ett konserveringsmedel, som utväljes fràn kvaternära ammoniumföreningar, fenylkvicksilversalter, timerosal, metylparaben, propylparaben, bensylalkohol och fe- nyletanol.
15. Komposition enligt krav 14, k ä n n e t e c k n a d därav, att den dessutom omfattar etylcellulosa, polyvinylpyr- rolidon eller polyetylenglykol.
16. Komposition enligt krav 15, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen är närvarande i en koncentration frán 0,01 till 10 viktprocent.
17. Kompositicn enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen är närvarande i en koncentration fràn 0,5 till 5 viktprocent. J,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/276,658 US4454154A (en) | 1981-06-23 | 1981-06-23 | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8300913D0 SE8300913D0 (sv) | 1983-02-18 |
| SE8300913L SE8300913L (sv) | 1983-02-18 |
| SE462075B true SE462075B (sv) | 1990-05-07 |
Family
ID=23057573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8300913A SE462075B (sv) | 1981-06-23 | 1983-02-18 | Oftalmologisk komposition foer behandling av glukom innehaallande kortverkande b-blockerande foereningar |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4454154A (sv) |
| EP (1) | EP0082873B1 (sv) |
| JP (1) | JPH0653663B2 (sv) |
| AU (1) | AU565752B2 (sv) |
| CA (1) | CA1188224A (sv) |
| CH (1) | CH654205A5 (sv) |
| ES (1) | ES8401928A1 (sv) |
| GB (1) | GB2111387B (sv) |
| GR (1) | GR76847B (sv) |
| IL (1) | IL66070A (sv) |
| IT (1) | IT1156058B (sv) |
| NL (1) | NL8220252A (sv) |
| NZ (1) | NZ200972A (sv) |
| PH (1) | PH18970A (sv) |
| SE (1) | SE462075B (sv) |
| WO (1) | WO1983000014A1 (sv) |
| ZA (1) | ZA824340B (sv) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5202347A (en) * | 1984-03-14 | 1993-04-13 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US5334601A (en) * | 1984-03-14 | 1994-08-02 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US5135926A (en) * | 1984-03-14 | 1992-08-04 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US4609663A (en) * | 1984-09-11 | 1986-09-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Aldose reductase inhibitors useful in glaucoma therapy |
| ATE76750T1 (de) * | 1987-04-03 | 1992-06-15 | Univ Columbia | Anwendung eines prostaglandins in mischung mit einem adrenergischen blocker zur verminderung des augen-innendruckes. |
| CA1334168C (en) * | 1988-04-26 | 1995-01-31 | Louis M. De Santis | Antiglaucoma compositions containing combinations of .alpha.-2 agonists and .beta. blockers |
| US4857552A (en) * | 1988-06-08 | 1989-08-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Co. | Stable pharmaceutical composition |
| US5536749A (en) * | 1994-10-13 | 1996-07-16 | Sl Pharmaceuticals, Inc. | Method for attenuation of sympathetic nervous system activity or onset of migraine by selectively metabolized beta-blocking agents |
| US6197817B1 (en) | 1999-01-22 | 2001-03-06 | Selectus Pharmaceuticals, Inc. | Phenylpropionic acids and esters: compounds and methods for inducing beta-blockade for the treatment of cardiac disorders |
| AU2005247480A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Qlt Inc. | Oculoselective drugs and prodrugs |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3868460A (en) * | 1967-02-06 | 1975-02-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Therapeutic compositions and method |
| DE1593762A1 (de) * | 1967-02-06 | 1972-06-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen |
| US3740444A (en) * | 1968-01-25 | 1973-06-19 | Boehringer Sohn Ingelheim | Therapeutic compositions and method |
| GB1285038A (en) * | 1969-02-21 | 1972-08-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| DE1922003C3 (de) * | 1969-04-30 | 1979-10-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | N-(3-Aryloxy-2-hydroxypropyl)-aminocarbonsäuren, deren Ester, Amide und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzinsuffizienz |
| DE2048838A1 (de) * | 1970-10-05 | 1972-04-06 | C H Boehnnger Sohn, 6507 Ingel heim | Neue 1 Phenoxy 2 hydroxy 3 hydroxyal kylaminopropane und Verfahren zu ihrer Her stellung |
| FR2132570B1 (sv) * | 1971-04-09 | 1974-08-02 | Lipha | |
| JPS4875539A (sv) * | 1972-01-12 | 1973-10-11 | ||
| JPS49247A (sv) * | 1972-04-17 | 1974-01-05 | ||
| US3839584A (en) * | 1972-08-31 | 1974-10-01 | Interx Research Corp | Pharmaceutical compositions containing a novel ester of ((methylamino)methyl)benzyl alcohol and methods of using same |
| AT330150B (de) * | 1973-02-28 | 1976-06-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von neuen 1-phenoxy-2-hydroxy -3- propargylaminopropanen und von deren saureadditionssalzen |
| US3825583A (en) * | 1973-04-26 | 1974-07-23 | Interx Research Corp | Ester of 3-hydroxy-alpha-((methylamino)methyl)benzyl alcohol |
| US4195085A (en) * | 1975-09-26 | 1980-03-25 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating glaucoma by the topical administration of t-butylamino-3-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy-2-phopanol hydrogen maleate |
| US4146638A (en) * | 1976-02-17 | 1979-03-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-n-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-amines |
| US4191765A (en) * | 1976-05-25 | 1980-03-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes |
| US4080471A (en) * | 1976-06-25 | 1978-03-21 | Aktiebolaget Hassle | Use of substituted isopropylaminopropanols for inducing inotropic effects of the human heart |
| DE2752659A1 (de) * | 1976-12-07 | 1978-06-08 | Sandoz Ag | Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4127674A (en) * | 1977-03-21 | 1978-11-28 | Allergan Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment for glaucoma |
| EP0003664B1 (en) * | 1978-02-08 | 1982-02-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Alkanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| SE8004088L (sv) * | 1980-06-02 | 1981-12-03 | Haessle Ab | Nya substituerade 3-fenoxi-l-alkoxikarbonylalkylamino-propanol-2-er med beta-receptorblockerande egenskaper samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma och metod att ... |
| SE8004087L (sv) * | 1980-06-02 | 1981-12-03 | Haessle Ab | Nya parasubstituerade 3-fenoxi-1-alkylaminopropanol-2-er med betareceptorblockerande egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma, och metod att behandla akut ... |
| US4387103A (en) * | 1980-11-28 | 1983-06-07 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
-
1981
- 1981-06-23 US US06/276,658 patent/US4454154A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-06-14 PH PH27416A patent/PH18970A/en unknown
- 1982-06-14 CA CA000405136A patent/CA1188224A/en not_active Expired
- 1982-06-15 NZ NZ200972A patent/NZ200972A/en unknown
- 1982-06-16 IL IL66070A patent/IL66070A/xx unknown
- 1982-06-18 ZA ZA824340A patent/ZA824340B/xx unknown
- 1982-06-18 GR GR68485A patent/GR76847B/el unknown
- 1982-06-22 IT IT67796/82A patent/IT1156058B/it active
- 1982-06-23 NL NL8220252A patent/NL8220252A/nl unknown
- 1982-06-23 EP EP82902333A patent/EP0082873B1/en not_active Expired
- 1982-06-23 ES ES513387A patent/ES8401928A1/es not_active Expired
- 1982-06-23 GB GB08303061A patent/GB2111387B/en not_active Expired
- 1982-06-23 JP JP57502293A patent/JPH0653663B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1982-06-23 CH CH1102/83A patent/CH654205A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 AU AU87374/82A patent/AU565752B2/en not_active Ceased
- 1982-06-23 WO PCT/US1982/000849 patent/WO1983000014A1/en active IP Right Grant
-
1983
- 1983-02-18 SE SE8300913A patent/SE462075B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58500996A (ja) | 1983-06-23 |
| EP0082873A1 (en) | 1983-07-06 |
| PH18970A (en) | 1985-11-26 |
| SE8300913D0 (sv) | 1983-02-18 |
| AU8737482A (en) | 1983-01-18 |
| SE8300913L (sv) | 1983-02-18 |
| ES513387A0 (es) | 1984-01-01 |
| GB8303061D0 (en) | 1983-03-09 |
| EP0082873A4 (en) | 1983-11-11 |
| GB2111387B (en) | 1986-02-05 |
| GR76847B (sv) | 1984-09-04 |
| ZA824340B (en) | 1983-04-27 |
| NL8220252A (nl) | 1983-05-02 |
| CA1188224A (en) | 1985-06-04 |
| NZ200972A (en) | 1986-10-08 |
| JPH0653663B2 (ja) | 1994-07-20 |
| IL66070A (en) | 1987-03-31 |
| CH654205A5 (de) | 1986-02-14 |
| US4454154A (en) | 1984-06-12 |
| IL66070A0 (en) | 1982-09-30 |
| IT1156058B (it) | 1987-01-28 |
| WO1983000014A1 (en) | 1983-01-06 |
| GB2111387A (en) | 1983-07-06 |
| ES8401928A1 (es) | 1984-01-01 |
| EP0082873B1 (en) | 1988-12-07 |
| IT8267796A0 (it) | 1982-06-22 |
| AU565752B2 (en) | 1987-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5652236A (en) | Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of guanylate cyclase inhibitors | |
| US4599353A (en) | Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma | |
| US5863948A (en) | Increasing aqueous humor outflow | |
| US5889020A (en) | Treatment of normotensive glaucoma with angiotensin II antagonists | |
| US7455855B2 (en) | Delivering substance and drug delivery system using the same | |
| SE462075B (sv) | Oftalmologisk komposition foer behandling av glukom innehaallande kortverkande b-blockerande foereningar | |
| WO1996016647A2 (en) | Use of chloride channel blockers for reducing intraocular pressure | |
| AU680539B2 (en) | Use of ergoline derivatives for the treatment of glaucoma | |
| US5583150A (en) | 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic anilides for the treatment of ocular diseases | |
| US5066664A (en) | 2-(hydroxy-2-alkylphenylamino)-oxazolines and thiazolines as anti-glaucoma and vasoconstrictive agents | |
| KR100192745B1 (ko) | 안질환 치료용 5-메틸-이속사졸-4-카르복실산아닐리드 및 2-하이드록시에틸리덴-시아노아세트산아닐리드 | |
| JP2002521333A (ja) | 高眼圧治療用眼薬組成物 | |
| JP2002501533A (ja) | 高眼圧症治療のための眼科用組成物 | |
| AU2002346671B2 (en) | Aminoalkyl-benzofuran-5-OL compounds for the treatment of glaucoma | |
| SE451069B (sv) | Anvendning av ett karbostyrilderivat for framstellning av ett lekemedel for behandling av glaukom | |
| US6232343B1 (en) | Ophthalmic preparations | |
| AU558475B2 (en) | Compositions for treating glaucoma | |
| US5565434A (en) | Hexose and pentose prodrugs of ethacrynic acid | |
| US4578403A (en) | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents | |
| NZ206385A (en) | Esters of 1,2,5-thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU583401B2 (en) | Increasing aqueous humor outflow | |
| EP0719553A1 (en) | Pharmaceutical composition for topical administration to the eye for treating allergic conjunctivitis | |
| JPS6232171B2 (sv) | ||
| WO1995033456A2 (en) | Reducing intraocular pressure using aryloxy- and aryl-acetic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8300913-4 Effective date: 19940110 Format of ref document f/p: F |