SE464300B - Beta-adrenergiskt blockerande foerening samt kompositioner foer behandling av glaukom - Google Patents
Beta-adrenergiskt blockerande foerening samt kompositioner foer behandling av glaukomInfo
- Publication number
- SE464300B SE464300B SE8300912A SE8300912A SE464300B SE 464300 B SE464300 B SE 464300B SE 8300912 A SE8300912 A SE 8300912A SE 8300912 A SE8300912 A SE 8300912A SE 464300 B SE464300 B SE 464300B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydroxy
- butyl
- compound
- composition according
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 35
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 57
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N phenylmercury(.) Chemical class [Hg]C1=CC=CC=C1 DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 abstract description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 8
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 7
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 240000005578 Rivina humilis Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- KBPUBCVJHFXPOC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,4-dihydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 KBPUBCVJHFXPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWBMVCAZXJMSOX-UHFFFAOYSA-N 3-(tert-butylamino)propane-1,2-diol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)CO JWBMVCAZXJMSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DIWOLIKOVWAKME-UHFFFAOYSA-N [3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropyl] 3,4-bis(phenylmethoxy)benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(=O)OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DIWOLIKOVWAKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQBRFIXRZDTIRQ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl n-diazocarbamate Chemical compound COC1=CC=C(COC(=O)N=[N+]=[N-])C=C1 NQBRFIXRZDTIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMDWXHFNOBYBDC-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-(3,4-dimethoxyphenyl)pentane-1,2-diol Chemical compound COC=1C=C(C=CC1OC)CCCC(C(O)N)O JMDWXHFNOBYBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYEYPHBTKAEWHH-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(phenylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C(C(=O)O)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 GYEYPHBTKAEWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUGCBIWQHSRQBZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C#C VUGCBIWQHSRQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GMOYUTKNPLBTMT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GMOYUTKNPLBTMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BYOKJLCIKSFPDU-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(phenylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BYOKJLCIKSFPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYDIVWLLJXNXCE-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FYDIVWLLJXNXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BPLVZVIMRZHNQC-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC(C1C2(C(=CC=C1)O2)Cl)=O Chemical compound C(CC)OC(C1C2(C(=CC=C1)O2)Cl)=O BPLVZVIMRZHNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000556720 Manga Species 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- YOLFMTDVRJWTQZ-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl 2-fluorobenzoate Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)OCC1OC1 YOLFMTDVRJWTQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- MDDFICUIFWUSDO-UHFFFAOYSA-N propyl 4-(hydroxymethyl)benzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(CO)C=C1 MDDFICUIFWUSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 235000011091 sodium acetates Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N sodium-24 Chemical compound [24Na] KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
- A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/14—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
464 300 10 15 20 25 30 35 vilken metod är relativt fri från icke önskvärda systemis- ka biverkningar.
Vissa beta-blockerande medel, som innehåller eenzy- matiskt labila estergrupper, är kända att uppvisa kort ver- kande beta-blockerande verkningar i den systemiska cirku- lationen. Sådana kort verkande beta-blockerande föreningar (SAABs) har föreslagits för behandling eller profylax av hjärtsjukdomar såsom ett medel för att minska hjärtarbe- te eller förbättra rytmiciteten under en kort varaktig- het. Sådana kort verkande beta-blockerande föreningar undviker de ibland motframkallade verkningarna hos konven- tionella beta-blockerande medel, vilka verkningar är lång- livade och därför svåra att precis kontrollera. Översikt av uppfinningen I enlighet med föreliggande uppfinning beskrives häri en oftalmologisk komposition För lokal behandling av glaukom eller sänkning av intraokulärt tryck, karakteriserad av en intraokulärt trycksänkande verksam mängd av en beta- -adrenergiskt blockerande förening med formeln: O OH U I ' Ar-C-0-CH2-CH-CH2-NHR vari R betecknar làgalkyl med fràn 1 till 5 kolatomer, lågal- kynyl med från 3 till 5 kolatomer eller aralkyl, vari alkylde- len innehåller från 1 till 3 kolatomer och aryldelen innehål- ler från 6 till 10 kolatomer, och Ar betecknar fenyl, eventu- ellt substituerad med làgalkyl med från 1 till 5 kolatomer, fluor, klor, nitro, hydroxi, amino, acyloxi, vari acyldelen är alkanoyl med från 2 till 5 kolatomer, eventu- alkoxi med från 1 till 5 kol- atomer, alkyl med fràn 1 till 5 kolatomer, eller hydroxi, el- eller bensoyl, ellt substituerad med halogen, ler en grupp med formeln o U R1-o-c-n- vari R1 betecknar làgalkyl med från 1 till 5 kolatomer och n betecknar ett heltal från 0 till 5, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, i en oftalmologiskt godtagbar bärare, 10 15 20 25 30 35 40 3 464 300 som omfattar en steril, buffrad, vattenhaltig isotonisk lös- ning och en verksam mängd av ett konserverande medel. Vidare avses en beta-adrenergiskt blockerande förening, karakteriserad av formeln 3 on 1 Ar-c-o-CH2-CH-CH2-N-R vari R betecknar lägre hydroxialkyl med 2-7 kolatomer eller lågalkynyl och Ar betecknar osubstituerad fenyl eller fenyl substituerad med làgalkyl med från 1 till 5 kolatomer, fluor, klor, nitro, amino eller hydroxi eller med acyloxi, vari acyl- delen är alkanoyl med fràn 2 till 5 kolatomer eller osubstitu- erad bensoyl eller bensoyl substituerad med halogen, làgalk- hydroxi, eller en grupp med formeln oxi, làgalkyl, O N R1-o-c-ccH2>n- vari R1 betecknar làgalkyl med från 1 till 5 kolatomer och n betecknar ett heltal fràn 0 till 5, varvid då Ar betecknar fe- nyl substituerad med 2 eller 3 hydroxigrupper eller fenyl sub- stituerad med acyloxi, vari acyldelen är alkanoyl med fràn 2 till 5 kolatomer eller bensoyl (eventuellt substituerad med halogen, alkoxi med 1-5 kolatomer, alkyl med 1-5 kolatomer el- ler hydroxi), R kan eventuellt dessutom beteckna isopropyl, t-butyl eller dimetoxi-fenetyl; eller ett farmaceutiskt god- tagbart salt därav.
Detaljerad beskrivning av uppfinningen Ovan angivna kort verkande beta-blockerande före- ningar minskar effektivt íntraokulärt tryck i ögonen hos däggdjur när föreningarna administreras lokalt. På grund av deras kortlivade varaktighet av verkan i den systemiska cirkulatíonen minskas följaktligen toxiska sidoverkníngar. alstrade av deras migreríng ut fran ögat. Det har vidare visat sig att vissa av dessa föreningar visar en ökad lång- livad verkan när de är närvarande i de okulära fluidet jämfört med varaktigheten av deras systemiska verkningar. 464 300 10 15 20 25 30 Följaktligen ligger föreliggande uppfinning i behandlingen av glaukom eller att sänka intraokulärt tryck med en beta-blockerande förening, som uppvisar relativt lång varaktighet av verkan under det att den är i det okulära fluidet, men som är underkastadten.relatívt snabb nedbryt- ning i inaktiva metaboliter vid passage till den syste- miska cirkulationen. Häri beskrivna före- _ ningar är inte begränsade till någon speciell.stereoiso- mer konfiguration. Sådana föreningar kan administreras såsom farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, t ex såsom hydroklorid, sulfat, fosfat, oxalat, gluko- nât, tartrat, etc.
I lämpliga föreningar betecknar R lågalkyl med från 1 till ca S kolatomer, såsom isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl och liknande; alkynyl med från 3 till ca 5 kol- atomer, såsom propargyl, dimetylpropargyl och liknande; hydroxialkyl med från 2 till ca 7 kolatomer, såsom hyd- roxi-t-butyl och liknande; eller aralkyl, vari alkylde- len innehåller från 1 till ca 3 kolatomer och aryldelen innehåller från 6 till ca 10 kolatomer, såsom bensyl, och liknande; och Ar beteck- nar osubstituerad fenyl, eller fenyl substituerad med låg- fenetyl,'3,4-dimetoxifenetyl alkyl med från 1 till ca 5 kolatomer, fluor, klor, nitro, hydroxi, amino, acyloxi, vari acyldelen är alkanoyl med -från 2 till ca 5 kolatomer, eller bensoyl eventuellt substi- tuerad med halogen, alkoxi, alkyl eller hydroxi, eller en grupp med formeln O H R1-o-c-(cHZ)n- vari R1 betecknar lågalkyl med från 1 till ca 5 kolatomer, och n betecknar ett heltal från 0 till ca S. I speciellt lämpliga föreningar enligt föreliggande uppfinning beteck- nar R lägre hydroxialkyl eller lågalkynyl, lämpligast hydroxi-t-butyl eller dimetylpropargyl¿ emellertid må förstås att när Ar betecknar fenyl substituerad med två eller tre hydroxigrupper eller fenyl substituerad med 10 15 20 25 30 35 464 300 acyloxi, vari acyldelen är alkanoyl med från 2 till ca 5 kolatomer eller bensoyl (eventuellt substituerad med halogen, alkoxí, alkyl eller hydroxi), R eventuellt dess- utom kan beteckna ísopropyl, t-butyl eller dimetoxifene- tyl. Ar betecknar lämpfigast fenyl eller fenyl substitu- erad med metyl, fluor, klor, nítro, hydroxi, amíno, acyl- oxí, såsom acetoxi, ísobutyryloxi, pivaloyloxi, bensoyl- oxí eller 4-metoxibensoyloxi. antal 111,11". delaktig framställas genom endera av följande två metoder: Häri'beskrivna föreningar kan framställas genom ett syntetiska metoder beroende på önskad speciell struk- Föreníngar enligt föreliggande uppfinning kan för- Metod I: O H / \ Ar- -Cl + HO-CH2-CH-CH2 -----> O O E / \ HZN-R Ar- -O-CH2-CH-CH2------> _? OH Ar-C-O-CH2-&H~CH2-CHR; eller Metod II: OH _/\ | R HO-CH2-LH-CH2 + HZN-R >NO-CH2-CH-CH2-NH f: f ß v* Ar-C-Cl Ar-C-O-CHZCH-CH2-NHR nínga Den senare metoden är speciellt lämplig för före- . vari R betecknar en esterinnehållande grupp. 464 300 10 15 20 25 30 35 Föreningarna enligt föreliggande uppfinning administ- reras fördelaktigt lokalt till ögat i form av en lösning, salva eller en fast insats, såsom beskrives i amerikanska patentskriften 4 195 085. Beredningar kan innehålla den aktiva föreningen, lämpligen i form av ett lösligt syra- additionssalt, i mängder, som sträcker sig från ca 0,01 víktprocent till 10 viktprocent, lämpligen från ca 0,5 viktprocent till ca 5 viktprocent. Enhetsdoseringar av den aktiva föreningen kan sträcka sig från ca 0,I.001 till ca 5,0 Ing, lämpligen från ca 0,05 till ca 2,0 mg. Dosen, som administreras till en patient, kommer bero på patientens behov och de använda speciella föreningarna.
Bärare, som användes i preparaten enligt förelig- gande uppfinning, är lämpligen icke toxiska farmaceu- tiska organiska eller oorganiska kompositioner, såsom vatten, blandningar av vatten och med vatten blandbara lösningsmedel, såsom lågalkoholer; mineraloljor, petro- leumvaseliner, etylcellulosa, polyvinylpyrrolidon och andra konventionella bärare. Dessutom kan de farmaceu- tiska preparatet även innehålla ytterligare komponenter, såsom emulgermedel, konserveringsmedel, vätmedel och steriliseringsmedel. Dessa omfattar polyetylenglykoler 200, 300, 400 och 600, karbovaxer -1000, 1500, 4000, 6000 och 10 000, bakteriocidala komponenter, såsom kva- ternära ammoniumföreníngan, fenylkvicksilversalter kän- da att ha kalla steriliserande egenskaper och som är I oskadliga vid användning, timerosal, metyl och propyl- paraben, bensylalkohol, fenyletanol, buffrande bestånds- delar såsom natriumklorid, natriumborat, natrhmwcetater, ' glukonatbuffertar, och andra konventionella bestånds- delar, såsom sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleat, polyoxietylensorbitanmonopalmitylat, dioktylnatríumsul- fosuccinat, monotioglycerol, tiosorbitol, etylendiamin-tetraättiksyra och liknande. Dessutom kan lämpliga vehiklar för optalmika användas såsom bärar- medier för föreliggande ändamål inkluderande konventio- 10 15 20 25 30 35 464 300 nella fosfatbuffertvehikelsystem, isotoniska borsyrave- hiklar, isotoníska natriumkloridvehiklar, ísotoniska na- triumboratvehiklar och liknande.
Behandlingsmetoden enligt föreliggande uppfinning omfattar fördelaktigt lokal administrering av ögondroppar, som innehåller den aktiva föreningen. Beredningar för ögondroppar omfattar lämpligen den aktiva föreningen så- som ett lösligt syraadditionssalt i en lämpligt buffrad steril, vattenhaltig isotonisk lösning.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är es- tergrupp-innehållande beta-blockerare, som har en selek- tivt, lokaliserad, beta-blockerande verkan i ögat efter lokal administrering. Sådana föreningar utläres att snabbt metaboliseras av plasma och/eller leveresteraser till in- aktiva biprodukter då de kommer in i den systemiska cir- kulationen. Det har visat sig att dessa samma föreningar är relativt stabila i okulära fluider, dvs lakrimalflui- der och ögonkammarvatten. Följaktligen är sådana före- ningar användbara för behandling av glaukom eller för att sänka intraokulärt tryck, emedan de förblir stabila när de lokalt anbringas-på ögat men snabbt metaboliseras när de därefter absorberas i den systemiska cirkulationen.
Några av föreningarna nedbrytes i ögonkammarvattnet mera snabbt än andra. Sådana föreningar kan fördelaktigt användas när endast en temporär minskning i intraokulärt tryck önskas, låt oss säga för diagnostiska förfaranden.
Längre verkande föreningar användes vanligen för att verkställa längre tids minskningar i intraokulärt tryck, såsom önskas när man behandlar kronisk glaukom.
Sålunda tillhandahåller metoden enligt föreliggande upp- finning ett mycket användbart terapeutiskt alternativ för behandling av glaukom eller för att sänka intraoku- lärt tryck.
Härefter beskrivna in.vitro-suflieranger att före- ningarna som användes i metoden enligt föreliggande upp- finning kommer undergå olika hastigheter av en enzymatisk 464 300 10 15 20 25 30 hydrolys beroende på deras belägenhet inom kroppen (se ta- bell I). Exempelvis är föreningen i exempel III fullstän- digt hydrolyserad inom 60 minuter i både hundblod och le- verhomogenat, under det att endast 19 % hydrolyseras efter en timme i ögonkammarvatten och endast 51,9 % hydrolyse- ras efter 2 timmar. Förening i exempel IV är mindre sta- bil i ögonkammarvatten, hydrolyseras till 61,4 % efter en timme, 100 % efter två timmar.
Föreliggande uppfinning belyses ytterligare genom följande exempel som inte avses att vara begränsande.
Exempel I Detta exempel beskriver syntes av en förening med formeln: f? “lm / -C-O-CH2-CH-CH2-D-CH H\ CH3 'HC1 CH 3 Cl 2,3-epoxipropyl-2-klorobensoat En blandning som innehåller 14,8 g (0,2 mol) glyci- dol, 150 ml vattenfri eter, 16 g (0,4 mol) pyridín och- 35,2 g (0,2 mol) 2-klorobensoylkloríd omrördes vid rums- temperatur í två timmar. Blandningen filtrerades och etern avdunstades för att ge en olja. Denna olja destillerades för att ge en färglös olja. NMR-och IR-spektra var öve- rensstämmande med den anvisade strukturen. /É-(isopropylamino)-2-hydroxi7-propyl-2-kloroben- soathydrokloríd Till 1 g av epoxiden från föregående experiment sattes 10 g isopropylamin. Erhållen lösning återloppsko- kades i 16 timmar och indunstades till torrhet. Den olji- ga återstoden kromatograferades på en kolonn (silikagel/' EtOH:CH2Cl2 produkten. Aminen tillsats av eterhaltig HCl. Aminsaltet uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades i 2-propanol för att ge = 1,5:3,S) för att i utbyte ge den fria amin- omvandlades till dess HCl-salt genom 464 300 vita kristaller: smp 129°C. NMR och IR-spektra var överens- stämmande med den anvisade strukturen ochlelementaranaly- sen var överensstämmande med den empiriska formeln C13H26O3NC12.
Detta exempel beskriver en alternativ syntes av före- ningen i exempel I. 3-(isopropylamin)-1,Z-propandíol En blandning av 37 g (0,5 mol) glycidol och 35,4 g (0,6 mol) isopropylamin omrördes vid ZSOC över natten. överskott isopropylamin avdunstades i vakuum och bland- ningen destillerades för att ge S3 g produkt: ' kokpunkt 80°C/13,3 Pa. NMR och IR-spektra var i överens- stämmande med den anvisade strukturen och elementaranaly- sen var i överensstämmande med den empiriska formeln C6H]5O2F. _ /S-(isopropylamin)-2-hydroxi/-propyl-2-klorobensoat- hzdroklorid En lösning av 10 g (75 mmol) av diolen från tidigare experiment och 5,9 g (75 mmol) pyridin-hydroklorid i 20 ml pyridin behandlades med 13,1 g (75 mmol) av 2-klorobene soylklorid. Blandningen omrördes i rumstemperatur i 2 tim- mar och 100 ml vatten tillsattes. Pyridinen avdunstades i vakuum vid 55-60°C och den vattenhaltiga lösningen tvättades med 100 ml eter. Det vattenhaltiga skiktet gjordes sedan basiskt med KZCOS och extraherades med metylenklorid. Metylenkloridskiktet gjordes surt med eter- HCl och indunstades till torrhet. Återstoden krístalli- serades i 2-propanol för att ge 12, 5 g (54 %) av pro- dukt: smp 129°C.
Exempel II Detta exempel beskriver syntesen av en förening med formeln: F ffl CH l / S F c-o-cnz-CH-cnz-N-en . -Hcl ' \ c H ca 3 464 300 10 15 20 25 10 Experimentet i exempel Ia upprepades í alla väsent- liga detaljer för att alstra ovanstående förening med un- dantag av att reaktanten 4-fluorbensoylklorid insattes i stället för 2-klorobensoylklorid. Föreningen framställdes såsom syraadditionssaltet. Föreningen ídentifierades ge- nom NMR- och IR-spektroskopí, elementaranalys och hade en smä1tpunk: på 139-14o°c.
Exempel III Detta exempel beskriver syntesen av en förening med formeln: Experimentet i exempel Ia upprepades i alla väsent- liga detaljer för att alstra ovanstående förening med un- dantag av att reaktanterna t-butylamin och bensoylklorid ínsattes i stället för isopropylamin resp. 2-klorobensoyl- klorid. Föreningen framställdes såsom syraadditionssaltet.
Föreningen ídentifierades genom NMR- och IR-spektroskopi, elementaranalys, och hade en smältpunkt av 105-106°C.
Exempel IV Detta exempel beskriver syntesen av en förening med formeln: O I o on TI I -C-O-CH2-CH-CH2-N- 'HCI O-Ií III . o on CH3 Il | ! - -o-CHZ-CH-CHZ-n-c--cH3 F H CH3 .__ Experímentet i exempel la upprepades i alla väsent- liga detaljer för att alstra ovanstående förening med un- dantag av att reaktanterna t-butylamin och 2-fluorobensoyl- klorid insattes i stället för isopropylamín resp. 2-kloro- bensoylklorid. Föreningen framställdes såsom den fria ba- sen. Förening ídentifierades med NMR- och IR-spektrosko- pi, elementaranabß, och hade en smältpunkt av 97,5-98°C- 10 15 20 25 30 35 464 300 11 “tempel V-VIII ie enzymatiska hydrolyshastigheterna av föreningarna i exempel I-IV undersöktes í hundblod, leverhomogenat och ögonkammarvatten. Alla undersökta föreningar syntetisera- des i enlighet med tidigare exempel. Acetonitril var "HPLC"-kvalitet. Destillerat vatten användes för att lösa föreningarna och 0,01 N HCl användes för att lösa före- ningarna som erfordar ett surt pH för upplösning.
Färskt ögonkammarvatten uppsamlades från ögonen hos hundar under användning av en nål nr 23 under det att färskt hundblod uppsamlades i hepariníserade Vacu- tainer®-rör. Färsk lever homogeniserades i 0,9 % NaCl un- der användning av en Potter-Elvehjelm-Teflonmortelstöt och glashomogeniserare för att göra ett 25 procentigt (vikt/volym) homogenat.
En 0,5 ml alikvot av hundögonkammarvatten, blod eller leverhomogenat odlades med 12,5 pg (0,5 ml) beta- blockerare i en skakande metabolisk inkubator enligt Dubnoff vid 37°C í 60 och 120 minuter. Denaturerade väv- nadskontroller framställdes genom att sätta 2,0 ml ace- tonitril till 0,5 ml ögonkammarvatten, blod eller lever- homogenat för att förstöra esterasverkningarna innan tillsatsen av beta-blockenmna. Dessa kontroller odlades sedan vid s7°c 1 120 minuter. efter eo och 120 minuter avslutades odlingarna genom tillsats av 2 ml acetonit- ril och blandades omedelbart under användning av en Vortex®-blandare för att stoppa esterasverkningar.
Alla prov centrifugerades vid 4000 v/min under 10 minuter för att sedímentera denaturerade proteiner.
Erhållna översiktade vätskor överfördes till WISP®-am- puller och analyserades genom vätskekromatografi med högt tryck. Hydrolys av beta-blockerare i ögonkammar- vatten, blod och leverhomogenat bestämdes genom försvin- nande av föreningarna. Graden av enzymatisk hydrolys i varje vävnad bestämdes genom att jämföra mängden av var- je förening (absolut topparea) som utvanns vhívarjetád- 464 300 10 15 20 25 30 12 punkt till mängden av varje förening (absolut topparea)_ i denaturerad levnadskontroll och vattenhaltíga kontroll- prov.
Alla undersökta föreningar testades i början av- seende kemisk hydrolys i 0,1 N kalíumfosfatbuffert,' pH 7,40, och alla befanns vara stabila i minst tre timmar (data inte visade).
Tabell 1 summerar resultaten av dess experiment.
Graden av hydrolys uttrycker i uttryck av mängden av varje förening utvunnen efter inkubationstíden relativt mängden av varje förening utvunnen i denaturerad vövnads- kontroll. Det mesta av beta-blockerarna hydrolyserades mycket snabbt (2 90 % i 120 minuter) när de odlades med hundblod och leverhomogenat. I motsats var alla prövade föreningar resistanta mot enzymatisk hydrolys av estera- ser i hundögonkammarvatten med hydrolyshastigheter av 19-61 % i 60 minuter och 52-100 % i 120 minuter.
Exempel IX Detta exempel beskriver syntesen av en förening med formeln 0 0 CH ll ll / 3 CH3-O-C-CH2- - C-0-CH2-CH-CH2-N-CH ~HCl l l \ OH H CH3 2,3-epoxipropyl-4-/metoxikarbonyl)metyl7-bensoat En blandning, som innehåller 14,8 g (0,2 mol) gly- cedol, 150 ml vattenfri eter, 16 g (0,4 mol) pyridin och 43 g (0,2 mol) 4-[metoxikarbonyl)metyljbensoylklorid om- röres vid rumstemperatur i två timmar. Blandningen filt- reras och etern avdunstas för att lämna en olja. Denna olja destilleras för att ge en färglös olja. /É-(isopropylamino)-2-hydroxi7propyl-4-/metoxikar- bonyl)metyl7-bensoat-hydroklorid Till 1,6 g av epoxiden från föregående experiment sättes 10 g isopropylamin. Brhållen lösning återlopps- 10 15 20 25 30 ¿e4 son 13 kokas i 16 timmar och índunstas till torrhet. Den oljiga återstoden kromatograferas på en kolonn (silikagel/Et0H: CH2Cl2=1,S:3,S) till den fria aminprodukten. Aminen om- vandlas till dess HC1-salt genom tillsats av eterhaltig HCl. Aminsaltet uppsamlas genom filtrering och omkristal- liseras i Z-propanol för att ge vita kristaller.
Exemgel X Detta exempel beskriver syntesen av en förening med formeln: 0 OH H ! _ ocas Hocnz- <:::>-c-o-cH2-cH~cH2-T-cflz-CHZ-<:::$:ocH3'axnH)2 H 3-/N-[T4-metoxibensyl)oxikarbonyl7-N-(3,4- dimetoxífenetyl)7~amíno-1,2-propandiol En blandning av 26 g (0,102 mol) 3-(3,4-dimetoxi- fenetyl)-amíno-1,2-propandiol, 29 g (0,345 mol) natrium- bikarbonat och 24 g (0,116 mol) p-metoxibensyloxikarbo~ nylazid i 200 ml dioxan och 10 ml vatten omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Efter avdunstning av dioxan i vakuum fördelades återstoden.m&U3n_vatten och CHC13; Avdunstning av CHCl¿'gav en olja som renades genom kro- matografí (silikagel/10 % etanol i metylenkloríd) för att ge 13 g (30,5 %) produkt. o ' /2-hydroxi-3-/ZN-fI4-metoxibensyl)oxikarbonyl7-N- (3,4-dimetoxifenetyl)Yamínofpropyl-4-formylbensoat Diolen från föregående försök bringades att reagera med 4-formylbensoylklorid på ett liknande sätt som beskri- ves vid framställning av [2-hydroxi-3-Cisopropylaminolj- propyl-2-klorobensoat-hydroklorid i exempel II. Produk- ten renades genom kromatografi (sílikagel/2 % etanol i eter). Utbytet var 27 %. /2-hydroxi-3-/I3,4-dimetoxifenetyl)amino7propyl- 4-(hydroximetyl)-bensoat-oxalat Aldehyden som erhålles från tidigare försök löstes i etanol. Erhållen lösning kyldes till OOC och 464 300 10 15 20 25 30 14 natriumborhydrid i en molär mängd lika med den molära mängden av aldehyden tillsattes. Reaktionsblandningen om- rördesvid(PC.itio.minuter och överskottet hydrid förstör- des genom tillsats av vatten. Den råa produkten löstes i eter-HCl och omrördes vid rumstemperatur i två timmar.
Etern indunstades till torrhet och produkten fördelades mellan 5 % K CO 2 3 syra i 2-propanol sattes till metylenkloridskiktet och och metylenklorid. En lösning av oxal- fällningen omkristalliserades i etanol för att ge önskad produkt i 19 % utbyte; smp. 164-164,5°C. NMR- och IR-spekt- ra var överensstämmande med den tilldelade strukturen och elementaranalysen var överensstämmande med den empiriska fomellï C23H29N010 .
Exempel XI Detta exempel beskriver syntesen av en förening med följande formel via metod I.
COOH -COOCH qHCH2¥C(CH3)2C=CH OH H 2 coon 2,3-epoxipropyl-2-fluorobensoat En blandning som innehåller 37 g (0,5 mol) glycidol, 500 ml i vattenfri eter, 500 ml pyridin och 80 g (0,5 mol) o-fluoro-bensoylklorid omrördes vid OOC i en timme och ZSOC i två timmar. Blandningen filtrerades och etanol; filtratet tvättades med 100 ml 5-procentig HC1. Avdunst- ning av etern gav en olja som destillerades för att ge 69,5 g (71 an produkt, køkpunkt 11s°c/67 Pa. NMR- och IR- spektra var i överensstämmande med den tilldelade struk- turen. _3-(1,1-dimetylpropargylamino)-2-hydroxipropyl-2- fluorobensoat-oxalat Till 9 g (0,046 mol) av epoxiden från tidigare ex- periment i 50 ml THF sattes 8,5 g (0,092 mol) 1,1-dimetyl- propargylamin. Reaktionsblandningen återloppskokades i 16 timmar och indunstades till torrhet.-Återstoden löstes í 100 ml iPrOH och 6,5 g (0,07 mol) oxalsyra tillsattes. 10 15 20 25 30 464 300 15 Tillsats av S0 ml eter till iPrOH-lösningen framkallade kristallísation av önskad produkt, 3,84 g (23 %); smp 124-S°C. NMR-och IR-spektra var överensstämmande med tilldelad struktur och elementaranalysen var överensstäm- mande med den empiriska formeln C17H2 N07F.
Exempel XII Exemplet beskriver syntes av en förening med följan- de formel vía metod II.
H0 oH I COOCH CHCH2-TC(CH 'HCI H z 3): HO etyl-3,4-dihydroxibensoat En blandning,,som innehöll 43 g (0,28 mol) 3,4-dí- hydroxibensoesyra, 300 ml etanol och 0,5 ml koncentrerad HZSO4, återloppskokades-i 48 timmar. Vatten fångades med SÅ molekylsiktar. Reaktionsblandningen inànßtadestilltmrr- het i vakuum och fördelades mellan eter och 5-procentig NaHCO3-lösning. Eterskiktet indunstades för att ge 39 g (69 %) av ett fast ämne; smp 128-130°C. NMR- och IR-spekt-. ra var överensstämmande med tilldelad struktur. 3,4-díbensyloxibensoesyra Till 60 g (0,33 mol) etyl-3,4-dihydroxibensoat i 50 mljmnyletylketon sattes 105,5 g (0,76 mol) KZCOS och 168,8 g (0,76 mol) bensylbromid. Blandningen återlopps- kokades i 16 timmar och filtrerades. Indunstning av filt- ratet gav en olja. Denna olja blandades med 40 g KOH, 350 ml vatten och 350 ml metanol och återloppskokades i 2,5 timmar. Metanolen avdunstades och reaktionsbland- ningen surgjordes med koncentrerad HCl. Fällningen filt- rerades för att ge 101 g (92 %) av önskad produkt; smp 184-5°C. NMR- och IR-spektra var överensstämmande med tilldelad struktur. 3-t-butylamíno-2-hydroxipropyl-3,4-dibensyloxi- bensoat 464 300 16 10 15 20 25 30 35 Till 20 g (0,06 mol) av 3,4-bensyloxibensoesyra i 200 ml toluen sattes 60 g (0,33 mol) tionylklorid. Reak- tionsblandningen indunstades till torrhet i vakuum för att ge ett fast ämne; smp 85-86°C. Det fasta ämnet löstes i 100 ml torr THF och tillsattes droppvis till' en lösning av 17,7 g (0,06 mol) 3-(t-butylamino)-1,2-propandiol i 50 ml pyridin och 50 ml toluen. Reaktionsblandningen omrördes i en timme vid 25°C och fördelades mellan eter och 5-pro- centig K CO 2 3 het för att ge 30 g av ett fast ämne. -lösning. Eterskíktet indunstades till torr- 3-tert-@utylamino-2-hydroxipropyl-3,4-dihydroxiben- soat-hzdroklorid Till 25 g av dibensyloxibensoatet som erhållits från tidigare experiment sattes 50 ml eter och surgjordes med väteklorid. Eterskiktet dekanterades och den oljiga åter- Pd/katalysator; Blandningen omrördes i 16 timmar under 345 kPa väte. Ka-I stoden löstes i 200 ml metanol med Z g 10 % talysatorn filtrerades och filtratet indunstades till torr- het. Produkten kristalliserades i iPrOH för att ge 14 g 75 % av produkten av produkten; smp 201-ZOZOC. NMR-och IR- spektra var e överensstämmande med tilldelad struktur och elementaranalys var i överensstämmande med den empiriska formeln C14H22NO5Cl.
Exempel XIII-XV g Experimentet i exempel XII upprepades i alla väsent- liga detaljer för att alstra exemplen XIII-XV som beskri- ves i tabell 2 med undantag av att olika bensyloxibensoe- syror användes för att reagera med 3-(t-buty1-amino)-1,2- propandiolerna. Vardera av föreningarna identifierades med NMR, IR och elementaranalys.
Exempel XVI beh xvn Förfarandet förframställning av 3-t-butylamino-2- hydroxipropyl-3,4-díbensyloxibensoat i exempel XII upp- repades i alla väsentliga detaljer för att framställa XVII, som beskrives i tabell II, med undantag av att 3,4-dipivaloyloxi-bensoesyra användes för att reagera 10 15 20 25 30 35 464 300 17 med 3-(tert-butylamino)-1,2-propandiol. Den råa produkten i exempel XVII kromatograferades på silikagel med 10 % EtOH i EtoAc för att ge exempel XVII.
NMR-och IR-spektra var i överensstämmande med till- delade strukturer. Jämförande data avseende exempel XI till XVII ges i tabell 2.
Exempel XVIII Den sänkande verkan på intraokulärt tryck av före- ningarna som beskrives i exempel I-IV och IX-XVII visas på kaniner med normotensiva ögon.
Sterila, isotoniska saltlösningar av vardera av föreningarna framställda i förfarandena i exempel I-IV, IX-XVII framställes genom att lösa 10, 30 och 100 mg prov av vardera av de aktiva föreningarna i 1 ml saltlösning för att ge 1-procentiga, 3-procentiga och 10-procentiga lösningar med pH ca 6,0-7,0. Fria aminer erfordrar en ekvivalent HCl för att verkställa upplösning.
Den sänkande verkan på intraokulärt tryck av vardera föreningen bestämmes genom att behandla ögonen hos friska kaniner med ovanstående lösningar. Tre kaniner användes för att utvärdera verkan av vardera läkemedelskoncentra- tion. En standarddos av 50 ul av varje läkemedelslösning anbringas på ett öga hos vardera av de tre kaninerna.
Intraokulärt tryck hos båda ögonen mätes med en tryck- tonograf eller en Mackay-Marg-Tonometer innan läkemedels- administrering och vid 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420 och 480 minuter efter doseringen. Kontrollkaniner behandlades på liknande sätt med steril isotonisk saltlös- ning. Sänkningen av intraokulärt tryck i de behandlade ögonen jämfördes med de obehandlade ögonen, med saltlös- ningsbehandlade ögon och med tryck innan läkemedelsad- ministrering. Alla av försöksföreningarna visar sänkan- de verkan på intraokulärt tryck.
Exempel XIX Experimentet i exempel XVIII upprepas i alla väsent- liga detaljer med undantag av att kaninerna, som har 464 300 18 kortíkosteroídframkallad okular hypertension, såsom be- skrives av Bonomi, L., et al., Glaucoma, Eds. R.
Pittscríck, A.D.S. Caldwell, Academic Press, New York, sid 98-107 (1980) ínsättes í stället för de kaninerna. Vardera av försöksföreningarna uppvisar sänkan- normotensíva de verkan på intraokulärt tryck i denna modell. 464 300 19 Tabell 1 Enzymatisk hydrolys av beta-blockerare med hundblod, leverhomogenat, och ögonkammarvatten i Hydrolyserad 3105 l Level' Ä ögonkamnarvatten fifwPel EWPGI so min 120 min so min 120 min so min 120 min v u: 100 - 100 100 100 10,9 s1,9 vz 11 1000 100 100 100' 21,9 61,0 vn I, Ia 11,4 90,0 90,1 96,1 39,2 11,s vm .Iv 100 100 100 100 ' 61,4 100 3 1 1Data vid varje tidpunkt uttryckes relativt denatu- rerad vävnadskontroll.
-Q 464 300 20 Tabell 2 ou . l Arcoocnzcucflz-ïø-n H xriswui- A¿¿___ satígn-- manga Ar R axewd utbyte san löæmgsmel r x: -cfcsyzcaca 1 22,1 (ooosnz :Proa- m0 - m xn Û -qæm n 13 acl maa :I ~ .' no ' - xm mÛ craçcayz n 45 (oooanz Aæmn - ston: m xzv må) cçcay; :I ss acl man BtQÅC so xv zaošÖ c(c:a3)3 n as en mm n: no xvz Û away; n 3 - -- (G3I3C-CIDID oí xvn o c(cs3)3 n 21 _ on (G3)3C-C-O (æ3 ) 3C-ïI-O 0
Claims (21)
1. Beta-adrenergiskt blockerande förening, k ä n n e- t e c k n a d av formeln cl? on 1 Ar-c-o-cH2-CH-CH2-N-R vari R betecknar lägre hydroxialkyl med 2-7 kolatomer eller làgalkynyl och Ar betecknar osubstituerad fenyl eller fenyl substituerad med lágalkyl med fràn 1 till 5 kolatomer, fluor, klor, nitro, amino eller hydroxi eller med acyloxi, vari acyl- delen är alkanoyl med fràn 2 till 5 kolatomer eller osubstitu- erad bensoyl eller bensoyl substituerad med halogen, làgalk- oxi, làgalkyl, hydroxi, eller en grupp med formeln (å R1-O-C-(CH2)n* vari R1 betecknar làgalkyl med från 1 till 5 kolatomer och n betecknar ett heltal fràn 0 till 5, varvid då Ar betecknar fe- nyl substituerad med 2 eller 3 hydroxigrupper eller fenyl sub- stituerad med acyloxi, vari acyldelen är alkanoyl med fràn 2 till 5 kolatomer eller bensoyl (eventuellt substituerad med halogen, alkoxi med 1-5 kolatomer, alkyl med 1-5 kolatomer el- ler hydroxi), R kan eventuellt dessutom beteckna isopropyl, t-butyl eller dimetoxi-fenetyl; eller ett farmaceutiskt god- tagbart salt därav.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att R betecknar lägre hydroxialkyl med fràn 2 till 7 kolatomer eller làgalkynyl med från 3 till 10 kolatomer och Ar betecknar osubstituerad fenyl eller fenyl substituerad med làgalkyl med fràn 1 till 5 kolatomer, fluor, klor, nitro, hydroxi, amino, acyloxi, vari acyldelen är alkanoyl med fràn 2 till 5 kolatomer eller osubstituerad bensoyl eller bensoyl 464 sno f” substituerad med halogen, làgalkoxi, làgalkyl, hydroxi, eller en grupp med formeln S”. R1-o-c-n- vari R1 betecknar làgalkyl med från 1 till 5 kolatomer och n betecknar ett heltal från Û till 5.
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att R betecknar làgre hydroxialkyl med från 2 till 5 kolatomer eller làgalkynyl med fràn 3 till 5 kolatomer och Ar betecknar osubstituerad fenyl eller fenyl substituefad med me-I tyl, fluor, klor, nitro, hydroxi, amino eller acyloxi, vari acyldelen är alkanoyl med från 2 till 5 kolatomer, eller osub- stituerad bensoyl eller bensoyl substituerad med halogen, låg- alkyl eller hydroxi.
4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att R betecknar hydroxi-t-butyl eller dimetylpropargyl och Ar betecknar fenyl, 2-klorofenyl, 4-fluorofenyl, 2-fluoro- fenyl, hydroxifenyl, dihydroxifenyl, (pivaloyloxi)fenyl eller (dipivaloyloxi)fenyl.
5. Uftammlogisk komposition för lokal behandling av glaukom eller sänkning av intraokulârt tryck, k ä n n e- t e c k n a d av en intraokulärt trycksänkande verksam mängd av en beta-adrenergiskt blockerande förening med formeln % OH Ar-C-O-CH2-èfl-CH2-NHR vari R betecknar làgalkyl med från 1 till 5 kolatomer, làgal- kynyl med från 3 till 5 kolatomer eller aralkyl, vari alkylde- len innehåller från 1 till 3 kolatomer och aryldelen innehål- ler från 6 till 1D kolatomer, och Ar betecknar fenyl, eventu- ellt substituerad med lågalkyl med från 1 till 5 kolatomer, fluor, klor, nitro, hydroxi, amino, acyloxi, vari acyldelen är alkanoyl med från 2 till 5 kolatomer, eller bensoyl, eventu- ellt substituerad med halogen, alkoxi med från 1 till 5 kol- '23 464 zoo atomer, alkyl med fràn 1 till 5 kolatomer, eller hydroxi, el- ler en grupp med formeln o II R1-o-c-n- vari R1 betecknar lågalkyl med från 1 till 5 kolatomer och n betecknar ett heltal fràn 0 till 5, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, i en oftalmologiskt godtagbar bärare, som omfattar en steril, buffrad, vattenhaltig isotonisk lös- ning och en verksam mängd av ett konserverande medel.
6. Komposition enligt krav 5, k ä n n e t e d"k n a d därav, att R utväljes från isopropyl, t-butyl, hydroxi-t-bu- tyl, dimetylpropargyl och 3,4-dimetoxifenetyl, och Ar är osob- stituerad fenyl eller fenyl substituerad med metyl, fluor, klor, nitro, hydroxi, amino, acyloxi, vari acyldelen är alka- noyl med fràn 2 till 5 kolatomer, eller bensoyl, eventuellt substituerad med halogen, alkyl med 1-5 kolatomer, eller hydr- oxi.
7. Komposition enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen är _ o on <:::>-Å-o-cnz-cn-cnz-a-R I H Cl vari R betecknar isopropyl, t-butyl, hydroxi-t-butyl, dimetyl- propargyl eller dimetoxifenetyl.
8. Komposition enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen är O OH u 1 F- -c-o-cnz-CH-cnz-a-R H vari R betecknar isopropyl, t-butyl, hydroxi-t-butyl, dimetyl- propargyl eller dimetoxifenetyl. G7' 19 464 300
9. Komposition enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen är s: fr* -c-o-CH2-cn-cnz-§-R H vari R betecknar isopropyl, t-butyl~dimetylpropargyl, hydroxi- t-butyl eller dimetoxifenetyl.
10. Komposition enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen är (å 2"* -c-o-cH2-cn-cH2-y-R H vari R betecknar isopropyl, t-butyl, dimetylpropargyl, hydr- oxi-t-butyl eller dimetoxifenetyl.
11. Komposition enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen är °f S” I -c-o-cH2cHcH2NH-R HO vari R betecknar isopropyl, t-butyl, dimetylpropargyl, hydr- oxi-t-butyl eller dimetoxifenetyl.
12. Komposition enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen är 25)” -C-OCH2CHCH2NHR n vari R betecknar isopropyl, t-butyl, dimetylpropargyl, hydr- oxi-t-butyl eller dimetoxifenetyl och n betecknar 2 eller 3. å” 464 300
13. Komposition enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen är 3 OH I -C-OCHZCHCHZNHR (acyl-O) vari R betecknar isopropyl, t-butyl, dimetylpropargyl, hydr- oxi-t-butyl eller dimetoxifenetyl och acyl betecknar alkanoyl med från 2 till 5 kolatomer, eller bensoyl, eventuellt substi- tuerad med halogen, alkoxi med 1-5 kolatomer, alkyl med 1-5 kolatomer, eller hydroxi.
14. Komposition enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen är 3 OH 2 ?H H eller CH3 5? 9” HZN- -C-O-CH2-CH-CH2-0-CH H
15. Komposition enligt krav 5, 6 eller 14, k ä n n e- t e c k n a d därav, att den oftalmologiskt godtagbara bära- ren är en steril, buffrad, vattenhaltig isotonisk lösning.
16. Komposition enligt krav 15, k ä n n e t e c k n a d därav, att den dessutom omfattar ett konserveringsmedel som utväljes från gruppen som består av kvaternära ammoniumföre- ningar, fenylkvicksilversalter, timerosol, metylparaben, pro- pylparaben, bensylalkohol och fenyletanol.
17. Komposition enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d därav, att den dessutom omfattar etylcellulosa, polyvinylpyr- rolidon eller polyetylenglykol.
18. Komposition enligt krav 15, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen är närvarande i en koncentration från 0,01 till 10 viktprocent. 464 300 15
19. Komposition enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen är närvarande i en koncentration från 0,5 till 5 viktprocent.
20. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av formeln “åfim -c-ocnzcncaznnn n vari R betecknar isopropyl, t-butyl, dimetylpropargyl, hydr- oxi-t-butyl eller dimetoxifenetyl, n betecknar 2 eller 3.
21. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av formeln 0 OH H | -C-OCH2CHCH2NHR (acyl-O) vari R betecknar isopropyl, t-butyl, dimetylpropargyl, hydr- oxi-t-butyl eller dimetoxifenetyl och acyl är alkanoyl med från 2 till 5 kolatomer, eller bensoyl, eventuellt substitue- rad med halogen, alkoxi med 1-5 kolatomer, alkyl med 1-5 kol~ atomer, eller hydroxi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/276,657 US4402974A (en) | 1981-06-23 | 1981-06-23 | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8300912D0 SE8300912D0 (sv) | 1983-02-18 |
| SE8300912L SE8300912L (sv) | 1983-02-18 |
| SE464300B true SE464300B (sv) | 1991-04-08 |
Family
ID=23057572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8300912A SE464300B (sv) | 1981-06-23 | 1983-02-18 | Beta-adrenergiskt blockerande foerening samt kompositioner foer behandling av glaukom |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4402974A (sv) |
| EP (1) | EP0081580B1 (sv) |
| JP (1) | JPS58500997A (sv) |
| AT (1) | AT384017B (sv) |
| AU (1) | AU559541B2 (sv) |
| CA (1) | CA1272733C (sv) |
| CH (1) | CH655497B (sv) |
| ES (1) | ES8401927A1 (sv) |
| GB (2) | GB2112785B (sv) |
| GR (1) | GR76848B (sv) |
| IL (1) | IL66069A0 (sv) |
| IT (1) | IT1156057B (sv) |
| NL (1) | NL8220251A (sv) |
| NZ (1) | NZ200971A (sv) |
| PH (1) | PH18383A (sv) |
| SE (1) | SE464300B (sv) |
| WO (1) | WO1983000043A1 (sv) |
| ZA (1) | ZA824339B (sv) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1582884A (en) * | 1977-05-19 | 1981-01-14 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives their preparation and use |
| DK330880A (da) * | 1979-08-03 | 1981-02-04 | Beecham Group Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af clavulansyrederivater |
| US4604481A (en) * | 1980-11-28 | 1986-08-05 | American Hospital Supply Corporation | Compounds for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| DE3169452D1 (en) * | 1980-12-09 | 1985-04-25 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid, their preparation and their use |
| US4562182A (en) * | 1980-12-23 | 1985-12-31 | Beecham Group P.L.C. | Compounds containing beta-lactams |
| US4579867A (en) * | 1984-04-09 | 1986-04-01 | American Hospital Supply Corporation | Stable pharmaceutical compositions of short-acting β-adrenergic receptor blocking agents |
| CA1334168C (en) * | 1988-04-26 | 1995-01-31 | Louis M. De Santis | Antiglaucoma compositions containing combinations of .alpha.-2 agonists and .beta. blockers |
| US4897417A (en) * | 1988-12-15 | 1990-01-30 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Prodrugs of 3,4-hydroxy benzoyloxypropanolamines |
| US4966914A (en) * | 1988-12-15 | 1990-10-30 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Oculoselective beta-blockers as antiglaucoma agents |
| CH679856A5 (sv) * | 1990-07-04 | 1992-04-30 | Lonza Ag | |
| US5629345A (en) * | 1993-07-23 | 1997-05-13 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
| US5965620A (en) * | 1993-07-23 | 1999-10-12 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
| US5543083A (en) * | 1994-07-26 | 1996-08-06 | The Procter & Gamble Company | Fatty amine derivatives of butylated hydroxy toluene for the protection of surfaces from physical and chemical degradation |
| US5536749A (en) * | 1994-10-13 | 1996-07-16 | Sl Pharmaceuticals, Inc. | Method for attenuation of sympathetic nervous system activity or onset of migraine by selectively metabolized beta-blocking agents |
| US6197817B1 (en) | 1999-01-22 | 2001-03-06 | Selectus Pharmaceuticals, Inc. | Phenylpropionic acids and esters: compounds and methods for inducing beta-blockade for the treatment of cardiac disorders |
| US7209743B2 (en) * | 2004-04-22 | 2007-04-24 | Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) | Base station system and method for compensating traffic channel signal strength measurements in a cellular radio telecommunication network |
| ZA200610032B (en) * | 2004-05-25 | 2008-11-26 | Othera Holding Inc | Oculoselective drugs and prodrugs |
| CA2576279A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL75127C (sv) * | 1943-10-05 | |||
| FR1047364A (fr) * | 1950-12-28 | 1953-12-14 | Hoechst Ag | Esters d'acides alcoylamino-benzoïques, sels d'acides minéraux de ces esters et procédé de préparation de ces corps |
| NL300886A (sv) * | 1962-11-23 | |||
| US3959351A (en) * | 1972-07-24 | 1976-05-25 | Research Corporation | Haloalkylbenzoyl esters of di-lower alkylamino alkanols and quaternary lower alkyl salts thereof |
| US4195085A (en) * | 1975-09-26 | 1980-03-25 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating glaucoma by the topical administration of t-butylamino-3-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy-2-phopanol hydrogen maleate |
| DE2752659A1 (de) | 1976-12-07 | 1978-06-08 | Sandoz Ag | Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4127674A (en) * | 1977-03-21 | 1978-11-28 | Allergan Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment for glaucoma |
| DE2962112D1 (en) * | 1978-02-08 | 1982-03-25 | Ici Plc | Alkanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4405642A (en) * | 1980-11-28 | 1983-09-20 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
-
1981
- 1981-06-23 US US06/276,657 patent/US4402974A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-06-14 CA CA 405106 patent/CA1272733C/xx not_active Expired - Lifetime
- 1982-06-14 PH PH27417A patent/PH18383A/en unknown
- 1982-06-15 NZ NZ200971A patent/NZ200971A/en unknown
- 1982-06-16 IL IL66069A patent/IL66069A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 ZA ZA824339A patent/ZA824339B/xx unknown
- 1982-06-18 GR GR68484A patent/GR76848B/el unknown
- 1982-06-22 IT IT67795/82A patent/IT1156057B/it active
- 1982-06-23 NL NL8220251A patent/NL8220251A/nl unknown
- 1982-06-23 AT AT0903482A patent/AT384017B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 ES ES513386A patent/ES8401927A1/es not_active Expired
- 1982-06-23 GB GB08303060A patent/GB2112785B/en not_active Expired
- 1982-06-23 JP JP57502294A patent/JPS58500997A/ja active Granted
- 1982-06-23 WO PCT/US1982/000848 patent/WO1983000043A1/en active IP Right Grant
- 1982-06-23 CH CH110483A patent/CH655497B/de unknown
- 1982-06-23 EP EP82902332A patent/EP0081580B1/en not_active Expired
- 1982-06-23 AU AU87375/82A patent/AU559541B2/en not_active Ceased
-
1983
- 1983-02-18 SE SE8300912A patent/SE464300B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-08-30 GB GB08421939A patent/GB2145721B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8300912D0 (sv) | 1983-02-18 |
| GB8421939D0 (en) | 1984-10-03 |
| US4402974A (en) | 1983-09-06 |
| ES513386A0 (es) | 1984-01-01 |
| NL8220251A (nl) | 1983-05-02 |
| NZ200971A (en) | 1985-12-13 |
| WO1983000043A1 (en) | 1983-01-06 |
| ATA903482A (de) | 1987-02-15 |
| GB8303060D0 (en) | 1983-03-09 |
| IT1156057B (it) | 1987-01-28 |
| AU559541B2 (en) | 1987-03-12 |
| GB2145721A (en) | 1985-04-03 |
| AT384017B (de) | 1987-09-25 |
| EP0081580A4 (en) | 1983-12-01 |
| ES8401927A1 (es) | 1984-01-01 |
| IT8267795A0 (it) | 1982-06-22 |
| ZA824339B (en) | 1983-04-27 |
| GB2112785B (en) | 1985-06-05 |
| AU8737582A (en) | 1983-01-18 |
| GB2145721B (en) | 1986-02-19 |
| CH655497B (sv) | 1986-04-30 |
| GR76848B (sv) | 1984-09-04 |
| IL66069A0 (en) | 1982-09-30 |
| CA1272733C (en) | 1990-08-14 |
| GB2112785A (en) | 1983-07-27 |
| SE8300912L (sv) | 1983-02-18 |
| JPH0428696B2 (sv) | 1992-05-15 |
| PH18383A (en) | 1985-06-19 |
| JPS58500997A (ja) | 1983-06-23 |
| EP0081580B1 (en) | 1987-04-22 |
| CA1220716A (en) | 1987-04-21 |
| EP0081580A1 (en) | 1983-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE464300B (sv) | Beta-adrenergiskt blockerande foerening samt kompositioner foer behandling av glaukom | |
| EP0682664B1 (en) | Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents | |
| EP0617960B1 (en) | Use of pyridoxal derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of cataract | |
| US5677335A (en) | 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic acid anilides for the treatment of ocular disease | |
| EP0413329B1 (en) | 5-Methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic acid anilides for the treatment of ocular diseases | |
| RU2218334C2 (ru) | Замещенные 1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,6-метано-3-бензазоцин-10-олы и фармацевтическая композиция на их основе | |
| SE462075B (sv) | Oftalmologisk komposition foer behandling av glukom innehaallande kortverkande b-blockerande foereningar | |
| US4070464A (en) | Method of treating autoimmune diseases | |
| BR112019009330A2 (pt) | composto | |
| AU558475B2 (en) | Compositions for treating glaucoma | |
| US4855415A (en) | Glucosylmoranoline derivatives | |
| EP0373592B1 (en) | Oculoselective beta-blockers as antiglaucoma agents | |
| US5585377A (en) | Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors | |
| US4501912A (en) | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents | |
| US4556668A (en) | Ethylenediamine derivatives of aryloxypropanolamine aryl esters having various medicinal properties | |
| JPH03141284A (ja) | ４―（２―メチル―２―ヒドロキシプロピルアミノ）―５，６―ジヒドロチエノ―〔２，３―ｂ〕チオピラン―２―スルホンアミド―７，７―ジオキシド | |
| US5464831A (en) | Thienothiadiazine sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors | |
| CA1272733A (en) | Compositions for treating glaucoma | |
| US4119643A (en) | 4-Amino-6-nitro derivatives of 2H-3,4-dihydrobenzo[b]pyrans | |
| US2426276A (en) | Preparations active against cocci infections | |
| US4505923A (en) | Ethers of hydroxybenzothiazole-2-sulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure | |
| RU95107147A (ru) | Производные циклогексанкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и физиологически переносимые соли и фармацевтическая композиция с тормозящей ферментный комплекс глюкоза-6-фосфатазы печени активностью | |
| US4929549A (en) | 5-carbamoylthieno[2,3-b]thiophene-2-sulfon-amides as topically active carbonic anhydrase inhibitors | |
| US4677105A (en) | 2-alkoxycarbonylalkyl-3-oxo-5,6-diaryl-as-triazines having utility as therapeutics | |
| AU682319B2 (en) | Ethynyl alanine amino diol compounds having a piperazinyl-terminated group or piperazinyl-alkylamino-terminated group for treatment of hypertension |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8300912-6 Effective date: 19940110 Format of ref document f/p: F |