JPS58500996A - 緑内障処置用配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 緑内障処置用配合物 発明の背景 本発明社緑内障の処置方法に関する。より詳細には本発明は眼に対しベーターア ドレナリン性錘断剤（ｂｅｔａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｅ　ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ａ ｇｅｎｔｓ）を局所的に投与することにエリ緑内障を処置または眼内圧を低下さ せる新規な処ｔ７ｊ法に関する。

緑内障は眼内圧の増加により特徴づけられる眼の状態である。処置をしなければ 、（の状態は結局不可逆的な網膜の損傷および失明を４たらす可能性がある。

緑内障の従来の療法はビルカルビンおよび／またはエピネフリンの局所的投与な 伴い、毎日数回眼に対し投４″ｆるものである。

各種のベーター蓮断剤もｔた。眼内圧を低下させるために用いることができる。

このような使用については、たとえばｓ、ｐ、バジャーによる「ドラッグズ（Ｄ ｒｕｇｓ）　Ｊ、　１８．２５〜３２ページ（１９７９年）お１びＴ、Ｊ、ジン マーマンおよびｓ、ｐ、バジャーの報告中に記載されている。１大緑内障の処置 についてのベータ鐘断剤の使用については脣許文献中に記載されている。大とえ ばストーンの米国特許第４．１９５゜０８５号には、ベーター遮断化合物、チモ ロールマレニー）　（ｔｉｍｏｌｏｌ　ｍａｌｅａｔｅ）の点眼による緑内障の 処置方法が開示されて諭る。米国特許第４，１２７，６７４号は、アルファおＬ びベータアドレナリン性受容体双方の１周知の拮抗質、２ペタロール（ｌａｂｅ ｔａｌｏｌ）で緑内障を処置することを開示している。しかし、これらの方法は また１体循環へのベーター遮断化合物の吸収が望１しくない副作用を生ずる恐れ があるという重大な欠点を有している。この種の副作用は心臓、気管文相および 血管に対する長時間のベータ遮断作用によって生ずるものである。たとえば、チ ャールズ、Ｅ。

ベーカー、ジュニア著「フイジシアンズ、デスク、リファ２ンス（Ｐｈ）’５ｉ ｃｉａｎｓ　Ｄ＠ｓｋ　Ｒ＠ｆｅｒ＠ｎｃｅ　Ｎ　３５版、（１９８１年）１２ ３３ページによれば、チモロールマレニートの局所的使用に対する逆反応には気 管支クイレノ。心臓機能不全ならびに心臓導電欠陥を伴う恐れがある。従って、 望１しくない体組織の副作用な比較的伴わない緑内障′を穴は眼内圧低下のため の処置方法が必登とされるのである。

酵素的に不安定なエステル基を含む成る種のベーター鐘断剤は体循環における短 時間作用のベーター遮断効果を示すことが知られている。この種の短時間作用の ベータ燵断性化合物（８ＡＡＢｓ）は心臓の働きを減少させる手段もしくは短期 間の作動性を改良する手段として心臓障害の処置１穴は予防に関し示唆されて米 た。この種の短時間作用ベータ遮断性化合物は。

＋（２）効果が永続的であるため的確に制御することが困難であるという従来の ベータ迩断剤に時折見られる逆効果を回避するものである。

発明の要約 本発明に工れば、ここに開示されるのは１式＝（式中、Ｒは低級アルキル、低級 シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル１穴はアリー ルカルボキシメチル、低級ハルアルキル、アラルキルあるいはアリール、Ａは直 接結合（ｄｉｒｅｃｔｂｏｎｄ）、低級アルキレニルまたは低級アルケニル。

のであってよい、Ａｒは挿置゛換芳香族辰化水素もしくは低級アル中ル、低級ア ルクニル、低級アルキニル。

低級アルコキシ、ハロゲン、アセタミド、アミノ、ニトロ、低級アルキルアζノ 、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキＡｆ１１ａシアノで置換された芳香族炭化 水素、（シてＲ工は低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、 低級アルキニルまたはアラルキル、あるい紘（の莱、剣士受容可能な塩であるン で示されるベータ遮断化合物な哺乳動物の眼に局所的に投与することを特徴とて る哺乳動物の緑内障もしくは眼内圧を低下させるための処置方法である。

発ｌ！ｊ１の評細な説明 上述の短時間作用性ベータ遮断化合物は局所的に投与し大場合、哺乳動物の眼に 関して眼内圧を有効に減少するものである。体循環における作用の、七の短寿命 持続の故で限外への（の移動によって生じる副作用は減少する。更にこれらの化 合物の成るものは眼の分泌液内に存在する場合、（の体組織への影響持続と比較 して、高められ九轡命の効果を示すことが見出されている。従って１本発明は、 眼の分泌液内では比較的作用の長期ｉｉな示すが１体循環への通過による不活性 代謝意物内では比較的急速な破壊を受けるベータ遮断化合物を用いて緑内障１次 は眼内圧を低下させる処置に存するのである。

本発ｇＡ方法に１り投与される化合物は式：〔式中、Ｒは炭素数１乃至約１０の ［１穴は分岐鎖から成る低級アルキル、炭素数３乃至約５の低級シクロアルキル 、炭素数２乃至約５の低級アルケニル、炭素数２乃至約５の低級アルキニ〃、低 級アルキルカルボキシメチル（但し、アルキル部分の炭素数は１乃至約５である ）、アリールカルボキシメチル（但し、アリール部分は炭素数６乃至約８である ）、炭素数６乃至約１０のアリール、１次はアラルキル（但し、ア＾・キル部分 は炭素数約１乃至約５であり、−刀アリール部分は炭素数６乃至約１０の置換も しくは非置換単環１ｆｃは多環芳香族あるいは複素環式環糸である）、Ａはエス テル基およびＡｒ間の［接結合、炭素数１乃至約１０の低級アルキレニル、また は炭素数２乃至約１０の７別個のものであってもよい、Ａｒ装置１１！１次は非 置換芳香族炭化水素であって、＊環、多環および複素環式環系（但し、′Ｊ、香 族置換基は炭素数１乃至約１０の低級アルキル、炭素数２乃至約１０の低級アル ケニル。

炭素数２乃至約１０の低級アルキニル、炭素数１乃至約ｌＯの低級アル；キシ、 ハロゲン、アセタミド、ア建ノ、ニトロ、炭素数１乃至約１０の低級アルキルア ンノ、炭素数１乃至約ｌｏの低級ヒドロキシアルキルおよびシアノを包含する） を包含し、（シてＲ□は炭素数１乃至約ｌＯの低級アルキル、７ｔとえばメチル 。

プロピル、ヘキシル、イソプロピル等、炭素数２乃至約１０の低級ヒドロキシア ルキル、たとえばヒドロキシエチル、ヒドロキシ−２−ブチル、ヒドロキシイソ グロビル等、炭素数３乃至約１０の低級アルケニル。

穴とえばアリル、炭素数３乃至約１０の低級アルキニル、たとえばジメチルプロ パルギル等あるいはアラルキル（但し、アルキル部分は炭素数１乃至約５であり 。

−刀アリール部分は炭素数６乃至約１０である）、たとえばベンジル、７エネチ ル、す７チルエチル、３゜４−ジメトキシフェネチル等である〕で示されるもの である。この種の化合物は、それらの薬剤上受容可能な酸性付加塩、たとえば塩 酸塩、硫酸塩、リン酸塩。

グルコンミ！塩、酒石酸塩等として投与してもよい。

好ましい化合物において、Ａは＠接結合、炭素数３乃至約５の低級アルキレニル 、たとえばメチレン、エチレン、ブチレン等、あるいは炭素数２乃至約５の低級 アルケニル、たとえばエチニル、　２−７’ロベニル。

２−ブテニル等、セしてＸは１１尺は２であるが、峙に好ましい化合物において 、Ａｒはフェニル、Ｘは１１穴は２．’ｔＬ、、てＡ＃′ｉ厘接結合接結合数１ 乃至３の低級アルキレニル、１！７ｅは炭素数２の低級アルケニルである。Ａｒ がフェニルで、パラ−置換された化合物では、Ａが１以上の炭素を有する低級ア ルキレン、たとえば少なくとも１個のメチレン単位によってエステル基が芳香族 環から分離されているものであれば、ベータ遮断力価および血液中の作用持続の 短縮化が改良されることが見出されている。或いは、Ａｒがフェニルが好ましい 。本発明化合物の２種類の構造、すなわち芳香族環から分離されたエステルカル ボニルに対するパラ−置換および芳香族環Ｋ［接結合したエステルカルボニルに 対するオルト−置換が増大したベータ遮断力価お工び血液中の作用の比較的短い 持続をもたらすことは驚くべきことであり、’！７？、現在未説現在等説明ある 。

好ましい化合物におけるエステル置換基、Ｒは炭素数１乃至約５の低級アル中ル 、７２：とえばメチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル等、炭素数２乃至約 ６の低級アルケニル、たとえばエチニル、２−プ田ベニル、２−メチル−３−ブ テニル等、炭素数３乃至約５Ｏ低級アルキニル、たとえばプロパルギル、メチル プ四パルギル等、１１穴は炭素数３乃至約５の低級シクロアルキル、穴とえばシ フａ　７′ａビル、シクロペンチル、２−メチルシクロプ田ビル等、ヤシてＲ１ は好１しくは炭素数１乃至約５の低級アルキル、たとえばメチル。

エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ペンチル等、炭票数１乃至約５の低級ヒドロキ シアルキル、たとえばヒドリキシエチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチル、ヒドロキシ イソグロビル等、炭素数３乃至約５の低級アルキニル。

たとえばプロパルギル、ジメチルプルパルギル等、１元はアｊ／％／キル（但し 、アルキル部分は炭素数１乃至約５であり、−刀アリール部分線炭素数６乃至約 １０であるン、りとえばベンジＡ／、７エネテル、ジメトキシフェネチル、す７ チルエーテル、フェニルブチル等であゐ。

好ましい芳香族置換基には、炭素数１乃至約５の低級アルキル、炭素数２乃至約 ５の低級アルケニル、炭素数１乃至約５の低級アＡ／コキシ、〕−ロゲン、アセ タきド、アミノ、ニトロ、炭素−数１乃至約５の低級アルキルアミノ、ヒドロキ シ、炭素数１乃至約５の低級ヒドロキシアルキル、およびシアンがある。豹に好 ましい芳香族置換基は炭素数１乃至約５の低級アルキル。

フルオロ、りｐ口、シアノ、およびアルコキシである。

とこに記載した化合物ならびｋ（れらの調製方法は。

参考として本明細書中に引用するｔのとする共同係属出願、米国特許出願第２１ １，３４５号中に開示されている。更に１本発明方法において用いることのでき る化合物の成る種のものは当該技術分野において知られるものである。たとえば 、前記式な有する化合物において、Ａがエチニルであるものは米国特許第４．１ ９１゜７６５号および日本国未□審査特許出願（特開昭４９−２４７号ン（また 、「ケミカル・アブストラクト“」８０゜９５５４６Ｗ　（１９７４年ンも参照 ）中に記載されている。上記式を有する化合物において、Ｒ１が１．１−ジメチ ル−２−ヒドロキシエチルであるものは英国特許第１，３６４，２８０号中に記 載されており、ｔた化合物中、Ｒ１がジメチルプロパルギルである％Ｏは英国特 許＠　１，４５０，２８７号中に記載されている。

本発明の化合物は、米国特許第４，１９５．０８５号中に記載される工うに、［ １，軟膏１穴は固形インサートの形態で眼に対し局所的に投与するのが有利℃゛ ある。

処方は活性化合物な′、好１しくに可溶性酸性付加塩の形態で、約０．０１乃至 約１０重量−１好１しくは約０５乃至約５重量−の範囲の分量で含むことができ る。活性化合物の単位投与量は約０．００１乃至約５゜Ｏ＋ｗｖの範囲とするこ とができるが、好ましいのは約０，０５乃至約２．０１１Ｆの範囲である。患者 に投与する適量は患者の必要度と使用される異体的な化合物に依存する。

本発ｖＡｏｗａ合剤中で用いられる担体は非毒性の薬剤的有ｍ″を元は無機配合 物、たとえば水、水の混合智お黄色ワセリン、エチルセルロース、ポリビニルピ ロリドンおよび七の他の従来の担体であることが好ましい。

更に、この薬剤性調合剤は付加的な成分、たとえば乳化剤、防腐剤、湿潤剤おＬ び殺菌剤を含んでいて４Ｌい。これらには、ポリエチレングリコール２００゜３ ００．４００お工び６００．カルボワックスＬＯＯ０゜１．５００，４．０００ ，６．０００おＬび１０．０００．殺菌性成分、たとえば第４アンモニウム化合 物、低温殺菌性な有することで知られ、１次使用ＫＪｌｉｊｔ、て有害ではない フェニル水銀塩、チメロサル、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコ ール、７エ二〃エタノール、緩衝性成分、ｉとえは塩化ナトリウム、＃１つ酸ナ トリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸塩緩衝剤ならびに七〇他の従来の配合剤 、＊とえは七ノックリン酸ンルビタ／、トリエタノールアミン、オレイン酸塩。

モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、スルホこ扛（酸ジオクチルナ トリウム、モノチオグリセｏ−ｔｗ、ｆオソルビトール、エチレンジア建ン、四 酢輪 酸等がある。更に逼切な眼用便系がこの目的のために担体剤として使用すること ができ、これらには従来のリン酸塩緩偏使薬系、等張ホウ酸使栗、等張塩化ナト リウム使薬１等張ホウ酸ナトリウム使薬等がある。

本発明の処置方法は、活性化合物を含有する目薬の局所的な投与を伴うのが有利 である。目薬の処方は。

適切に緩衝化、殺菌し大水性等張溶液中の可溶性の酸性付加塩として活性化合物 な含有するのが好）しい。

本発明方法に用いられる化合物は、局所的な投与の螢、眼における？Ｓ択的で局 部的なベータ溶断効果を有するエステル基含有ベータ鎧断剤である。この種の化 合物は体循環に入り込むと血漿お１び／または肝エステ２−ゼに１って急速に不 活性副生物に代部されるものと考えられる。これらの化合物は限の分泌Ｗｉすな わち、涙液および眼房水中で比較的安定であることが見出されている。従って、 この種の化合物は緑内障１穴は眼内圧を低下させる処置にとって有用である。七 の理由は、七れらの化合物を局所的□に眼に投与したとき杜安定性な保つのに対 し、引続いて七れらが体循環内Ｅｌ＆収されると、急速に代謝されるからである 。

化合物中の若干のもの紘眼房水中で、他のものよりも急速に分解される。このよ うな化合物は眼内圧の一時的減少のみな望む場合、すなわち診断操作のために■ 有利に使用することがで詣る。一般に長時間作用性化合物社長期間にわたる眼内 圧の減少を実現するためにまたとえば慢性緑内障を処置することを望む場合に用 いられる。従って１本発明方法は緑内障１穴は眼内圧を低下させるための非常に 有用な治療上の代替物を提供するものである。

以下に述べる生体外の研究は、本発明方法において用いられる化合物が身体の部 位（第１表参照）によって異なった速度で酵素加水分解を受けることを示してい る。たとえば、実施例Ｉの化合物は肝ホモシネーＦ中で６０分間で完全に加水分 解されるのに対し、眼房水で拡１時間後に僅か０．３％が加水分解され、更に２ 時間後に１．３１！のみが加水分解される。実施例■の化合物は眼房水中で社１ り不安定であって、１時間後に３．６％が加水分解され、２時間後には１３．４ チが加水分解される。

本発明はｊＥＫ以下の実施例に、１つて例示されるか。

これらは駆足を意図するものではない。

実施例１〜■ 下記化合物の＃累加水分解速度をイヌの血液、肝ホモジネートおＬび眼房水中で 試験し穴。

実施例νの化合物 全ての試験すべき化合物は米国特許出願第２１１．３４５号中の実施例に従って 合成された。アセトニトリルはｒＨＰＬｃＪグレードであつ穴。蒸留水を用いて 化合物を溶清し、ヤシて溶解に関し酸性ＰＨを必要とする化合物な溶解する元め に０．０１ＮＨＣｔを用いた。

新鮮な眼房水を２３ゲージの針を用いてイヌの眼から収集し、一方新鮮なイヌの 血液をヘパリン化した「パキエテーナー（登鍮商１１）Ｊ管内に収集した。新鮮 な肝臓を、ポツターーエルペム「テフロン」乳棒と硝子ホモジナイザーとを使っ て０．９ＳＮａＣｔ中で均質化して、２５％（Ｗ／Ｖ）ホモシネ−）ｉｋ調製し た。

イヌの眼房水、血′ｗｉ″ｔたは肝ホモジネートの部分標本０．５−を、ダプノ フ振という岱謝定温器内にベータ遮断剤１２．５　ｆｉｌＫ　（０，５ｍｇ）と 共に３７℃で６０分オヨび１２０分間温置湿量。アセトニトリ／Ｌ’　２．０　 ｓｇな眼房水、血１１”！＊は肝ホ、毫ジネート０．５−に揉加し１．ベータ遮 断剤の添加に先立ってエステ２−ゼの活性な破壊することによって変性組織対照 体ｔ−調製した。久に、これらの対照体を３７℃で１２０分間温置湿量。６０お １び１２０分後、湿量はアセトニトリル２−を添加し、ヤシて「ポルテックス（ ：ｆＨｉ［標）」セキサーを用いて直ちに混合し【、ニステラーＪｔ（Ｚ）活性 な停止させることにより終了させた。

全ての試料を４００ＯＲＰＭで１０分間遠心分離して渡性タンパク質を沈降させ た。得られた上澄みを「ＷＩＳＰ（登録７＠ａ）Ｊ小瓶に移し、（シて高圧液体 りｐマドグラ７法によって分析し穴。眼房水、血液および肝ホモジネート中のベ ータ趣断剤の加水分解は。

化合物の消失によって決足した。各組織における酵素性加水分解の程度は、各時 点において回収された各化合物（絶対ピーク領域）の分量ｉｋ、変性組織対照体 および水性対照試料内の各化合＃（絶対ピーク領域）の分量と比較することによ って決足される。

試験した化合物の全ては、０．ＩＮリン酸カリウム緩衝液、ｐ）１７．４０内に おける化学的加水分解について先ず検査し、そして全、てのものが最低３時間（ データは示してないンは安定であることが見出され穴。

島１表はこれらの実験の結果を１とめたものである。

加水分解の程度は、変性組織対照体内で回収される各化合物の量に関連して、湿 量期間後に回収され−ｆｅ各化金物の量Ｋ１１ｌみて表わされるものとする。８ ＡＢＢｓのはとんカ拡イヌの血液および肝ホモジネートと共に湿量したとき、非 ９ＨＣ迅速に、ヤシて容易に（１２０分間で５５．５〜９８．８１１）加水分解 された。逆に、試験し元金ての化合物はイヌの眼房水中のエステラーゼによる酵 素加水分解に対し抵抗力を有し、６０分間で０．３〜３．６％、および１２０分 間で１．３〜１３．４％の加水分解速度を示し穴。

実施例■ 本発明化合一の眼圧低下効果社正圧性の眼を有する家兎においても冥鉦される。

実施例１．Ｉ、鳳、■およびｖｏ７ｊ法により調製され７？：各化合物の殺菌１ 等張。

生理的塩溶液は各活性化合物０１０．３０および１００岬試料を塩水１−中に溶 解してＰＨ約６．０〜７．０を有する１−１３％＃工びｌＯ饅溶沿を得ることに より調製される。溶解を逼成するために、遊離アミンはＨＣｔ１当量な必要とす る。

各化合物の眼内圧低下効果は、健康な家兎の眼を上記の？＠液で処置することに １って決足した。３匹の家兎を名栗剤の濃度効果を評価するために用いる。各薬 剤溶液について５０ｐＬの標準投与量を３匹の家兎の各片眼に施す。両眼の眼内 圧を圧力描４器１次は「マツケイーマルグ張力描写儲」を用いて、薬剤投与前な らびに投与後１５，３０，４５，６０，１２０，１８０゜いて測定する。対照家 兎な殺菌１等張、生理的塩溶液で同様に処置する。処置し大阪における眼内圧低 下性を、処置しない眼、塩溶液処置し壺限お工び薬剤投与前の七の圧力と比較す る。試験した化合物の全ては眼内圧低下活性を示している。

実施例■ 下記の化合物を試験し穴こと以外紘冥施例■の実験を全て本質的な細部にわたっ て反覆する。

試験し穴各化合物は眼内圧低下効力を示している。

実施例■ ポノミ、Ｌ、他著「緑内障Ｊ、　Ｅｄｍ、Ｒ，ビッツクリック、Ａ、Ｄ、Ｓ、　 コールドウェル、アカデミツクプレス、ニューヨーク、９８〜１０７ページ（１ ９８０年）中に記載されるようなコルチコステロイド誘発眼性血圧抗過症を有す る家兎を、正圧性家兎と置き換える以外は実施例■の実験を全て本質的な細部に わ次って反覆する。試験した各化合物はこのモデルにおいて、眼内圧低下効力を 示している。

第１表 イヌの血液、肝ホモジネートおＬび眼房水によるＳＡＢＢｍの酵素加水分解 加水分解１％ 血　液　肝　藏　眼房水 １　７６．６　９４．９　１００　１００　０．３　１．３Ｍ　３２．０　５５ ．５１００　１００　１．５　７．３１　６９．０　８９．４１００　１００　 ２．４　７．５ＩＶ　６５．７　８８．５　１１，９　４０．０　３．６　８． ２Ｖ　８５．６　９８．８　１００　１００　Ｂ、６　１３．４１！時点におけ るデータは変性組織対照体と相対的に表わされている。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１式： （式中、Ｒは低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキ ニル、低級アルキル１次はアリールカルボキシメチル、低級ハロアルキル、アリ ールあるいはアラルキル、ＡはｉＩ接結合、低級アルキ々の発現は同一’！ｆｅ 、は別個のものであっても工い、Ａｒは非置換芳香族炭化水素１次は低級アルキ ル、低級アにクニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロゲン、アセタミド 、アミノ、ニドｐ、低級アルキルアミノ、とドロキシ、低級ヒドロキシアルキル １７ｔはシアノで置換され九芳香族辰化水素、−ｔｔ、′Ｃｎ、、は低級アルキ ル、低級ヒドロキシアルキル、低級（の薬剤上受容可能な塩である）で示される 化合物の眼内圧低下有効量を哺乳ｗＪ智の＠に局所的に投与する仁とを特徴とて る哺乳動智の緑内障もしくはａ円圧を低下させるた（ｌり めＯ処置方法。 ＬＡが［接結台、＊累数１乃至約５０フルキレニル基１１には炭素数２乃至約６ のアルケニル、（シてＸは１１！７ｔａ２、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、Ａｒがフェニル、Ｘが１１＊ａ２．Ａが［ＷＩ結合、炭素数１乃至約３のア ルキレニル基、または炭素数２に対してオルト位置にある請求の範囲第１項記載 の方法。 ４、Ａｒが）ｚｘル、Ｘが１またＦｉ、２Ｓムが炭素数１基に対してパラ位置に ある請求０範囲ｗＬ１項記載の方法。 ５．１が炭素数１乃至約５の低級アルキルである請求の範囲第ａｍｔ次は４項記 載の方法。 〔式中、Ａは炭素数１乃至約３のアルキレン基、″を穴（ｔり は炭素数３乃至約５のアルケニル、Ｒは炭素数１乃至約５の低級アルキル、脚素 数２乃至約５の低級アルケニル、１次は炭素数３乃至約５の低級アルキニル、Ｙ は水素１脚素数１乃至約５の低級アルキル、炭素数２乃至約５の低級アールケニ ル、炭素数２乃至約５の低級アルキニル、炭素数１乃至約５の低級アルコキシ、 ハロゲン、アセタミド、アミノ、ニドｐ、炭素数１乃至約５の低級アルキルアミ ノ、ヒドロキシ、炭素数１乃至約５の低級ヒトレキジアルキル、（してＲ１は炭 素数１乃至約５の低級アルキル、炭素数２乃至約５の低級ヒドロキシアルキル、 炭素数３乃至約５の低級アルケニル、′！Ｊたはアラルキル（但し、アルキル部 分は炭素数１乃至約５であり、−万アリール部分は炭素数６乃至約１０である） 〕を有している請求の範囲第１項記載の方法。 ７、化合物が式： 〔式中、Ａは炭素数１乃至約３のアルキレニル、Ｒは炭素数１乃至約５の低級ア ルキル、炭素数２乃至約５の低級アルケニル１には炭素数３乃至約５の低級アル （ｉ４） 特表昭５８−５００９９６（２） キニル、Ｙは水素、炭素数１乃至約５の低級アルキル、炭素数２乃至約５の低級 アルケニル、炭素数２乃至約５の低級アルキニル、炭素数１乃至約５の低級アル コキシ、ハロゲン、アセタ建ド、アンノ、ニド１縦素数１乃至約５の低級アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、炭素数１乃至約５の低級ヒドロキシアルキル”ｆｆｔは シアノ、セしてＲ１は炭素数１乃至約５の低級アルキル、炭素数２乃至約５の低 級ヒドロキシアルキル、炭素数３乃至約５の低級アルキニル、またはアラルキル （但し、アルキル部分は炭素数１乃至約５であり、一方アリール部分は炭素数６ 乃至約１０である）〕を有している請求の範囲第１項記載の方法。 ８、投与される化合物が。 Ｂ （式中、Ｒはメチル、エチル１次はプロパルギル、−１してＲ１はイソプロピル 、ｔ−ブチル、ヒドロキシ−１−ブチル、ジメチルプ党パルギル、’ｆ７２：は ３，４−ジメトキシフェネチルである）である請求の範囲第１項記載の方法。 （Ｒ５） Ｃｔ中−Ｒ打−争ル　エチル　着ｔはプロパルギル−（式中、ＲはメチＡ／、エ チルまた拡プｐパルギル、（（してＲ１はイソプロピル、ｔ−ブチル、ヒト冒キ シーｔ−ブチル、ジメチルグロパルギル、　’ｆ六Ｆｉ３　、４−ジメトキシフ ェネチルである）である請求の範囲第１２項記載の方法。 １２、化合物が、眼科学的に受容可能なキャリヤー中に約０．０１−乃至約１０ 重量−の有効成分を含む溶液として投薬される請求の範囲第１，２，３，４，５ ゜６．７．８，９．１０’！次は１１項記載の方法。 １３、化合物が、眼科学的に受容可能なキャリヤー中に約０．５囁乃至約５重食 −の有効成分な含む溶液として投薬される請求の範囲第１２項記載の方法。 １４、有効化合物の単位投与量が約０．０Ｏ１ｑ乃至約５．０岬の範囲にある請 求の範囲第１　、２　、３　、４　、５　、６゜７．８．’９．１０’！７ｔは １１項記載の方法。 １５、有効化合物の単位投与量が約０．０５岬乃至約２．０岬の範囲内にある請 求の範囲第９項記載の方法。 １６、有効化合物が無菌、水性、緩衝化１等張溶液中に含すれ請求ｏ範囲第１． ２，３，４，５，６，７゜８．９＊１０＊たは１１項記載の方法。 （２６） （式中、Ｒは低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキ ニル、低級アルキルまたはアリールカルボキンメチル、低級ハロアルキル、アリ ール、ｔたはア２ルキＡ／、Ａは直接結合、低級アルキ々の発現は同一″”ｆ７ ｔは別個のものであってもよい、Ａｒは非置換芳香族羨化水素または低級アルキ ル、低級アルクニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロケン、アセタ宥ド 、ア電）、ニトロ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル １穴はシアノで置換された芳香族炭化水素、（シてＲ１は低級アルキル、低級と ド四キシアルキル、低級（の薬剤上受容可能な塩である）で示される眼内圧低下 有効量の化合物と、眼科学士受容可能なキャリヤーとな含んで構成されることを 特徴とする緑内障もしくは眼内圧を低下させるための局所的処置用眼科的配合物 。 １８、請求の範囲第１７項記載の配合物（式中、Ａは＃Ｌ接結合、炭素数１乃至 約５のアルキレニル基または炭素数２乃至約５のアルケニル、（シてＸは１また 絋２であ゛る。 １９、請求の範囲第１７項記載の配合物（式中、Ａｒｔｊ：フェニル、Ｘは１ま たは２．Ａは［接結合、＃！素数１乃至約３のアルキレニル基、１次は炭−Ｒ１ 基に対しオルト位置にある）。 ２０、請求の範囲第１７項記載の配合物（式中、Ａｒはフェニル、Ｘは１１７１ ｍは２．Ａは炭素−Ｒ基に対しパフ位置にある）。 ２１、請求の範囲第１９項または２０記載の配合物（式中、Ｒは炭素数１乃至約 ５の低級アルキルである）。 ２２、化合物が式： 〔式中、Ａは炭素数１乃至約３のアルキレン基、炭素数３乃至約５のアルケニル 、Ｒは炭素数１乃至約５の低級アルキル、炭素数２乃至約５の低級アルケニル。 １１たは炭素数、３乃至約５の低級アルキニル、Ｙは水素。 炭素数１乃至約５の低級アルキル、炭素数２乃至約５の低級アルケニル、炭素数 ２乃至約５の低級アルキニ（肥り ル、炭素数１乃至約５の低級アルコキシ、水素、アセタミド、アき〕、ニトロ、 炭素数１乃至約５の低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、炭素数１乃至約５の低級 ヒドロキシアルキル″ｔ７ｔはシアノ、ヤしてＲ□、は炭素数１乃至約５の低級 アルキル、炭素数２乃至約５の低級ヒトミキシアルキル、炭素数３乃至約５の低 級アルケニル、またはアラルキル（但し、アルキル部分は炭素数１乃至約５であ り、−刀アリール部分は縦素数６乃至約ｌＯである）を有する請求の範囲第１７ 項記載の配合物。 ２３、化合物が式： 〔式中、Ａは炭素数１乃至約３のアルキレニル、Ｒは炭素数１乃至約５の低級ア ルキル、炭素数２乃至約５の低級アルケニル１７ｔは炭素数３乃至約５の低級ア ルキニル、Ｙは水素、炭素数１乃至約５の低級アルキル。 炭素数２乃至約５の低級アルケニル、炭素数２乃至約５のアルキニル、炭素数１ 乃至約５の低級アルコキシ。 ハｐゲン、アセタ建ド、アミノ、ニドｐ、炭素数１乃至約５の低級アルキルア叱 ）、ヒドロキシ、炭素数１（象り　・・ 乃至約５の低級ヒト−キシアルキルまたはシアノ、゛（してＲ□は炭素数１乃至 約５の低級アルキル、炭素数２乃至約５の低級ヒドロキシアルキル、炭素数３乃 至約５の低級アルキニル、１１穴紘アラルキル（但し、アルキル部分は炭素数１ 乃至約５であり、−男子り−ル部分は炭素数６乃至約１０である）を有する請求 の範囲！１７項記載の配合物。 ２４、投与される化合物が。 （式中、Ｒはメチル、エチルまたはプロパルギル、（してＲｏはイソプロピル、 ｔ−ブチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチル、ジメチルプロパルギル、１次は３．４− ジメトキシフェネチルである）である請求の範囲第１７項記載の配合物。 ２５、Ｒがエチル、セシてＲｏがイソプロピル”！７ｔはｔ−ブチルである請求 の範囲第２４］ＩＪ記載の配合物。 ２６、投与される化合物が。 （〉Ｏ） （式中、Ｒはメチル、エチル、またはプロパルギル、セしてＲ１紘イソプｐビル 、ｔ−ブチル＊　ヒ）’　ａ　キｙ−１−ブチル、ジメチルプ０　／＜　、Ｉ＆ ギル、または３，４−ジメトキシフエネチｙである）である請求の範囲第１７項 記載の配合物。 ２７、請求の範囲第２６項記載の配合物（式中、Ｒはメチル、（シてＲｏはイソ プロピｌｖ″ｔた紘ｔ−ブチルである）。 ２８、請求の範囲第２６項記載の配合物（式中、Ｒはエチル、（シてＲ１はイソ プロピルまたはｔ−ブチルであるン。 ２９、請求の範囲第２３項記載の配合物（式中、Ｒはシクロプロピルメチル”ｆ ７ｔはプロパルギル、Ｒ１はインプロピｌｖまたはｔ−ブチル、Ｙは水素。 （してＡはエチレンであるン。 ３０、化合物が。 （式中、Ｒはメチル、エチル、またはプロパルギル。 Ｒ８ａイソプｐビル、ｔ−ブチル、ヒト寧キクーｔ−ブチル、ジメチルプロパル ギル、１穴は３．４−ジメトキシフェネチルである）である請求の範囲１８１７ 項記載の配合物。 ３１、化合物が。 Ｂ （式中、Ｒはメチル、エチル、１次はプロパギル、Ｒ１はイソプロピル、ｔ−ブ チル、ヒドロキシ−ｔ−ブチル、ジメチルプロパルギル、１次は３，４−ジメト キシフェネチルである）である請求の範囲第１７項記載の配合物。 ３２、眼科学的に受容可能なキャリヤーが無口、緩衝化、水性、等張Ｗｊ液であ る請求の範囲第１７，１８゜１９．２０．２１．２２．２３．２４．２５．２６ ゜２７．２８．２９’！＊は３ｏ項記載の配合物。 ３３、　ｊ！に、第４７ンモニクム化合物、フェニル水銀塩、テメｐツル、メチ ルパフペ／、プロピルパラベン。 ベンジルアルコールおＬび７エ二ルエタノー〃かう成（きり る群から選択された保藏剤を含んで構成される請求の範囲第３２項記載の配合物 。 ３４、更ＩＣエチルセルロース、ポリビニルピロリドン。 １穴はポリエチレングリコールを含んで構成される請求の範囲第３３項記載の配 合物。 ３５、化合物が約０．０１乃至約１０重量−の濃度で存在する請求の範ｌｉ！！ ｌ第３２項記載の配合物。 ３６、化合物が約０．５乃至約５重量−の濃度で存在する請求の範囲第３３項記 載の配合物。