HU222039B1 - 1-[2-(Naft-2-il)-etil]-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin alkalmazása izomsorvadásos laterális szklerózis kezelésére használható gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents
1-[2-(Naft-2-il)-etil]-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin alkalmazása izomsorvadásos laterális szklerózis kezelésére használható gyógyászati készítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU222039B1 HU222039B1 HU9802945A HUP9802945A HU222039B1 HU 222039 B1 HU222039 B1 HU 222039B1 HU 9802945 A HU9802945 A HU 9802945A HU P9802945 A HUP9802945 A HU P9802945A HU 222039 B1 HU222039 B1 HU 222039B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- tetrahydropyridine
- naphth
- lateral sclerosis
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 title description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- UZUNKXVWQYZGAZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical class FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CC=CCC2)=C1 UZUNKXVWQYZGAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N Xaliproden hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
A találmány az 1-[2-(naft-2-il)-etil]-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin vagy annak gyógyászatilag elfogadhatósavakkal alkotott addíciós sói alkalmazására vonatkozik izomsorvadásoslaterális szklerózis (ALS) kezelésére alkalmas gyógyszerelőállítására, önmagában, vagy 2-amino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazollal vagy annak gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotottaddíciós sóival kombinációban. ŕ
Description
A találmány az l-[2-(naft-2-il)-etil]-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,3,6-tetrahidropiridin és gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addíciós sói alkalmazására vonatkozik gyógyszerek előállítására, amelyek az izomsorvadásos laterális szklerózis (ALS) kezelésére alkal- 5 mazhatók.
Az ALS egy nagyon komoly, progresszív motoros ideg/izom betegség, amely izomsorvadást okoz, és nagyon gyakran néhány év alatt végzetes légzéselégtelenséggé fejlődik. 10
Az ALS kezelésére csak nagyon kevés vegyületet tanulmányoztak, közelebbről peptidvegyületeket, például IGF-l-et (inzulinszerü növekedési faktor 1-et) és BDNFet (agyból származó neurotróf faktort) [lásd: Annals of Neurology 38, 971 (1995); Natúré 360, 753-759 (1992); 15 J. Neurobiol. 25(11), 1418-1435 (1994); Current Opinion in Neurobiology 4(5), 752-757 (1994); Experimental Neurology 124,64-72 (1993)].
A fenti betegség kezelésére megvizsgált egyetlen nem peptid vegyület a riluzol, amelynek kémiai neve 2- 20 amino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazol, ez a vegyület képesnek bizonyult a betegség kifejlődésének lassítására az ALS-ben szenvedő betegek egy bizonyos csoportjában [G. Bensimon és munkatársai, N. Engl. J. Med. 330, 585-591 (1994); Scrip, No. 2035:21 25 (1995)], de a fenti betegség hatékony kezelésére jelenleg a gyógyszerpiacon egyetlen tennék sem kapható.
G. Bensimon és munkatársai fent idézett cikke szerint a riluzol meghosszabbítja az ALS-ben szenvedő betegek túlélési idejét, de a mellékhatások, például gyengeség, 30 izommerevség és a transzaminázszint növekedése rontja a betegek életminőségét.
Az EP-A-458696 számú szabadalmi leírásban ismertetik az l-[2-(naft-2-il)-etil]-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,3,6-tetrahidropiridin (jelölése SR 57 746) alkal- 35 mazását neurodegeneratív állapotok kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására. A fenti dokumentumban az SR 57 746 neurotróf aktivitását memória-rendellenességek, vaszkuláris elmebaj, agyvelőgyulladás utáni rendellenességek, agyvérzés utáni rendellenessé- 40 gek, agyi trauma következtében fellépő traumát követő szindrómák, cerebrális oxigénhiányból származó rendellenességek, Alzheimer-betegség, aggkori elmebaj, szubkortikális elmebaj, például Huntington-féle chorea és Parkinson-kór, AIDS által okozott elmebaj, betegség- 45 bői vagy a szimpatikus vagy szenzoros idegek károsodásból származó neuropátia, agybetegségek, például agyödéma és gerincagyi-kisagyi degenerációk kezelésére javallják.
Az EP-A-498718 számú szabadalmi leírásban 4- 50 (3-trifluor-metil-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-származékok gyökfogóként történő alkalmazását ismertetik.
Az SR 57 746 neurotróf aktivitása az idegrendszerre hasonlít az NGF-éhez (idegi növekedési faktor) (EP-A-458696), közelebbről leírták, hogy az NGF- 55 rendszer hatásainak redukálásával fejti ki neuroprotektív hatását [J. Fournier, Neuroscience 55(3), 629-641 (1993)].
Azt tapasztaltuk, hogy az SR 57 746, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savval alkotott addí- 60 ciós sójának adagolása szignifikánsan lelassítja az ALS kifejlődését, ugyanakkor javítja a beteg életminőségét.
Az SR 57 746 gyógyászati hatása nincs kapcsolatban az NGF felszabadulásával, mivel az utóbbiról nem ismert, hogy motoros neuronok trófiás faktora lenne [lásd például Neuron 7(4), 335-343 (1988); J. Comp.
Neurol. 270(2), 174-189 (1982); és Eur. J. Neurosci.
5(5), 466-474 (1993)].
Ezért az SR 57 746 aktivitása ALS kezelésére meglepő.
A találmány e vonatkozásban tehát az l-[2-(naft-2il)-etil]-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,3,6-tetrahidropiridin vagy gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addíciós sói alkalmazására vonatkozik gyógyszerek előállítására, amelyek izomsorvadásos laterális szklerózis kezelésére alkalmazhatók.
Az SR 57 746 klinikai aktivitását a fenti betegség kezelésére egy olyan vizsgálattal bizonyítottuk, amelyet az ALS klinikai és funkcionális tünetei aktivitásindexeinek és az l-[2-(naft-2-il)-etil]-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid (SR 57 746 A) hosszan tartó adagolása utáni tolerancia kiértékelésére végeztünk.
Ebben a randomizált kétvakos klinikai vizsgálatban 54 beteg kapott orálisan SR 57 746 A-t 2 mg/nap szabad bázisnak megfelelő dózisban 8 hónapon keresztül.
A leírásban megadott dózisok mindig a beadott vagy dózisegység formában tartalmazott szabad bázis mennyiségére utalnak. Különféle változókat vettünk tekintetbe az SR 4
746 A aktivitásának kiértékelésében az ALS kezelésére, közelebbről: ;
- vitálkapacitás-tesztet a maximális légzéskapacitás i mérésére; t
- izomtesztet az izomerő kiértékelésére; *
- neurológiai vizsgálatot a reflexek vizsgálatára; és |
- Norris-vizsgálatokat (bulbáris és limbikus) a betegek * bizonyos mozdulatokat végrehajtó képességének kiértékelésére.
A vizsgált vegyület hatékonyságának kiértékelését pontszámokkal végeztük, amelyek a betegség kifejlődésének állapotát jelzik a betegben egészséges alanyokkal összehasonlítva.
A kapott eredmények azt mutatják, hogy 8 hónap lefolyása alatt a két kezelt csoport (2 mg/nap SR 57 746 A, illetve placebo) fokozatosan jelentős különbségeket mutat a három vizsgált fő változóban: a légzési vitálkapacitásban, az izomerősségben és a Norris-féle funkcionális skálán.
A 8 hónapon keresztül SR 57 746 A-val kezelt betegekben a kifejlődés meredekségének átlagértékei nagyságrendileg 40%-kal alacsonyabbak, mint a placebóval kezelt betegeké.
A fenti vizsgálatban kapott eredmények azt mutatják, hogy az SR 57 746 A szignifikánsan képes lassítani az ALS kifejlődését. A termék nagyon jól tolerálható is, amint azt a 8 hónapos kezelés során megfigyel- + hettük.
A találmány értelmében az SR 57 746 önmagában vagy egyéb hatóanyagokkal, különösen riluzollal együtt
HU 222 039 Β1 is adagolható kombinációs terápiában, vagy ugyanazon gyógyászati dózis formában.
A találmány e vonatkozásban az l-[2-(naft-2-il)etil]-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,3,6-tetrahidropiridin és a 2-amino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazol vagy 5 ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addíciós sói alkalmazására vonatkozik izomsorvadásos laterális szklerózis kezelésére használható gyógyszer előállítására.
A találmány további tárgyát képezik az SR 57 746- 10 ot és a riluzolt vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó kombinációk, valamint a fenti kombinációk alkalmazása izomsorvadásos laterális szklerózis kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
A találmány tehát gyógyászati készítményre is vo- 15 natkozik, amely hatóanyagként l-[2-(naft-2-il)-etil]-4[3-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,3,6-tetrahidropiridint és 2amino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolt vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addíciós sóit tartalmazzák hatóanyagként. 20
A találmány további tárgyát képezi az ALS kezelésére alkalmas készlet is, amely tartalmaz:
a) egy vagy több egységdózis l-[2-(naft-2-il)-etil]-4[3-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,3,6-tetrahidropiridint vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját, és 25
b) egy vagy több egységdózis 2-amino-6-(trifluormetoxi)-benzotiazolt vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját, és a készlet a) és b) komponenseit szimultán módon vagy egymást követően vagy időben elosztva adagolhat- 30 juk.
Az SR 57 746-ot vagy annak gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addíciós sóit előnyösen orálisan adagoljuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények őrá- 35 lis adagolásra hatóanyagként SR 57 746-ot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverve, a készítményeket állatoknak és embernek egységdózis formában adhatjuk a fent említett betegségek kezelésére. 40 Adagolásra alkalmas egységdózisformák például a tabletták, amelyek oszthatók lehetnek, zselatinkapszulák, porok, granulák és az orálisan alkalmazható oldatok vagy szuszpenziók.
Ha szilárd készítményt állítunk elő tabletta fonná- 45 bán, a hatóanyagot gyógyászati hordozóanyagokkal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy hasonlóval keveqük össze. A tablettákat szacharózzal vagy egyéb megfelelő anyaggal bevonhatjuk, vagy 50 egyéb módon kezelhetjük, hogy nyújtott vagy késleltetett hatással rendelkező készítményt állítsunk elő, és a hatóanyag előre meghatározott mennyisége azokból folyamatosan szabaduljon fel.
A zselatinkapszula formában lévő készítményeket 55 úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy hígítószerrel összekeveqük, és a kapott elegyet lágy- vagy keményzselatin-kapszulákba töltjük.
A szirup vagy elixír formában lévő készítmény a hatóanyag mellett édesítőszert (amely előnyösen kalória- 60 mentes), antiszeptikumként metil-parabent és propilparabent, ízesítőszert és megfelelő színezőanyagot tartalmazhat.
A vízben diszpergálható porok vagy granulák a hatóanyagot diszpergálószerrel vagy nedvesítőszerrel vagy szuszpendálószerrel, például poli(vinil-pirrolidon)-nal, valamint édesítőszerekkel vagy ízjavítókkal összekeverve tartalmazhatják.
A hatóanyagot mikrokapszulákká is formálhatjuk, adott esetben egy vagy több hordozóanyaggal vagy adalék anyaggal.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekben a hatóanyag ciklodextrinekkel, vagy azok étereivel vagy észtereivel alkotott zárványkomplex formájában is lehet.
Az alkalmazandó hatóanyag mennyisége - mint általában - a betegség előrehaladottságától, és a beteg korától és testtömegétől függ. Az egységdózisok általában 0,5-10 mg, előnyösen 1-5 mg, még előnyösebben 1-3 mg, például 1, 1,5, 2, 2,5 vagy 3 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Ezeket az egységdózisokat rendszerint naponta egy vagy több alkalommal, előnyösen 1 -3 alkalommal adagoljuk, az embernek adott teljes dózis 0,5-50 mg/nap, például 1-20 mg/nap lehet. *
Ha az SR 57 746-ot egyéb hatóanyagokkal, különösen riluzollal együtt adagoljuk, a dózisokat az egyes hatóanyagok dózisai szerint választjuk meg, a betegség í súlyosságától és a beteg korától és testtömegétől füg- L gően. Az előnyös kombinációk 0,5-10 mg SR 57 746- j ot vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható só- | ját és 30-100 mg riluzolt vagy annak gyógyászatilag el- | fogadható sóját; különösen előnyösen 0,5 mg SR i
746-ot vagy annak gyógyászatilag elfogadható só- f ját, és 50 mg riluzolt vagy annak gyógyászatilag elfő- í gadható sóját; 1 mg SR 57 746-ot vagy annak gyógyá- | szatilag elfogadható sóját, és 50 mg riluzolt vagy annak ' gyógyászatilag elfogadható sóját; 1,5 mg SR 57 746-ot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és 50 mg riluzolt vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját; vagy 2 mg SR 57 746-ot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, és 50 mg riluzolt vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák dózisegységenként, egy gyógyászati segédanyaggal összekeverve.
Ezeket a dózisegységeket naponta egy vagy két alkalommal adhatjuk.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1-3. példa
Zselatinkapszulákat állítunk elő, amelyek 0,5 mg, mg vagy 2 mg SR 57 746-ot tartalmaznak (amelyet az EP-A-0101381 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon állítunk elő).
Az SR 57 746 A-t 0,200 mm szitaméretű szitán átszitáljuk, majd a segédanyagokkal előkeveqük. Az elegyet 0,315 mm szitaméretű szitán átszitáljuk, újra össze- g keveqük, majd ismét átszitáljuk egy 0,315 mm szitaméretű szitán. A végső keverés után az elegyet kapszulákba töltjük.
HU 222 039 Β1
| SR 57746 A | 0,548 mg | 1,096 mg | 2,192 mg |
| Módosított kukoricakeményítő | 142,852 mg | 142,304 mg | 141,208 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 26,0 mg | 26,0 mg | 26,0 mg |
| Vízmentes kolloidális szilícium-dioxid | 0,20 mg | 0,20 mg | 0,20 mg |
| Magnézium-sztearát | 0,40 mg | 0,40 mg | 0,40 mg |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. l-[2-(Naft-2-il)-etil]-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]- 101,2,3,6-tetrahidropiridin vagy annak gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addíciós sói alkalmazása izomsorvadásos laterális szklerózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a savad- 15 díciós só a hidroklorid.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer egy egységdózis formában lévő gyógyászati készítmény.
- 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a dózis- 20 egységfonna 0,5-10 mg hatóanyagot tartalmaz.
- 5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az egységdózisforma 1-5 mg hatóanyagot tartalmaz.
- 6. A 3-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény orális adagolásra al- 25 kalmas készítmény formájában van.
- 7. l-[2-(Naft-2-il)-etil]-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]1,2,3,6-tetrahidropiridin és 2-amino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazol vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addíciós sói alkalmazása izomsorvadásos laterális szklerózis kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
- 8. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként l-[2-(naft-2-il)-etil]-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,3,6tetrahidropiridint és 2-amino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolt vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addíciós sóját tartalmazza.
- 9. Készlet izomsorvadásos laterális szklerózis kezelésére, amely tartalmaza) egy vagy több egységdózis l-[2-(naft-2-il)-etil]-4[3-(trifluor-metil)-fenil]-l ,2,3,6-tetrahidropiridint vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját, ésb) egy vagy több egységdózis 2-amino-6-(trifluormetoxij-benzotiazolt vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9512635A FR2740343B1 (fr) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | Utilisation de la 1-(2-napht-2-yl-ethyl)-4- (3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de la sclerose laterale amyotrophique |
| FR9607336 | 1996-06-13 | ||
| PCT/FR1996/001674 WO1997015304A1 (fr) | 1995-10-26 | 1996-10-25 | Utilisation de la 1-(2-napht-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de la sclerose laterale amyotrophique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9802945A2 HUP9802945A2 (hu) | 1999-04-28 |
| HUP9802945A3 HUP9802945A3 (en) | 1999-05-28 |
| HU222039B1 true HU222039B1 (hu) | 2003-03-28 |
Family
ID=26232287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9802945A HU222039B1 (hu) | 1995-10-26 | 1996-10-25 | 1-[2-(Naft-2-il)-etil]-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin alkalmazása izomsorvadásos laterális szklerózis kezelésére használható gyógyászati készítmények előállítására |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6043251A (hu) |
| EP (1) | EP0866704B1 (hu) |
| JP (1) | JP3468526B2 (hu) |
| KR (1) | KR100472793B1 (hu) |
| CN (1) | CN1104241C (hu) |
| AT (1) | ATE200423T1 (hu) |
| AU (1) | AU719342B2 (hu) |
| BR (1) | BR9611124A (hu) |
| CA (1) | CA2235747C (hu) |
| CY (1) | CY2279B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ293360B6 (hu) |
| DE (1) | DE69612510T2 (hu) |
| DK (1) | DK0866704T3 (hu) |
| EE (1) | EE04177B1 (hu) |
| ES (1) | ES2159362T3 (hu) |
| GR (1) | GR3036027T3 (hu) |
| HK (1) | HK1016904A1 (hu) |
| HU (1) | HU222039B1 (hu) |
| IL (1) | IL124091A (hu) |
| IS (1) | IS1961B (hu) |
| NO (1) | NO316256B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ320355A (hu) |
| PT (1) | PT866704E (hu) |
| SI (1) | SI0866704T1 (hu) |
| SK (1) | SK284099B6 (hu) |
| TR (1) | TR199800717T2 (hu) |
| UA (1) | UA57004C2 (hu) |
| WO (1) | WO1997015304A1 (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2782008B1 (fr) * | 1998-08-07 | 2003-04-25 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'extraits de ginkgo biloba pour preparer un medicament destine a traiter la sclerose laterale amyotrophique |
| PL374310A1 (en) * | 2001-12-11 | 2005-10-03 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of pramipexole to treat amyotrophic lateral sclerosis |
| US20060281797A1 (en) * | 2001-12-11 | 2006-12-14 | University Of Virginia Patent Foundation | Neurorestoration with R(+) Pramipexole |
| KR101130212B1 (ko) * | 2002-03-27 | 2012-04-13 | 파이토팜 피엘씨 | 사포게닌 및 그 유도체의 치료 방법 및 사용법 |
| ES2334061T3 (es) * | 2005-08-15 | 2010-03-04 | University Of Virginia Patent Foundation | Neurorrestauracion con pramipexol r(+). |
| US8518926B2 (en) | 2006-04-10 | 2013-08-27 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods of using (R)-pramipexole |
| ATE537826T1 (de) | 2006-05-16 | 2012-01-15 | Knopp Neurosciences Inc | Zusammensetzungen aus r(+)- und s(-)-pramipexol sowie verfahren zu ihrer anwendung |
| US8524695B2 (en) * | 2006-12-14 | 2013-09-03 | Knopp Neurosciences, Inc. | Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same |
| US8519148B2 (en) | 2007-03-14 | 2013-08-27 | Knopp Neurosciences, Inc. | Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines |
| US20110190356A1 (en) * | 2008-08-19 | 2011-08-04 | Knopp Neurosciences Inc. | Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole |
| WO2013096816A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds |
| US9662313B2 (en) | 2013-02-28 | 2017-05-30 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders |
| PT3019167T (pt) | 2013-07-12 | 2021-03-04 | Knopp Biosciences Llc | Tratamento de níveis elevados de eosinófilos e/ou basófilos |
| US9468630B2 (en) | 2013-07-12 | 2016-10-18 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils |
| US9642840B2 (en) | 2013-08-13 | 2017-05-09 | Knopp Biosciences, Llc | Compositions and methods for treating plasma cell disorders and B-cell prolymphocytic disorders |
| AU2014306597B2 (en) | 2013-08-13 | 2018-05-17 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating chronic urticaria |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| FR2672213B1 (fr) * | 1991-02-05 | 1995-03-10 | Sanofi Sa | Utilisation de derives 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniques comme capteurs de radicaux libres. |
| FR2672731A1 (fr) * | 1991-02-07 | 1992-08-14 | France Telecom | Procede d'oxydation localisee enterree d'un substrat de silicium et circuit integre correspondant. |
| FR2688138B1 (fr) * | 1992-03-06 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de l'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole pour obtenir un medicament destine au traitement de la sclerose laterale amyotrophique. |
-
1996
- 1996-10-25 EE EE9800132A patent/EE04177B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 CA CA002235747A patent/CA2235747C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 BR BR9611124A patent/BR9611124A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-25 NZ NZ320355A patent/NZ320355A/xx unknown
- 1996-10-25 TR TR1998/00717T patent/TR199800717T2/xx unknown
- 1996-10-25 SK SK526-98A patent/SK284099B6/sk unknown
- 1996-10-25 HU HU9802945A patent/HU222039B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 AT AT96934975T patent/ATE200423T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 WO PCT/FR1996/001674 patent/WO1997015304A1/fr active IP Right Grant
- 1996-10-25 KR KR10-1998-0702997A patent/KR100472793B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 AU AU73084/96A patent/AU719342B2/en not_active Ceased
- 1996-10-25 SI SI9630299T patent/SI0866704T1/xx unknown
- 1996-10-25 US US09/051,740 patent/US6043251A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 EP EP96934975A patent/EP0866704B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 ES ES96934975T patent/ES2159362T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 IL IL12409196A patent/IL124091A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 CZ CZ19981296A patent/CZ293360B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 DE DE69612510T patent/DE69612510T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 UA UA98042073A patent/UA57004C2/uk unknown
- 1996-10-25 JP JP51637097A patent/JP3468526B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 PT PT96934975T patent/PT866704E/pt unknown
- 1996-10-25 CN CN96198508A patent/CN1104241C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 DK DK96934975T patent/DK0866704T3/da active
-
1998
- 1998-04-21 IS IS4722A patent/IS1961B/is unknown
- 1998-04-24 NO NO19981856A patent/NO316256B1/no unknown
-
1999
- 1999-05-24 HK HK99102262A patent/HK1016904A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-13 GR GR20010400880T patent/GR3036027T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200033A patent/CY2279B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU222039B1 (hu) | 1-[2-(Naft-2-il)-etil]-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin alkalmazása izomsorvadásos laterális szklerózis kezelésére használható gyógyászati készítmények előállítására | |
| US5674885A (en) | Application of riluzole in the treatment of parkinson's disease and parkinsonian syndromes | |
| KR20050113163A (ko) | 모다피닐의 제약 제제 | |
| US20060241133A1 (en) | Electrically variable pneumatic structural element | |
| JP2022536017A (ja) | 精神障害、行動障害、認知障害を処置する方法 | |
| DE69929703T2 (de) | Neue orale formulierungen für 5-ht4 agonisten oder antagonisten | |
| EP1181935B1 (en) | Use of Olanzapine for the treatment of mental disorders resulting from cerebrovascular disorders | |
| BRPI0715445A2 (pt) | Uso de um composto de bifeprunox, e, kit de titulação | |
| JP2006523649A (ja) | 鬱病／不安の治療のためのパロキセチンおよび２−（ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ｓ）−（（８ａｓ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドの組み合わせ | |
| WO2022119428A1 (es) | Combinación farmacéutica de un corticosteroide y un antihistamínico para el tratamiento y control del componente inflamatorio de procesos alérgicos | |
| HU206623B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing imidazo-pyrrolo-benzodiazepine as antipsychotic active component | |
| JP3388777B2 (ja) | アルツハイマー型痴呆改善剤 | |
| MXPA06006685A (es) | Uso de gaboxadol para tratar el insomnio. | |
| KR20200002899A (ko) | 시누클레인병변을 치료하기 위한 nk1-길항제 배합물 및 방법 | |
| JP5042425B2 (ja) | 機能性胃腸疾患治療用トラマドール | |
| MXPA98003271A (en) | Use of 1- (2-naft-2-iletil) -4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahydropiridine for the preparation of drugs for the treatment of lateral sclerosis amiotrof | |
| EP0398171A2 (de) | Verwendung von Imidazodiazepinen bei der Behandlung von neurologischen Symptomen, welche mit zirkulatorischen Störungen des Gehirns assoziiert sind | |
| JP2004175786A (ja) | Ｉ型アレルギー疾患治療用組成物 | |
| WO2002056868A2 (en) | Method for treating stress or tension | |
| CH696870A5 (de) | Orale pharmazeutische Tablettenformulierung. | |
| FR2740343A1 (fr) | Utilisation de la 1-(2-napht-2-yl-ethyl)-4- (3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de la sclerose laterale amyotrophique | |
| HU190714B (en) | Process for the preparation of pharmaceutical compositions containing dibenzocycloheptadiene antidepressant and ergot alkaloid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030127 |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |