KR100472793B1 - 근위축성측삭경화증치료용약제를제조하기위한1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의용도 - Google Patents
근위축성측삭경화증치료용약제를제조하기위한1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 근위축성측삭경화증 (ALS) 의 치료를 목적으로 하는 약제의 제조를 위한 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염 중 하나의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 근위축성측삭경화증 (amyotrophic lateral sclerosis; ALS) 의 치료를 목적으로 하는 약제의 제조를 위한 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 용도에 관한 것이다.
ALS 는 근위축증을 유발하는 심각한 진행성 운동성 신경 질환으로, 대부분 몇 년내에 치명적인 호흡기 부전증으로 발전한다.
ALS를 위해 극소수의 제품만이 연구되고 있고, 특히 그 예로는 IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1) 및 BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) 와 같은 펩티드 화합물이 있는데, 이는 문헌 [Annals of Neurology, 1995, 38, 971 및 Nature, 1992, 360, 753-759] 에 기재되어 있다.
상기 질병을 위해 시험된 유일한 비-펩티드 화합물로는, 화학적 명칭이 2-아미노-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸인, 리루졸 (riluzole) 이 있는데, 이는 ALS를 앓고 있는 특정 그룹의 환자들에게 있어서 질병의 진행을 저하시킬 수 있으나 (G. Bensimon et al., N.Engl.J.Med., 1994, 330, 585-591; Scrip, 1995, No. 2035:21), 상기 질병의 치료에 효과적인 제품으로 약학 시장에서 현재 시판되고 있는 것은 없다. 상기 인용된 G. Bensimon 등의 문헌에 따르면, 리루졸은 ALS를 앓고 있는 환자들의 수명을 연장시켜주지만, 무력증, 경련 및 트랜스아미나제 수위 증가와 같은 부작용으로 인해 상기 환자들의 삶의 질을 손상시킨다.
EP-A-458696 호에는 신경변성 상태에 투병하는 것을 목적으로 하는 약제의 제조를 위한, 문헌상에서 SR 57746 이라 불리는, 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 용도가 기재되어 있다. 상기 문헌에서, SR 57746 의 신경영양성 활성이 기억력 질환, 혈관성 치매, 뇌염후 질환, 졸중후 질환, 두부 외상으로 인한 외상후 증후군, 대외 산소결핍증으로부터 유래된 질환, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 헌팅톤 무도병 및 파킨슨병과 같은 피질하 치매, AIDS 에 의해 유발되는 치매, 이환상태 또는 교감신경 또는 감각신경의 손상으로부터 유래된 신경장애, 대뇌 부종과 같은 뇌질환, 및 척수소뇌 퇴행변성에 유용한 것으로 나타나고 있다.
신경계 상에서 SR 57746 의 신경영양성 작용은 NGF (Nerve Growth Factor; EP-A-458696) 의 작용과 유사하고, 특히 NGF 시스템의 효과를 유도함으로써 신경보호작용을 제공하는 것으로 언급되어 있다 [J. Fournier, Neuroscience, 1993, 55(3), 629-641].
현재 SR 57746 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 산부가염 중 하나를 투여하는 경우 ALS 의 진행이 상당히 저하되는 동시에 환자의 삶의 질이 향상된다는 것이 밝혀졌다. SR 57746 의 상기 치료 작용은 NGF 의 방출과 관련이 없는데 이는 NGF 가 예를 들어, 문헌 [Neuron, 1988, 1(4), 335-43; J. Comp. Neurol., 1982 210/2, 174-189; 및 Eur. J. Neurosci., 1993, 5(5), 466-474]에 나타낸 바와 같이, 운동성 신경에 대한 영양적 인자인 것으로 언급되고 있지 않기 때문이다.
그러므로, ALS 의 치료에 있어서 SR 57746 의 활성은 예기치 않았었던 일이다.
그리하여, 그의 양상 중 하나에 따라, 본 발명은 근위축성측삭경화증의 치료를 목적으로 하는 약제의 제조를 위한 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염 중 하나의 용도에 관한 것이다.
상기 질병에 있어서 SR 57746 의 임상적 활성은 ALS 의 임상적 및 기능적 징후를 바탕으로 활성 지표를 평가하고 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (SR 57746A) 의 지속적인 투여 후 내성을 측정하여 수행된 한 연구에 의해서 증명되었다.
이 무작위 이중-블라인드 임상 연구에 있어서, 54 명의 환자에게 유리 염기의 2 mg/일에 해당하는 투여량의 SR 57746 A를 8 개월간 경구 투여하였다. 본 명세서에서 나타내는 투여량은 항상 투여되거나 또는 투여 단위체내에 함유된 유리 염기의 양을 나타낸다.
ALS 의 치료에 있어서의 SR 57746 A 의 상기 활성을 평가하는데 있어서 하기와 같은 수개의 변수를 들 수 있다 :
- 최대 호흡량을 측정하기 위한 폐활량 시험;
- 근육 강도를 평가하기 위한 근육 시험;
- 반사를 평가하기 위한 신경학적 조사; 및
- 어떤 운동을 수행하는 환자의 능력을 평가하기 위한 노리스 조사 (연수 및 사지).
조사되는 화합물의 효능에 대한 평가는 건강한 사람과 비교하여 환자에게 있어서 질병의 진행 상태를 나타내는 점수로 표현된다.
수득된 결과들은, 8 개월 동안, 2 개의 치료군 (2 mg/일의 SR 57746 A 및 플라시보) 이 연구되는 3 개의 주요 변수: 호흡 폐활량, 근육 강도 및 노리스 기능 스케일에 대해 점차적으로 상당한 차이를 나타낸다는 것을 보여준다.
8 개월간 SR 57746 A 로 치료받은 환자들의 진행 경사의 정도는 플라시보로 치료받은 환자들 보다 40 % 정도 더 낮다.
상기 연구에 의해 수득된 결과들은 SR 57746 A 가 ALS 의 진행을 상당히 저하시킬 수 있다는 것을 보여준다. 8 개월간의 치료 중에 관찰된 바와 같이, 제품은 또한 매우 양호한 내성을 나타낸다.
또 다른 관점으로, 본 발명은 유효 투여량의 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 또는 약학적으로 허용가능한 산부가염 중 하나를 상기 질병을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것으로 구성되는 근위축성측삭경화증 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, SR 57746 은 그 자체로 또는 다른 활성성분, 특히 리루졸과 함께 조합 요법으로 또는 동일한 약제 형태로 투여될 수 있다.
보다 특히, 본 발명은 근위축성측삭경화증의 치료를 목적으로 하는 약제의 제조를 위한 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 2-아미노-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 용도에 관한 것이다.
SR 57746 및 리루졸 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염을 혼합하여 함유하는 약제학적 조성물, 및 근위축성측삭경화증의 치료를 목적으로 하는 약제의 제조를 위한 상기 혼합의 용도는 본 발명의 또 다른 측면을 구성한다.
따라서, 본 발명은 또한 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 2-아미노-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가염이 활성성분으로 존재하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 조성물은 SR 57746, 및 ALS 의 치료에 활성이 있는, IGF-1 (인슐린-유사 성장 인자) 및 BDNF (뇌에서 유래된 신경영양성 인자) 와 같은 단백질 성장 인자를 함유한다.
그리하여, 또 다른 측면으로, 본 발명은 BDNF, IGF-1 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 또다른 활성성분과 결합된, 근위축성측삭경화증의 치료를 목적으로 하는 약제의 제조를 위한 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염중 하나의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 유효 투여량의 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염 중 하나 및 유효 투여량의 2-아미노-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염 중 하나를 상기 질병을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것으로 구성된 ALS 치료방법에 관한 것으로, 상기 투여는 동시에, 순차적으로 또는 경시적으로 한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 유효 투여량의 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염 중 하나 및 BDNF, IGF-1 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 유효 투여량의 또다른 유효성분을 상기 질병을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것으로 구성된 ALS 치료방법에 관한 것으로, 상기 투여는 동시에, 순차적으로 또는 경시적으로 한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 하기:
(a) 하나 이상의 단위 투여량의 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나; 및
(b) 하나 이상의 단위 투여량의 2-아미노-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸, BDNF, IGF-1 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나,
를 함유하는 ALS 의 치료를 목적으로 하는 키트에 관한 것으로, 상기 키트는 성분 (a) 및 (b)를 동시에, 순차적으로 또는 경시적으로 투여하도록 되어있다.
SR 57746 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염은 바람직하게는 경구 투여된다.
경구 투여되는 본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 활성성분으로써 사용되는, SR 57746 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 언급된 질환의 치료를 위해서, 통상적인 약제학적 담체와 혼합된 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다. 투여의 적절한 단위 형태로는, 예를 들어, 분할될 수 있는 정제, 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구 투여되는 용액 또는 현탁액이 포함된다.
고형 조성물이 정제의 형태로 제조되는 경우, 주요 활성성분은 젤라틴, 전분, 락토스, 스테아르산 마그네슘, 활석, 아라비아검 등과 같은 약제학적 부형제와 혼합된다. 정제는 수크로스 또는 기타 적절한 물질로 피복될 수 있고, 또는 서방성 또는 지연성을 갖도록 또한 정해진 양의 활성성분이 지속적으로 방출되도록 처리될 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태로의 제조는 활성성분을 희석제와 혼합하고 생성된 혼합물을 연질 또는 경질의 젤라틴 캡슐에 넣음으로써 수득된다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 제조는, 바람직하게는 칼로리가 없는 감미료, 방부제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 향료 및 적절한 착색제와 함께 활성성분을 함유할 수 있다.
수분산 가능한 분말 또는 과립은 분산제 또는 습윤제와 함께 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁제와 함께, 뿐만 아니라 감미료 또는 맛 보정제와 함께 혼합된 활성성분을 함유할 수 있다.
활성성분은 또한 선택적으로 하나 이상의 담체 또는 첨가제를 갖는, 마이크로캡슐로 제형될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 활성성분은 시클로덱스트린, 그의 에테르 또는 그의 에스테르 중의 봉입 착물의 형태일 수 있다.
투여되는 활성성분의 양은 항상 질병의 진행 정도 및 환자의 연령 및 체중에 따라 다르다. 그러나, 단위 투여량은 일반적으로 0.5 ∼ 10 mg, 유리하게는 1 ∼ 5 및 바람직하게는 1 ∼ 3 mg, 예를 들어, 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3 mg 의 활성성분을 함유한다. 상기 단위 투여량은 보통 1 일 1 회 이상, 바람직하게는 1 일 1 ∼ 3 회 투여되고, 사람에게 있어서 전체 투여량은 1 일당 0.5 ∼ 50 mg, 예를 들어, 1 일당 1 ∼ 20 mg 으로 다양하다.
SR 57746 가 기타 활성성분들, 특히 리루졸과 결합되어 투여되는 경우, 투여량은 질병의 정도 및 환자의 연령 및 체중에 따라서, 각 약제에 대해 투여되는 투여량으로 부터 선택된다. 유리한 결합은 단위 투여량에 대해 0.5 ∼ 10 mg 의 SR 57746 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 및 30 ∼ 100 mg 의 리루졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나를 함유하고, 특히 약제학적 부형제와 혼합된, 단위 투여량에 대해 0.5 mg 의 SR 57746 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 및 50 mg 의 리루졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나, 1 mg 의 SR 57746 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 및 50 mg 의 리루졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나, 1.5 mg 의 SR 57746 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 및 50 mg 의 리루졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나, 또는 2 mg 의 SR 57746 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 및 50 mg 의 리루졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나를 함유하는 것이 바람직하다. 상기 단위 투여량은 1 일 1 또는 2 회 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 국한되지 않고, 하기 실시예에 의해 설명된다.
실시예 1 ∼ 3
0.5 mg, 1 mg 또는 2 mg 의 SR 57746을 함유하는 젤라틴 캡슐을 제조한다 [EP-A-0 101 381 에 기재된 바와 같이 제조한다].
생성물 SR 57746 A 는 0.200 mm 메쉬를 통해 체친다음 부형제들과 예비 혼합된다. 상기 혼합물을 0.315 mm 메쉬를 통해 체치고, 재혼합한 다음 다시 0.315 mm 메쉬를 통해 체친다. 최종 혼합한 후, 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
| SR 57746 A | 0.548 mg | 1.096 mg | 2.192 mg |
| 개질된 옥수수 전분 | 142.852 mg | 142.304 mg | 141.208 mg |
| 미정질 셀룰로스 | 26.0 mg | 26.0 mg | 26.0 mg |
| 무정형 콜로이드성 실리카 | 0.20 mg | 0.20 mg | 0.20 mg |
| 스테아르산 마그네슘 | 0.40 mg | 0.40 mg | 0.40 mg |
Claims (12)
1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 또는 약학적으로 허용가능한 산부가염의 하나를 활성성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 근위축성측삭경화증 치료용 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 산부가염이 염화수소인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단위투여 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 3 항에 있어서, 단위투여 형태가 0.5 내지 10 mg 의 활성성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 4 항에 있어서, 단위투여 형태가 1 내지 5 mg 의 활성성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 3 항에 있어서, 경구투여용 조성물 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 2-아미노-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 활성성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 근위축성측삭경화증 치료용 약제학적 조성물.
제 7 항에 있어서, 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 0.5 내지 10 mg 및 2-아미노-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸 30 내지 100 mg 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 8 항에 있어서, 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 0.5 mg 및 2-아미노-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸 50 mg 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 8 항에 있어서, 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 1 mg 및 2-아미노-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸 50 mg 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 8 항에 있어서, 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 1.5 mg 및 2-아미노-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸 50 mg 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 8 항에 있어서, 1-(2-나프트-2-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 2 mg 및 2-아미노-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸 50 mg 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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