JP3468526B2 - 筋萎縮性側索硬化症治療薬調製のための１−（２−ナフタ−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの使用 - Google Patents

筋萎縮性側索硬化症治療薬調製のための１−（２−ナフタ−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの使用

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）治療薬調製の
ための１−（２−ナフタ−２−イルエチル）−４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジンまたは医薬的に許容される酸とその付加塩
の使用に関する。
ALSは、筋萎縮を生じ、しばしば、数年で致命的な呼
吸機能不全に進行する重篤な進行性運動ニューロン疾患
である。
ALSについて、非常にわずかな製品しか研究されてい
ない。特に、例えば、Annals of Neurology,1995,38,97
1およびNature,1992,360,753−759に開示されているIGF
−１（インスリン様成長因子１）およびBDNF（脳由来神
経栄養因子）などのペプチド化合物が挙げられる。
この疾患について試験された唯一の非ペプチド化合物
は、化学名が２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベ
ンゾチアゾールであるリルゾール（riluzole）であり、
これは、ALSに罹患している患者の特定のグループにお
いて疾患の進行を徐々に低下させる能力を有することが
明らかであるが（G.Bensimon et al.,N.Engl.J.Med.,19
94,330,585−591;Scrip,1995,No.2035:21）、現在、こ
の疾患の治療において効果的な生成物は、医薬市場で全
く入手不可能である。前掲のG.Bensimon et al.による
文献によると、リルゾールは、ALSに罹患している患者
の生存を延長するが、喘息、痙性およびトランスアミナ
ーゼレベルの増加などの副作用が該患者の生活の質を害
する。
EP−Ａ−458696には、神経変性状態に抗する薬物の調
製のための、該文献ではSR 57746と称される１−（２−
ナフタ−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンの使
用が開示されている。該文献では、SR 57746の神経栄養
活性は、記憶障害、血管痴呆（vascular dementia）、
脳炎後障害、脳卒中後障害、頭蓋外傷による外傷後症候
群、脳無酸素症由来の障害、アルツハイマー病、老年痴
呆、ハンティングトン舞踏病およびパーキンソン病など
の皮質下痴呆、AIDSにより生じる痴呆、交感神経または
感覚神経に対する病的状態または損傷由来のニューロパ
シー、脳水腫などの脳疾患、ならびに脊髄小脳変性にお
いて有用であると示されている。
神経系に対するSR 57746の神経栄養作用は、NGF、神
経成長因子（EP−Ａ−458696）のものと同様であり、特
に、NGF系の効果を誘発することにより神経保護を与え
ると言われている（J.Fournier,Neuroscience,1993,55
（３）,629−641）。
今、SR 57746または医薬的に許容される酸とその付加
塩の一の投与により、ALSの進行が有意に低下し、同時
に患者の生活の質が改善されることが見いだされた。NG
Fは、例えば、Neuron,1988,1（４）,335−43;J.Comp.Ne
urol.,1982,210/2,174−189;およびEur.J.Neurosci.,19
93,5（５）,466−474に開示されているように、運動ニ
ューロンに対する栄養因子であるとは言われていないの
で、SR 57746のこの治療作用は、NGFの放出に関連して
いない。
したがって、ALSの治療におけるSR 57746の活性は、
予想されない。
したがって、態様の一によると、本発明は、筋萎縮性
側索硬化症治療薬調製のための１−（２−ナフタ−２−
イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンまたは医薬的に
許容される酸とその付加塩の一の使用に関する。
この疾患におけるSR 57746の臨床活性は、ALSの臨床
的および機能的徴候に対する活性インデックスを評価す
るためならびに１−（２−ナフタ−２−イルエチル）−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジン・塩酸塩（SR 57746 A）の長期投
与後の耐性を評価するために行われる研究により示され
た。
この任意二重盲検臨床試験では、54人の患者にSR 577
46 Aを遊離塩2mg/日に相当する用量で８カ月間経口投与
した。本明細書に記載される用量は、該投与単位で投与
されるかまたは該投与単位に含まれる遊離塩の量を表
す。
ALSの治療におけるSR 57746 Aの活性を評価する際に
いくつかの変数が考慮された：特に： 最大呼吸容量を測定するための肺活量； 筋肉の強度を評価するための筋肉試験； 反射を評価するための神経学的試験；および 患者のある種の運動能力を評価するためのノリス検査
（延髄または四肢）。
試験下の化合物の効力の評価は、健康な対象体と比較
して患者の疾患の進行状態を示すスコアの形態で表され
る。
得られた結果により、８カ月間、２つの処置グループ
（SR 57746 Aおよびプラシーボ2mg/日）が研究された３
つの主変数について顕著な差異を徐々に示すことが判明
する：呼吸肺活量、筋肉強度およびノリス機能的スケー
ル。
SR 57746 Aで８カ月間治療した患者の進行勾配の平均
は、プラシーボで処置した患者のものよりも40％低いオ
ーダーのものである。
この研究により得られた結果は、SR 57746 AがALSの
進行を有意に遅らせる能力を有することを示す。該生成
物は、また、非常に充分な耐性のあるものであり、８カ
月の治療期間じゅう観察された。
別の態様によると、本発明は、筋萎縮性側索硬化症に
罹患している患者に１−（２−ナフタ−２−イルエチ
ル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジンまたは医薬的に許容される
塩とのその付加塩の有効用量を投与することからなる、
筋萎縮性側索硬化症の治療方法に関する。
本発明によると、SR 57746は、それ自体で、または、
他の活性成分と一緒に、特に、組合せ治療において、ま
たは同一医薬形態で、リルゾールと一緒に投与すること
ができる。
さらに詳しくは、本発明は、筋萎縮性側索硬化症治療
薬調製のための１−（２−ナフタ−２−イルエチル）−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジンおよび２−アミノ−６−トリフル
オロメトキシベンゾチアゾールまたは医薬的に許容され
る酸とのそれらの付加塩の使用に関する。
SR 57746およびリルゾールまたは医薬的に許容される
塩の組合せを含有してなる医薬組成物、ならびに、筋萎
縮性側索硬化症治療薬調製のための該組合せの使用は、
本発明のさらなる態様を構成する。
したがって、本発明は、また、１−（２−ナフタ−２
−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび２−アミ
ノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾールまたは
医薬的に許容される酸とのそれらの付加塩が活性成分と
して存在する医薬組成物にも関する。
他の組成物は、SR 57746ならびにALSの治療に活性の
あるIGF−１（インスリン様成長因子）およびBDNF（脳
由来神経栄養因子）などのタンパク質成長因子を含有す
る。
したがって、別の態様によると、本発明は、BDNF、IG
F−１およびそれらの医薬的に許容される塩から選択さ
れた別の活性成分と組み合わせた、筋萎縮性側索硬化症
治療薬調製のための、１−（２−ナフタ−２−イルエチ
ル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジンまたは医薬的に許容される
酸とその付加塩の一の使用に関する。
別の態様によると、本発明は、ALSに罹患している患
者に１−（２−ナフタ−２−イルエチル）−４−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒド
ロピリジンまたは医薬的に許容される酸とのその付加塩
の一の有効用量を投与することからなり、該投与が同
時、逐次または期間じゅうであるALSの治療方法にも関
する。
別の態様によると、本発明は、ALSに罹患している患
者に１−（２−ナフタ−２−イルエチル）−４−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒド
ロピリジンまたは医薬的に許容される酸とその付加塩の
一の有効用量ならびにBDNF、IGF−１およびそれらの医
薬的に許容される塩から選択された他の活性成分の有効
用量を投与することからなり、該投与が同時、逐次また
は期間じゅうであるALSの治療方法にも関する。
別の態様によると、本発明は、また、 （ａ）１−（２−ナフタ−２−イルエチル）−４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジンまたはその医薬的に許容される塩の一の１
以上の単位用量；および （ｂ）２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチ
アゾール、BDNF、IGF−１またはそれらの医薬的に許容
される塩の一の１以上の単位用量 を含有してなる、該成分（ａ）および（ｂ）を同時、逐
次、または期間じゅう投与するためのALSの治療用キッ
トにも関する。
SR 57746および医薬的に許容される酸とその付加塩
は、経口投与されるのが好ましい。
経口投与用の本発明医薬組成物において、活性成分と
して用いられるSR 57746またはその医薬的に許容される
塩は、上記病訴の治療のために、慣用の医薬担体と混合
した単位投与形態で動物およびヒトに投与することがで
きる。適切な単位投与形態としては、例えば、分割可能
な錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒剤および経
口投与用溶液剤または懸濁液剤が挙げられる。
固体組成物が錠剤の形態で調製される場合、主活性成
分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸
マグネシウム、タルカム、アラビアガムなどの医薬ビヒ
クルと混合する。該錠剤は、スクロースまたは他の適切
な物質で被覆することができ、または、それらは、持続
活性または遅延活性を有するようにおよび予め決定され
た量の活性成分を連続的に放出するように処理すること
ができる。
ゼラチンカプセル剤の形態の調製物は、活性成分を希
釈剤と混合し、ゼラチン軟カプセルまたはゼラチン硬カ
プセル中に注ぐことにより得られる。
シロップ剤またはエリキシル剤の形態の調製物は、好
ましくは無カロリーである甘味料、防腐剤としてのメチ
ルパラベンおよびプロピルパラベン、フレーバーリング
ならびに適切な着色料と一緒に活性成分を含有すること
ができる。
水分散可能な粉末剤または顆粒剤は、分散剤もしくは
湿潤剤またはポリビニルピロリドンなどの懸濁化剤およ
び甘味料もしくは矯味剤と混合した活性成分を含有する
ことができる。
活性成分は、また、所望により１以上の担体または添
加剤を有していてもよい、マイクロカプセル剤として製
剤化することもできる。
本発明の医薬組成物では、活性成分は、また、シクロ
デキストリン、それらのエーテルまたはそれらのエステ
ル中の包含複合体の形態であってもよい。
活性成分の投与量は、相変わらず、疾患の進行程度な
らびに患者の年齢および体重に依存する。それにもかか
わらず、単位用量は、一般に、活性成分0.5〜10mg、好
都合には、１〜5mg、好ましくは、１〜3mg、例えば、
１、1.5、２、2.5または3mgを含有してなる。これらの
単位用量は、通常、１日１回以上、好ましくは、１日１
〜３回投与され、ヒトにおける全投与量は、１日当たり
0.5〜50mg、例えば、１日当たり１〜20mgを変動する。
SR 57746を他の活性成分と、特にリルゾールと組み合
わせて投与する場合、用量は、疾患の重篤度ならびに患
者の年齢および体重に依存して、各薬物について投与さ
れる用量から選択される。好都合な組み合わせは、投与
単位当たり、SR 57746またはその医薬的に許容される塩
の一0.5〜10mgおよびリルゾールまたはその医薬的に許
容される塩の一30〜100mgを含有し、特に好ましくは、
医薬賦形剤と混合した、投与単位当たり、SR 57746もし
くはその医薬的に許容される塩の一0.5mgおよびリルゾ
ールもしくはその医薬的に許容される塩の一50mgを含有
するもの、SR 57746もしくはその医薬的に許容される塩
の一1mgおよびリルゾールもしくはその医薬的に許容さ
れる塩の一50mgを含有するもの、SR 57746もしくはその
医薬的に許容される塩の一1.5mgおよびリルゾールもし
くはその医薬的に許容される塩の一50mgを含有するも
の、またはSR 57746もしくはその医薬的に許容される塩
の一2mgおよびリルゾールもしくはその医薬的に許容さ
れる塩の一50mgを含有するものが特に好ましい。これら
の投与単位は、１日１または２回投与することができ
る。
以下の非限定実施例は、本発明を説明する。
実施例１〜３ SR 57746（EP−Ａ−0 101 381の開示に従って製造し
た）0.5mg、1mgまたは2mgを包有するゼラチンカプセル
剤を調製する。
生成物SR 57746 Aを0.200mmメッシュを介してフルイ
にかけ、次いで、賦形剤と予備混合する。この混合物を
0.315mmメッシュを介してフルイにかけ、再混合し、次
いで、0.315mmメッシュを介して再度フルイにかける。
最終混合後、該ゼラチンカプセル剤に充填する。
SR 57746 A 0.548mg 1.096mg 2.192mg 修飾コーンスターチ 142.852mg 142.304mg 141.208mg 微結晶性セルロース 26.0mg 26.0mg 26.0mg 無水コロイド状シリカ 0.20mg 0.20mg 0.20mg ステアリン酸マグネシウム 0.40mg 0.40mg 0.40mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平７−504655（ＪＰ，Ａ) Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，1993年, Ｖｏｌ．55，Ｎｏ．３，ｐ．629−641 ＮＡＴＵＲＥ，1992年12月31日，Ｖｏ ｌ．360，Ｎｏ．24，ｐ．753−755 ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ ＮＥＵＲ ＯＬＯＧＹ，1993年，Ｖｏｌ．124，ｐ. 73−88 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/4418,31/428 A61K 38/30,38/18 C07D 211/70,277/82 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】活性成分として１−（２−ナフタ−２−イ
    ルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
    −1,2,3,6−テトラヒドロピリジンまたは医薬的に許容
    される酸とその付加塩を含有することを特徴とする筋萎
    縮性側索硬化症の治療用医薬組成物。
  2. 【請求項２】酸付加塩が塩酸塩である請求項１記載の医
    薬組成物。
  3. 【請求項３】単位投与形態である請求項１または２記載
    の医薬組成物。
  4. 【請求項４】単位投与形態が活性成分0.5〜10mgを含有
    してなる請求項３記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】単位投与形態が活性成分１〜5mgを含有し
    てなる請求項４記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】経口投与用組成物形態である請求項３〜５
    のいずれか１項記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】活性成分として１−（２−ナフタ−２−イ
    ルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
    −1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび２−アミノ−
    ６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾールまたは医薬
    的に許容される酸とのそれらの付加塩を含有することを
    特徴とする筋萎縮性側索硬化症の治療用医薬組成物。
JP51637097A 1995-10-26 1996-10-25 筋萎縮性側索硬化症治療薬調製のための１−（２−ナフタ−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの使用 Expired - Fee Related JP3468526B2 (ja)

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FR9512635A FR2740343B1 (fr) 1995-10-26 1995-10-26 Utilisation de la 1-(2-napht-2-yl-ethyl)-4- (3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de la sclerose laterale amyotrophique
FR95/12635 1995-10-26
FR9607336 1996-06-13
FR96/07336 1996-06-13
PCT/FR1996/001674 WO1997015304A1 (fr) 1995-10-26 1996-10-25 Utilisation de la 1-(2-napht-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de la sclerose laterale amyotrophique

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