CZ129698A3 - Použití 1-(2-naft-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu pro přípravu léčiva pro léčení amyotrofické laterální sklerózy - Google Patents
Použití 1-(2-naft-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu pro přípravu léčiva pro léčení amyotrofické laterální sklerózy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ129698A3 CZ129698A3 CZ981296A CZ129698A CZ129698A3 CZ 129698 A3 CZ129698 A3 CZ 129698A3 CZ 981296 A CZ981296 A CZ 981296A CZ 129698 A CZ129698 A CZ 129698A CZ 129698 A3 CZ129698 A3 CZ 129698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- trifluoromethylphenyl
- ylethyl
- tetrahydropyridine
- milligrams
- Prior art date
Links
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 12
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 12
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 claims 2
- CZRZZGFOZFNPPS-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalen-2-ylbutyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine Chemical compound C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(CCC)N1CCC(=CC1)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F CZRZZGFOZFNPPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 9
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 7
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 6
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Použití 1- (2-naft-2-ylethyl) -4- (3-trif luormethylf enyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridinu pro přípravu léčiva pro léčení amyotrofické laterální sklerózy
Oblast vynálezu
Vynález se týká použití 1-(2-naftyl-2-ylethyl)4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu nebo jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiv určených k léčení amyotrofické laterální sklerózy (ALS).
ALS je závažné onemocnění motorického neuronu s progresivním vývojem, který vede ke svalové atrofii a nejčastěji způsobuje během několika let života smrtelnou dýchací nedostatečnost.
Dosavadní stav techniky
Velmi málo produktů pro léčení ALS je ve fázi výzkumu, jsou to zvláště peptidické sloučeniny, například IGF-1 (růstový faktor 1 podobný inzulínu neboli Insulin-like Growth Factor 1) a BDNF (mozkový neurotrofní faktor nebolí Brain Derived Neurotrophic Factor), které jsou uváděny v publikaci : Annals of Neurology, 1995, 38:971 a Nátuře, 1992, 360:753-759.
Jedinou nepeptidickou sloučeninou, která byla testována pro léčení tohoto onemocnění je riluzol, chemickým názvem 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazol, který by pravděpodobně byl schopen zpomalit vývoj onemocnění u určité skupiny pacientů trpících ALS ( viz publikace :
• · ·
->· · ·· * • 4· · • · · · • · · ···· r
G.Bensimon a kol., N. Engl.J.Med. , 1994, 330:585-591; Scrip, 1995, No 2035:21), ale žádný z účinných výrobků pro léčení tohoto onemocnění není v současné době k dispozici na farmaceutickém trhu. Podle výše uvedeného článku
G.Bensimona a kol. prodlužuje riluzol dobu života pacientů zasažených ALS, ale vedlejší účinky, například asthénie, spasticita a zvýšení hladiny transamínáz, zhoršují kvalitu života těchto pacientů.
Evropský patent EP-A-458696 popisuje použití 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu, v literatuře označovaného SR 57746, pro výrobu léčiv určených potlačování neurodegenerativním stavům. V tomto dokumentu je uváděno, že neurotrofní aktivita SR 57746 indikována je vhodná pro léčení poruch paměti, vaskulární demence, post-encefalitických potíží, post-apoplektických potíží, post-traumatických syndromů způsobených lebečním poraněním, potíží způsobených cerebrální anoxií, Alzheimerovy choroby, senilní demence, subkortikální demence, například Huntingtonovy choroby a Parkinsonovy choroby, demence vyvolané AIDS, neuropathií pocházejících od morbidity nebo poškození sympatických nebo sensorních nervů, mozkových nemocí, například otoku mozku, a spinocerebelárních degenerací.
Neurotrofní účinek SR 57746 na nervový systém se podobá působení NGF, neboli Nerve Growth Factor (EP-A-458696), přičemž se zejména uvádí, že zajišťuje neuroprotekci tím, že vyvolává reakci systému NGF (viz.
J. Fournier, Neuroscience, 1993, 55(3):629-641).
• 9 • 9
9 ·
9* 9«
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že podávání SR 57746 nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami výrazně zpomalí vývoj ALS a současně také zlepší kvalitu života pacientů. Tento terapeutický účinek SR 57746 není vázán na uvolnění NGF, protože ten není považován za trofický faktor pro motoneurony, jak je to uvedeno například v publikacích : Neuron, 1988,
1(4):335-43; J. Comp. Neurol., 1982, 210/2:174-189; a Eur.
J. Neurosci., 1993, 5(5):466-474.
Tento účinek SR 57746 při léčení ALS tudíž není možno očekávat.
Prvním z aspektů předmětného vynálezu je tudíž použití 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiv určených k léčení amyotrofické laterální sklerózy.
Klinická aktivita SR 57746 u tohoto onemocnění byla potvrzena studií realizovanou s cílem zhodnotit indexy aktivity na klinické a funkční příznaky ALS a zhodnotit toleranci po dlouhodobém podávání hydrochloridu 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu (SR 57746 A).
Při tomto randomizovaném klinickém testu na dvojité mrknutí byl 54 pacientům podáván SR 57746 A orální cestou v dávce odpovídající 2 miligramy/den volné báze, po dobu 8 měsíců. Dávky uvedené v tomto popisu se vždy vztahují na množství volné báze podávané nebo obsažené v jednotkové • · 9 dávce.
Pro zhodnocení této aktivity SR 57746 A při léčení ALS bylo vzato v úvahu několik variant, zvláště:
- test vitální kapacity, kterým se měřila maximální dýchací kapacita;
- svalový test, kterým byla hodnocena svalová síla;
- neurologická zkouška, kterou byly hodnoceny reflexy;
- Norrisovy zkoušky (týkající se bulvy a končetin), kterými se hodnotila schopnost pacientů provádět určité pohyby.
Hodnocení účinnosti sloučeniny při zkouškách je vyj ádřeno j ako skóre, které vyj adřuj e stav vývoj e nemoci u pacienta ve vztahu ke zdravým subjektům.
Získané výsledky ukazují, že pro dvě léčené skupiny (jedné podána dávka 2 miligramy/den SR 57746 A a druhé placebo) se výsledky léčení v průběhu 8 měsíců postupně odlišovaly, a sice výrazným způsobem pro všechny tři základní studované varianty: vitální respirační kapacitu, svalovou sílu a Norrisovu funkční stupnici.
Průměrné hodnoty pro směrnice vztahuj ící se k průběhu léčení u pacientů léčených po dobu 8 měsíců SR 57746 A jsou řádově o 40 % nižší než průměrné hodnoty v případě pacientů léčených placebem.
Výsledky získané v této studii ukazují, že SR 57746 A je schopen výrazným způsobem zpomalit vývoj ALS. Tento produkt je rovněž velmi dobře snášen, jak bylo zjištěno v průběhu 8 měsíců léčení.
Podle dalšího ze svých aspektů se tento vynález týká metody léčení amyotrofické laterální sklerózy, která zahrnuje podávání účinné dávky 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, nebo některé z adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami odvozených od této sloučeniny pacientům trpících touto nemocí.
Podle tohoto vynálezu může být SR 57746 podáván samostatně nebo v kombinaci s j inými účinnými látkami, zvláště s riluzolem při kombinované terapii nebo ve stejné farmaceutické formě.
Tento vynález se týká zvláště použití 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu a 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu nebo jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiva určeného k léčení amyotrofické laterální sklerózy.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek obsahující kombinaci SR 57746 a riluzolu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a použití této kombinace pro výrobu léčiv určených k léčení amyotrofické laterální sklerózy, což představuje další aspekty tohoto vynálezu.
Předmětem vynálezu je tedy rovněž farmaceutický prostředek, který obsahuje jako účinné látky 1-(2-naft-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin a 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazol nebo jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
• · · · • · ·
Další kompozice obsahují SR 57746 a proteinové růstové faktory, například IGF-1 (růstový faktor podobný inzulínu Insulin-like Growth Factor) a BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) účinné při léčení ALS.
Podle j iného ze svých aspektů se vynález rovněž týká použití 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiv určených k léčení amyotrofické laterální sklerózy v kombinaci s jinou účinnou látkou vybranou ze skupiny zahrnující BDNF, IGF-1 nebo jejich farmaceuticky přijatelnými solemi.
Podle dalšího aspektu se tento vynález týká rovněž metody léčení ALS, která spočívá v tom, že se pacientovi trpícímu touto chorobou podává účinná dávka l-(2-naftyl2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, a účinná dávka
2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, přičemž je toho podávání současné, postupné nebo rozložené v čase.
Podle dalšího aspektu se vynález týká rovněž metody léčení ALS, která spočívá v tom, že se pacientovi trpícímu touto chorobou podává účinná dávka 1-(2-naftyl-2-ylethyl)4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, a účinná dávka další účinné látky vybrané ze skupiny zahrnující BDNF a IGF-1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž je toto podávání současné, postupné • · · · · · • fl fl flfl • fl · fl « • * • fl • flflfl fl nebo rozložené v čase.
Podle jiného aspektu se tento vynález týká rovněž kitu, který je určena k léčení ALS, a která obsahuje:
(a) jednu nebo více jednotkových dávek 1-(2-naftyl-2ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí; a (b) jednu nebo více jednotkových dávek 2-amino-6trifluormethoxybenzothiazolu, BDNF nebo IGF-1 nebo některé z jejich farmaceuticky přijatelných solí;
přičemž je tento kit je určen k současnému, postupnému nebo v čase rozloženému podávání složek (a) a (b).
SR 57746 a jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami jsou s výhodou podávány orální cestou.
Ve farmaceutických prostředcích pro orální podávání podle tohoto vynálezu může být SR 57746 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl použitá jako účinná složka podávána v jednotkové dávkové formě, přičemž v tomto případě je ve směsi s klasickými farmaceutickými nosičovými materiály a tato forma je určena k podávání zvířatům a lidem za účelem léčení výše uvedených nemocí. Mezi vhodné jednotkové dávkové formy patří například tablety, které jsou eventuelně dělitelné, želatinové kapsle, prášky, granule a perorální roztoky nebo suspenze.
Při přípravě pevné kompozice ve formě tablet, se hlavní účinná složka míchá s farmaceutickým vehikulem, například se želatinou, amidonem, laktozou, stearátem hořečnatým, mastkem, arabskou gumou nebo podobnými j inými
9
99
9 9 9 · 999
9 9 9 · ·· 9 9 9
9 9 9
I látkami. Tablety se mohou obalit sacharozou nebo jinými vhodnými materiály nebo je možné je zpracovat tak, aby měly prodlouženou nebo retardovanou aktivitu a aby kontinuálně uvolňovaly předem stanovené množství účinné látky.
Příprava prostředků ve formě želatinových kapslí je realizována smícháním účinné složky s rozpouštědlem a nalitím získané směsi do měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí.
Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou složku spolu se sladidlem, s výhodou nekalorickým, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptiky, stejně jako chuťovou složku a vhodné barvivo.
Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s disperzními nebo smáčecími činidly, nebo se suspendačními činidly, například polyvinylpyrrolidonem, stejně jako se sladidly nebo činidly upravuj ícími chuť.
Účinná látka může být rovněž formulována ve formě mikrokapslí, případně s jedním nebo více nosiči nebo aditivy.
Ve farmaceutických kompozicích podle tohoto vynálezu může být účinná látka rovněž ve formě inkluzního komplexu v cyklodextrinech, jejich etherech nebo esterech.
Množství podávané účinné látky závisí, podobně jako ve všech případech, na stupni pokročilosti choroby stejně jako na věku a hmotnosti pacienta. Nicméně je možno uvést, že jednotkové dávky obvykle obsahují 0,5 až 10 miligramů, tt 9
9
s výhodou 1 až 5 miligramů, nejčastěji 1 až 3 miligramy, například 1, 1,5, 2, 2,5 nebo 3 miligramy účinné látky. Tyto jednotkové dávky jsou podávány obecně jednou nebo několikrát denně, ve výhodném provedení j ednou až třikrát denně, přičemž celková dávka se u člověka pohybuje v rozmezí 0,5 až 50 miligramu za den, například 1 až 20 miligramů za den.
V případě, že se SR 57746 podává ve spojení s jinými účinnými látkami, zvláště s riluzolem, potom jsou tato dávkovaná množství zvolena tak, jako by každá z těchto účinných látek byla podávána zvlášť, přičemž tato volba rovněž závisí na vážnosti onemocnění, věku a hmotnosti pacienta. Tyto kombinace s výhodou obsahují 0,5 až 10 miligramů SR 57746 nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí a 30 až 100 miligramů riluzolu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí v jednotlivé dávce, přičemž podle ještě výhodnějšího provedení tyto kombinace obsahují 0,5 miligramu SR 57746 nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí a 50 miligramů riluzolu nebo jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí, nebo 1 miligram SR 57746 nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí a 50 miligramů riluzolu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí, nebo 1,5 miligramu SR 57746 nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí a 50 miligramů riluzolu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí, nebo 2 miligramy SR 57746 nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí a 50 miligramů riluzolu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí, přičemž tyto podíly jsou v jednotkové dávce ve směsi s farmaceutickým excipientem, jsou zvláště výhodné. Tyto jednotlivé dávky mohou být podávány 1 nebo 2 krát denně.
• · • · · · • · ► 4
I I *·
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech je vynález blíže popsán s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní, přičemž ovšem nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
Příklady 1 až 3
Podle těchto příkladů byly připraveny želatinové kapsle obsahující 0,5 miligramu, 1 miligram a 2 miligramy SR 57746 (podle popisu v evropském patentu EP-A-0 101 381). Produkt SR 57746 A byl proset na průměr 0,200 milimetru a poté byl předběžně smíchán s excipienty. Tato směs byla proseta na průměr 0,315 milimetru, znovu smíchána a poté znovu proseta na průměr 0,315 milimetru. Po posledním smíchání bylo provedeno plnění do želatinových kapsli.
| - SR 57746 A | 0,548 mg | 1,096 mg | 2,192 mg |
| - Modifikovaný | |||
| kukuřičný škrob | 142,852 mg | 142,304 mg | 141,208 mg |
| - Mikrokrystalická | |||
| celulóza | 26,0 mg | 26,0 mg | 26,0 mg |
| - Bezvodý koloidní | |||
| oxid křemičitý | 0,20 mg | 0,20 mg | 0,20 mg |
| - Stearát hořečnatý | 0,40 mg | 0,40 mg | 0,40 mg |
IV 42^£-%·
Claims (15)
1. Použití 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridinu nebo některé z jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiv určených k léčení amyotrofické laterální sklerózy.
2. Použití podle nároku 1, kde adiční sůl kyseliny je hydrochlorid.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde léčivem je farmaceutická kompozice ve formě jednotkové dávky.
4. Použití podle nároku 3, ve kterém jednotková dávková forma obsahuje 0,5 až 10 miligramů účinné látky.
5. Použití podle nároku 4, ve kterém jednotková dávková forma obsahuje 1 až 5 miligramů účinné látky.
6. Použití podle některého z předchozích nároků 3 až 5, kde farmaceutická kompozice je ve formě kompozice pro perorální podávání.
7. Použití 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridinu a 2-amino-6trifluormethoxybenzothiazolu nebo adičních solí této sloučeniny s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiva určeného k léčení amyotrofické laterální sklerózy.
to to * «·· · ♦ • · · • « · «
8. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jako účinné látky 1-(2-naftyl-2-ylethyl)4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin a 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazol nebo jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 10 miligramu
1- (2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu a 30 až 100 miligramů
2- amino-6-trifluormethoxy- benzothiazolu nebo jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 miligramu
1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu a 50 miligramů 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu nebo jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje 1 miligram 1-(2-naftyl-2ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu a 50 mg 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu nebo jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje 1,5 miligramu
1- (2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu a 50 miligramů
2- amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu nebo jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
• · ί ♦ · · w « 0 9 «· ··
0 * * · * 9 99 • 9 · 9 · • · · ·· · ·
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje 2 miligramy
1- (2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)1.2.3.6- tetrahydropyridinu a 50 miligramů
2- amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu nebo jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
14. Použití 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylf enyl) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridinu nebo jeho adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiv určených k léčení amyotrofické laterální sklerózy v kombinaci spojení s jinou účinnou látkou vybranou ze skupiny zahrnující BDNF, IGF-1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
15. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuj e 1-(2-naftyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)1.2.3.6- tetrahydropyridin a další účinnou látku vybranou ze skupiny zahrnující BDNF, IGF-1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9512635A FR2740343B1 (fr) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | Utilisation de la 1-(2-napht-2-yl-ethyl)-4- (3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de la sclerose laterale amyotrophique |
| FR9607336 | 1996-06-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ129698A3 true CZ129698A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ293360B6 CZ293360B6 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=26232287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981296A CZ293360B6 (cs) | 1995-10-26 | 1996-10-25 | Léčivo pro léčení amyotrofické laterální sklerózy |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6043251A (cs) |
| EP (1) | EP0866704B1 (cs) |
| JP (1) | JP3468526B2 (cs) |
| KR (1) | KR100472793B1 (cs) |
| CN (1) | CN1104241C (cs) |
| AT (1) | ATE200423T1 (cs) |
| AU (1) | AU719342B2 (cs) |
| BR (1) | BR9611124A (cs) |
| CA (1) | CA2235747C (cs) |
| CY (1) | CY2279B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293360B6 (cs) |
| DE (1) | DE69612510T2 (cs) |
| DK (1) | DK0866704T3 (cs) |
| EE (1) | EE04177B1 (cs) |
| ES (1) | ES2159362T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036027T3 (cs) |
| HK (1) | HK1016904A1 (cs) |
| HU (1) | HU222039B1 (cs) |
| IL (1) | IL124091A (cs) |
| IS (1) | IS1961B (cs) |
| NO (1) | NO316256B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ320355A (cs) |
| PT (1) | PT866704E (cs) |
| SI (1) | SI0866704T1 (cs) |
| SK (1) | SK284099B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800717T2 (cs) |
| UA (1) | UA57004C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997015304A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2782008B1 (fr) * | 1998-08-07 | 2003-04-25 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'extraits de ginkgo biloba pour preparer un medicament destine a traiter la sclerose laterale amyotrophique |
| KR20040066890A (ko) * | 2001-12-11 | 2004-07-27 | 유니버시티 오브 버지니아 페이턴트 파운데이션 | 근위축성 측삭 경화증 치료를 위한 프라미펙솔의 용도 |
| US20060281797A1 (en) * | 2001-12-11 | 2006-12-14 | University Of Virginia Patent Foundation | Neurorestoration with R(+) Pramipexole |
| CN102727501A (zh) * | 2002-03-27 | 2012-10-17 | 菲特法姆股份有限公司 | 皂角苷配基及其衍生物的用途 |
| JP2009504748A (ja) * | 2005-08-15 | 2009-02-05 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | Ｒ（＋）プラミペキソールを用いた神経回復 |
| US8518926B2 (en) | 2006-04-10 | 2013-08-27 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods of using (R)-pramipexole |
| ATE537826T1 (de) | 2006-05-16 | 2012-01-15 | Knopp Neurosciences Inc | Zusammensetzungen aus r(+)- und s(-)-pramipexol sowie verfahren zu ihrer anwendung |
| US8524695B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-09-03 | Knopp Neurosciences, Inc. | Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same |
| EP2137171A4 (en) | 2007-03-14 | 2010-05-19 | Knopp Neurosciences Inc | SYNTHESIS OF BENZOTHIAZOLE DIAMINES SUBSTITUTED AND PURIFIED FROM THE CHIRAL PERSPECTIVE |
| US20110190356A1 (en) * | 2008-08-19 | 2011-08-04 | Knopp Neurosciences Inc. | Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole |
| US9512096B2 (en) | 2011-12-22 | 2016-12-06 | Knopp Biosciences, LLP | Synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds |
| US9662313B2 (en) | 2013-02-28 | 2017-05-30 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders |
| US9468630B2 (en) | 2013-07-12 | 2016-10-18 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils |
| RS61539B1 (sr) | 2013-07-12 | 2021-04-29 | Knopp Biosciences Llc | Lečenje povišenih nivoa eozinofila i/ili bazofila |
| ES2813674T3 (es) | 2013-08-13 | 2021-03-24 | Knopp Biosciences Llc | Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b |
| CA2921381A1 (en) | 2013-08-13 | 2015-02-19 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating chronic urticaria |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| FR2672213B1 (fr) * | 1991-02-05 | 1995-03-10 | Sanofi Sa | Utilisation de derives 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniques comme capteurs de radicaux libres. |
| FR2672731A1 (fr) * | 1991-02-07 | 1992-08-14 | France Telecom | Procede d'oxydation localisee enterree d'un substrat de silicium et circuit integre correspondant. |
| FR2688138B1 (fr) * | 1992-03-06 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de l'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole pour obtenir un medicament destine au traitement de la sclerose laterale amyotrophique. |
-
1996
- 1996-10-25 NZ NZ320355A patent/NZ320355A/xx unknown
- 1996-10-25 WO PCT/FR1996/001674 patent/WO1997015304A1/fr active IP Right Grant
- 1996-10-25 PT PT96934975T patent/PT866704E/pt unknown
- 1996-10-25 DE DE69612510T patent/DE69612510T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 HU HU9802945A patent/HU222039B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 KR KR10-1998-0702997A patent/KR100472793B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 EE EE9800132A patent/EE04177B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 IL IL12409196A patent/IL124091A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 UA UA98042073A patent/UA57004C2/uk unknown
- 1996-10-25 SI SI9630299T patent/SI0866704T1/xx unknown
- 1996-10-25 CN CN96198508A patent/CN1104241C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 CA CA002235747A patent/CA2235747C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 AT AT96934975T patent/ATE200423T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 JP JP51637097A patent/JP3468526B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 SK SK526-98A patent/SK284099B6/sk unknown
- 1996-10-25 EP EP96934975A patent/EP0866704B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 CZ CZ19981296A patent/CZ293360B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 TR TR1998/00717T patent/TR199800717T2/xx unknown
- 1996-10-25 ES ES96934975T patent/ES2159362T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 AU AU73084/96A patent/AU719342B2/en not_active Ceased
- 1996-10-25 US US09/051,740 patent/US6043251A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 DK DK96934975T patent/DK0866704T3/da active
- 1996-10-25 BR BR9611124A patent/BR9611124A/pt not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-04-21 IS IS4722A patent/IS1961B/is unknown
- 1998-04-24 NO NO19981856A patent/NO316256B1/no unknown
-
1999
- 1999-05-24 HK HK99102262A patent/HK1016904A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-13 GR GR20010400880T patent/GR3036027T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200033A patent/CY2279B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ129698A3 (cs) | Použití 1-(2-naft-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu pro přípravu léčiva pro léčení amyotrofické laterální sklerózy | |
| DE3686622T2 (de) | Verwendung von dioxopiperidin-derivaten zur behandlung von anxietas, zur herabsetzung von chronischen abnormal hohen gehirn-spiegeln serotonins oder 5-hydroxy-indolessigsaeure und zur behandlung von bakteriellen oder viralen infektionen. | |
| JPS591412A (ja) | 脳血管不全症処置用固形製剤 | |
| US20060241133A1 (en) | Electrically variable pneumatic structural element | |
| US20130190275A1 (en) | Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders | |
| WO2002043726A1 (en) | Method for inducing cognition enhancement by use of trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives | |
| EP1420782B1 (en) | Use of nefiracetam for treating post-stroke neurodegeneration | |
| EP1615642A1 (en) | Combination of paroxetine and 2-methoxy-5-(5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl-benzyl)- (2s-phenyl-piperidin-3s-yl)-amine for treatment of depression and/or anxiety | |
| SK286040B6 (sk) | Farmaceutická kompozícia obsahujúca 1-(2-naft-2-yletyl)-4-(3- trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín hydrochlorid a donepezil alebo takrín | |
| EP1171123B1 (en) | Method for treating neurodegeneration | |
| HU206623B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing imidazo-pyrrolo-benzodiazepine as antipsychotic active component | |
| MXPA98003271A (en) | Use of 1- (2-naft-2-iletil) -4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahydropiridine for the preparation of drugs for the treatment of lateral sclerosis amiotrof | |
| KR101016927B1 (ko) | 알츠하이머 질환의 치료용 ｎｍｄａ 길항제 및 아세틸콜린에스테라제 억제제의 조합물 | |
| FR2740343A1 (fr) | Utilisation de la 1-(2-napht-2-yl-ethyl)-4- (3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de la sclerose laterale amyotrophique | |
| HU190714B (en) | Process for the preparation of pharmaceutical compositions containing dibenzocycloheptadiene antidepressant and ergot alkaloid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081025 |