JPH11515012A - 筋萎縮性側索硬化症治療薬調製のための１−（２−ナフタ−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの使用 - Google Patents
筋萎縮性側索硬化症治療薬調製のための１−（２−ナフタ−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)治療薬調製のための１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンまたはその医薬的に許容される酸付加塩の使用が記載されている。
Description
【発明の詳細な説明】
筋萎縮性側索硬化症治療薬調製のための１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン
の使用
本発明は、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)治療薬調製のための１−(２−ナフタ
−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジンまたは医薬的に許容される酸とのその付加塩の使用に関する
。
ＡＬＳは、筋萎縮を生じ、しばしば、数年で致命的な呼吸機能不全に進行する
重篤な進行性運動ニューロン疾患である。
ＡＬＳについて、非常にわずかな製品しか研究されていない。特に、例えば、
Annals of Neurology，1995，38，971 およびNature，1992，360，753-759 に開
示されているＩＧＦ−１（インスリン様成長因子１）およびＢＤＮＦ（脳由来神
経栄養因子）などのペプチド化合物が挙げられる。
この疾患について試験された唯一の非ペプチド化合物は、化学名が２−アミノ
−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾールであるリルゾール（riluzole）で
あり、これは、ＡＬＳに罹患している患者の特定のグループにおいて疾患の進行
を徐々に低下させる能力を有することが明らかであるが（G．Bensimon et al.，
N．Engl．J．Med.，1994，330，585-591；Scrip，1995，No．2035:21）、現在、
この疾患の治療において効果的な生成物は、医薬市場で全く入手不可能である。
前掲のG．Bensimon et al．による文献によると、リルゾールは、ＡＬＳに罹患
している患者の生存を延長するが、喘息、痙性およびトランスアミナーゼレベル
の増加などの副作用が該患者の生活の質を害する。
EP-A-458696 には、神経変性状態に抗する薬物の調製のための、該文献ではＳ
Ｒ ５７７４６と称される１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフ
ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンの使用が開示され
ている。該文献では、ＳＲ ５７７４６の神経栄養活性は、記憶障害、血管痴呆
（vascular dementia）、脳炎後障害、脳卒中後障害、頭蓋外傷による外傷後症
候群、脳無酸素症由来の障害、アルツハイマー病、老年痴呆、ハンティングトン
舞踏病およびパーキンソン病などの皮質下痴呆、ＡＩＤＳにより生じる痴呆、交
感神経または感覚神経に対する病的状態または損傷由来のニューロパシー、脳水
腫などの脳疾患、ならびに脊髄小脳変性において有用であると示されている。
神経系に対するＳＲ ５７７４６の神経栄養作用は、ＮＧＦ、神経成長因子（E
P-A-458696）のものと同様であり、特に、ＮＧＦ系の効果を誘発することにより
神経保護を与えると言われている（J．Fournier，Neuroscience，1993，55(3)，
629-641）。
今、ＳＲ ５７７４６または医薬的に許容される酸とのその付加塩の一の投与
により、ＡＬＳの進行が有意に低下し、同時に患者の生活の質が改善されること
が見いだされた。ＮＧＦは、例えば、Neuron，1988，1(4)，335-43；J．Comp．N
eurol.，1982，210/2，174-189；およびEur．J．Neurosci.，1993，5(5)，466-4
74 に開示されているように、運動ニューロンに対する栄養因子であるとは言わ
れていないので、ＳＲ ５７７４６のこの治療作用は、ＮＧＦの放出に関連して
いない。
したがって、ＡＬＳの治療におけるＳＲ ５７７４６の活性は、予想されない
。
したがって、態様の一によると、本発明は、筋萎縮性側索硬化症治療薬調製の
ための１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェ
ニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンまたは医薬的に許容される酸とのそ
の付加塩の一の使用に関する。
この疾患におけるＳＲ ５７７４６の臨床活性は、ＡＬＳの臨床的および機能
的徴候に対する活性インデックスを評価するためならびに１−(２−ナフタ−２
−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドピリジン・塩酸塩（ＳＲ ５７７４６ Ａ）の長期投与後の耐性を評価するた
めに行われる研究により示された。
この任意二重盲検臨床試験では、５４人の患者にＳＲ ５７７４６ Ａを遊離塩
２mg／日に相当する用量で８カ月間経口投与した。本明細書に記載される用量は
、
該投与単位で投与されるかまたは該投与単位に含まれる遊離塩の量を表す。
ＡＬＳの治療におけるＳＲ ５７７４６ Ａの活性を評価する際にいくつかの変
数が考慮された：特に：
最大呼吸容量を測定するための肺活量；
筋肉の強度を評価するための筋肉試験；
反射を評価するための神経学的試験；および
患者のある種の運動能力を評価するためのノリス検査（延髄または四肢）。
試験下の化合物の効力の評価は、健康な対象体と比較して患者の疾患の進行状
態を示すスコアの形態で表される。
得られた結果により、８カ月間、２つの処置グループ（ＳＲ ５７７４６ Ａお
よびプラシーボ２mg／日）が研究された３つの主変数について顕著な差異を徐々
に示すことが判明する：呼吸肺活量、筋肉強度およびノリス機能的スケール。
ＳＲ ５７７４６ Ａで８カ月間治療した患者の進行勾配の平均は、プラシーボ
で処置した患者のものよりも４０％低いオーダーのものである。
この研究により得られた結果は、ＳＲ ５７７４６ ＡがＡＬＳの進行を有意に
遅らせる能力を有することを示す。該生成物は、また、非常に充分な耐性のある
ものであり、８カ月の治療期間じゅう観察された。
別の態様によると、本発明は、筋萎縮性側索硬化症に罹患している患者に１−
(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジンまたは医薬的に許容される酸とのその付加塩の
有効用量を投与することからなる、筋萎縮性側索硬化症の治療方法に関する。
本発明によると、ＳＲ ５７７４６は、それ自体で、または、他の活性成分と
一緒に、特に、組合せ治療において、または同一医薬形態で、リルゾールと一緒
に投与することができる。
さらに詳しくは、本発明は、筋萎縮性側索硬化症治療薬調製のための１−(２
−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジンおよび２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベ
ンゾチアゾールまたは医薬的に許容される酸とのそれらの付加塩の使用に関する
。
ＳＲ ５７７４６およびリルゾールまたは医薬的に許容される塩の組合せを含
有してなる医薬組成物、ならびに、筋萎縮性側索硬化症治療薬調製のための該組
合せの使用は、本発明のさらなる態様を構成する。
したがって、本発明は、また、１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３
−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンおよび２
−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾールまたは医薬的に許容され
る酸とのそれらの付加塩が活性成分として存在する医薬組成物にも関する。
他の組成物は、ＳＲ ５７７４６ならびにＡＬＳの治療に活性のあるＩＧＦ−
１（インスリン様成長因子）およびＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）などのタン
パク質成長因子を含有する。
したがって、別の態様によると、本発明は、ＢＤＮＦ、ＩＧＦ−１およびそれ
らの医薬的に許容される塩から選択された別の活性成分と組み合わせた、筋萎縮
性側索硬化症治療薬調製のための、１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(
３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンまたは
医薬的に許容される酸とのその付加塩の一の使用に関する。
別の態様によると、本発明は、ＡＬＳに罹患している患者に１−(２−ナフタ
−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジンまたは医薬的に許容される酸とのその付加塩の一の有効用量
を投与することからなり、該投与が同時、逐次または期間じゅうであるＡＬＳの
治療方法にも関する。
別の態様によると、本発明は、ＡＬＳに罹患している患者に１−(２−ナフタ
−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジンまたは医薬的に許容される酸とのその付加塩の一の有効用量
ならびにＢＤＮＦ、ＩＧＦ−１およびそれらの医薬的に許容される塩から選択さ
れた他の活性成分の有効用量を投与することからなり、該投与が同時、逐次また
は期間じゅうであるＡＬＳの治療方法にも関する。
別の態様によると、本発明は、また、
（ａ）１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフ
ェ
ニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンまたはその医薬的に許容される塩の
一の１以上の単位用量；および
（ｂ）２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール、ＢＤＮＦ、
ＩＧＦ−１またはそれらの医薬的に許容される塩の一の１以上の単位用量
を含有してなる、該成分（ａ）および（ｂ）を同時、逐次、または期間じゅう投
与するためのＡＬＳの治療用キットにも関する。
ＳＲ ５７７４６および医薬的に許容される酸とのその付加塩は、経口投与さ
れるのが好ましい。
経口投与用の本発明医薬組成物において、活性成分として用いられるＳＲ ５
７７４６またはその医薬的に許容される塩は、上記病訴の治療のために、慣用の
医薬担体と混合した単位投与形態で動物およびヒトに投与することができる。適
切な単位投与形態としては、例えば、分割可能な錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉
末剤、顆粒剤および経口投与用溶液剤または懸濁液剤が挙げられる。
固体組成物が錠剤の形態で調製される場合、主活性成分を、ゼラチン、デンプ
ン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、アラビアガムなどの医
薬ビヒクルと混合する。該錠剤は、スクロースまたは他の適切な物質で被覆する
ことができ、または、それらは、持続活性または遅延活性を有するようにおよび
予め決定された量の活性成分を連続的に放出するように処理することができる。
ゼラチンカプセル剤の形態の調製物は、活性成分を希釈剤と混合し、ゼラチン
軟カプセルまたはゼラチン硬カプセル中に注ぐことにより得られる。
シロップ剤またはエリキシル剤の形態の調製物は、好ましくは無カロリーであ
る甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、フレーバー
リングならびに適切な着色料と一緒に活性成分を含有することができる。
水分散可能な粉末剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤またはポリビニル
ピロリドンなどの懸濁化剤および甘味料もしくは矯味剤と混合した活性成分を含
有することができる。
活性成分は、また、所望により１以上の担体または添加剤を有していてもよい
、マイクロカプセル剤として製剤化することもできる。
本発明の医薬組成物では、活性成分は、また、シクロデキストリン、それらの
エーテルまたはそれらのエステル中の包含複合体の形態であってもよい。
活性成分の投与量は、相変わらず、疾患の進行程度ならびに患者の年齢および
体重に依存する。それにもかかわらず、単位用量は、一般に、活性成分０.５〜
１０mg、好都合には、１〜５mg、好ましくは、１〜３mg、例えば、１、１.５、
２、２.５または３mgを含有してなる。これらの単位用量は、通常、１日１回以
上、好ましくは、１日１〜３回投与され、ヒトにおける全投与量は、１日当たり
０.５〜５０mg、例えば、１日当たり１〜２０mgを変動する。
ＳＲ ５７７４６を他の活性成分と、特にリルゾールと組み合わせて投与する
場合、用量は、疾患の重篤度ならびに患者の年齢および体重に依存して、各薬物
について投与される用量から選択される。好都合な組み合わせは、投与単位当た
り、ＳＲ ５７７４６またはその医薬的に許容される塩の一０.５〜１０mgおよび
リルゾールまたはその医薬的に許容される塩の一３０〜１００mgを含有し、特に
好ましくは、医薬賦形剤と混合した、投与単位当たり、ＳＲ ５７７４６もしく
はその医薬的に許容される塩の一０.５mgおよびリルゾールもしくはその医薬的
に許容される塩の一５０mgを含有するもの、ＳＲ ５７７４６もしくはその医薬
的に許容される塩の一１mgおよびリルゾールもしくはその医薬的に許容される塩
の一５０mgを含有するもの、ＳＲ ５７７４６もしくはその医薬的に許容される
塩の一１.５mgおよびリルゾールもしくはその医薬的に許容される塩の一５０mg
を含有するもの、またはＳＲ ５７７４６もしくはその医薬的に許容される塩の
一２mgおよびリルゾールもしくはその医薬的に許容される塩の一５０mgを含有す
るものが特に好ましい。これらの投与単位は、１日１または２回投与することが
できる。
以下の非限定実施例は、本発明を説明する。
実施例１〜３
ＳＲ ５７７４６（EP-A-0 101 381 の開示に従って製造した）０.５mg、１mg
または２mgを含有するゼラチンカプセル剤を調製する。
生成物ＳＲ ５７７４６ Ａを０.２００mmメッシュを介してフルイにかけ、次
いで、賦形剤と予備混合する。この混合物を０.３１５mmメッシュを介してフル
イにかけ、再混合し、次いで、０.３１５mmメッシュを介して再度フルイにかけ
る。最終混合後、該ゼラチンカプセル剤に充填する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，
ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ
Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ
，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，
ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ
Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．筋萎縮性側索硬化症治療薬調製のための１−(２−ナフタ−２−イルエチ ル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリ ジンまたは医薬的に許容される酸とのその付加塩の一の使用。 ２．酸付加塩が塩酸塩である請求項１記載の使用。 ３．薬物が単位投与形態の医薬組成物である請求項１または２記載の使用。 ４．単位投与形態が活性成分０.５〜１０mgを含有してなる請求項３記載の使 用。 ５．単位投与形態が活性成分１〜５mgを含有してなる請求項４記載の使用。 ６．医薬組成物が経口投与用組成物形態である請求項３〜５のいずれか１項記 載の使用。 ７．筋萎縮性側索硬化症治療薬調製のための１−(２−ナフタ−２−イルエチ ル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリ ジンおよび２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾールまたは医薬 的に許容される酸とのそれらの付加塩の使用。 ８．１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェ ニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンおよび２−アミノ−６−トリフルオ ロメトキシベンゾチアゾールまたは医薬的に許容される酸とのそれらの付加塩が 活性成分として存在する医薬組成物。 ９．１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェ ニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンまたは医薬的に許容される酸とのそ の付加塩０.５〜１０mgおよび２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチ アゾールまたは医薬的に許容される酸とのその付加塩３０〜１００mgを含有する 請求項８記載の医薬組成物。 １０．１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフ ェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンまたは医薬的に許容される酸との その付加塩０.５mgおよび２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾ ー ルまたは医薬的に許容される酸とのその付加塩５０mgを含有する請求項９記載の 医薬組成物。 １１．１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフ ェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンまたは医薬的に許容される酸との その付加塩１mgおよび２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール または医薬的に許容される酸とのその付加塩５０mgを含有する請求項９記載の医 薬組成物。 １２．１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフ ェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンまたは医薬的に許容される酸との その付加塩１.５mgおよび２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾ ールまたは医薬的に許容される酸とのその付加塩５０mgを含有する請求項９記載 の医薬組成物。 １３．１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフ ェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンまたは医薬的に許容される酸との その付加塩２mgおよび２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール または医薬的に許容される酸とのその付加塩５０mgを含有する請求項９記載の医 薬組成物。 １４．ＢＤＮＦ、ＩＧＦ−１およびそれらの医薬的に許容される塩から選択さ れた他の活性成分と組み合わせた、筋萎縮性側索硬化症治療薬調製のための１− (２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１, ２,３,６−テトラヒドロピリジンまたは医薬的に許容される酸とのその付加塩の 使用。 １５．１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフ ェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンならびにＢＤＮＦ、ＩＧＦ−１お よびそれらの医薬的に許容される塩から選択される他の活性成分を含有してなる 医薬組成物。 １６．筋萎縮性側索硬化症に罹患している患者に１−(２−ナフタ−２−イル エチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ ピリジンまたは医薬的に許容される酸とのその付加塩の一を投与することからな る筋萎縮性側索硬化症の治療方法。 １７．１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフ ェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンまたは医薬的に許容される酸との その付加塩の一の有効用量が１日当たり０.５〜５０mgである請求項１６記載の 方法。 １８．１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフ ェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンまたは医薬的に許容される酸との その付加塩の一の有効用量の投与が２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベン ゾチアゾールまたは医薬的に許容される酸とのその付加塩の一の有効用量の投与 と同時に行われる請求項１６または１７記載の方法。 １９．１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフ ェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンまたは医薬的に許容される酸との その付加塩の一の有効用量および２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾ チアゾールまたは医薬的に許容される酸とのその付加塩の一の有効用量が同一医 薬組成物において配合される請求項１８記載の方法。 ２０．１−(２−ナフタ−２−イルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフ ェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンまたは医薬的に許容される酸との その付加塩の一の有効用量の投与がＢＤＮＦ、ＩＧＦ−１およびそれらの医薬的 に許容される塩から選択される他の活性成分の有効用量の投与と同時に行われる 請求項１６記載の方法。
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