CZ20011413A3 - 2-Ureidothiazolové deriváty, způsob přípravy a použití jako protinádorových agens - Google Patents

2-Ureidothiazolové deriváty, způsob přípravy a použití jako protinádorových agens Download PDF

Info

Publication number
CZ20011413A3
CZ20011413A3 CZ20011413A CZ20011413A CZ20011413A3 CZ 20011413 A3 CZ20011413 A3 CZ 20011413A3 CZ 20011413 A CZ20011413 A CZ 20011413A CZ 20011413 A CZ20011413 A CZ 20011413A CZ 20011413 A3 CZ20011413 A3 CZ 20011413A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
thiazol
urea
isopropyl
phenyl
amino
Prior art date
Application number
CZ20011413A
Other languages
English (en)
Inventor
Paolo Pevarello
Raffaella Amici
Gabriella Traquandi
Manuela Villa
Anna Vulpetti
Antonella Isacchi
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn S. P. A. filed Critical Pharmacia & Upjohn S. P. A.
Publication of CZ20011413A3 publication Critical patent/CZ20011413A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká 2-ureidothiazolových derivátů, konkrétně 2-ureido-l,3thiazolů, způsobu přípravy, farmaceutických přípravků je obsahujících, a jejich využití jako terapeutických agens, zejména při léčbě rakoviny a buněčných proliferačních chorob.
Dosavadní stav techniky
Existuje několik cytotoxických léků, jako např. fluorouracil (5-FU), doxorubicin a camptotheciny, které poškozují DNA nebo ovlivňují buněčné metabolické pochody a tím, v mnoha případech nepřímo narušují buněčný cyklus. Vyvoláváním nevratných škod v normálních i nádorových buňkách vykazují tato léčiva významnou toxicitu a vedlejší účinky. V tomto ohledu je vysoce žádoucí vyvinout vysoce specifické protinádorové látky, které by selektivně vedly k poškození a apoptóze nádorových buněk, se stejnou účinností jako dosud známá protinádorová léčiva, avšak se sníženou toxicitou.
Je dobře známo, že pochod buněčného cyklu je řízen řadou kontrolních bodů, někdy označovaných jako restrikční body, které jsou regulovány rodinou enzymů, tzv. cyklindependentních kináz (cdk). Cyklin-dependentní kinázy (cdk) jsou rovněž regulovány na mnoha úrovních, např. vazbou kcyklinům. Normální pochod buněčného cyklu je kontrolován koordinační aktivací a inaktivací různých komplexů cyklin/cdk. V G1 cyklin D/cdk4 a cyklin E/cdk2 zprostředkovávají začátek S-fáze. Průběh S-fází vyžaduje aktivitu cyklinu A/cdk2, zatímco aktivace cyklinu A/cdc2 (cdkl) a cyklinu B/cdc2 je nutná pro spuštění metafází.
Obecné informace o cyklinech a cyklin-dependentních kinázách jsou uvedeny např. v Kevin R. Webster et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, vol. 7(6), 865-887.
Kontrolní body v nádorových buňkách jsou defektní, částečně díky špatné regulaci aktivity cyklin-dependentních kináz. V nádorových buňkách byla například pozorována změněná exprese cyklinu E a cyklin-dependentních kináz a bylo prokázáno, že delece genu KIP pro cdk inhibitor p27 u myší, vede k vyššímu výskytu rakoviny, Tato pozorování podporují myšlenku, že cyklin-dependentní kinázy určují rychlost pochodu buněčného cyklu a jsou tedy na molekulární úrovni cílem chemoterapeutického zásahu. Zvláště přímá inhibice aktivity cyklindependentní kinázy/cyklin kinázy by mohla omezit neregulovanou proliferaci nádorových buněk.
Podstata vynálezu
V současné době bylo zjištěno, že 2-ureido-l,3-thiazolové deriváty předkládaného vynálezu jsou obdařeny inhibiční aktivitou vůči cdk/cyklin kináze a jako takové jsou vhodnými terapeutickými protinádorovými látkami, neboť současně nejsou toxické ani nevykazují vedlejší účinky, což je, jak již bylo zmíněno, velká nevýhoda dosavadních používaných protinádorových léků.
Konkrétně bylo zjištěno, že 2-ureido-l,3~thiazolové deriváty předkládaného vynálezu jsou vhodné při léčbě různých typů rakoviny, včetně onemocnění, jako jsou: karcinom močového měchýře, prsu, střeva, ledvin, plic, včetně rakoviny malých plicních buněk, jícnu, žlučníku, vaječníků, slinivky, žaludku, děložního hrdla, štítné žlázy, prostaty a pokožky, včetně karcinomu dlaždicových buněk; dále při léčbě hematopoézních nádorů lymfoidní linie jako je leukémie, akutní lymfocytámí leukémie, akutní lymfoblastická leukémie, lymfom B-buněk, lymfom T-buněk, Hodgkinův lymfom, non-Hodgkinův lymfom, lymfom vlasových buněk a Burkettův lymfom; dále při léčbě hematopoézních nádorů myeloidní linie jako je akutní a chronická myelogenózní leukémie, myelodysplastický syndrom a promyelocytámí leukémie; při léčbě nádorů mezeňchymálního původu jako je fibrosarkom a rhabdomyosarkom; při léčbě nádorů centrálního a periferního nervového systému jako je astrocytom, neuroblastom, gliom a schwannom; při léčbě dalších nádorů jako jsou melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoctanthom, thyroidní folikulámí rakovina a Kaposiho sarkom.
Díky klíčové roli cyklin-dependentních kináz v regulaci buněčné proliferace, jsou předkládané 2-ureido-l,3-thiazolové deriváty vhodné při léčbě řady různých poruch buněčné proliferace, jako jsou například benigní hyperplazie prostaty, familiální adenomatóza, polypóza, neuro-fibromatóza, psoriáza, proliferace buněk hladkého svalstva související s aterosklerózou, pulmonální fibróza, artritida, glomerulonefritida a pooperační stenóza a restenóza.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použitelné při léčbě Alzheimerovy choroby, jak vyplývá z faktu, že cdk5 se účastní fosforylace tau-proteinu (J. Biochem., 117, 741749, 1995). Předkládané sloučeniny, jako modulátory apoptózy, mohou být rovněž užitečné při • · · * • · • · léčbě rakoviny, virových infekcí, při prevenci vývoje AIDS u HIV pozitivních osob, při léčbě autoimunitních a neurodegenerativních chorob. Předkládané sloučeniny mohou být užitečné při inhibici angiogeneze nádorů a vzniku metastáz.
Předkládané sloučeniny mohou rovněž působit jako inhibitory dalších protein kináz, např. protein kinázy C, her2, rafl, MEK1 MAP kináz, receptoru EGF, receptoru PDGF, receptoru IGF, PI3 kinázy, kinázy weel, Src, Abl a tak se stát účinnými léčivy chorob souvisejících s dalšími protein kinázami.
V oblasti techniky jsou známé některé 2-ureido-l,3-thiazolové deriváty, zejména jako herbicidy nebo syntetické intermediáty pro přípravu herbicidů [obecné informace viz US 3 726 891, Shell Co. a C.A. 83 (1975):114381]. Příkladem těchto derivátů jsou např. Ν'-methyl a N'-ethyl-N-(5-brom-2-thiazolyl)močovina; Ν'-methyl a Ν'-ethyl nebo N'-fenyl-N-(5-chlor-2-thiazolyl)močovina; N-(5-chlor-2-thiazolyl-N ',N'-dimethylmočovina; N-(5-brom-2-thiazolyl-Ν',Ν'-dimethylmočovina; N'-methyl nebo N'-fenyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)močovina.
Jiné 2-ureido-l,3-thiazolové deriváty byly popsány jako látky s terapeutickými účinky; např. Ν'-methyl a N'-fenyl-N-(5-chlor-2-thiazolyl)močovina jako sedativum a látka s protizánětlivým účinkem vFR M. 7428 (Melle-bezons) nebo N-[4-(oxazolyl)fenyl]-N'-(5-methyl-2-thiazolyl)močovina účinkující jako inhibitor inosin-5- 'monofosfát dehydrogenázy (IMPDH) v WO 97/40028 (Vertex Pharmaceuticals lne.).
χ
Předkládaný vynález tedy přináší vzorce I použití derivátu 2-ureido-l,3-thiazolu obecného
kde
R je halogen, nitro, amino, substituovaná amino, nebo skupina, případně dále substituovaná, volená z:
i) přímý nebo rozvětvený Ci-6 alkyl;
ii) C3.6 cykloalkyl;
iii) aryl nebo arylalkyl, kde C1-6 alkyl je přímý nebo rozvětvený;
Ri je skupina, případně dále substituovaná, volená z:
···· · · · ··· • · · · · · · · · ·
i) přímý nebo rozvětvený Ci_6 alkyl;
ii) C3-6 cyklus nebo 5- až 7-členný heterocyklus;
iii) aryl nebo arylkarbonyl;
iv) arylalkyl, kde C1.6 alkyl j e přímý nebo rozvětvený;
R2 je vodík, přímý nebo rozvětvený Cm alkyl nebo C2-4 alkenyl nebo alkinyl; nebo
Ri a R2 spolu s atomem dusíku, k němuž jsou navázány, tvoří substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu volenou z:
i) 5- až 7-členný heterocyklus, případně spojený můstkem nebo kondenzovaný s benzenovým kruhem; nebo ii) 9- až 11-členná spiro-heterocyklická sloučenina;
nebo použití jeho farmaceuticky přijatelné soli definovaného derivátu při výrobě léčiva na léčbu buněčných proliferačních onemocnění souvisejících s aktivitou kinázy změněných buněk.
Podle výhodného provedení předkládaného vynálezu je cílovým onemocněním vhodným pro léčbu předkládanými sloučeninami onemocnění volené ze skupiny: rakovina, Alzheimerova choroba, virové infekce, autoimunitní choroby nebo neurodegenerativní poruchy. Rakovinná onemocnění jsou výhodně volena ze skupiny: karcinom, karcinom dlaždicových buněk, hematopoézní nádory myeloidní nebo lymfoidní linie nádory mezenchymálního původu, nádory centrálního a periferního nervového systému, melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoctanthom, thyroidní folikulámí rakovin a Kaposiho sarkom.
Podle dalšího výhodného provedení předkládaného vynálezu je cílové onemocnění buněčné proliferace vhodné pro léčbu předkládanými sloučeninami voleno ze skupiny: benigní hyperplazie prostaty, familiální adenomatóza, polypóza, neuro-fibromatóza, psoriáza, proliferace buněk hladkého svalstva související s aterosklerózou, pulmonální fibróza, artritida, glomerulonefritida a pooperační stenóza a restenóza.
Dále, jako látky účinné při léčbě buněčných proliferačních chorob souvisejících s aktivitou kinázy změněných buněk, totiž inhibováním buněčného cyklu nebo cdk/cyklin • ••4 ··· · ·· · • · · · · · · · · ·4 • · · · · ·· ··· ·· • ·· · ♦ · · ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ··· dependentní inhibicí, předkládané sloučeniny obecného vzorce I též umožňují inhibici angiogeneze nádorů a vzniku metastáz.
Jak bylo zmíněno výše, některé předkládané sloučeniny obecného vzorce I již byly v oblasti techniky uvedeny jako užitečná terapeutika, např. s protizánětlivými, sedativními či analgetickými účinky.
Proto je dále předmětem předkládaného vynálezu použití derivátu 2-ureido-l,3-thiazolu obecného vzorce I
R2 kde
R je halogen, nitro, amino, substituovaná amino, nebo skupina, případně dále substituovaná, volená z:
i) přímý nebo rozvětvený C i _6 alkyl;
ii) C3.6 cykloalkyl;
iii) aryl nebo arylalkyl, kde Ci-6 alkyl je přímý nebo rozvětvený;
Ri je skupina, případně dále substituovaná, volená z:
i) přímý nebo rozvětvený Ci-6 alkyl;
ii) C3.6 cyklus nebo 5- až 7-členný heterocyklus;
iii) aryl nebo arylkarbonyl;
iv) arylalkyl, kde C1 _6 alkyl j e přímý nebo rozvětvený;
R2 je vodík, přímý nebo rozvětvený Cm alkyl nebo C2.4 alkenyl nebo alkinyl; nebo
Ri a R2 spolu s atomem dusíku, k němuž jsou navázány, tvoří substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu volenou z:
i) 5- až 7-členný heterocyklus, případně spojený můstkem nebo kondenzovaný s benzenovým kruhem; nebo ii) 9- až 11-členná spiro-heterocyklická sloučenina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; tedy použití tohoto derivátu jako léčiva, za podmínky, že:
a) pokud R je chlór a R2 je vodík, pak Ri není methyl, fenyl nebo trifluormethylfenyl; a
b) pokud R je methyl a R2 je vodík, pak Ri není 4-(5-oxazolyl)fenyl.
Mezi sloučeninami obecného vzorce I, definovanými výše, je několik látek nových.
Proto předkládaný vynález dále poskytuje derivát 2-ureido-l,3-thiazolu , obecného vzorce I,
kde
R je halogen, nitro, amino, substituovaná amino, nebo skupina, případně dále substituovaná, volená z:
i) přímý nebo rozvětvený Ci-6 alkyl;
ii) C3-6 cykloalkyl iii) aryl nebo arylalkyl, kde Ci-6 alkyl je přímý nebo rozvětvený;
Ri je skupina, případně dále substituovaná, volená z:
i) přímý nebo rozvětvený Ci-6 alkyl;
ii) C3-6 cyklus nebo 5- až 7-členný heterocyklus;
iii) aryl nebo arylkarbonyl;
iv) arylalkyl, kde Ci-6 alkyl je přímý nebo rozvětvený;
R2 je vodík, přímý nebo rozvětvený Cm alkyl nebo C2_4 alkenyl nebo alkinyl; nebo
Ri a R2 spolu s atomem dusíku, k němuž jsou navázány, tvoří substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu volenou z:
• < · · ··· · · · • · · · ♦ · · · · ·
i) 5- až 7-členný heterocyklus, případně spojený můstkem nebo kondenzovaný s benzenovým kruhem; nebo ii) 9- až 11-členná spiro-heterocyklická sloučenina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; za podmínky, že
a) pokud R je chlór nebo bróm a R2 je vodík, pak Ri není nesubstituovaný C1.3 alkyl, fenyl, trifluormethylfenyl nebo případně substituovaný fenylkarbonyl;
b) pokud R je methyl a R2 je vodík, pak Ri není methyl, fenyl nebo 4-(5-oxazolyl)fenyl;
c) pokud R je nitrofenyl a R2 je vodík, pak Ri není halogenalkyl;
d) pokud R je bróm nebo chlór, pak Ri a R2 nejsou současně methyl.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat asymetrický uhlík a vyskytovat se tedy jako racemické směsi či jednotlivé optické izomery. Následovně všechny možné izomery a jejich směsi, jak metabolitů, tak farmaceuticky přijatelných bio-prekurzorů sloučenin obecného vzorce I, a jejich použití patří do rozsahu předkládaného vynálezu.
V předkládaném popise, pokud není uvedeno jinak, se pod označením halogenový atom, rozumí atomy chlóru, brómu, fluóru nebo jódu.
Výraz případně substituovaná aminoskupina znamená, že jeden či oba vodíky aminoskupiny jsou případně nahrazeny jinými substituenty, shodnými nebo různými., jak je uvedeno dále.
Výraz přímý nebo rozvětvený Ci_6 alkyl představuje např. skupiny: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl apod.
Výraz přímý nebo rozvětvený C2-4 alkenyl nebo alkinyl představuje např. skupiny: vinyl, allyl, isopropenyl, 1-, 2- nebo 3-butenyl, isobutylenyl, ethinyl, 1- nebo 2-propinyl, butinyl apod.
Výraz C3.6 cykloalkyl představuje např. skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Výraz aryl nebo arylalkyl, arylkarbonyl apod. představuje mono-, bi nebo polykarbocyklické nebo heterocyklické uhlovodíky obsahující 1 až 4 kruhové skupiny, buď kondenzované nebo spojené jednoduchými vazbami, přičemž nejméně jeden z karbocyklických • · · · * t · · · · · • · · · · · · · φ · · ···· ·· ·· ·· ·· ··· či heterocyklických kruhů ke aromatický. Příkladem arylových skupin jsou: fenyl, bifenyl, a- nebo β-naftyl, tetrahydronaftyl, indenyl, dihydroindenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, dihydroisoindolyl, imidazolyl, imidazopyridyl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, 1,2-methyl endioxyfenyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, furyl, benzotetrahydrofuranyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, benzothienyl, tetrazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, dihydroisochinolinyl, chinoxalinyl, dihydrochinoxalinyl, oxadiazolyl, tetrahydrobenzodiazepinyl apod.
<5
Výraz 3- až 6-ti členný uhlíkatý cyklus, tedy zahrnující C3.6 cykloalkylové skupiny (ne výhradně) představuje i nenasycené cyklické uhlovodíky jako např. cyklopentylen nebo cyklohexylen.
Výraz 5- až 7-ti členný heterocyklus, tedy zahrnující aromatické heterocykly též označované jako arylové skupiny představuje rovněž nasycené nebo částečně nenasycené 5- až 7-ti členné cyklické uhlovodíky, kde jeden nebo více atomů uhlíku ja nahrazeno heteroatomem jako je např. dusík, kyslík nebo síra. Příklady 5- až 7-ti členných heterocyklů, případně kondenzovaných s benzenovým jádrem, jsou 1,3-dioxolan, pyran, pyrrolidin, pyrrolin, imidazolidin, pyrazolidin, pyrazolin, piperidin, piperazin, N-alkyl-piperazin, morfolin, tetrahydrofuran, apod.
< Výraz můstkově spojené heterocykly představuje systém obsahující nejméně dva kruhy, z nichž jeden je dusíkatý heterocyklus, a tyto dva kruhy mají nejméně dva společné atomy, jako např. azabicyklo[3.2.2]nonan.
Výraz 9- až 11-ti členný spiro-heterocyklus představuje systém obsahující nejméně dva kruhy, z nichž jeden je dusíkatý heterocyklus, a tyto dva kruhy mají jeden společný atom, jako • např. l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekan a l,3,8-triazaspiro[4.5]dekan.
Dle významů substituentů uvedených výše, může být libovolná ze skupin R, R] a R2 případně substituována v kterékoliv volné poloze jednou nebo několika skupinami, např. 1 až 6 skupinami, volenými ze skupiny zahrnující: halogen, nitro, oxo (=0), karboxy, kyano, alkyl, perfluoralkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, aminoskupiny a jejich deriváty, např. alkylamino, alkoxykarbonylalkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, alkylsulfonylamino nebo arylureido; karbonylamino skupiny a jejich deriváty jako např. formylamino, alkylkarbonylamino, alkenylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkoxykarbonylamino; oximy substituované na kyslíku jako např. alkoxykarbonylalkoxyimino • · ·· ·♦ · ··· · ···· ··· · ·♦ · • · · · · · ♦ · · ·· • ♦ · · · · · « ·· ···· 4· ·· ·· ····· nebo alkoxyimino; hydroxy skupiny a jejich deriváty jako např. alkoxy, aryloxy, alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, cykloalkenyloxy; karbonylové skupiny a jejich deriváty jako např. alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, cykloalkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl; simé deriváty jako např. alkylthio, arylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, arylsulfonyloxy, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl nebo dialkylaminosulfonyl. Kdekoliv je to vhodné, lze kterýkoliv ze substituentů R, Ri a R2 dále substituovat jednou nebo několika z výše uvedených skupin. Příklady sloučenin obecného vzorce I, kde skupiny R, Ri a R2 jsou dále substituovány jednou nebo několika z výše uvedených skupin, které jsou ještě dále případně substituovány, jsou uvedeny níže.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou adiční soli s kyselinami, anorganickými i organickými, jako jsou např. kys. dusičná, chlorovodíková, bromovodíková, sírová, chloristá, fosforečná, octová, trifluoroctová, propionová, glykolová, mléčná, šťavelová, malonová, maleinová, vinná, citrónová, benzoová, skořicová, mandlová, methansulfonová, isethionová a salicylová; vhodné jsou rovněž soli s anorganickými či organickými bázemi, jako jsou např. alkalické kovy nebo kovy alkalických zemin zvláště sodík, draslík, vápník nebo hořčík, hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany acyklické nebo cyklické aminy výhodně methylamin, ethylamin, diethylamin, triethylamin nebo piperidin.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat asymetrický uhlík a vyskytovat se tedy jako racemické směsi či jednotlivé optické izomery. Následovně použití všech možných izomerů a jejich směsí, jak metabolitů, tak farmaceuticky přijatelných bio-prekurzorů sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, jako protinádorových léčiv patří do rozsahu předkládaného vynálezu.
Výhodné předkládané sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde R je halogen, přímá nebo rozvětvená Cm alkylová skupina, fenyl nebo cykloalkyl; R2 je vodík a Ri je případně substituovaná skupina volená z alkyl, aryl nebo arylalkyl. Ještě výhodnější jsou v rámci této třídy sloučeniny obecného vzorce I, kde R je bróm nebo chlór, přímá nebo rozvětvená Cm alkylová skupina, fenyl nebo cykloalkyl; R2 je vodík a Ri je případně substituovaný aryl arylalkyl nebo heterocyklyl-alkyl, obsahující v rámci alkylového řetězce 1 až 4 atomy uhlíku.
• 9 99 99 99 999
9999 9999*99
9 9 9 · 999 9 99 • 99 9999 999
99*9 99 99 99 ·9999
Další třídou výhodných sloučenin předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
R je halogen nebo skupina volená ze skupiny zahrnující nitro, amino, alkylamino, hydroxyalkylamino, arylamino, C3.6 cykloalkyl, přímý nebo rozvětvený C1-6 alkyl případně substituovaný skupinou hydroxy, alkylthio, alkoxy, amino, alkylamino, alkoxykarbonylalkylamino, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkoxykarbonyl, karboxy, aryl případně substituovaný jednou nebo několika skupinami hydroxy, halogen, nitro, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, N-alkyl-piperazinyl, 4-morfolinyl, arylamino, kyano, alkyl, fenyl, aminosulfonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl nebo karboxy, nebo R je aryl případně substituovaný jednou nebo několika skupinami jako hydroxy, halogen, nitro, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, N-alkyl-piperazinyl, 4-morfolinyl, arylamino, kyano, alkyl, fenyl, aminosulfonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl nebo karboxy;
Ri je přímý nebo rozvětvený C1.6 alkyl nebo aryl, obě skupiny případně substituovány substituenty uvedenými u skupiny R
R2 je vodík a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
za podmínky, že
a) pokud R je chlór nebo bróm, pak Ri není nesubstituovaný C1.3 alkyl, fenyl, trifluormethylfenyl nebo případně substituovaný fenylkarbonyl;
b) pokud R je methyl, pak Ri není methyl, fenyl nebo 4-(5-oxazolyl)fenyl;
c) pokud R je nitrofenyl, pak Ri není halogenalkyl.
Další třídou výhodných sloučenin předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R je přímý nebo rozvětvený Ci_6 alkyl a R] a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 5- až 7-členný heterocyklus, případně • · ·· 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 999 9 ·9 ·· · · · « 9 9 9 9 9· • ·· 9 9 9 · 9 ·· ···· ·· ·♦ ·· ♦♦ ·>· spojený můstkem nebo kondenzovaný s benzenovým kruhem; nebo 9- až 11-členný spiro-heterocyklus.
Ještě další třídou výhodných sloučenin předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R je přímý nebo rozvětvený Ci-6 alkyl, R2 je přímý nebo rozvětvený C[.4 alkyl nebo C2-4 alkenyl nebo alkinyl a Ri je aryl nebo arylalkyl, kde Cm alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec.
Příklady výhodných sloučenin předkládaného vynálezu, kde je to vhodné, ve formě farmaceuticky přijatelných solí, např. hydrobromidy nebo hydrochloridy.
1) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-fenylmočovina;
2) N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-N'-fenylmočovina;
3) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-fenylmočovina;
4) N-(5-cyklopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-fenylmočovina;
5) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-sulfamoylfenyl)močovina;
6) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-sulfamoylfenyl)močovina;
7) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-sulfamoylfenyl)močovina;
8) N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-sulfamoylfenyl)močovina;
9) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-methoxyfenyl)močovina;
10) N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-methoxyfenyl)močovina;
11) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-methoxyfenyl)močovina;
12) N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-methoxyfenyl)močovina;
13) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-chlorfenyl)močovina;
14) N-(5-brom-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(4-chlorfenyl)močovina;
15) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-chlorfenyl)močovina;
16) N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-chlorfenyl)močovina;
17) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-chlorfenyl)močovina;
18) N-(5-brom-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-chlorfenyl)močovina;
·· ·♦ 9«99
99·· ·»·♦ ·· · · ···· ·
9·· 9999· ···· ·· ··99
19) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-chlorfenyl)močovina;
20) N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-chlorfenyl)močovina;
21) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-chlorfenyl)močovina;
22) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-chlorfenyl)močovina;
23) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-chlorfenyl)močovina;
’ 24) N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-chlorfenyl)močovina;
25) v N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-methoxyfenyl)močovina;
26) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-methoxyfenyl)močovina;
27) N-(5-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(4-methoxyfenyl)močovina;
28) N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(4-methoxyfenyl)močovina;
29) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-hydroxyfenyl)močovina;
30) N-(5 -brom-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(4-hydroxyfenyl)močovina;
31) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-hydroxyfenyl)močovina;
32) N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-hydroxyfenyl)močovina;
33) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-hydroxyfenyl)močovina;
34) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-hydroxyfenyl)močovina;
35) N-(5-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-hydroxyfenyl)močovina;
36) N-(5 -cyklopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(3 -hydroxyfenyl)močo vina;
37) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-methoxyfenyl)močovma;
38) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-methoxyfenyl)močovina;
39) N-(5-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-methoxyfenyl)močovina;
40) N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-methoxyfenyl)močovina;
41) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-hydroxyfenyl)močovina;
42) N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(2-hydroxyfenyl)močovina;
43) N-(5 -fenyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(2-hydroxyfenyl)močovina;
4 4 4 4 4 4 4 44 • 4 4 4 4 444 4·
44 4444 444
4444 44 44 44 44444
44) N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(2-hydroxyfenyl)močovina;
45) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-nitrofenyl)močovina;
46) N-(5-brom-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-nitrofenyl)močovina;
47) N-(5-fenyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-nitrofenyl)močovina;
48) N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-nitrofenyl)močovina;
49) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-aniinofenyl)močovina;
50) N-(5-brom-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-aminofenyl)močovina;
51) N-(5-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(4-aminofenyl)močovina;
52) N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-aminofenyl)močovina;
53) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-nitrofenyl)močovina;
54) N-(5 -brom-1,3 -thi azol-2-yl)-N '-(3 -nitrofenyl)močovina;
55) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N,-(3-nitrofenyl)močovina;
56) N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-nitrofenyl)močovina;
57) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-ammofenyl)močovina;
58) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-aminofenyl)močovina;
59) N-(5-fenyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-aminofenyl)močovina;
60) N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-aminofenyl)močovina;
61) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-benzylmočovina;
62) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-benzylmočovina;
63) N-(5-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-benzylmočovina;
64) N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-benzylmočovina;
65) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-3-yl)močovina;
66) N-(5-brom-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-3-yl)močovina;
67) N-(5-fenyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-3-yl)močovina;
68) N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-3-yl)močovina;
• · • 49 4444 44 • ••9 94 94 94 99 9
69) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(pyrid-4-yl)močovina;
70) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-4-yl)močovina;
71) N-(5-fenyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(pyrid-4-yl)močovina;
72) N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-4-yl)močovina;
73) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-2-yl)močovina;
74) N-(5-brom-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(pyrid-2-yl)močovina;
75) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-2-yl)močovina;
76) N-(5-cyklopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-2-yl)močovina;
77) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(benzothiofen-2-yl)močovina;
78) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(benzothiofen-2-yl)močovina;
79) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(benzothiofen-2-yl)močovina;
80) N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(benzothiofen-2-yl)močovina;
81) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-morfolin karboxamid;
82) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(4-methylfenyl)močovina;
83) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-fluorfenyl)močovina;
84) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(4-kyanofenyl)močovina;
85) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-kyanofenyl)močovina;
86) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(2,6-dimethylfenyl)močovina;
87) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-íluorbenzyl)močovina;
88) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-acetylfenyl)močovina;
89) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(4-acetylfenyl)močovina;
90) kyselina 3-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)benzoová;
91) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-isopropylfenyl)močovina;
92) 3-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)benzamid;
93) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-methoxybenzyl)močovina;
44 «· 4444 • 4 · 4 4*4444
4 · 4444 4*
44 4444 444 *44** 44 44 4« 44444
94) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(4-butylfenyl)močovina;
95) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-trifluormethylfenyl)močovina;
96) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-bromfenyl)močovina;
97) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-cyklohexylfenyl)močovina;
98) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-fenoxyfenyl)močovina;
99) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-benzyloxyfenyl)močovina;
100) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,5-dimethylfenyl)močovina;
101) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,3-dimethylfenyl)močovina;
102) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-methoxy[ 1,1 -bifenyl] -4-yl)močo vina;
103) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolin karboxamid
104) N-benzyl-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-methylmočovina;
105) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolin karboxamid
106) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(3-chlor-4-methyl)fenyl)močovina;
107) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(3-chlor-6-methyl)fenyl)močovina;
108) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(2,5-dimethoxyfenyl)močovina;
109) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,4-dimethoxyfenyl)močovina;
110) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-[(2-methoxy-5-chlor)fenyl)močovina;
111) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-[(2-chlor-4-methoxy)fenyl)močovina;
112) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(3,5-dichlorfenyl)močo vina;
113) N-[(l, l-bifenyl)-2-yl]-N'-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
114) N-ethyl-N '-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N-fenylmočovina;
115) N-[4-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}arnino)-2-methoxyfenyl]acetamid;
116) 2-( {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)-N-fenylbenzamid;
117) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-morfolinofenyl)močovina;
• · • 9 ·· 9«·♦ «999 · · · · ·· • · · 9 · ·*· ·· • 9 9 ♦ · » · «99 ···· 99 99 99 *·99·
118) N-[4-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)fenyl]-N'-methyl acetamid;
119) N-(2- {[cyklohexyl(methyl)amino]methyl} fenyl)-N'-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
120) N-[3-({[(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)-4-methoxyfenyl] acetamid;
121) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-(4-ethoxyfenyl)-1 -piperazin karboxamid;
122) N-(2-furylmethyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
123) N-(4-fluorfenyl)-N '-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
124) N-(2-methoxybenzyl)-N'-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
125) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[2-(l-methyl-lH-pyrol-2-yl)ethyl]močovina;
126) N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
127) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-oxo-l -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-8-karboxamid;
128) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboxamid;
129) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[2-(l-piperidinyl)ethyl]močovina;
130) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-[2-(l -morfolinyl)ethyl]močovina;
131) 4-(4-fluorfenyl)-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-l-piperazin karboxamid;
132) N-[4-(4-chlorfenyl)-3 -ethyl-isoxazolyl]-N '-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
133) 4-[(4-fluorfenyl)(hydroxy)methyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -piperidin karboxamid;
134) N-(3-ethinylfenyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
135) N-(2-methoxy-3-fluorfenyl)-N '-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
136) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N'-(4-oxo-1 -piperidmyl)močovina;
137) N-(3-acetylaminofenyl)-N'-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
138) N-[3-(2-furyl)- lH-pyrazol-5-yl]-N'-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)močovma;
139) N-{4-[ethyl(isopropyl)amino]fenyl}-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
94 ·« «4 444
4 4 0 4 4 4 · 4·4
4 4 » »4 · * ·4
444 · 1 444 t4
44 4444 <44 • 444 4» 44 44 »4444
140) N-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-N'-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)močovina;
141) 5-({[(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)-1 -fenyl-1 H-pyrazol-4-
-karboxamid;
142) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(4-pyridinylmethyl)močovina;
143) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(2-pyrazinyl)močovina;
144) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(5-fenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)močovina;
145) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(2-oxo-2,3 -dihydro- lH-benzimidazol-1 -yl)-1 -
-piperidin karboxamid;
146) N-(l,3-benzothiazol-6-yl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
147) N-(l ,3-dimethyl-1 H-pyrazol-5-yl)-N'-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
148) N-(3-fenyl-1 -methyl-1 H-pyrazol-5-yl)-N'-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)močovina;
149) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-3 -hydroxy-1 -piperidin karboxamid;
150) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-methyl-l ,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-
-yl)močovina;
151) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-benzyl-1 -piperazin karboxamid;
152) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methyl- 1-piperazin karboxamid;
153) 4-hydroxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -piperidin karboxamid;
154) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-karboxamid;
155) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-(4-acetylfenyl)-1 -piperazin karboxamid;
156) 4- [bis(4-fluorfenyl)J -N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-1 -piperazin karboxamid;
157) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,5-benzodiazepin-1 -
-karboxamid;
158) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftalenyl)močovina;
159) N-(4-fenyl-2-thiazolyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
160) 4-(4-fIuorbenzoyl)-N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -piperidin karboxamid;
161) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-l,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)močovina;
e ·
4
4 4
4 • 4
4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
4444 44
4444
44
4444
4 44
4 44
4444
162) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4 '-(2-pyrimidinyl)-piperazin karboxamid;
163) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-3-oxo-3,4-dihydro-1 (2H)-chinoxalin;
164) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N'-(1 H-indazol-6-yl)močovina;
165) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-chlorbenzyl)močovina;
166) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,4-dichlorbenzyl)rnočovina;
167) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-fluorbenzyl)močovina;
168) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,4-dichlorbenzyl)močovina;
169) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(2,4-difluorbenzyl)močovina;
170) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,5-difluorbenzyl)močovina;
171) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(2,6-difluorbenzyl)močovina;
172) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(4-hydroxy-3-methoxy)benzyl]močovina;
173) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(5-methyl-2-furyl)močovina;
174) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(4-methylsulfonylbenzyl)močovina;
175) N-[(lR,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
176) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(4-chlorbenzyl)močovina;
177) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-pyridmylmethyl)močovina;
178) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,5-dimethoxybenzyl)močovina;
179) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N X3-pyridinylmethyl)močovina;
180) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-trifluorbenzyl)močovina;
181) N-(5-isopropyl-l)3-thiazol-2-yl)-N'-(3,4,5-trimethoxybenzyl)močovina;
182) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,4-dimethoxybenzyl)močovina;
183) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N ,-(4-dimethylaminobenzyl)močovina;
184) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,5-dimethoxybenzyl)močovina;
185) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-[(2-chlor-6-fenoxy)benzyl]močovina;
·· ·· · · ·· ·· • · · ··· ·· • · · · ···· · ·
186) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yljmočovina;
187) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-[(3-hydroxy-4-methyl)fenyl]močovina;
188) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-[4-( 1 H-benzimidazol-2-yl)fenyl]močovina;
189) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-fenyl-lH-pyrazol-5-yl)močovina;
190) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N,-(2-methyl-6-chinolinyl)močovina;
191) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[4-(kyanomethyl)fenyl]močovina;
192) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-chinolinyl)močovina;
193) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(l-oxo-2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)močovina;
194) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-oxo-2,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)močovina;
195) N-(5-isopropyl-l)3-thiazol-2-yl)-N'-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl)močovina;
196) methyl-3-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)-4-methylbenzoát;
197) methyl-4-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)-3-methylbenzoát;
198) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-imidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl-fenyl)močovina;
199) ethyl-4-( {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)benzoát;
200) (2R)-1 -benzyl-2-( {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)propanamid;
201) 2-hydroxy-5-{[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}benzoová kyselina;
202) 2-chlor-5-( {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)benzoová kyselina;
203) 3-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)benzoová kyselina;
204) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)močovina;
205) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,6-dimethoxyfenyl)močovina;
206) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,3-dimethoxybenzyl)močovina;
207) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,4-difluorbenzyl)močovina;
208) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,4-dimethylfenyl)močovina;
209) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(lH-benzimidazol-5-yl)močovina;
210) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-[(R)-fenylglycinamido]močovina;
211) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(2-fenoxyacetamido)močovina;
212) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-[(S)-fenylglycinamido]močovina;
213) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N {2- [(1 -methyl-1 H-imidazol-2-
-yl)methoxy] fenyl}močovina;
214) N-(3-j odfenyl)-N '-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
215) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[3-(3-methoxy-l-propinyl)fenyl]močovina;
216) N- {3-[3-(dimethylamino)-l -propinyljfenyl} -N'-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
217) N-[4-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)fenyl]methansulfonamid;
218) 2-[3-({[(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)anilino]acetamid;
219) N-[3-(3-hydroxy-l-butinyl)fenyl]-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovma;
220) N-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl-methyl)-N'-(5-isopropyl-l>3-thiazol-2-yl)močovina;
221) 2- {[ {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} (2-propinyl)amino]methyl)benzensulfonamid;
222) N-(lH-indol-6-yl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
223) N-[(lS)-2-hydroxyfenylethyl]-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
224) N-(lH-indol-5-yl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
225) N- [(1 R)-2-hydroxyfenylethyl] -N '-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)močovina;
226) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-butylmočovina;
227) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-benzoylmočovina;
228) N-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,6-dimethylfenyl)močovina;
229) N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-benzylmočovina;
230) N-(5 -methyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-butylmočovina;
231) N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-morfolinkarboxamid;
232) N-(5-methyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-fenylmočovina;
• · · · · ·
233) N-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-methoxybenzyl)močovina;
234) N-(5-methyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-fluorfenyl)močovina;
235) N- [(1 -ethyl-2-pyrolidinyl)methyl] -N '-(5 -methyl-1,3 -thiazol-2-yl)močovina;
236) N-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(5-hydroxy-lH-pyrazol-3-yl)močovina;
237) N-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-pyridinyl)močovina;
238) N-(4-fluorfenyl)-N'-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli lze připravit např. postupem, který zahrnuje následující kroky:
a) pokud R2 j e vodík nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II
NH2 (H) kde R má výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce III
Rr-NCO (lil) >
kde Ri má výše definovaný význam, nebo
b) pokud R2 je vodík nebo má výše definovaný význam, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce IV
kde R má výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce V
R.1-NH-R2 (V) , kde Rj a R2 mají výše definovaný význam; a pokud je to žádoucí, převede se 2-ureido-l,3thiazolový derivát obecného vzorce I na jiný derivát obecného vzorce I a/nebo na jeho sůl.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce I připravit postupem, který zahrnuje následující kroky:
nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde R má výše definovaný význam, se
4-nitrofenyl-chlormravenčanem, případně ukotveném na polymemím nosiči, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI, případně ukotvené na polymemím nosiči,
kde R má výše definovaný význam; a sloučenina obecného vzorce VI se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
R-rNH-Fk (V) ’ kde Ri a R2 mají výše definovaný význam; a pokud je to žádoucí, převede se 2-ureido-l,3-thiazolový derivát obecného vzorce I, případně ukotvený na polymemím nosiči, na jiný derivát obecného vzorce I a/nebo na jeho sůl.
• · ···· ·· ·· ·· ·· ···
Konkrétněji, pokud se provádí postup syntézy na polymemím nosiči, lze reakční postup znázornit následujícím schématem:
Při syntetickém postupu na polymemím nosiči se používají běžné reakční podmínky, odborníkům v oboru dobře známé.
Dále je odborníkovi v oboru zřejmé, že pokud sloučeniny obecného vzorce I, připravené výše uvedenými postupy, jsou získány jako směs izomerů, jejich separace na jednotlivé izomery se provádí běžnými postupy oblasti techniky, rovněž zahrnutými do rozsahu předkládaného vynálezu. Podobně konverze odpovídajících solí na příslušný volný 2-ureido-l,3-thiazolový derivát obecného vzorce I je postup v oblasti techniky známý a patří do rozsahu předkládaného vynálezu.
Výše popsané varianty postupů jsou analogické a lze je provádět dobře známými způsoby.
• · • ·
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III nebo reakce mezi sloučeninou obecného vzorce IV a sloučeninou obecného vzorce V se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je např. dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran, diethylether, 1,4-dioxan, acetonitril, toluen nebo aceton, při teplotách v rozmezí laboratorní teploty až teploty varu a v reakční době 1 až 96 h.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI se provádí s 4-nitrofenylchlormravenčanem nebo 4-nitrofenylchlormravenčanem navázaném na nosiči, v přítomnosti terciární báze jako je např. triethylamin, N-methylmorfolin, N,N-diisopropylethylamin nebo pyridin, ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, dichlormethan, chloroform, diethylether, tetrahydrofuran, acetonitril, dioxan nebo Ν,Ν-dimethylformamid, při teplotách v rozmezí -10 °C až laboratorní teplota.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce VI a sloučeninou obecného vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce I se provádí ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, dichlormethan, chloroform, diethylether, tetrahydrofuran, acetonitril, 1,4-dioxan nebo N,N-dimethylformamid, při teplotách v rozmezí laboratorní teploty až teploty varu.
Ve výše uvedeném schématu, při použití postupu na pevné fázi, se sloučenina VIII připraví reakcí sloučeniny VII s 4-merkaptoethanolem v přítomnosti báze jako je terc.butoxid draselný, uhličitan draselný nebo hydroxid sodný nebo draselný , ve vhodném rozpouštědle, např. Ν,Ν-dimethylformamid při teplotách v rozmezí 40 až 60 °C. Reakce sloučeniny VIII a 4-nitrofenylchlormravenčanu vedoucí ke sloučenině IX se provádí v přítomnosti báze jako je N•methylmorfolin, triethylamin nebo Ν,Ν-diisopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, 1,4-dioxan nebo Ν,Ν-dimethylformamid, při laboratorní teplotě.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce IX a sloučeninou obecného vzorce II, kde R má výše definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X se provádí ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, toluen nebo Ν,Ν-dimethylformamid, při laboratorní teplotě, po dobu 2 až 22 h.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce X, kde R má výše definovaný význam, a sloučeninou obecného vzorce V, kde Ri a R2 mají výše definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, se provádí v přítomnosti báze jako je triethylamin, N,N- diisopropylethylamin nebo N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, acetonitril nebo Ν,Ν-dimethylformamid, v rozmezí laboratorní teploty až 100 °C.
• ·
Rovněž případná konverze sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I se provádí známými postupy. Například převedení nitroskupiny sloučeniny obecného vzorce I na aminoskupinu lze provést např. chloridem cíničitým v koncentrované kyselině chlorovodíkové, případně s použitím organického rozpouštědla jako je kyselina octová,
1,4-dioxan a tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí laboratorní teploty až 100 °C.
Podobně lze převést alkylthio nebo arylthio skupiny na odpovídající alkylsulfonyl a arylsulfonyl skupiny například reakcí s kyselinou m-chlorperbenzoovou ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan či chloroform, v rozmezí -5 °C až laboratorní teploty.
Případné vytvoření soli sloučeniny obecného vzorce I nebo naopak převedení soli sloučeniny obecného vzorce I na volnou sloučeninu, nebo separace směsi izomerů na jednotlivé izomery, se rovněž provádějí známými postupy oblasti techniky.
Sloučeniny obecného vzorce II a IV, používané ve výše uvedených postupech, jsou buď známé sloučeniny, nebo je lze připravit obecnými postupy. Například sloučenina obecného vzorce II, kde R má výše definovaný význam se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XI (XI)
CHO kde X je Br nebo Cl, s thiomočovinou ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo toluen při teplotách v rozmezí laboratorní teploty až teploty varu příslušného rozpouštědla, po dobu 1 až 24 h.
Sloučeninu obecného vzorce IV lze připravit např. reakcí sloučeniny obecného vzorce Π, kde R má výše definovaný význam s bis(trichlormethyl)karbonátem nebo trichlormethyl chlormravenčanem v přítomnosti, pokud je to nezbytné, terciární báze jako je triethylamin, N,Ndiisopropylethylamin nebo pyridin, ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform nebo toluen, v rozmezí teplot -20 °C až teplota varu příslušného rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce III, V a XI jsou dobře známé a komerčně dostupné, nebo je lze připravit známými postupy organické chemie.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce I podle postupů popsaných v předkládaném vynálezu je nutno případné funkční skupin výchozích složek nebo intermediátů, které by vedly • · · · · · · · · · ·· · · · ·♦· · · ···· ·· ·· ·· ·· · k nežádoucím vedlejším reakcím, chránit vhodnými chránícími skupinami podle běžných postupů.
Podobně lze tyto chráněné produkty převést na volné sloučeniny popsanými postupy oblasti techniky.
Farmakologie
Sloučeniny obecného vzorce I, jako cdk/cyklin inhibitory, dávají pozitivní výsledky testů prováděných podle dále popsaných postupů.
Sloučeniny obecného vzorce I omezují neregulovanou proliferaci nádorových buněk, tudíž jsou použitelné při léčbě různých nádorů, jako jsou karcinomy, např. prsní karcinom, plicní karcinom, karcinom močového měchýře, karcinom tlustého střeva; endometriální nádory a nádor vaječníků; sarkomy, jako např. sarkomy měkkých tkání či kostní sarkomy a hematologické zhoubné bujení jako je např. leukémie.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné i při léčbě dalších proliferačních poruch jako jsou psoriáza, proliferace hladkých svalových buněk související s aterosklerózou a pooperační stenózou a restenózou a při léčbě Alzheimerovy choroby.
Inhibiční aktivita předpokládaných cdk/cyklin inhibitorů a účinnost vybraných sloučenin byla stanovována pomocí MultiScreen-PH 96 jamkových deskách (Millipore), v nichž na dně každé jamky byl umístěn fosfocelulózový filtrační papír umožňující vazbu kladně nabitého substrátu po kroku praní/filtrace. Jakmile byla radioaktivně označená fosfátová skupina přenesena ser/threo kinázou na histon navázaný na filtru, emitované záření bylo změřeno scinitačním počítadlem. Test inhibice cdk2/Cyklin A aktivity byl proveden následujícím postupem:
Kinázová reakce: Směs obsahující 1,5 pmol/l substrát histon Hl, 25 pmol/l ATP (0,5 pCi Ρ33γ-ΑΤΡ), 30 ng komplexu Cyklin A/cdk2, 10 pmol/l inhibitoru v konečném objemu 100 μΐ (10 mmol/l-Tris HC1, pH 7,5 , 10 mmol/l-MgCh, 7,5 mmol/l-DTT) byla vnesena na dno každé z 96 jamek. Po 10 min inkubaci při teplotě 37 °C byla reakce zastavena přídavkem 20 μΐ 120 mmol/l-EDTA.
Zachycení: Z každé jamky bylo přeneseno 100 μΐ na MultiScreen desku aby se substrát mohl navázat na fosfocelulózový filtr. Desky byly promyty 3 x 150 μΐ/jamku roztokem PBS neobsahujícím Ca++/Mg++ a přefiltrovány MultiScreen filtračním systémem.
Detekce: filtry byla usušeny při 37 °C, byl přidán scintilační roztok (100 μΐ/jamku a histon H1 značený P byl detekován stanovením radioaktivity přístrojem Top-Count.
Výsledky: data byla analyzována a vyjádřena v % inhibice vytažené k celkové aktivitě enzymu (= 100 %). Všechny sloučeniny vykazující inhibici > 50 % byly dále studovány a definována jejich účinnost (IC50) i kinetický profil inhibice vypočtením Ki.
Výpočet IC50: byl proveden výše popsaný postup testů inhibitorů při koncentracích v rozmezí 0,0045 až 10 pmol/l. Experimentální data byla analyzována počítačovým programem GraphPad Prizm.
Výpočet Ki: Koncentrace ATP a histonového H1 substrátu byly měněny: 4, 8, 12, 24, 48 pmol/l pro ATP obsahující úměrně zředěné Ρ33γ-ΑΤΡ) a 0,4; 0,8; 1,2; 2,4; 4,8 pmol/l pro histon a byly použity v pokusech v nepřítomnosti a přítomnosti dvou různých pečlivě volených koncentracích inhibitorů. Experimentální data byla analyzována počítačovým programem SigmaPlot a stanoveny hodnoty Ki, s využitím randomního bireaktantního systému rovnic:
Vmax* (A)(B) aKAKB +(A) + (B) + * (A)(B)
KA Kb aKAKB kde A=ATP a B=histon H1
Podle výše uvedeného postupu byla testována representativní sloučenina obecného vzorce I předkládaného vynálezu N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,5-dimethylfenyl)močovina a vykázala inhibiční aktivitu vůči cdk2/cyklin A komplexu odpovídající hodnotě 0,56 pmol/l (IC50).
Kromě toho byla předpokládaná aktivita inhibitorů komplexu cdk/cyklin a účinnost vybraných sloučenin stanovována testem SPA (Scintilation Proximity Assay) na 96-ti jamkových testovacích deskách. Tento test vychází ze schopnosti SPA zrnek potažených streptavidinem vychytávat biotinylovaný peptid odvozený od fosforylačního místa histonu. Jakmile se radioaktivně značená fosfátová skupina přenese na biotinylovaný histonový peptid, scintilační počítadlo změří emitované záření.
9 9 9 9 9 9 9 99 • · 9 9 9 · 9 9 99 * · · · ♦ 9 9 9 99 ♦ 999 *9 99 99 99999
Inhibiční test aktivity cdk5/p25 byl proveden následujícím postupem:
Kinázová reakce: Směs obsahující 1,0 pmol/l substrát biotinylovaný histonový peptid,
0,25 pCi Ρ33γ-ΑΤΡ, 4 nmol/1 komplex cdk2/p25, 0-100 pmol/l inhibitor v konečném objemu 100 μΐ pufřu (Hepes 20 mmol/1; pH 7,5 , 15 mmol/l-MgCh, 1 mmol/l-DTT) byla vnesena na dno každé z 96 jamek. Po 20 min inkubace při teplotě 37 °C byla reakce zastavena přídavkem 500 pg SPA zrnek v solném roztoku pufrováném fosfátovým pufrem a obsahujícím 0,1% Triton X-100, 50 pmol/l ATP a 5 mmol/l-EDTA. Zrnka byla dekantována a inkorporovaná radioaktivita byla detekována na scintilačním počítadle Top Count.
Výsledky: Data byla analyzována a vyjádřena v % inhibice podle vzorce:
100X(l-(neznámý - Bkgd)/(Enz. kontrola-Bkgd))
Hodnoty IC50 byly vypočteny z variací čtyř parametrů logistické rovnice:
Y = 100/[l+10A((LogEC50-X)*sklon)] kde X = log(pmol/l) a Y = % inhibice.
Sloučeniny předkládaného vynálezu obecného vzorce I lze proto použít k omezení neregulované proliferace nádorových buněk a tedy při terapii různých nádorových onemocnění, jako jsou např. karcinomy, např. karcinom prsu, plic, močového měchýře, tlustého střeva, endometriální sarkom a sarkom vaječníků; sarkomy, jako např. sarkomy měkkých tkání či kostní sarkomy a hematologické zhoubné bujení jako je např. leukémie.
Sloučeniny předkládaného vynálezu obecného vzorce I jsou též použitelné při léčbě dalších onemocnění buněčné proliferace, jako je psoriáza, proliferace buněk hladkého svalstva související s aterosklerózou a pooperační stenóza a restenóza a Alzheimerova choroba.
Předkládané sloučeniny lze podávat samostatně i v kombinaci se známými protirakovinnými léčivy s cytostatickým či cytotoxickým účinkem. Jako příklad výše zmíněných léčiv, která lze podávat v kombinaci s předkládanými sloučeninami lze uvést např. chemoterapeutika jako taxan, taxanové deriváty, CPT-11, kamfothecinové deriváty, anthracyklinové glykosidy, např. doxorubicin nebo epirubicin, etoposid, navelbin, vinblastin, karboplatina, cisplatina apod., případně ve formě lipozomálního přípravku.
···» · · · · · φ • · · φ · ·Φ· · φ • φ · φ · φ φ φ φ φ ···· ·♦ ·· ·· φφ ·Φ·
Sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu, vhodné pro podávání savcům, např. lidem, lze podávat obvyklými cestami a v dávkách závisejících na věku, hmotnosti, zdravotním stavu pacienta a cestě podání.
Například vhodná dávka sloučeniny obecného vzorce i pro perorální podávání se pohybuje v rozmezí 10 až 500 mg/dávku 1 až 5 krát denně. Předkládané sloučeniny lze podávat v různých dávkových formách , např. perorálně ve formě tablet, kapslí, tablet potahovaných cukrem či filmem, ve formě kapalného roztoku nebo suspenze; rektálně ve formě čípků; parenterálně, např. intramuskulámí nebo intravenózní a/nebo intratekální a/nebo intraspinální injekcí nebo infuzí.
Předkládaný vynález též zahrnuje farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s farmaceuticky přijatelným excipientem (což je nosič nebo ředidlo). Farmaceutické přípravky obsahující předkládané sloučeniny se připravují obvyklými způsoby a jsou podávány ve farmaceuticky vhodných formách. Například perorální pevné formy obsahují spolu s účinnou složkou ředidla, jako je např. laktóza, dextróza, sacharóza, sacharóza, celulóza, obilný škrob či bramborový škrob; lubrikanty jako je např. křemík, talek, kys stearová, stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly; pojivá např. škroby, arabská guma, želatina, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon; disagregační činidla jako je např. škrob, kys. alginová, algináty nebo sodný glykolát škrobu; šumivé směsi; barviva, sladidla, zvlhčovadla jako lecitiny, polysorbáty, laurylsulfáty; a obecně netoxické a farmakologicky neaktivní substance používané běžně ve farmaceutických přípravcích. Tyto farmaceutické přípravky se zpracovávají známými postupy, např. mixováním, granulací, tabletováním, potahují se cukrem nebo filmem. Kapalné disperze pro perorální podávání jsou např. sirupy, emulze a suspenze. Sirupy obsahují jako nosič např. sacharózu nebo sacharózu s glycerinem a/nebo manit a/nebo sorbit. Suspenze a emulze obsahují jako nosič např. přírodní gumu, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, nebo polyvinylalkohol. Suspenze nebo roztoky pro intramuskulámí injekce obsahují spolu s účinnou složkou farmaceuticky přijatelný nosič, např. sterilní vodu, olivový olej, ethyl oleát, glykoly, např. propylenglykol, a pokud je to žádoucí vhodné množství lidokain hydrochloridu. Roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze mohou obsahovat jako nosič např. sterilní vodu nebo výhodně jsou ve formě sterilního vodného isotonického solného roztoku, nebo mohou obsahovat jako nosič propylenglykol. Čípky obsahují spolu s účinnou •· *· ·« ··· · · ♦ · · · · · * · ·99
9 9 9 9 999 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9999 99 99 99 99999 složkou farmaceuticky přijatelný nosič, např. kakaové máslo, polyethylenglykol, povrchově aktivní polyoxyethylen sorbitanový ester mastné kyseliny nebo lecitin.
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález, nevymezují však jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava methyl cyklopropylacetátu
Kyselina cyklopropyloctová (1,08 g; 10,57 mmol) byla rozpuštěna v methanolu (50 ml). Roztok byl ochlazen na 0°C a po kapkách přidána 96% kyselina sírová (5 ml), za stálého míchání. Roztok byl udržován při laboratorní teplotě přes noc a poté vlit do směsi ledu a vody, zalkalizován 30% vodným amoniakem a extrahován methylenchloridem.Organická fáze byla sušena síranem sodným a odpařena do sucha s výtěžkem 1,1 g olejovitého produktu (90 % hmotn.), který byl použit bez purifikace do další reakce.
Příklad 2 » Příprava 2-cyklopropylethanolu
Sodík (85 mg; 0,004 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (50 ml) a k roztoku přidán borohydrid sodný (8,7 g; 0,23 mol). Ke směsi byl přidán po kapkách roztok methyl cyklopropylacetátu (3,7 g; 0,032 mol) z příkladu 1 v methanolu (20 ml) za stálého míchání. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 6 h, dále byl přidán solný roztok a směs extrahována • dichlormethanem.
Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena do sucha s výtěžkem 1,52 g (55 % hmotn.) 2-cyklopropylethanolu.
Příklad 3
Příprava sloučeniny obecného vzorce VI: 2-cyklopropylethanal
Oxalylchlorid (1,24 ml; 14,18 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml), roztok byl ochlazen na -60°C a přidán po kapkách roztok 2-cyklopropylethanolu (1,02 g; 11,9 mmol)
z příkladu 2 v dichlormethanu (10 ml). Směs byl míchána 30 min při stejné teplotě a pak přidán triethylamin (8,3 ml; 59,5 mmol).
Po 2 h při 0°C byla přidána voda. Směs byla zředěna dichlormethanem a postupně promyta kyselinou chlorovodíkovou (1 mohl'1), vodou, nasyceným roztokem hydrogrenuhličitanu sodného a solným roztokem. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena do sucha s výtěžkem 0,31 g (30 % hmotn.) 2-cyklopropylethanalu.
Příklad 4
Příprava sloučeniny obecného vzorce II: 2-amino-5-isopropyl-l,3-thiazol
3-Methylbutanaldehyd (2 ml; 18,6 mmol) byl rozpuštěn v dioxanu (15 ml). K roztoku byl při 0°C prikapán 2% (obj./obj.) roztok bromu v dioxanu (47,81 ml; 18,6 mmol). Směs byla 2 h míchána při laboratorní teplotě a přidána thiomočovina (2,83 g; 37,2 mmol) a ethanol (10 ml). Po 6 h při laboratorní teplotě byla směs odpařena do sucha, zbytek rozpuštěn v dichlormethanu a produkt extrahován kyselinou chlorovodíkovou (1 mohl'1), vodná fáze zalkalizována vodným amoniakem (30%) a opět etxrahována dichlormethanem.
Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena do sucha. Surový produkt byl chromatografován na sloupci silikagelu , eluční směsí cyklohexan-ethylacetát s výtěžkem 1,1 g (42 % hmotn.) 2-amino-5-isopropyl-l,3-thiazolu.
!H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 6,6 (s, 2H, NH2); 6,58 (s, 1H, thiazol CH); 2,9 (m, 1H, CHMe2); 1,18 (s, 3H, MeCHMe); 1,17 (s, 3H, MeCHMe).
Analogickým postupem byly připraveny následující sloučeniny:
2-amino-5-fenyl-l,3-thiazol a
2-amino-5-cyklopropyl-l,3-thiazol.
Příklad 5
Příprava sloučeniny obecného vzorce I: N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-fenylmočovina
Fenylisokyanát (1,7 ml; 15,6 mmol) byl přidán k roztoku 2-amino-5-brom-l,3-thiazol hydrobromidu (4 g; 15,6 mmol) a triethylaminu (2,1 ml; 15,6 mmol) v dichlormethanu (70 ml) a
• 4 4« 4 4 4 4 4 4 4 4« 44 4 «4 4 4 444 44 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4444 44 4 4 4 4 44 44 4 4 44 • 4
směs magneticky míchána při laboratorní teplotě. Po 4 dnech byl přidán methanol (7 ml) a reakční směs promyta solným roztokem, vysušena síranem sodným a odpařena.
Zbytek byl purifikován chromatografíí na sloupci silikagelu (dichlormethan, dichlormethan/methano 1=90/10) s výtěžkem 1,9 g (52 % hmotn.) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)N'-fenylmočoviny jako bezbarvé pevné látky (t.t. 166-169 °C/rozkl.) ’Η-NMR (CDC13) δ ppm: 10,50 (bs, 1H, NHCONHPh); 8,50 (bs, 1H, NHCONHPh); 7,45 (d, J=7,6 Hz, 2H, o-Ph vodíky), 7,36 (dd, J=7,3 a 7,6 Hz, 2H, m-Ph vodíky); 7,29 (s, 1H, thiazolová CH); 7,16 (t, J=7,3 Hz, 1H, p-Ph vodíky).
Analogickým postupem z odpovídajících isokyanátů byly připraveny následující sloučeniny
N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-fenylmočovina *H-NMR (DMSO-dó) δ ppm: 10,56 (bs, 1H, NHCONHPh); 8,99 (bs, 1H, NHCONHPh); 7,77 (s, 1H, thiazolová CH); 7,6-7,0 (m, 10H, fenyl);
N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-sulfamoylfenyl)močovina;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-sulfamoylfenyl)močovina
t.t.>200°C ’Η-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 10,58 (bs, 1H, NHCONHPh); 9,38 (bs, 1H, NHCONHPh); 7,75 (d, 2H, H3 a H5 Ph), 7,61 (d, 2H, H2 a H6 Ph); 7,21 (s, 2H, SO2NH2); 7,02 (s, 1H, thiazolová CH); 3,02 (m, 1H, CH(Me)2); 1,22 (s, 3H, MeCHMe); 1,21 (s, 3H, MeCHMe);
ESI (+) -MS: m/z 341 (100, (M+H)+).
N-benzoyl-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovma
t.t.>217-219°C !H-NMR (400 MHz- DMSO-de) δ ppm: 1,27 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,11 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,18 (d, 1H, J=0,9 ,thiazolová CH); 7,54 (m, 2H, m-Ph vodíky); 7,66 (m, 1H, p-Ph vodíky); 8,00 (m, 2H, o-Ph vodíky); 11,50 (bs, 1H, NH); 11,80 (bs, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 290 (70, (M+H)+); m/z 169 (100, MH-C6H5CONH2)+;
• · ♦ · ♦♦·· ·« • · · · ····
9 9 · · · 9 9 9· • · 9 9 9 9 9 99
9999 99 99 9 9· · 9
N-(5-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-sulfamoylfenyl)močovina;
N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-sulfamoylfenyl)močovina; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-methoxyfenyl)močovina;
t.t. 149-150°C 'H-NMR (400 MHz- DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,06 (m, 1H, CH3CHCH3); 3,72 (s, 3H, CH3); 7,02 (d, 1H, thiazolová CH); 6,57 (dd, 1H, J=8,3,2,4 , H-4'fenyl); 6,93 (d, 1H, J=8,3 , H-6'-fenyl); 7,18 (m, 2H, H-5', H-2'-fenyl); 8,94 (s, 1H, NH); 10,35 (bs, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 292 (100, (M+H)+);
N-(5 -brom-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(3 -methoxyfenyl)močo vina;
t.t. 190-191°C *H-NMR (400 MHz- DMSO-d6) δ ppm: 7,44 (s, 1H, thiazolová CH); 3,72 (s, 3H, CH3); 6,61 (dd, 1H, J=2,4,7,8 , H-4'-fenyl); 6,94 (dd, 1H, J=2,0 , 7,8 , H-6'-fenyl); 7,13 (dd, 1H, J=2,0,2,0 , H-2'-fenyl); 7,20 (dd, 1H, J=7,8,7,8 , H-5'-fenyl); 8,95 (s, 1H, NH); 10,80 (s, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 328 (100, (M+H)+);
N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-methoxyfenyl)močovina;
N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-methoxyfenyl)močovina; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-fenylmočovina;
Ή-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,3 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,07 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,03 (m, 2H, thiazolová CH + H-4'-fenyl); 7,29 (m, 2H, H-5', H-4'-fenyl); 7,43 (m, 2H, H-2', H-6'-fenyl); 8,91 (s, 1H, NH); 10,30 (bs, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 262 (100, (M+H)+);
N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-fenylmočovina;
···· · · · »·· ♦ · « · 9 999 9 9
N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-fenylmočovina;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(4-chlorfenyl)močovina;
t.t. 191-193°C
Ή-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,16 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,00 (m, 1H, CH3CHCH3); 6,95 (d, 1H, J=l,0 , thiazolová CH); 7,40 (d, 2H, J=8,9 , m-fenyl); 7,26 (d, 2H, J=8,9, o-fenyl); 9,01 (bs, 1H, NH); 10,40 (bs, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 296 (100, (M+H)+);
N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-chlorfenyl)močovina;
N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-chlorfenyl)močovina;
N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-chlorfenyl)močovina; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-chlorfenyl)močovina;
N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-chlorfenyl)močovina;
N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-chlorfenyl)močovina; N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-chlorfenyl)močovina;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(2-chlorfenyl)močovina;
*H-NMR (400 MHz-DMSO-dó) δ ppm: 1,24 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,07 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,07 (m, 2H, thiazolová CH + H-4'-fenyl); 7,31 (dd, 1H, J=7,8 , H-5'-fenyl); 7,47 (d, 1H, 1=7,8 , H-3'-fenyl); 8,14 (d, 1H, J=7,8 , H-6'-fenyl); 8,80 (bs, 1H, NH); 11,01 (bs, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 296 (100, (M+H)4);
N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-chlorfenyl)močovina;
t.t. 210-212°C ’Η-NMR (300 MHz-DMSO-dé) δ ppm: 7,29 (s, 1H, thiazolová CH); 7,02 (ddd, 1H, J=l,6 , 7,6,7,6 , H-4'-fenyl); 7,25 (ddd, 1H, J=l,6,7,6,7,6 , H-5'-fenyl); 7,41 (dd, 1H, J=l,6,1,6 , H-3'-fenyl); 8,03 (dd, 1H, J=l,6,7,6, H-6'-fenyl); 8,58 (s, 1H, NH); 11,31 (bs, 1H, NH).
ΦΦΦ» · · · · φ · ·> · · φ φφφ · φ φ φ « ΦΦΦ· φφ φ •ΦΦΦ φφ φφ φφ φφ φφφ
ESI (+) -MS: m/z 332 (100, (M+H)+);
N-(5-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-chlorfenyl)močovina;
N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-chlorfenyl)močovina;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(4-methoxyfenyl)močovina;
N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-methoxyfenyl)močovina;
N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-methoxyfenyl)močovina;
N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-methoxyfenyl)močovina; N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-hydroxyfenyl)močovina;
N-(5-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(4-hydroxyfenyl)močovina;
N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-hydroxyfenyl)močovina; N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-hydroxyfenyl)močovina;
N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-hydroxyfenyl)močovina;
N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-hydroxyfenyl)močovina; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-methoxyfenyl)močovina;
t.t. 184-185°C ’Η-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (d, 6H, J=6,7 , CH3CHCH3); 3,07 (m, 1H, CH3CHCH3); 3,85 (s, 3H, OCH3); 6,92 (m, 1H, H-fenyl); 7,01 (m, 3H, H-fenyl+H-thiazol); 8,07 (d, 1H, J=8,3 , H-6'-fenyl); 8,80 (bs, 1H, NH); 10,82 (s, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 292 (100, (M+H)+);
N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-methoxyfenyl)močovma;
t.t. 218-220°C ’Η-NMR (300 MHz-DMSO-de) δ ppm: 3,79 (s, 3H, CH3O); 6,90-7,98 (2m, 4H, fenyl);
7,36 (s, 1H, H-thiazol); 8,57 (s, 1H, NH); 11,13 (bs, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 292 (328, (M+H)+);
• 9 99 ·· 99 «· «
• · • • 9 • • 9 9 • 9
• • • • • • 99 • 9 •
• • • • • 9 9 9 • 9
9999 99 99 99 99 999
N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-methoxyfenyl)močovina;
N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(2-methoxyfenyl)močovina;
N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-hydroxyfenyl)močovina;
N-(5 -fenyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(2-hydroxyfenyl)močovina;
N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-hydroxyfenyl)močovina;
N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(4-nitrofenyl)močovina;
*H-NMR (400 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,23 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 7,04 (s, 1H, Hthiazol); 7,74 (d, 2H, J=9,3 , H-2', H-6'-fenyl); 8,18 (d, 2H, J=9,3 , H-3', H-5'-fenyl); 9,65 (bs, ΙΗ,ΝΗ); 11 (bs, ΙΗ,ΝΗ).
ESI (+) -MS: m/z 307 (100, (M+H)4);
N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-nitrofenyl)močovina;
N-(5-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-nitrofenyl)močovina;
N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-nitrofenyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-nitrofenyl)močovina;
t.t. 220-222°C
Ή-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (d, 6H, J=6,9 , CHjCHCHs); 3,05 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,04 (s, 1H, H-thiazol); 7,56 (dd, 1H, J=8,2,8,2 , H-5'-fenyl); 7,77 (d, 1H, J=8,2 , H-6'-fenyl); 7,83 (dd, 1H, J=8,2 , 1,5 , H-4'-fenyl); ); 8,58 (d, 1H, J=l,5 , H-2'-fenyl); 9,45 (s, ΙΗ,ΝΗ); 10,60(bs, ΙΗ,ΝΗ).
ESI (+) -MS: m/z 307 (100, (M+H)4);
N-(5 -brom-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(3 -nitrofenyl)močovina;
N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-nitrofenyl)močovina;
N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-nitrofenyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-benzylmočovina;
‘H-NMR (400 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,21 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,03 (m, 1H,
CH3CHCH3); 4,31 (d, 2H, J=6,35, CH2); 6,96 (m, 1H, NH-CH2); 7,27 (m, 5H, fenyl).
ESI (+) -MS: m/z 276 (100, (M+H)+);
N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-N '-benzylmočovina;
N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-benzylmočovina;
N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-benzylmočovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-3-yl)močovina;
N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-3-yl)močovina;
N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-3-yl)močovina;
N-(5-cyklopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(pyrid-3 -yl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-4-yl)močovina;
N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-4-yl)močovina;
N-(5-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-4-yl)močovina;
N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-4-yl)močovina;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-2-yl)močovina;
N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(pyrid-2-yl)močovina;
N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-2-yl)močovina;
N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-2-yl)močovina;
N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(benzothiofen-2-yl)močovina;
N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(benzothiofen-2-yl)močovina;
N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(benzothiofen-2-yl)močovina;
N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(benzothiofen-2-yl)močovina;
• ·
Příklad 6
Příprava sloučeniny obecného vzorce VI: 4-nitrofenyl-5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl karbamát
K roztoku 5-isopropyl-2-amino-l,3-thiazolu (4g; 28,13 mmol) vbezvodém dichlormethanu (30 ml) byl přidán 4-nitrofenyl chlormravenčan (5,7 g; 18,13 mmol) po kapkách a v dusíkové atmosféře. Dále byl přidán pyridin (2,3 ml).Směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě a přefiltrována s výtěžkem 6,96 g (80 % hmotn.) 4-nitrofenyl-5-isopropyl-l,3thiazol-2-yl karbamátu ve formě pevné bílé látky.
t.t. 157-159°C 'H-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,06 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,05 (s, 1H, H-thiazol); 6,91 (d, 2H, J=9,2 , H-3',5'-fenyl); 8,10 (d, 1H, J=9,2 , H2',6'-fenyl); 11,00 (bs, 1H, NH).
EI-MS: m/z 307 (0,5 M+); m/z 168 ((CH3)2-CH-thiazol-NCO)+; m/z 153 (100, (CH3-CHthiazol-NCO)+); m/z 139 (45, (OH-C6H4-NO2)+).
Příklad 7
Příprava sloučeniny obecného vzorce I: N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N-'(3-j odfenyl)močovina
4-nitrofenyl-5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl karbamát (1 g; 3,25 mmol) a 3-jodanilin (0,39 ml; 3,25 mmol) byly suspendovány v atmosféře argonu v acetonitrilu (25 ml). Po 2 h při 70°C byl vzniklý roztok ochlazen s výtěžkem 0,923 g N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N-'(3jodfenyl)močoviny, která byla ještě překrystalována ze směsi diethylether/pentan 1/1.
t.t. 160-162°C
Ή-NMR (300 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,06 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,03 (d, 1H, J=0,8 , H-thiazol); 7,07 (t, 1H, J=8,0 , H-5'-fenyl); 7,23 (m, 2H, H4',6'-fenyl); 8,00 (t, 1H, J=l,8 , H-2'-fenyl); 9,06 (bs, 1H, NH); 10,50 (bs, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 388 (100, (M+H)+).
Analogickým postupem z výchozího 2-[(2-propinylamino)methyl]benzensulfonamidu byl připraven odpovídající 2-{[{[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}(2-propinyl)amino]-methyl} benzensulfonamid.
t.t. 90-92°C ’Η-NMR (400 MHz-DMSO-dfí) δ ppm: 1,19 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 2,93 (m, 1H, CHC-); 3,13 (m, 1H, CH3CHCH3); 4,18,5,08 (2m, 4H, CH2PI1 + CH2CC-); 6,89 (d, 1H, J=0,8 , H-thiazol); 7,22 (m, 1H, H-3'-fenyl); 7,41,7,53 (2m, 2H, H-5', H-4'-fenyl); 7,86 (m, 1H, H-6'-fenyl); ll,90(bs, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 415 (100, (M+Na)+); m/z 393 (100, (M+H)*).
Analogickým postupem z výchozího lH-benzimidazol-6-aminu byla připravena odpovídající N-(lH-benzimidazol-5-yl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina.
’Η-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,09 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,01 (s, 1H, H-thiazol); 7,13 (d, 1H, H-6'-benzimidazol); 7,49 (d, 1H, H-7'-benzimidazol); 7,81 (s, 1H, H-4'-benzimidazol); 8,03 (s, 1H, H-2'-benzimidazol);.
ESI (+) -MS: m/z 302 (100, (M+H)+).
Analogickým postupem z výchozího lH-indol-6-aminu byla připravena odpovídající N(lH-indol-6-yl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina.
’Η-NMR (400 MHz-DMSO-dfi) δ ppm: 1,24 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,06 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,03 (bs, 1H, H-thiazol); 6,33 (m, 1H, H-3'-indol); 6,84 (d, 1H, J-8,3 , H-5'-
- indol); 7,23 (t, 1H, J=2,4,2,4 , H-2'-indol); 7,42 (d, 1H, J=8,3 , H-4'-indol); 7,77 (s, 1H, H-7'-
- indol); 8,82 (s, 1H, NH); 10,18 (bs, 1H, NH); 10,95 (s, 1H, NH-indol).
ESI (+) -MS: m/z 301 (100, (M+H)+).
Analogickým postupem z výchozího lH-indol-5-aminu byla připravena odpovídající N-
- (lH-indol-5-yl)-N'-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina.
’Η-NMR (400 MHz-DMSO-dg) δ ppm: 1,24 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,06 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,02 (bs, 1H, H-thiazol); 6,35 (m, 1H, H-3'-indol); 7,05 (dd, 1H, J=2,0,8,5 , H-6'-indol); 7,30 (m, 2H, H-2', H-7'-indol); 7,67 (d, 1H, >2,0 , H-4'-indol); 8,68 (s, 1H, NH);
10,15 (bs, 1H, NH); 10,98 (s, 1H, NH-indol).
ESI (+) -MS: m/z 301 (100, (M+H)4).
Analogickým postupem z výchozího imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl-methanamidu byla připravena odpovídající N-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl-methyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
’Η-NMR (400 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,21 (d, 6H, >6,8 , CH3CHCH3); 3,04 (m, 1H, CH3CHCH3); 4,40 (d, 2H, >5,6 , CH2); 6,96 (d, 1H, >1,2 , H-thiazol); 6,84 (dt, 1H, >2,2,6,8 , H-6'-imidazopyridin); 7,20 (m, 1H, H-5'-imidazopyridin); 7,47 (m, 1H, H-7'-imidazopyridin); 7,78 (s, 1H, H-3'-imidazopyridin); 8,49 (m, 1H, H-4'-imidazopyridin); 7,01 (t, 1H, >5,4 , NH-CH2); 10,23 (bs, 1H, NH-CO).
ESI (+) -MS: m/z 316 (100, (M+H)+); m/z 338 (85, (M+Na)+).
Analogickým postupem z výchozího l-methyl-2-[(2-aminofenoxy)methyl]lH-imidazolu byla připravena odpovídající N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-{2-[(l-methyl-lH-imidazol-2- yl)methoxy] fenyl} močovina;
Ή-NMR (300 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,23 (d, 6H, >6,8 , CH3CHCH3); 3,05 (m, 1H, CH3CHCH3); 3,70 (s, 3H, N-CH3); 5,21 (s, 2H, CIh); 6,92 (bs, 1H, H-thiazol); 6,90-8,20 (m, 6H, imidazol + fenyl); 8,10 (bs, 1H, NH); 10,96 (s, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 372 (95, (M+H)4); m/z 410 (100, (M+K)4).
Analogickým postupem z výchozího 2-(2-aminofenoxy)acetamidu byla připravena odpovídající N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-fenoxyacetamido)močovina;
··* ··· · · ·· · · ···· · * • ·· · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··· 'H-NMR (400 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,24 (d, 6H, >7,0 , CH3CHCH3); 3,07 (m, 1H, CH3CHCH3); 4,50 (s, 2H, CH2); 7,05 (d, 1H, >1,0 , H-thiazol); 6,50-7,00 (m, 3H, fenyl); 8,10 (m, 1H, fenyl; 8,67 (bs, 1H, NH); 10,86 (s, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 335 (50, (M+H)+); m/z 373 (100, (M+K)+).
Analogickým postupem z výchozího (2S)-2-amino-2-fenylethanamidu byla připravena odpovídající N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(S)-fenylglycinamido]močovina;
’Η-NMR (300 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,19 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,01 (m, 1H, CH3CHCH3); 5,26 (d, 1H, >7,7 ,CH); 6,95 (s, 1H, H-thiazol); 7,20-7,60 (m, 6H, NH-CH + fenyl); 7,20-7,80 (s, 2H, NH2); 10,26 (s, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 319 (25, (M+H)+); m/z 357 (100, (M+K)4).
Analogickým postupem z výchozího (2R)-2-amino-2-fenylethanamidu byla připravena odpovídající N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(R)-fenylglycinamido]močovina;
’Η-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,19 (d, 6H, >7,0 , CH3CHCH3); 3,01 (m, 1H, CH3CHCH3); 5,26 (d, 1H, >7,6 ,CH); 6,95 (d, 1H, >1,3 ,H-thiazol); 7,20-7,50 (m, 6H, NH-CH + fenyl); 7,21-7,79 (s, 2H, NH2); 10,20 (bs, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 319 (100, (M+H)+); m/z 357 (65, (M+K)4).
Analogickým postupem z výchozího 2-aminofenolu byla připravena odpovídající N-(2~hydroxyfenyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
t.t. 204-206°C ’Η-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (d, 6H, >6,8 , CH3CHCH3); 3,06 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,02 (s, 1H, H-thiazol); 6,74 (m, 1H, H-5'-fenyl); 6,82 (m, 2H, H-3', H-4'-fenyl); 7,98 (d, 1H, >7,6 , H-6'-fenyl); 8,60 (bs, 1H, NH); 10,0 (bs, 1H, NH); 10,80 (bs, 1H, OH).
ESI (+) -MS: m/z 278 (100, (M+H)+).
Analogickým postupem z výchozího 3-aminofenolu byla připravena odpovídající N-(3-hydroxyfenyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
t.t. 185-187°C 'H-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,05 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,03 (s, 3H, H-thiazol + H-2', H-5 -fenyl); 6,39 (d, 2H, J=8,0 , H-4'-fenyl); 6,77 (d, 2H, J=8,0, H-6'-fenyl); 8,81 (s, 1H, NH); 9,37 (s, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 278 (100, (M+H)*)·
Analogickým postupem z výchozího 4-aminofenolu byla připravena odpovídající N-(4-hydroxyfenyl)-N'-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
t.t. 130-132°C !H-NMR (400 MHz-DMSO-dg) δ ppm: 1,23 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,05 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,00 (s, 1H, H-thiazol); 6,68 (d, 2H, J=8,8 , H-3', H-5'-fenyl); 7,21 (d, 2H, J=8,8 , H-2', H-6'-fenyl); 8,60 (s, 1H, NH); 9,14 (s, 1H, NH); 10,18 (bs, 1H, OH).
ESI (+) -MS: m/z 278 (100, (M+H)+).
Analogickým postupem z výchozího (2R)-2-amino-2-fenyl-l-ethanolu byla připravena odpoví dají cí N-[(1 S)-2-hydroxy-1-fenylethyl]-N'-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močo vina;
’H-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,20 (d, 6H, J=7,0 , CH3CHCH3); 3,01 (m, 1H, CH3CHCH3); 3,60 (m, 2H, CH2); 4,73 (m, 1H, CH) 5,00 (t, 1H, J=5,l , 5,1 , OH); 6,95 (d, 1H, J=1,1 ,H-thiazol); 7,10-7,40 (m, 6H, NH-CH + fenyl); 10,15 (s, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 306 (100, (M+H)+).
Analogickým postupem z výchozího (2S)-2-amino-2-fenyl-l-ethanolu byla připravena odpo vídaj í cí N- [(1 R)-2-hydroxy-1 -fenylethyl] -N '-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)močovina;
’Η-NMR (400 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,19 (d, 6H, J=6,9 , CH3CHCH3); 3,01 (m, 1H, CH3CHCH3); 3,59 (m, 2H, CH2); 4,73 (m, 1H, CH) 5,02 (t, 1H, >5,1 , 5,1 , OH); 6,95 (d, 1H, J=0,7,H-thiazol); 7,20-7,40 (m, 6H, NH-CH + fenyl); 10,17 (s, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 306 (100, (M+H)+).
Příklad 8
Příprava sloučeniny obecného vzorce I: N-[3-(3-hydroxy-l-butinyl)fenyl]-N'-(5- isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)močovina
K roztoku N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N-'(3-jodfenyl)močoviny (0,2 g; 0,56 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) byly postupně přidány tetramethylguanidin (0,6 ml), D,L-l-butin-3-ol (0,088 ml; 1,126 mmol), bis(trifenylfosfín)palladium(II)dihydrochlorid (19 mg; 0,027 mmol) a větevnatý jodid (5,8 mg; 0,03 mmol) pod argonem. Po 5 h byla přidána voda a směs extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solným roztokem, sušena síranem sodným a odpařena s výtěžkem 0,116 g titulní sloučeniny jako nažloutlé pevné látky.
t.t. 71-73 °C ^-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (d, 6H, J=6,9 , CH3CHCH3); 3,06 (m, 1H, CH3CHCH3); 1,37 (d, 3H, J=6,6 ,CH3); 4,57 (m, 1H, CH); 5,43 (d, 1H, J=5,l, OH); 7,03 (s, 1H, H-thiazol); 7,02 (d, 1H, J=8,0 , H-4'-fenyl); 7,27 (t, 1H, J=8,0 , H-6'-fenyl); 7,65 (s, 1H, H-2'-fenyl); 8,02 (s, 1H, NH); 10,40 (bs, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 330 (100, (M+H)4).
Analogickým postupem z výchozího N,N-dimethyl-2-propyl-l-aminu byla připravena N-{3-[3-(dimethylamino)-l-propinyl]fenyl}-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
*H-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,05 (m, 1H, CH3CHCH3); 2,23 (s, 6H, N(CH3)2); 3,44 (s, 2H, CH2); 7,03 (s, 1H, H-thiazol); 7,05 (d, 1H, J=7,8 , H-4'-fenyl); 7,27 (t, 1H, J=7,8,7,8 , H-5'-fenyl); 7,36 (d, 1H, J=7,8 , H-6'-fenyl); 7,64 (s, 1H, H-2'-fenyl); 9,04 (bs, 1H, NH); 10,45 (bs, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 343 (100, (M+H)*).
Analogickým postupem z výchozího 3-methoxy-l-propinu byla připravena N-[3-(3-methoxy-l-propinyl)fenyl]-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
···· · · · « « · ·· · 9 · · «· · ·
Ή-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,05 (m, 1H, CH3CHCH3); 3,32 (s, 3H, CH3); 4,31 (s, 2H, CH2); 7,03 (s, 1H, H-thiazol); 7,08 (d, 1H, J=8,3 , H-4'-fenyl); 7,29 (t, 1H, J=8,3 , 8,3 , H-5'-fenyl); 7,39 (d, 1H, J=8,3 , H-6'-fenyl); 7,67 (s, 1H, H-2'-fenyl); 9,03 (s, 1H, NH); 10,40 (bs, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 330 (100, (M+H)+).
Příklad 9
Příprava sloučeniny obecného vzorce I: N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-
- aminofenyl)močovina
Směs N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N-'(3-nitrofenyl)močoviny (1,55 g; 5,05 mmol) připravené podle příkladu 5 a práškového železa (0,98 g; 17,7 mmol) s kyselinou octovou (2,02 ml; 35,35 mmol) v ethanolu (50 ml) byla za stálého míchání zahřívána k varu pod zpětným chladičem v argonové atmosféře. Po 5 h byla přidána voda (1,51) a produkt extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solným roztokem, sušena síranem sodným a odpařena. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu eluční směsí chloroform/ethanol (47/3) s výtěžkem 0,84 g titulní sloučeniny jako pevné bílé látky.
t.t. 113-115°C ’Η-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,05 (m, 1H, CH3CHCH3); 5,07 (s, 2H, NH2); 7,02 (s, 1H, H-thiazol); 6,20 (dd, 1H, J=2,0,8,3 , H-4'-fenyl); 6,52 (dd, 1H, J=l,5 , 8,3 , H-6'-fenyl); 6,76 (bs, 1H, H-l'-fenyl); 6,89 (t, 1H, J=8,3,8,3 , H-5'-
- fenyl); 8,61 (s, 1H, NH); 10,13 (bs, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 277 (100, (M+H)4).
Analogickým postupem z výchozí N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N-'(2-nitrofenyl)močoviny a N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N-'(4-nitrofenyl) byly připraveny následující sloučeniny:
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N- '(2-aminofenyl)močovina;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N- '(4-aminofenyl)močovina;
0 · 0 · · · 000 00 0 0 0000 0 0 'H-NMR (400 MHz-DMSO-dg) δ ppm: 1,22 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,04 (m, 1H, CH3CHCH3); 4,83 (s, 2H, NH2); 6,99 (s, 1H, H-thiazol); 6,50 (d, 2H, J=8,7 , H-3', H-5'-fenyl); 7,05 (d, 2H, J=8,7 , H-2', H-6'-fenyl); 8,42 (s, 1H, NH); 10,09 (bs, 1H, NH).
ESI (+) -MS: m/z 277 (100, (M+H)+).
Opět analogickým postupem z výchozích 6-nitro-lH-indolu a 6-nitro-lH-benzimidazolu byly připraveny lH-indol-6-amin a lH-benzimidazol-6-amin.
Příklad 10
Příprava sloučeniny obecného vzorce I: N-[4-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2~yl)amino]karbonyl}amino)fenyl]methansulfonamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N-'(3-aminofenyl)močovina (0,2 g; 0,724 mmol) byla rozpuštěna v absolutním ethanolu (10 ml) a postupně přidán hydrogenuhličitan draselný (0,2 g; 1,95 mmol) a methansulfonylchlorid (124,3 mg). Směs byla udržována v argonové atmosféře při 80 °C 7 h a poté odpařena. Zbytek byl roztřepán mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze byla vysušena síranem a odpařena s výtěžkem 104 mg titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
t.t. 249-248 °C ’Η-NMR (400 MHz-DMSO-dg) δ ppm: 1,23 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,06 (m, 1H, CH3CHCH3); 2,97 (s, 3H, CH3); 7,03 (s, 1H, H-thiazol); 6,84 (d, 1H, J=6,8 , H-6'-fenyl); 7,19 (m, 2H, H-4', H-5'-fenyl); 7,39 (s, 1H, H-2'-fenyl); 9,00 (s, 1H, NH); 9,72 (bs, 1H, NH); 10,18 (bs, 1H, NHSO2).
ESI (+) -MS: m/z 355 (100, (M+H)+).
Příklad 11
Příprava sloučeniny obecného vzorce I: 2-[3-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)anilino] acetamid
K roztoku N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N-'(3-aminofenyl)močovina (0,2 g; 0,724 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) byly postupně přidány 2-bromacetamid • · · · 4 4 4 φ ·· · 4 4444 44
444 4 44 ·· 4 4 444 (100 mg; 0,724 mmol) a hydrogenuhličitan draselný (108,6 mg; 1,95 mmol). Směs byla udržována 8 h při 40 °C v argonové atmosféře, pak vlita do vody a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta solným roztokem, sušena síranem sodným a zahuštěna. Po ochlazení byla získána titulní sloučenina s výtěžkem 160 mg.
t.t. 133-135 °C ’Η-NMR (400 MHz-DMSO-dé) δ ppm: 1,23 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,06 (m, 1H, CH3CHCH3); 3,54 (d, 2H, J=5,4 , CH2); 7,02 (s, 1H, H-thiazol); 5,88 (m, 1H, NH-CH2); 6,21 (d, 1H, J=7,8 , H-4'-fenyl); 6,65 (d, 1H, J=7,8 , H-6'-fenyl); 6,69 (s, 1H, H-2'-fenyl); 6,98 (t, 1H, J=7,8,7,8 , H-5'-fenyl); 8,71 (s, 1H, NH); 10,11 (s, 1H, NH); 7,08,7,29 (s, 2H, NH2).
ESI (+) -MS: m/z 334 (100, (M+H)*).
Příklad 12
Příprava (2R)-2-amino-2-fenylethanamidu (2R)-2-amino-2-fenylethanoát hydrochlorid (3,025 g; 15 mmol) byl suspendován v dioxanu (45 ml) a přidán vodný čpavek (45 ml). Směs byla míchána 8 h při laboratorní teplotě, rozpouštědlo odpařeno, odparek rozpuštěn v chloroformu a promyt vodou. Organická fáze byla odpařena s výtěžkem 1,7 g titulní sloučeniny ve formě pevné bílé látky.
Analogickým postupem z výchozího (2S)-2-amino-2-fenylethanoátu byl připraven (2S)-2-amino-2-fenylethanamid.
Příklad 13
Příprava 1 -methyl-2-[(2-nitrofenoxy)methyl]- lH-imidazolu
Roztok obsahující sodnou sůl o-nitrofenolu (1,92 g; 11,97 mmol), uhličitan sodný (3,8 g;
35,9 mmol), l-methyl-2-chlormethylimidazol hydrochlorid (2 g; 11,97 mmol) vN,N-dimethylformamidu (30 ml) byl zahříván na 50 °C 2 h. Směs byla vlita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta solným roztokem sušena síranem sodným a odpařena s výtěžkem 1,17 g titulní sloučeniny, po rekrystalizaci z diethyletheru.
tt. 172-174 °C ·· 99 99 99 999
9 9 9 9 9 9 9 99 9
9 9 9 9 999 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 99 9 9 99 9 999 9 ’Η-NMR (400 MHz-DMSO-de) δ ppm: 3,67 (s, 3H, CH3); 5,34 (s, 2H, OCH2); 6,86 (s,
1H, H-4-imidazol); 7,13 (m, 1H, H-6-fenyl); 7,19 (s, 1H, H-5-imidazol); 7,60 (m, 1H, H-3-fenyl)
ESI (+) -MS: m/z 234 (100, (M+H)+).
Analogickým postupem z výchozího 2-chloracetamidu byl připraven 2-(2- nitrofenoxy)acetamid.
t.t. 190-192 °C ’Η-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 4,65 (s, 2H, CH2); 7,14 (ddd, 1H, J=l,0,7,5 , 7,5 , H-4); 7,22 (dd, 1H, J=l,0,8,7 , H-6); 7,32,7,47 (2bs, 2H, CONH2); 7,64 (ddd, 1H, J=l,5 , 7,5,8,7 , H-5); 7,90 (dd, 1H, J=l,5,7,9 , H-3).
ESI (+) -MS: m/z 197 (100, (M+H)+).
Příklad 14
Příprava 1 -methyl-2- [(2-aminofenoxy)methyl] -1 H-imidazolu
Roztok obsahující l-methyl-2-[(2-nitrofenoxy)methyl]-lH-imidazol (1,13 g) v methanolu (70 ml) a 10% Pd/C (0,14 g) byl hydrogenován při 50 psi 6 h pň laboratorní teplotě. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu v eluční soustavě chloroform-methanol 48/2 s výtěžkem 0,856 g titulní sloučeniny jako červeného oleje.
‘H-NMR (400 MHz-DMSO-de) δ ppm: 3,72 (s, 3H, CH3); 3,80 (bs, 2H, NH2); 5,15 (s, 2H, H-3 + H-4-fenyl); 6,81 (m, 1H, H-5-fenyl); 6,90 (s, 1H, H-4-imidazol); 7,02 (m, 2H, H-6-fenyl + H-5-imidazol).
ESI (+) -MS: m/z 204 (100, (M+H)+)·
Analogickým postupem z výchozího 2-(2-nitrofenoxy)acetamid byl pnpraven 2-(2-aminofenoxy)acetamid
9 9 9 · · · 9 ·· ♦ · 9 9 999 ·· • · · · 9 · 9 ·· • 9 · « 99 99 9· 999
t.t. 114-116 °C ’Η-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 4,30 (s, 2H, CH2CO); 5,03 (s, 2H, NH2); 6,45 (m, 1H, H-5); 6,61 (m, 1H, H-3); 6,67 (m, 1H, H-4); 6,72 (m, 1H, H-6); 7,45 (s, 1H, CONH); 7,73 (s, 1H, CONH2);
ESI (+) -MS: m/z 167 (100, (M+H)*).
Příklad 15
Příprava 2-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu
2-(Chlormethyl)imidazo[l,2-a]pyridin byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (140 ml) a k roztoku po částech přidán ftalimid draselný (4,81 g, 0,026 mol). Reakční směs byla zahřívána na 60 °C 20 h. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou, diethyletherem a tetrahydrofuranem s výtěžkem 4,8 g titulní sloučeniny.
t.t. 230-232 °C ’Η-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 4,88 (s, 2H, CH2); 6,82 (m, 1H, H-6imidazopyridin); 7,17 (m, 1H, H-5-imidazopyridin); 8,42 (m, 1H, H-4-imidazopyridin).
ESI (+) -MS: m/z 278 (100, (M+H)+).
Příklad 16
Příprava imidazof 1,2-a]pyridin-2-ylmethanamidu
Roztok obsahuj ící 2-(imidazo [ 1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-1 H-isoindol-1,3 (2H)-dion (1,37 g, 4,94 mmol) v 98% hydrazin hydrátu (14 ml) a ethanolu (1 ml) byl míchán 1 h při laboratorní teplotě. Směs byla vlita do 35% hydroxidu sodného (25 ml) a extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla sušena síranem sodným a odpařena s výtěžkem 0,426 g titulní sloučeniny po rekrystalizaci z diethyletheru.
t.t. 91-93 °C ‘H-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,98 (bs, 2H, NH2); 3,78 (s, 2H, CH2); 6,80 (m,
1H, H-6); 7,15 (m, 1H, H-5); 7,41 (m, 1H, H-7); 7,73 (s, 1H, H-3); 8,46 (m, 1H, H-4).
ESI (+) -MS: m/z 148 (100, (M+H)+).
• · • ·
999
Příklad 17
Příprava sloučeniny VIII navázané na polymemí nosič
Roztok obsahující 4-merkaptoethanol (8,72 g, 69,1 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (20 ml) byl přidán po kapkách (během 20 min) k roztoku t-butoxidu draselného (7,76 g, 69,1 mmol) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (120ml)v argonové atmosféře, při 5 °C. K roztoku byla přidána Merrifieldova pryskyřice (VII) (25 g, 19,97 mmol) (Novabiochem, kapacita 0,79 mmol/g) a teplota směsi byla udržována na 60 °C. Směs byla jemně míchána při 22 °C, 24 h. Pak byla pryskyřice odfiltrována, promyta N,N-dimethylformamidem, dichlormethanem, methanolem a odpařena. Nasycení 4-merkaptoethanolem bylo vypočteno z procentuálního obsahu síry stanoveného mikroanalýzou: S=2,64 %, nasycení 0,755 mmol S/g. Přítomnost OH skupin byla potvrzena pomocí DRIFTS (široký absorpční pás 3180-3520 nm).
Příklad 18
Příprava sloučeniny IX navázané na polymemí nosič
4-Nitrofenylchlormravenčan (7,98 g; 39,6 mmol) a N-methylmorfolin (4,35 ml; 39,6 mmol) bylo přidáno ke sloučenině VIII navázané na polymemí nosič nabotnalý v dichlormethanu (200 ml) v atmosféře argonu. Směs byla míchána při 22 °C 22 h. Získaná sloučenina IX byla odfiltrována, promyta dichlormethanem, methanolem a odpařena e vakuu. Nasycení nosiče 4-nitrofenylchlormravenčanem bylo vypočteno z procentuálního obsahu síry stanoveného mikroanalýzou: S=2,34 %, nasycení 0,731 mmol S/g. Nepřítomnost OH pásu (široký absorpční pás 3400 nm) a vznik pásu karbonylové skupiny (silný pás 1785 nm) byl potvrzen pomocí DRIFTS.
Příklad 19
Příprava sloučeniny X navázané na polymemí nosič
Roztok 2-amino-5-isopropyl-l,3-thiazolu (39,6 mmol) v dichlormethanu (12,5 ml) byl přidán ke sloučenině IX navázané na polymemí nosič nabotnalý v dichlormethanu (200 ml) v atmosféře argonu. Směs byla míchána při 22 °C 22 h. Získaná sloučenina X byla odfiltrována, promyta dichlormethanem, methanolem a odpařena ve vakuu. Nasycení nosiče 2-amino-5- isopropyl-1,3-thiazolem bylo vypočteno z procentuálního obsahu síry stanoveného · ··· · ♦ · · ·· • · · · ♦ ··· ·· • 9 9 9 9 9 9· ···· ·· ·· 99 99999 mikroanalýzou: S=4,21 %, nasycení 0,724 mmol S/g. Přítomnost karbamátové skupiny (silný pás 1742 nm) byla potvrzena pomocí DRIFTS.
Příklad 20
Příprava sloučenin obecného vzorce I, paralelní syntéza na nosiči
Amin V (0,236 mmol) a N,N-diisopropylethylamin (0,236 mmol) byly přidány ke sloučenině X (0,118 mmol) navázané na polymemí nosič nabotnalý v toluenu (3 ml) v reakční nádobě Argonaut Quest 210. Pokud byly použité aminy ve formě solí, byla přidána ještě pryskyřice (128 mg; 4 ekvivalenty) s navázaným Ν,Ν-diisopropylethylaminem (PS-DIEA, nasycení 3,68 mmol/g). Reakční směsi byly míchány 22 h při 60 °C, pak byly odfiltrovány a pryskyřice promyta dichlormethanem. Kapalná fáze, získaná v testovacích zkumavkách Climax, byla odpařena v proudu dusíku při 35 °C v termostatu Liebisch Termochem Metal-block. Získaný surový produkt byl triturován směsí diethylether-dichlormethan a výsledná sraženina přefiltrována ve stříkačkách vybavených fřitou (Alltech extract-clean filtrační zkumavky 1,5 ml Alltech Teflon frity pro 1,5 ml zkumavky). Produkty byly nakonec sušeny ve vakuu.
Tímto postupem z vhodných výchozích aminů byly připraveny následující sloučeniny: N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-morfolinkarboxamid; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-methylfenyl)močovina; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-fluorfenyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-kyanofenyl)močovina;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(3 -kyanofenyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,6-dimethylfenyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-fluorbenzyl)močovina; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-acetylfenyl)močovina;
^-NMR (400 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,24 (d, 6H, >7,0 , CH3CHCH3); 3,06 (m, 1H, CH3CHCH3); 2,55 (s, 3H, COCH3); 7,32 (t, 1H, >7,6 , H-5'-fenyl); 7,44 (t, 1H, >7,9 , H-5'-fenyl); 7,5-7,8 (m, 2H, H-4', H-6'-fenyl); 8,08 (s, 1H, H-2'-fenyl);7,04 (s, 1H, H-thiazol); 9,2 (bs, 1H, CONH-fenyl); 10,5 (bs, 1H, NHCONH-fenyl);
• · · · 4 · 4 4 4 ···· ·* «φ 44 44 4
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-acetylfenyl)močovina;
kyselina 3-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)benzoová;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(4-isopropylfenyl)močovina;
3-( {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)benzamid;
!H-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,05 (ept, 1H, J=6,8 , CH3CHCH3); 7,32 (t, 1H, J=7,6 , H-5'-fenyl); 7,35 (t, 1H, J=l,5 , H-2'-fenyl); 7,49 (d, 1H, J=7,6 , H-6'-fenyl); 7,62 (dd, 1H, J=7,6 , 1,5 , H-4'-fenyl);7,04 (s, 1H, H-thiazol); 9,64 (s, 1H, CONH-fenyl); 10,36 (s, 1H, NHCONH-fenyl);
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(4-methoxybenzyl)močovina;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-butylfenyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-trifluormethylfenyl)močovina; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-bromfenyl)močovma;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-cyklohexylfenyl)močovina;
N-(5-isopropyl-1,3 -ťhiazol-2-yl)-N '-(4-fenoxyfenyl)močovina;
^-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (d, 6H, J=7,0 , CH3CHCH3); 3,05 (m, 1H, CH3CHCH3); 6,96 (m, 4H, H-3', H-5'-fenyl, H-2', H-6'-fenoxy); 7,02 (s, 1H, H-thiazol); 7,08 (m, 1H, H-4'-fenoxy); 7,35 (m, 2H, H-3', H-5'-fenoxy); 7,47 (m, 2H, H-2', H-6'-fenyl), 8,95 (bs, 1H, CONH-fenyl); 10,3 (bs, 1H, NHCONH);
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(4-benzyloxyfenyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,5-dimethylfenyl)močovina;
’Η-NMR (300 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,23 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,05 (ept, 1H, J=6,8 , CH3CHCH3); 2,22 (s, 6H, 2xCH2); 6,65-7,06 (m, 3H, H-fenyl); 7,02 (s, 1H, H-thiazol); 6,71 (s, 1H, H-fenyl); 6,72 (s, 1H, H-fenyl); 8,75 (bs, 1H, CONH-fenyl); 10,3 (bs, 1H, NHCONH);
ESI (+) -MS: m/z 362 (100, (M+H)4).
·«*· 9 9 9
9 9 9*99 · 9
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,3-dimethylfenyl)močovina;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(3-methoxy[ 1,1 -bifenyl]-4-yl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinkarboxamid N-benzyl-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-methylmočovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinkarboxamid ’Η-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,21 (d, 6H, J=6,4 , CH3CHCH3); 2,99 (ept, 1H, J=6,8 , CH3CHCH3); 2,7 (t, 2H, J=5,5 , CH2NCH2CH2); 3,68 (t, 2H, J=5,5 , CH2NCH2CH2); 3,69 (s, 3H, OCH3); 4,55 (s, 2H, CH2NCH2CH2); 6,97 (s, 1H, H-thiazol); 6,71 (s, 1H, H-fenyl); 6,72 (s, 1H, H-fenyl); 10,7 (bs, 1H, NH);
ESI (+) -MS: m/z 362 (100, (M+H)+).
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(3-chlor-4-methyl)fenyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(3-chlor-6-methyl)fenyl)močovina; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,5-dimethoxyfenyl)močovina;
’Η-NMR (400 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,24 (d, 6H, J=7,0 , CH3CHCH3); 3,07 (m, 1H, J=7,0 , CH3CHCH3); 3,68 , 3,80 (dva s, 6H, 2-OCH3); 7,04 (s, 1H, H-thiazol); 6,53 (dd, 1H, J=3,0,8,9 , H-4'-fenyl); 6,93 (d, 1H, J=8,9 , H-3'-fenyl); 7,79 (d, 1H, J=3,0 , H-6'-fenyl); 8,7 (bs, 1H, NHPh); 10,9 (bs, 1H, NHCONHPh);
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,4-dimethoxyfenyl)močovina;
’Η-NMR (400 MHz-DMSO-dé) δ ppm: 1,23 (d, 6H, J=7,0 , CH3CHCH3); 3,05 (ept, 1H, J=7,0 , CH3CHCH3); 3,7 (s, 3H, OCH3); 3,73 (s, 3H, OCH3); 7,02 (s, 1H, H-thiazol); 6,8-7,2 (m, 3H, H-fenyl); 8,76 (s, 1H, CONHPh); 10,2 (s, 1H, NHCONHPh);
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(2-methoxy-5-chlor)fenyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(2-chlor-4-methoxy)fenyl)močovina;
• · · 44*4 44
444444 44 44 44 4
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,5-dichlorfenyl)močovina;
Ν-[( 1,1 -bifenyl)-2-yl]-N '-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
N-ethyl-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N-fenylmočovina;
N-[4-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)-2-methoxyfenyl]acetamid;
2-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)ammo]karbonyl}amino)-N-fenylbenzamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-morfolinofenyl)močovina;
N-[4-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)fenyl]-N'-methyl acetamid;
*H-NMR (400 MHz-DMSO-dó) δ ppm: 1,22 (d, 6H, J-6,6 , CH3CHCH3); 3,08 (m, 1H, CH3CHCH3); 1,73 (s, 3H, NCOCH3); 7,03 (s, 1H, H-thiazol); 3,09 (s, 3H, CH3NCOCH3); 7,23 (d, 2H, J=8,l , H-6', H-2'-fenyl); 7,51 (d, 2H, J=8,l , H-5', H-3'-fenyl); 9,1 (bs, 1H, NHCONHPh); 10,4 (bs, 1H, NHCONHPh);
N-(2-{[cyklohexyl(methyl)amino]methyl}fenyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina; N-[3-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)-4-methoxyfenyl]acetamid;
N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-4-(4-ethoxyfenyl)-1 -piperazin karboxamid; N-(2-furylmethyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
’Η-NMR (400 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,24 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 2,99 (ept, 1H, J=6,8 , CH3CHCH3); 4,32 (d, 2H, J=5,6 , NHCH2); 6,26 (d, 1H, J=3 , H-5'-furyl); 6,4 (d, 1H, J=3 , H-4'-furyl); 6,98 (s, 1H, H-thiazol); 6,93 (t, 1H, NHCH2); 7,59 (s, 1H, H-3'-furyl); 10,19 (bs, 1H, NHCO);
ESI (+) -MS: m/z 266 (100, (M+H)+).
N-(4-fluorfenyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
N-(2-methoxybenzyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N'-[2-( 1 -methyl- lH-pyrol-2-yl)ethyl]močovina;
N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
• ·
4« »1 ·· ·· • · · · ♦ · · « « · • * · ♦ · « · · « · • ·· · · · · · · ·«««·· »· »· «>« · 'H-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,21 (d, 6H, >7,0 , CH3CHCH3); 3,01 (ept, 1H, >7,0 , CH3CHCH3); 3,69 (s, 3H, OCH3); 4,22 (d, 2H, >5,0 , NHCH2Ph); 6,8-6,9 (m, 3H, H-fenyl); 6,96 (s, 1H, H-thiazol);
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-oxo-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-8-karboxamid;
‘H-NMR (400 MHz-DMSO-dg) δ ppm: 1,23 (d, 6H, >6,8 , CH3CHCH3); 3,03 (ept, 1H, >6,8 , CH3CHCH3); 1,62 (d, 2H, >13,6 , H-3'eq, H-5 eq-piperidin); 2,4 (td, 2H, >13,6,5,1 , H-3'ax, H-5 'ax-piperidin); 3,46 (bt, 2H, >10,4 , H-6'ax, H-2'ax-piperidin); 4,14 (bd, 2H, >10,4 , H-6'eq, H-2 eq-piperidin); 4,58 (s, 2H, CONHCH2NPh); 6,6-6,7 (m, 3H, H-2' , H-6', H-4'-fenyl); 7,14 (t, 2H, >7,5 , H-3' , H-5'-fenyl); 6,98 (bs, 1H, H-thiazol); 8,75 (bs, 1H, CONHCH2NPh); 10,85 (bs, 1H, thiazol-NHCON);
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboxamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[2-(l-piperidinyl)ethyl]močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[2-(l-morfolinyl)ethyl]močovina;
4-(4-fluorfenyl)-N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -piperazin karboxamid;
N-[4-(4-chlorfenyl)-3-ethyl-isoxazolyl]-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
4- [(4-fluorfenyl)(hydroxy)methyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -piperidin karboxamid;
N-(3-ethinylfenyl)-N'-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
N-(2-methoxy-3-fluorfenyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(4-oxo-1 -piperidinyl)močovina;
N-(3-acetylaminofenyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
N-[3-(2-furyl)-1 H-pyrazol-5-yl]-N '-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
N- {4-[ethyl(isopropyl)amino]fenyl} -N'-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
N-(l,3-benzodioxol-5-yl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
5- ({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karboxamid;
• ·
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-pyridinylmethyl)močovina; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-pyrazinyl)močovina;
N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N' -(5-fenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)močovina;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(2-oxo-2,3-dihydro- lH-benzimidazol- 1-yl)-1 -piperidin karboxamid;
’Η-NMR (400 MHz-DMSO-dg) δ ppm: 1,23 (d, 6H, >7,0 , CH3CHCH3); 3,01 (ept, 1H, >7,0 , CH3CHCH3); 1,69 (bd, 2H, >9,8 , H-3'eq, H-5 eq-piperidin); 2,21 (m, 2H, H-3 ax, H5'ax-piperidin); 3,46 (bt, 2H, >12,4 , H-6'ax, H-2'ax-piperidin); 4,14 (m, 3H,, H-2'eq, H-6'eq, H-4'ax-piperidin); 4,58 (s, 2H, CONHCH2NPI1); 6,9-7,2 (m, 4H, aromatické H); 6,98 (s, 1H, Hthiazol); 10,8 (bs, 1H, NHCONH);
N-(l,3-benzothiazol-6-yl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
’Η-NMR (400 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,24 (d, 6H, >6,8 , CH3CHCH3); 3,05 (ept, 1H, >6,8 , CH3CHCH3); 7,5 (dd, 1H, >8,8 , 1,9 , H-5'-benzothiazol); 7,98 (d, 1H, >8,8 , H-4'benzothiazol); 8,38 (d, 1H, >1,9 , H-7'-benzothiazol); 9,22 (s, 2H, H-2'-benzothiazol + NHCONHPh); 7,04 (s, 1H, H-thiazol); 10,41 (s, 1H, NHCONHPh);
N-(l,3-dimethyl-lH-pyrazol-5-yl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
N-(3-fenyl-1 -methyl- lH-pyrazol-5-yl)-N'-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)močovina;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-hydroxy-1 -piperidin karboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-methyl-1,3-dioxo-2,3-dihydro- lH-isoindol-5•yl)močovina;
N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-4-benzyl-l-piperazin karboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-l-piperazin karboxamid;
4-hydroxy-N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-1 -piperidin karboxamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-karboxamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-(4-acetylfenyl)-l-piperazin karboxamid;
···« · * 9 9 99
9 9 9 9 9·7 99
9 9 9 9 9 9 99
9999 99 9 9 99 999 ’Η-ΝΜβ. (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,21 (d, 6Η, J=7,0 , CH3CHCH3); 2,99 (ept, 1H, >7,0 , CH3CHCH3); 2,44 (s, 3H, CH3COPh); 3,29 (bt, 4H, CH2-2',6'-piperazin); 3,63 (bt, 4H, CH2-3',5'-piperazin); 6,97 (d, 2H, J=9,2 , H-3',H-5'-fenyl); 7,8 (d, 2H, >9,2 , H-2',H-6'-fenyl); 6,97 (s, 1H, H-thiazol); 10,95 (bs, 1H, NHCON);
4-[bis(4-fluorfenyl)]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -piperazin karboxamid;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-l-karboxamid; N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftalenyl)močovina;
N-(4-fenyl-2-thiazolyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
4-(4-íluorbenzoyl)-N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -piperidin karboxamid; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-l,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)močovina;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4 '-(2-pyrimidinyl)-piperazin karboxamid;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-oxo-3,4-dihydro-1 (2H)-chinoxalin; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(lH-indazol-6-yl)močovina;
‘H-NMR (500 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,25 (d, 6H, >6,8 , CH3CHCH3); 3,07 (m, 1H, CH3CHCH3) 6,94 (d, 1H, >8,4 , H-5 '-indazol); 7,65 (d, 1H, >8,4 , H-4'-indazol); 7,94 (m, 2H, H-3', H-7'-indazol); 7,04 (s, 1H, H-thiazol); 9,12 (bs, 1H, CONH-indazol); 10,30 (bs, 1H, NHihiazol); 12,87 (bs, 1H, NH-indazol);
ESI (+) -MS: m/z 302 (100, (M+H)+);
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-chlorbenzyl)močovina;
’Η-NMR (500 MHz-DMSO-dé) δ ppm: 1,21 (d, 6H, >6,9 , CH3CHCH3); 3,03 (m, 1H, CH3CHCH3) 4,38 (d, 2H, >5,9 , CH2); 7,3-7,44 (m, 4H, fenyl); 6,97 (d, 1H, H-thiazol); 7,10 (bs, 1H, NHCH2); 10,32 (bs, 1H, NH-thiazol);
ESI (+) -MS: m/z 310 (100, (M+H)4);
·· ·· ·· ·· ·· «t
• · • • • • 6 • ··
• • • • • ··· • · •
• • • • • • · • • •
···· ·· ·· ·· ·· ·>·
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,4-dichlorbenzyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-fluorbenzyl)močovina;
’Η-NMR (500 MHz-DMSO-dg) δ ppm: 1,21 (d, 6H, >6,8 , CH3CHCH3); 3,03 (m, 1H, CH3CHCH3) 4,32 (d, 2H, J=6,l , CIL); 6,97 (d, 1H, >0,9 , H-thiazol); 7,0-7,4 (m, 5H, fenyl + NHCH2); 10,30 (bs, 1H, NH-thiazol);
ESI (+) -MS: m/z 294 (100, (M+H)4);
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(3,4-dichlorbenzyl)močovina;
’Η-NMR (500 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,21 (d, 6H, >6,7 , CH3CHCH3); 3,03 (m, 1H, CH3CHCH3); 4,30 (d, 2H, >6,1 , CIL); 7,28 (dd, 1H, >2,0 , 8,2 , H-6'-fenyl); 7,52 (d, 1H, >2,0 , H-2'-fenyl); 7,58 (d, 1H, >8,2 , H-5'-fenyl); 6,97 (d, 1H, >0,9 , H-thiazol); 7,12 (bs, 1H,NHCH2); 10,41 (bs, 1H, NH-thiazol);
ESI (+) -MS: m/z 143 (100, (isopropylaminothiazol+H)+); m/z 344 (65, (M+H)+);
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,4-difluorbenzyl)močovina;
’Η-NMR (300 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,21 (d, 6H, >6,7 , CH3CHCH3); 3,03 (m, 1H, CH3CHCH3); 4,30 (d, 2H, >6,0 , CIL·); 6,97 (d, 1H, >0,9 , H-thiazol); 7,0-7,4 (m, 4H, fenyl + NHCH2); 10,20 (bs, 1H, NH-thiazol);
ESI (+) -MS: m/z 312 (100, (M+H)+);
N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(2,5 -difhiorbenzyl)močovina;
'H-NMR (500 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,21 (d, 6H, >6,9 , CH3CHCH3); 3,02 (m, 1H, CH3CHCH3); 4,35 (d, 2H, >5,8 , CIL); 7,08 (m, 2H, H-3', H-5'-fenyl); 7,39 (m, 1H, H-4'- fenyl); 6,95 (d, 1H, >0,9 , H-thiazol); 7,04 (bs, 1H, NHCH2); 10,08 (bs, 1H, NH-thiazol);
ESI (+) -MS: m/z 312 (100, (M+H)+);
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,6-difluorbenzyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(4-hydroxy-3-methoxy)benzyl]močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(5-methyl-2-furyl)močovina;
’Η-NMR (500 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,21 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,03 (m, 1H, CH3CHCH3); 2,21 (s, 3H, CH3); 4,23 (d, 2H, J=5,8 , Clfc); 5,97,6,11 (2s, 2H, furan); 6,96 (d, 1H, J=l,0, H-thiazol); 6,91 (bs, 1H, NHCH2); 10,14 (bs, 1H, NH-thiazol);
ESI (+) -MS: m/z 280 (100, (M+H)*);
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-methylsulfonylbenzyl)močovina;
N-[(lR,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-iiiden-l-yl]-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-chlorbenzyl)močovina;
’Η-NMR (500 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,21 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,03 (m, 1H, CH3CHCH3); 4,29 (d, 2H, >6,1 , CH2); 7,73 ,7,37 (2d, 4H, J=8,5, fenyl); 6,97 (d, 1H, J=0,9 , H-thiazol); 7,06 (bs, 1H, NHCH2); 10,30 (bs, 1H, NH-thiazol);
ESI (+) -MS: m/z 310 (100, (M+H)+);
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-pyridmylmethyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,5-dimethoxybenzyl)močovina;
’H-NMR (500 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,21 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,03 (m, 1H, CH3CHCH3); 4,24 (d, 2H, J=5,9 , CH2); 3,71 (s, 6H, 2 OCH3); 6,37 (s, 1H, H-4'-fenyl); 6,44 (s, 2H, H-2', H-6'-fenyl); 6,97 (s, 1H, H-thiazol); 6,99 (bs, 1H, NHCH2); 10,22 (bs, 1H, NH- thiazol);
ESI (+) -MS: m/z 336 (100, (M+H)*);
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-pyridinylmethyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-trifluorbenzyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,4,5-trimethoxybenzyl)močovina;
’Η-NMR (300 MHz-DMSO-dg) δ ppm: 1,21 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,03 (m, 1H, CH3CHCH3); 4,24 (d, 2H, J=5,9 , CH2); 3,60,3,65 (3s, 9H, 3 OCH3); 6,60 (s, 2H, fenyl); 6,97 (s, 1H, H-thiazol); 6,99 (bs, 1H, NHCH2); 10,20 (bs, 1H, NH-thiazol);
ESI (+) -MS: m/z 336 (100, (M+H)+); m/z 181 (100, (CH^-CvH^;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,4-dimethoxybenzyl)močovina;
*H-NMR (300 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,21 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,03 (m, 1H, CH3CHCH3); 4,24 (d, 2H, J=5,9 , CH2); 3,70,3,78 (2s, 6H, 2 OCIfc); 6,48 (dd, 1H, H-5'-fenyl); 7,05 (d, 1H, H-6'-fenyl); 6,97 (s, 1H, H-thiazol); 6,80 (bs, 1H, NHCH2); 10,10 (bs, 1H, NH- thiazol);
ESI (+)-MS: m/z 336 (100, (M+H)+);
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(4-dimethylaminobenzyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,5-dimethoxybenzyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(2-chlor-6-fenoxy)benzyl]močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(lR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(3-hydroxy-4-methyl)fenyl]močovina;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-[4-( 1 H-benzimidazol-2-yl)fenyl]močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-fenyl-lH-pyrazol-5-yl)močovina;
N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(2-methyl-6-chinolinyl)močovina;
Ή-NMR (500 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,25 (d, 6H, J=6,8 , CHjCHCÍk); 3,07 (m, 1H, CH3CHCH3); 2,61 (s, 3H, CH3); 7,05 (s, 1H, H-thiazol); 7,36 (d, 1H, J=8,4 , H-3'-chinolin); 7,65 (dd, 1H, J=2,0,9,0 , H-7'-chinolin); 7,85 (d, 1H, J=9,0 , H-8'-chinolin); 8,14 (m, 2H, H-4', H5'-chinolin); 9,22 (bs, 1H, NHCONH-chinolin); 10,40 (bs, 1H, NH-thiazol);
ESI (+) -MS: m/z 185 (100, (MH-(CH3)2-CH-amino-thiazol)+); m/z 327 (75, (M+H)+);
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[4-(kyanomethyl)fenyl]močovina;
’Η-NMR (500 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (d, 6H, >6,9 , CH3CHCH3); 3,05 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,03 (s, 1H, H-thiazol); 3,94 (s, 2H, CH2); 7,27 (d, 2H, H-3', H-5'-fenyl); 7,48 (d, 2H, >8,5 , H-2', H-6'-fenyl); 9,01 (bs, 1H, NH-fenyl); 10,30 (bs, 1H, NH-thiazol);
ESI (+) -MS: m/z 301 (100, (M+H)+);
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-chinolinyl)močovina;
]H-NMR (500 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,27 (d, 6H, >6,8 , CH3CHCH3); 3,13 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,17 (s, 1H, H-thiazol); 7,44 (m, 1H, H-3'-chinolin); 7,50 (m, 1H, H-6'-chinolin); 7,75 (m, 1H, H-7'-chinolin); 7,82 (m, 1H, H-8'-chinolin); 7,90 (m, 1H, H-5'-chinolin); 8,34 (m, 1H, H-4'-chinolin); 10,45 (bs, 1H, NHCONH-chinolin); 13,02 (bs, 1H, NHCON);
ESI (+) -MS: m/z 313 (100, (M+H)+);
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(l-oxo-2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)močovina; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-oxo-2,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)močovina;
’Η-NMR (500 MHz-DMSO-dg) δ ppm: 1,24 (d, 6H, >6,8 , CH3CHCH3); 3,06 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,04 (s, 1H, H-thiazol); 5,35 (s, 1H, CH2); 7,58 (d, 1H, >8,4 , H-5'-fenyl); 7,71 (d, 1H, >8,4 , H-6'-fenyl); 8,08 (s, 1H, H-2'-fenyl); 9,34 (bs, 1H, NHCONH-fenyl); 10,50 (bs, 1H, NHCON);
ESI (+) -MS: m/z 318 (100, (M+H)+);
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl)močovina;
methyl-3-( {[(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)-4-methylbenzoát;
’Η-NMR (300 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,25 (d, 6H, >6,8 , CH3CHCH3); 3,10 (m, 1H, CH3CHCH3); 2,30 (s, 3H, CH3-fenyl); 3,80 (s, 3H, CH3O); 7,05 (s, 1H, H-thiazol); 7,30 (d, 1H, H-5'-fenyl); 7,85 (dd, 1H, H-6'-fenyl); 8,55 (m, 2H, H-2'-fenyl+NHPh); 10,80 (bs, 1H, Nil· thiazol;
ESI (+) -MS: m/z 334 (100, (M+H)+);
methyl-4-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)ammo]karbonyl}amino)-3-methylbenzoát;
’H-NMR (300 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,21 (d, 6H, CH3CHCH3); 3,03 (m, 1H, CH3CHCH3); 2,25 (s, 3H, CH3-fenyl); 3,83 (s, 3H, CH3O); 7,03 (s, 1H, H-thiazol); 7,30 (d, 1H, H-3'-fenyl); 7,53 (dd, 1H, H-4'-fenyl); 8,50 (m, 2H, H-6'-fenyl+NHPh); 10,70 (bs, 1H, Nil· - thiazol;
ESI (+) -MS: m/z 334 (100, (M+H)*);
N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N' -(4-imidazo [ 1,2-a]pyridin-2-yl-fenyl)močovina;
’Η-NMR (300 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,21 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,03 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,03 (s, 1H, H-thiazol); 6,84,7,20 (2m, 2H, H-5', H-6”-imidazopyridin); 7,50 , 7,90 (2m, 5H, H-2', H-3', H-5', H-6'-fenyl + H-7'-imidazopyridin); 8,30 (s, 1H, H-3'-imidazopyridin); 8,50 (d, 1H, H-4'-imidazopyridin); 9,00 (bs, 1H, NHCONHPh); 10,30 (bs, 1H, NHCON);
ESI (+) -MS: : m/z 236 (100, (MH-(CH3)2-CH-amino-thiazol)+); m/z 378 (85, (M+H)*); ethyl-4-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)benzoát;
’Η-NMR (300 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,20 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,03 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,00 (s, 1H, H-thiazol); 1,15 (t, 3H, CH3); 3,58 (s, 2H, CH2PI1); 4,06 (q, 2H, CH2O); 7,38 (2d, 4H, fenyl); 8,90 (bs, 1H, NHCONHPh); 10,30 (bs, 1H, NHCON);
ESI (+) -MS:: m/z 348 (100, (M+H)*);
(2R)-1 -benzyl-2-( {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)propanamid;
2-hydroxy-5- {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}benzoová kyselina;
2-chlor-5-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)benzoová kyselina;
···· · · · ··· ·· · · · 9 · · · 9 ‘H-NMR (400 MHz-DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,04 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,02 (s, 1H, H-thiazol); 7,35 (d, 1H, J=8,8 , H-5'-fenyl); 7,55 (dd, 1H, H-6'-fenyl); 7,88 (bs, 1H, H-2'-fenyl); 9,75 (bs, 1H, NHCONHPh); 11,00 (bs, 1H, NHCON);
ESI (+) -MS: m/z 340 (100, (M+H)+);
3-({[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)benzoová kyselina;
’Η-NMR (500 MHz-DMSO-dó) δ ppm: 1,24 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,03 (m, 1H, CH3CHCH3); 7,04 (s, 1H, H-thiazol); 7,40 (dd, 1H, J=7,9 , H-5 '-fenyl); 7,58 , 7,63 (2d, 2H, J=7,9 , H-4', H-6'-fenyl); 8,13 (s, 1H, H-2'-fenyl); 9,28 (s, 1H, NHCONHPh); 10,50 (bs, 1H, NHCON);
ESI (+) -MS: m/z 306 (100, (M+H)+);
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,6-dimethoxyfenyl)močovina; N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,3-dimethoxybenzyl)močovina;
‘H-NMR (300 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,21 (d, 6H, J=6,8 , CH3CHCH3); 3,03 (m, 1H, CH3CHCH3); 4,32 (d, 2H, J=6,l , CH2); 3,72,3,75 (2s, 6H, 2 OCH3); 6,8-7,0 (m, 3H, fenyl); 6,97 (s, 1H, H-thiazol); 6,90 (bs, 1H, NHCH2); 10,20 (bs, 1H, NH-thiazol);
ESI (+) -MS:: m/z 336 (100, (M+H)+);
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,4-difluorbenzyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,4-dimethylfenyl)močovina;
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-butylmočovina;
’Η-NMR (300 MHz-DMSO-de) δ ppm: 1,20 (d, 6H, CH3CHCH3); 3,00 (m, 1H, CH3CHCH3); 0,85 (t, 3H, CH3); 1,20-1,40 (m, 4H, CH2-CH2); 3,10 (m, 2H, CH2-NH); 6,94 (d, 1H, J=l,0 , H-thiazol); 6,49 (t, 1H, NHCH2); 10,50 (bs, 1H, NH-thiazol);
ESI (+) -MS:: m/z 242 (100, (M+H)+);
• · · · · · · · · · • · · · ···· · 4
N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-benzoylmočovina;
N-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,6-dimethylfenyl)močovina;
N-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-benzylmočovina;
N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-butylmočovina;
N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-morfolinkarboxamid;
N-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-fenylmočovina;
N-(5 -methyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(4-methoxybenzyl)močovina;
N-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-fluorfenyl)močovina;
N-[(l-ethyl-2-pyrolidinyl)methyl]-N'-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
N-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(5-hydroxy-lH-pyrazol-3-yl)močovina;
N-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-pyridinyl)močovina;
N-(4-fluorfenyl)-N'-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
Všechny sloučeniny byly charakterizovány hmotnostním spektrem (MS). LCMS potvrdilo, že ve všech případech se hlavní složka projevila molekulovým iontem odpovídajícím očekávanému produktu. HPLC chromatogram sloučenin vykázal plochu odpovídající 70 až 100 %. HPLC analýza:
Přístroj: Beckman Systém Gold Chromatographer (127 Solvent module, 168 Detector, 507e Autosampler)
Mobilní fáze A: H2O/CH3CN (90/10) + 0,1% TFA.
Mobilní fáze B: H2O/CH3CN (10/90) + 0,075% TFA.
Průtok: 1,5 ml/min.
Objem vzorku 20 cl.
Kolona: Supelco(tm), Discovery RP Amide Cl6, 5pm, (50x4,6)mm
Teplota: 25 °C.
Gradient:
čas (min) %A %B
0 0 100
6,5 0 100
7 100 0
10 100 0
Detekce : diodové seskupení UV 254 nm.
Všechny sloučeniny byly analyzovány hmotnostním spektrem (ESI) na LCQ Finnigan Mass Spektrometer náhodně vybraných sloučenin bylo analyzováno Η'-NMR. Spektra byla měřena na přístroji Varian XL 400.
Průmyslová využitelnost
Předkládané 2-ureido-l,3-thiazolové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou, jako inhibitory cdk/cyklin kinázy, využitelné pro přípravu farmaceutických přípravků na léčbu různých typů rakovinných onemocnění a chorob souvisejících s buněčnou proliferací a aktivitou kinázy změněných buněk. Předkládané 2-ureido-l,3-thiazolové deriváty nejsou, na rozdíl od dosud používaných protinádorových léků, toxické ani nevykazují vedlejší účinky.
TV JLOO4- ΊΗ13

Claims (238)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití derivátu 2-ureido-l,3-thiazolu, obecného vzorce I, r2 kde
    R je halogen, nitro, amino, substituovaná amino, nebo skupina, případně dále substituovaná, volená z:
    V) přímý nebo rozvětvený Ci-6 alkyl; vi) C3.6 cykloalkyl; vii) aryl nebo arylalkyl, kde Ci_6 alkyl je přímý nebo rozvětvený; R1 je skupina, případně dále substituovaná, volená z: iv) přímý nebo rozvětvený Ci_6 alkyl; V) C3-6 cyklus nebo 5- až 7-členný heterocyklus; vi) aryl nebo arylkarbonyl; viii) arylalkyl, kde C1-6 alkyl je přímý nebo rozvětvený; r2 je vodík, přímý nebo rozvětvený Cm alkyl nebo C2.4 alkenyl nebo alkinyl; nebo Ri a R2 spolu s atomem dusíku, k němuž jsou navázány, tvoří nesubstituovanou skupinu volenou z: substituovanou nebo iii) 5- až 7-členný heterocyklus, případně spojený můstkem s benzenovým kruhem; nebo nebo kondenzovaný iv) 9- až 11-členná spiro-heterocyklická sloučenina;
    nebo použití jeho farmaceuticky přijatelné soli;
    při výrobě léčiva na léčbu buněčných proliferačních onemocnění souvisejících s aktivitou kinázy změněných buněk.
    • ♦ • · ·♦
    2. Použití sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, na léčbu buněčných proliferačních onemocnění volených ze skupiny zahrnující rakovinu, Alzheimerovu chorobu, virové infekce, auto-imunitní onemocnění nebo neurodegenerativní choroby.
    3. Použití sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 2, na léčbu rakovinného onemocnění voleného ze skupiny karcinom, karcinom plochých buněk, nádory hematopoézních myeloidních nebo lymfoidních buněk, nádory mezenchymálního původu, nádory centrálního i periferního nervového systému, melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoctanthom, thyroidní folikulámí rakovina a Kaposiho sarkom.
    4. Použití sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, na léčbu buněčných proliferačních onemocnění volených ze skupiny zahrnující onemocnění jako benigní hyperplasie prostaty, familiální nádor adenomatózních polypů, neuro-fibromatóza, psoriáza, proliferace hladkých svalových buněk související s aterosklerózou, pulmonální fíbróza, glomerulonefřoidní artróza a pooperační stenóza a restenóza.
    5. Použití sloučeniny obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde léčivo umožňuje angiogenezi nádoru a inhibici metastáz.
    6. Použití derivátu 2-ureido-l,3-thiazolu, obecného vzorce I, kde
    R je halogen, nitro, amino, substituovaná amino, nebo skupina, případně dále substituovaná, volená z:
    iv) přímý nebo rozvětvený Ci_6 alkyl;
    v) C3.6 cykloalkyl;
    vi) aryl nebo arylalkyl, kde Ci_6 alkyl je přímý nebo rozvětvený;
    44*4 44 4* ··· • 4 * · · · ♦ »44· • · · 4 4 ··· 4 44 »4 444 4« 4 4 4 44
    4 44 4444 444
    4444 4» 4» 44 44444
    Ri je skupina, případně dále substituovaná, volená z:
    v) přímý nebo rozvětvený Cm alkyl;
    vi) C3-6 cyklus nebo 5- až 7-členný heterocyklus;
    vii) aryl nebo arylkarbonyl;
    viii) arylalkyl, kde C1.6 alkyl j e přímý nebo rozvětvený;
    R2 je vodík, přímý nebo rozvětvený Cm alkyl nebo C2-4 alkenyl nebo alkinyl; nebo
    Ri a R2 spolu s atomem dusíku, k němuž jsou navázány, tvoří substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu volenou z:
    v) 5- až 7-členný heterocyklus, případně spojený můstkem nebo kondenzovaný s benzenovým kruhem; nebo vi) 9- až 11 -členná spiro-heterocyklická sloučenina;
    nebo použití jeho farmaceuticky přijatelné soli;
    jako léčiva, za podmínky, že:
    c) pokud R je chlór a R2 je vodík, pak Rj není methyl, fenyl nebo trifluormethylfenyl; a
    d) pokud R je methyl a R2 je vodík, pak Ri není 4-(5-oxazolyl)fenyl.
    7. Derivát 2-ureido-l,3-thiazolu, obecného vzorce I,
    R2 kde
    R je halogen, nitro, amino, substituovaná amino, nebo skupina, případně dále substituovaná, volená z:
    i) přímý nebo rozvětvený Cm alkyl;
    ii) C3.6 cykloalkyl iii) aryl nebo arylalkyl, kde Cm alkyl je přímý nebo rozvětvený;
    Ri je skupina, případně dále substituovaná, volená z:
    9 9 9 9 9 9 9 9· ···
    9 9 · 9 9 ··· 9 99 • · 9 9 9 ·· 9 9 9 ·9 φ 9* 9999 999
    9999 9* 99 99 99999 iii) přímý nebo rozvětvený Cm alkyl;
    iv) C3.6 cyklus nebo 5- až 7-ělenný heterocyklus;
    vii) aryl nebo arylkarbonyl;
    viii) arylalkyl, kde C1-6 alkyl je přímý nebo rozvětvený;
    R2 je vodík, přímý nebo rozvětvený Cm alkyl nebo C2-4 alkenyl nebo alkynyl; nebo
    Ri a R2 spolu s atomem dusíku, k němuž jsou navázány, tvoří substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu volenou z:
    iii) 5- až 7-členný heterocyklus, případně spojený můstkem nebo kondenzovaný s benzenovým kruhem; nebo iv) 9- až 11-členná spiro-heterocyklická sloučenina;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; za podmínky, že
    e) pokud R je chlór nebo bróm a R2 je vodík, pak Ri není nesubstituovaný C1.3 alkyl, fenyl, trifluormethylfenyl nebo případně substituovaný fenylkarbonyl;
    f) pokud R je methyl a R2 je vodík, pak Ri není methyl, fenyl nebo 4-(5-oxazolyl)fenyl;
    g) pokud R j e nitrofenyl a R2 j e vodík, pak Ri není halogenalkyl;
    h) pokud R je bróm nebo chlór, pak Ri a R2 nejsou současně methyl.
    8. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 7, kde R je halogen, přímý nebo rozvětvený
    Cm alkyl, fenyl nebo cykloalkyl; R2 je vodík a Ri je případně substituovaná skupina volená z alkyl, aryl nebo arylalkyl.
    9. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 8, kde R je bróm nebo chlór, přímý nebo rozvětvený Cm alkyl, fenyl nebo cykloalkyl; R2 je vodík a Ri je případně substituovaný aryl nebo arylalkyl nebo heterocyklyl-CM alkylová skupina.
    10. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 7, kde
    R je halogen nebo skupina volená ze skupiny zahrnující nitro, amino, alkylamino, hydroxyalkylamino, arylamino, C3.6 cykloalkyl, přímý nebo rozvětvený Cm alkyl případně
    99 99 ·9 99 999
    9 9 9 9 9 9 9 9 999
    99 9 9 9 9 99 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9· • · · ♦ 9 · 9 9 9· ·«·· 9* 99 99 99 999 substituovaný skupinou hydroxy, alkylthio, alkoxy, amino, alkylamino, alkoxykarbonylalkylamino, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkoxykarbonyl, karboxy, aryl případně substituovaný jednou nebo několika skupinami jako hydroxy, halogen, nitro, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, N-alkyl-piperazinyl, 4-morfolinyl, arylamino, kyano, alkyl, fenyl, aminosulfonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl nebo karboxy, nebo R je aryl případně substituovaný jednou nebo několika skupinami jako hydroxy, halogen, nitro, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, N-alkyl-piperazinyl, 4-morfolinyl, arylamino, kyano, alkyl, fenyl, aminosulfonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl nebo karboxy;
    Ri je přímý nebo rozvětvený Ci-6 alkyl nebo aryl, obě skupiny případně substituovány substituenty uvedenými u skupiny R
    R2 je vodík a její farmaceuticky přijatelná sůl;
    za podmínky, že
    d) pokud R je chlór nebo bróm, pak R] není nesubstituovaný C1.3 alkyl, fenyl, trifluormethylfenyl nebo případně substituovaný fenylkarbonyl;
    e) pokud R je methyl, pak Ri není methyl, fenyl nebo 4-(5-oxazolyl)fenyl;
    f) pokud R je nitrofenyl, pak Ri není halogenalkyl.
    11. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 7, kde R je přímý nebo rozvětvený Ci-6 alkyl a Ri a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 5- až 7-členný heterocyklus, případně spojený můstkem nebo kondenzovaný s benzenovým kruhem; nebo 9- až 11-členný spiro-heterocyklus.
    12. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 7, kde R je přímý nebo rozvětvený Ci_6 alkyl, R2 je přímý nebo rozvětvený Cm alkyl nebo C2-4 alkenyl nebo alkinyl a Ri je aryl nebo arylalkyl, kde C1.4 alkyl má přímý nebo rozvětvený řetězec.
    13. Sloučenina obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, volená ze skupiny zahrnující:
    ·· »· ·· ··· • · · · · · · · ·· · • · · · ···· · ·· · ·· · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ···
    1) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-fenylmočovina;
  2. 2) N-(5-brom-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-fenylmočovina;
  3. 3) N-(5-fenyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-fenylmočovina;
  4. 4) N-(5-cyklopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-fenylmočovina;
  5. 5) N-(5-brom-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-sulfamoylfenyl)močovina;
  6. 6) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-sulfamoylfenyl)močovina;
  7. 7) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-sulfamoylfenyl)močovina;
  8. 8) N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(4-sulfamoylfenyl)močovina;
  9. 9) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(3-methoxyfenyl)močovina;
  10. 10) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-methoxyfenyl)močovina;
  11. 11) N-(5-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(3-methoxyfenyl)močovina;
  12. 12) N-(5-cyklopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(3 -methoxyfenyl)močovina;
  13. 13) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-chlorfenyl)močovina;
  14. 14) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-chlorfenyl)močovina;
  15. 15) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-chlorfenyl)močovina;
  16. 16) N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-chlorfenyl)močovina;
  17. 17) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-chlorfenyl)močovma;
  18. 18) N-(5-brom-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-chlorfenyl)močovina;
  19. 19) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-chlorfenyl)močovina;
  20. 20) N-(5-cyklopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-chlorfenyl)močovina;
  21. 21) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-chlorfenyl)močovina;
  22. 22) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-chlorfenyl)močovina;
  23. 23) N-(5-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(2-chlorfenyl)močovina;
  24. 24) N-(5-cyklopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(2-chlorfenyl)močovina;
  25. 25) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-methoxyfenyl)močovina;
    ··
    99 99 9«·· • · · 9 »·· · ·· • · « · · ··· ·9 • 9 9 ····99
    9999 99 99 9 9 999
  26. 26) N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-methoxyfenyl)močovina;
  27. 27) N-(5-fenyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-methoxyfenyl)močovina;
  28. 28) N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-methoxyfenyl)močovina;
  29. 29) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-hydroxyfenyl)močovina;
  30. 30) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-hydroxyfenyí)močovina;
  31. 31) N-(5-fenyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-hydroxyfenyl)močovina;
  32. 32) N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-hydroxyfenyl)močovina;
  33. 33) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-hydroxyfenyl)močovina;
  34. 34) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-hydroxyfenyl)močovina;
  35. 35) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-hydroxyfenyl)močovina;
  36. 36) N-(5 -cyklopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(3 -hydroxyfenyl)močo vina;
  37. 37) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(2-methoxyfenyl)močovina;
  38. 38) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-methoxyfenyl)močovina;
  39. 39) N-(5-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-methoxyfenyl)močovina;
  40. 40) N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-methoxyfenyl)močovina;
  41. 41) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-hydroxyfenyl)močovina;
  42. 42) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-hydroxyfenyl)močovina;
  43. 43) N-(5-fenyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-hydroxyfenyl)močovina;
  44. 44) N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-hydroxyfenyl)močovina;
  45. 45) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-nitrofenyl)močovina;
  46. 46) N-(5-brom-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-nitrofenyl)močovina;
  47. 47) N-(5-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-nitrofenyl)močovina;
  48. 48) N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-nitrofenyl)močovina;
  49. 49) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N'-(4-aminofenyl)močovina;
  50. 50) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-aminofenyl)močovina;
    4« ·· 41 ··44 • · · * 4 4 4 4 4· • 4 4 * · 4·4 4·
  51. 51) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-aminofenyl)močovina;
  52. 52) N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-aminofenyl)močovina;
  53. 53) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-nitrofenyl)močovina;
  54. 54) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-nitrofenyl)močovina;
  55. 55) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-nitrofenyl)močovina;
  56. 56) N-(5 -cyklopropyl-1,3 -thiazol-2-y 1)-N '-(3 -nitrofenyl)močo vina;
  57. 57) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-aminofenyl)močovina;
  58. 5 8) N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(3 -aminofenyl)močovina;
  59. 59) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-aminofenyl)močovina;
  60. 60) N-(5-cyklopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(3-aminofenyl)močovina;
  61. 61) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-benzylmočovina;
  62. 62) N-(5-brom-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-benzylmočovina;
  63. 63) N-(5-fenyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-benzylmočovina;
  64. 64) N-(5-cyklopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-benzylmočovina;
  65. 65) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-3-yl)močovina;
  66. 66) N-(5 -brom-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(pyrid-3 -yl)močovina;
  67. 67) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-3-yl)močovina;
  68. 68) N-(5-cyklopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(pyrid-3 -yl)močovina;
  69. 69) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-4-yl)močovina;
  70. 70) N-(5-brom-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-4-yl)močovina;
  71. 71) N-(5 -fenyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(pyrid-4-yl)močovina;
  72. 72) N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-4-yl)močovina;
  73. 73) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-2-yl)močovina;
  74. 74) N-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-2-yl)močovina;
  75. 75) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-2-yl)močovina;
    44 4« 4* »· 44 • 4 • » • · • • 4 • 4 • • 4 4 4 44· • 4 • 4 » ♦ • · 4 4 4 4 4 • · · 4 • 4 4« • 4 • 4 44
  76. 76) N-(5-cyklopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(pyrid-2-yl)močovina;
  77. 77) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(benzothiofen-2-yl)močovina;
  78. 78) N-(5 -brom-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(benzothiofen-2-yl)močovina;
  79. 79) N-(5-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(benzothiofen-2-yl)močovina;
  80. 80) N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(benzothiofen-2-yl)močovina;
  81. 81) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-morfolin karboxamid;
  82. 82) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(4-methylfenyl)močovina;
  83. 83) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-íluorfenyl)močovina;
  84. 84) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-kyanofenyl)močovina;
  85. 85) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(3 -kyanofenyl)močovina;
  86. 86) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,6-dimethylfenyl)močovina;
  87. 87) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(4-fluorbenzyl)močovina;
  88. 88) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-acetylfenyl)močovina;
  89. 89) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-acetylfenyl)močovina;
  90. 90) kyselina 3 -({[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)benzoová;
  91. 91) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(4-isopropylfenyl)močovina;
  92. 92) 3-( {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)benzamid;
  93. 93) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-methoxybenzyl)močovina;
  94. 94) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-butylfenyl)močovina;
  95. 95) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N,-(4-trifluormethylfenyl)močovina;
  96. 96) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-bromfenyl)močovina;
  97. 97) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-cyklohexylfenyl)močovina;
  98. 98) N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N '-(4-fenoxyfenyl)močovina;
  99. 99) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-benzyloxyfenyl)močovina;
  100. 100) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,5-dimethylfenyl)močovina;
    • 9 99 ·· 99 ··9 • «•9 999 9 999
    9 9 9 · · 99* 9 99
    99 9 9 9 9 · 9 9 9 99
    9 99 9999 999 • 999 ·· 99 99 99999
  101. 101) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,3-dimethylfenyl)močovina;
  102. 102) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-methoxy[ 1,1 -bifenyl]-4-yl)močo vina;
  103. 103) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinkarboxamid
  104. 104) N-benzyl-N '-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-methylmočovina;
  105. 105) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolin
    - karboxamid
  106. 106) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(3-chlor-4-methyl)fenyl)močovina;
  107. 107) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(3-chlor-6-methyl)fenyl)močovina;
  108. 108) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,5-dimethoxyfenyl)močovina;
  109. 109) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,4-dimethoxyfenyl)močovina;
  110. 110) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(2-methoxy-5-chlor)fenyl)močovina;
  111. 111) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazo 1-2 -yl)-N [(2-chlor-4-methoxy)fenyl)močo vina;
  112. 112) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,5-dichlorfenyl)močovina;
  113. 113) N-[(l, 1 -bifenyl)-2-yl]-N'-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
  114. 114) N-ethyl-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N-fenylmočovina;
  115. 115) N-[4-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)-2-methoxyfenyl]acetamid;
  116. 116) 2-( {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)-N-fenylbenzamid;
  117. 117) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(2-morfolinofenyl)močovina;
  118. 118) N-[4-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)fenyl]-N'-methyl acetamid;
  119. 119) N-(2-{[cyklohexyI(methyl)amino]methyl}fenyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-
    - yl)močovina;
  120. 120) N-[3-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)-4-methoxyfenyl]acetamid;
  121. 121) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(4-ethoxyfenyl)-1 -piperazin karboxamid;
  122. 122) N-(2-furylmethyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
  123. 123) N-(4-fluorfenyl)-N '-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
  124. 124) N-(2-methoxybenzyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
  125. 125) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[2-(l-methyl-lH-pyrol-2-yl)ethyl]močovina;
  126. 126) N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
  127. 127) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-oxo-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-8-karboxamid;
  128. 128) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboxamid;
  129. 129) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-[2-( 1 -piperidinyl)ethyl]močovina;
  130. 130) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-[2-(l -morfolinyl)ethyl]močovina;
  131. 131) 4-(4-fluorfenyl)-N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -piperazin karboxamid;
  132. 132) N-[4-(4-chlorfenyl)-3-ethyl-isoxazolyl]-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
  133. 133) 4-[(4-fluorfenyl)(hydroxy)methyl]-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -piperidin ·* karboxamid;
  134. 134) N-(3 -ethinylfenyl)-N'-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)močovina;
  135. 135) N-(2-methoxy-3-fluorfenyl)-N'-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
  136. 136) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-oxo-l-piperidinyl)močovina;
  137. 137) N-(3-acetylaminofenyl)-N'-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
  138. 138) N- [3 -(2-furyl)-1 H-p yrazol-5 -yl] -N '-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
  139. 139) N-{4-[ethyl(isopropyl)amino]fenyl}-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
  140. 140) N-(l,3-benzodioxol-5-yl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
  141. 141) 5 - ({[ (5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)-1 -fenyl-1 H-pyrazol-4-
    - karboxamid;
  142. 142) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(4-pyridinylmethyl)močo vina;
  143. 143) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-pyrazinyl)močovina;
  144. 144) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(5-fenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)močovina;
  145. 145) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-1 -yl)-1 -piperidin karboxamid;
  146. 146) N-(l,3-benzothiazol-6-yl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
  147. 147) N-(l ,3-dimethyl-1 H-pyrazol-5-yl)-N '-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
  148. 148) N-(3-fenyl-1 -methyl-1 H-pyrazol-5-yl)-N '-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)močovina;
  149. 149) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-hydroxy-l-piperidin karboxamid;
  150. 150) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-methyl-l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-5~yl)močovina;
  151. 151) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-benzyl-l -piperazin karboxamid;
  152. 152) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-4-methyl-l -piperazin karboxamid;
  153. 153) 4-hydroxy-N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -piperidin karboxamid;
  154. 154) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-karboxamid;
  155. 155) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4-(4-acetylfenyl)-l-piperazin karboxamid;
  156. 156) 4-[bis(4-fluorfenyl)]-N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-l-piperazin karboxamid;
  157. 157) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepin-1 -karboxamid;
  158. 158) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftalenyl)močovina;
  159. 159) N-(4-fenyl-2-thiazolyl)-N'-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
  160. 160) 4-(4-fluorbenzoyl)-N-(5 -isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-l -piperidin karboxamid;
  161. 161) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)močovina;
  162. 162) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-4'-(2-pyrimidinyl)-piperazin karboxamid;
  163. 163) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-3-oxo-3,4-dihydro-1 (2H)-chinoxalin;
  164. 164) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(lH-indazol-6-yl)močovina;
  165. 165) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-chlorbenzyl)močovina;
  166. 166) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,4-dichlorbenzyl)močovina;
  167. 167) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-fluorbenzyl)močovina;
  168. 168) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,4-dichlorbenzyl)močovina;
  169. 169) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(2,4-difluorbenzyl)močovina;
    • ·
  170. 170) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,5-difluorbenzyl)močovina;
  171. 171) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,6-difluorbenzyl)močovina;
  172. 172) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(4-hydroxy-3-methoxy)benzyl]močovina;
  173. 173) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(5-methyl-2-furyl)močovina;
  174. 174) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-methylsulfonylbenzyl)močovina;
  175. 175) N-[(lR,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
  176. 176) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-chlorbenzyl)močovina;
  177. 177) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-pyridinylmethyl)močovina;
  178. 178) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,5-dimethoxybenzyl)močovina;
  179. 179) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-pyridinylmethyl)močovina;
  180. 180) N-(5-isopropyl-1,3 -thÍazol-2-yl)-N '-(4-trifluorbenzyl)močovina;
  181. 181) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,4,5-trimethoxybenzyl)močovina;
  182. 182) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,4-dimethoxybenzyl)močovina;
  183. 183) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-dimethylaminobenzyl)močovina;
  184. 184) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,5-dimethoxybenzyl)močovina;
  185. 185) N-(5-isopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-[(2-chlor-6-fenoxy)benzyl]močovina;
  186. 186) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-[(1 R,2S)-2-hydroxy-2,3 -dihydro-1 H-inden-1 -yljmočovina;
  187. 187) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(3-hydroxy-4-methyl)fenyl]močovina;
  188. 188) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-[4-(lH-benzimidazol-2-yl)fenyl]močovina;
  189. 189) N-(5-isopropyl-1,3-ťhiazol-2-yl)-N'-(3-fenyl- lH-pyrazol-5-yl)močovina;
  190. 190) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-methyl-6-chinolinyl)močovina;
  191. 191) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-[4-(kyanomethyl)fenyl]močovina;
  192. 192) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-chinolinyl)močovina;
  193. 193) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(l-oxo-2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)močovina;
  194. 194) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-oxo-2,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)močovina;
  195. 195) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl)močovina;
  196. 196) methyl-3-( {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)-4-methylbenzoát;
  197. 197) methyl-4-({[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)-3-methylbenzoát;
  198. 198) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl-fenyl)močovina;
  199. 199) ethyl-4-( {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)benzoát;
  200. 200) (2R)-l-benzyl-2-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)propanamid;
  201. 201) 2-hydroxy-5- {[(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)amino]karbonyl}benzoová kyselina;
  202. 202) 2-chlor-5-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)benzoová kyselina;
  203. 203) 3-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)benzoová kyselina;
  204. 204) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)močovina;
  205. 205) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,6-dimethoxyfenyl)močovina;
  206. 206) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,3-dimethoxybenzyl)močovina;
  207. 207) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(3,4-difluorbenzyl)močovina;
  208. 208) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,4-dimethylfenyl)močovina;
  209. 209) N-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N'-(1 H-benzimidazol-5 -yl)močovina;
  210. 210) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N'- [(R)-fenylglycinamido]močo vina;
  211. 211) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2-fenoxyacetamido)močovina;
  212. 212) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-[(S)-fenylglycinamido]močovina;
  213. 213) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'- {2-[(l -methyl- lH-imidazol-2-
    -yl)methoxy] fenyl} močovina;
  214. 214) N-(3-jodfenyl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
  215. 215) N-(5 -isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-[3 -(3 -methoxy-1 -propinyl)fenyl]močovina;
  216. 216) N-{3 - [3-(dimethylamino)-1 -propinyl] fenyl} -N '-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
    • ·
  217. 217) N-[4-( {[(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl} amino)fenyl]methansulfonamid;
  218. 218) 2-[3-({[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}amino)anilino]acetamid;
  219. 219) N-[3-(3 -hydroxy-1 -butinyl)fenyl] -N '-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
  220. 220) N-(imidazo [ 1,2-a]pyridin-2-yl-methyl)-N '-(5-isopropyl-1,3 -thiazol-2-yl)močo vina;
  221. 221) 2-{[{[(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]karbonyl}(2-propinyl)amino]methyl}benzensulfonamid;
  222. 222) N-(lH-indol-6-yl)-N'-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
  223. 223) N-[(lS)-2-hydroxyfenylethyl]-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
  224. 224) N-(lH-indol-5-yl)-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
  225. 225) N-[(lR)-2-hydroxyfenylethyl]-N'-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
  226. 226) N-(5-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-N'-butylmočovina;
  227. 227) N-(5-isopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-benzoylmočovina;
  228. 228) N-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(2,6-dimethylfenyl)močovina;
  229. 229) N-(5-methyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N'-benzylmočovina;
  230. 230) N-(5-methyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-butylmočovina;
  231. 231) N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-morfolinkarboxamid;
  232. 232) N-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-fenylmočovina;
  233. 233) N-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-methoxybenzyl)močovina;
  234. 234) N-(5-methyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(4-fluorfenyl)močovina;
  235. 235) N-[(l -ethyl-2-pyrolidinyl)methyl]-N '-(5 -methyl-1,3-thiazol-2-yl)močovina;
  236. 236) N-(5-methyl-1,3 -thiazol-2-yl)-N '-(5-hydroxy-1 H-pyrazol-3-yl)močovina;
  237. 237) N-(5-methyl-l ,3-thiazol-2-yl)-N'-(3-pyridinyl)močovina;
  238. 238) N-(4-fluorfenyl)-N'-(5-methyl-l,3-thiazol-2-yl)močovina;
    a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    14. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 7,vyznačující se tím,že:
    a) pokud R-2 je vodík se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde R je definováno dle nároku 7, se sloučeninou obecného vzorce III
    R^NCO (ni) kde R; je definováno dle nároku 7, nebo
    b) pokud R2 je definováno dle nároku 7 se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV kde R je definováno dle nároku 7, se sloučeninou obecného vzorce V
    R.1-NH-R2 (V) ’ kde Ri a R2 jsou definovány dle nároku 7; a pokud je to žádoucí, převede se 2-ureido-l,3thiazolový derivát obecného vzorce I na jiný derivát obecného vzorce I a/nebo na jeho sůl.
    15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 7,vyznačující se t í m, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
    0!) : XS NH2 kde R je definováno dle nároku 7, se 4-nitrofenyl-chlormravenčanem, případně ukotveném na polymemím nosiči, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI, případně ukotvené na polymemím nosiči, kde R je definováno dle nároku 7; a sloučenina obecného vzorce VI se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
    R-nNH-F^ (V) ’ kde Ri a R2 jsou definovány dle nároku 7; a pokud je to žádoucí, převede se 2-ureido-l,3-thiazolový derivát obecného vzorce I, případně ukotvený na polymemím nosiči, na jiný derivát obecného vzorce I a/nebo na jeho sůl.
    16. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo několik farmaceuticky přijatelných nosičů a/nebo ředidel a jako účinnou složku účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
CZ20011413A 1998-10-30 1999-10-27 2-Ureidothiazolové deriváty, způsob přípravy a použití jako protinádorových agens CZ20011413A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9823873.6A GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-10-30 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011413A3 true CZ20011413A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=10841640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011413A CZ20011413A3 (cs) 1998-10-30 1999-10-27 2-Ureidothiazolové deriváty, způsob přípravy a použití jako protinádorových agens

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6863647B2 (cs)
EP (1) EP1124811A1 (cs)
JP (1) JP2002528538A (cs)
KR (1) KR20010085984A (cs)
CN (1) CN1325390A (cs)
AR (1) AR023060A1 (cs)
AU (1) AU771166C (cs)
BR (1) BR9914868A (cs)
CA (1) CA2347060A1 (cs)
CZ (1) CZ20011413A3 (cs)
EA (1) EA200100486A1 (cs)
GB (1) GB9823873D0 (cs)
HK (1) HK1041260A1 (cs)
HU (1) HUP0104167A3 (cs)
ID (1) ID28971A (cs)
IL (1) IL142372A0 (cs)
NO (1) NO20012058L (cs)
NZ (1) NZ510967A (cs)
PL (1) PL347506A1 (cs)
SK (1) SK4752001A3 (cs)
WO (1) WO2000026203A1 (cs)
ZA (1) ZA200102869B (cs)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
CA2332325A1 (en) * 1998-06-18 1999-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6407124B1 (en) 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
DE60023853T2 (de) * 1999-03-12 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
PL215901B1 (pl) 1999-04-15 2014-02-28 Bristol Myers Squibb Co Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
DE60024631T2 (de) 1999-07-26 2006-06-14 Banyu Pharma Co Ltd Biaryl-harnstoff-derivate
JP2001106673A (ja) * 1999-07-26 2001-04-17 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビアリールウレア誘導体
JP2003513082A (ja) 1999-11-04 2003-04-08 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド バソプレッシン拮抗物質としての非ペプチド置換されたベンゾチアゼピン類
AU2001264376A1 (en) * 2000-06-15 2001-12-24 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
US20020173507A1 (en) * 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
JP5153047B2 (ja) 2000-08-17 2013-02-27 ギグオプティックス， インコーポレイテッド 電気光学用途用の最新ｎｌｏ物質の設計および合成
ATE384711T1 (de) * 2000-10-27 2008-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituierte benzimidazol-2-one als vasopressin receptor antagonisten und neuropeptide y modulatoren
US6653478B2 (en) 2000-10-27 2003-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted benzimidazol-2-ones as vasopressin receptor antagonists and neuropeptide Y modulators
US20040019046A1 (en) * 2000-11-27 2004-01-29 Paolo Pevarello Phenylacetamido-pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
AU3113902A (en) 2000-12-21 2002-07-01 Bristol Myers Squibb Co Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
WO2002056886A1 (fr) * 2001-01-19 2002-07-25 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de l'angiogenese contenant un derive d'uree comme ingredient actif
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
EP1256578B1 (en) * 2001-05-11 2006-01-11 Pfizer Products Inc. Thiazole derivatives and their use as cdk inhibitors
SE0102440D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compound
HN2002000156A (es) 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
US7265134B2 (en) 2001-08-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2462441A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Pier F. Cirillo 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
WO2003037890A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Piperidines
JP2005518391A (ja) * 2001-12-21 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体
WO2003068228A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US20030216396A1 (en) 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
MY156407A (en) * 2002-02-28 2016-02-26 Novartis Ag 5-phenylthiazole derivatives and use as p13 kinase inhibitors
DE60321548D1 (de) 2002-03-13 2008-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino- derivativate als neue inhibitoren von histone deacetylase
CN100519527C (zh) 2002-03-13 2009-07-29 詹森药业有限公司 组织蛋白去乙酰酶抑制剂
JP4674045B2 (ja) 2002-03-13 2011-04-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのピペラジニル−、ピペリジニル−およびモルホリニル−誘導体
AU2003209727B2 (en) 2002-03-13 2008-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
GB0206876D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
SE0201194D0 (sv) * 2002-04-19 2002-04-19 Astrazeneca Ab New compounds
US7125888B2 (en) 2002-05-02 2006-10-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
JP4881559B2 (ja) * 2002-06-27 2012-02-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
WO2004009558A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations
CA2495284A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Neurosearch A/S Diarylurea derivatives and their use as chloride channel blockers
DE10247226A1 (de) * 2002-10-10 2004-04-22 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Amide
DE60332475D1 (de) 2002-10-30 2010-06-17 Vertex Pharma Zusammensetzungen verwendbar für die hemmung von rock und anderen kinasen
PT1636585E (pt) 2003-05-20 2008-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias com actividade inibidora de cinase
US8637553B2 (en) 2003-07-23 2014-01-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
GB0320197D0 (en) * 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2542494A1 (en) * 2003-10-15 2005-05-06 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
WO2005037797A1 (en) * 2003-10-21 2005-04-28 Pharmacia Corporation Substituted pyrazole urea compounds for the treatment of inflammation
EP2444397A1 (en) * 2004-01-06 2012-04-25 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
EP2295427A1 (en) 2004-04-30 2011-03-16 Bayer HealthCare, LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
KR20070043996A (ko) * 2004-07-02 2007-04-26 이코스 코포레이션 Ｃｈｋ1의 억제에 유용한 화합물
PL1781639T3 (pl) 2004-07-28 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawione pochodne indolilo-alkiloaminowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
NZ584773A (en) * 2004-09-17 2012-07-27 Whitehead Biomedical Inst Compounds, Compositions and Methods of Inhibiting Alpha-Synuclein Toxicity
AU2005321946B2 (en) 2004-12-23 2012-08-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Enzyme modulators and treatments
SI1836179T1 (sl) * 2004-12-30 2015-07-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Amidni derivati piperidin- in piperazin-1-karboksilne kisline in sorodne spojine kot modulatorji maščobnokislinske amidne hidrolaze (faah) za zdravljenje tesnobe, bolečine in drugih stanj
CA2593019A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US20100105745A1 (en) * 2005-01-04 2010-04-29 Toshinari Minamoto Suppression of cancer and method for evaluating anticancer agent based on the effect of inhibiting gsk3 beta
JPWO2006073202A1 (ja) * 2005-01-04 2008-08-07 国立大学法人金沢大学 ＧＳＫ３β阻害効果に基づくがんの抑制および抗がん剤の評価方法
EP1954696B1 (en) * 2005-01-19 2011-02-23 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
WO2007002634A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
AU2006261828A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7700620B2 (en) * 2005-06-27 2010-04-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1904438B1 (en) * 2005-07-08 2012-02-29 Novo Nordisk A/S Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators
AU2006268708A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Transtech Pharma Inc. Dicycloalkyl urea glucokinase activators
ES2422383T3 (es) * 2005-07-14 2013-09-11 Novo Nordisk As Activadores de urea glucoquinasa
US7514566B2 (en) * 2006-01-18 2009-04-07 Amgen, Inc. Thiazole compounds and methods of use
EP1979326B1 (en) 2006-01-19 2012-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2008011191A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Replidyne, Inc. Antibacterial heterocyclic ureas
CA2665804A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. Urea compound or salt thereof
US8188113B2 (en) * 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) * 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2008084043A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
JP5226008B2 (ja) * 2007-01-11 2013-07-03 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレアグルコキナーゼアクチベーター
EP2146968B1 (en) * 2007-04-18 2015-09-23 Probiodrug AG Urea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US20110189167A1 (en) * 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
AU2008242697A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US7897619B2 (en) 2007-07-17 2011-03-01 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
WO2009011871A2 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
CA2742007C (en) * 2008-10-29 2014-07-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Cyclopropane amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
EP2426135A4 (en) * 2009-04-27 2013-02-20 Shionogi & Co UREA DERIVATIVE WITH PI3K-INHIBITING EFFECT
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
WO2012067963A1 (en) * 2010-11-15 2012-05-24 Abbott Laboratories Nampt inhibitors
KR101445175B1 (ko) * 2011-09-16 2014-10-06 연세대학교 산학협력단 중간엽 줄기세포의 혈관내피세포로의 분화 유도를 위한 티아졸기를 함유하는 우레아 화합물
US9102669B2 (en) 2011-12-06 2015-08-11 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-pyridazinyl derivatives useful as SCD 1 inhibitors
US9238658B2 (en) 2011-12-06 2016-01-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as SCD 1 inhibitors
CN103387551B (zh) 2012-05-11 2015-05-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑类化合物及其用途
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
JP5934658B2 (ja) * 2013-01-29 2016-06-15 Ｊｘエネルギー株式会社 イミド−ウレア化合物及びその製造方法、グリース用増ちょう剤並びにグリース組成物
WO2015171995A1 (en) * 2014-05-08 2015-11-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibitors of hiv-1 entry and methods of use thereof
CN105272930B (zh) 2014-07-17 2018-07-13 广东东阳光药业有限公司 取代脲衍生物及其在药物中的应用
WO2017027984A1 (en) * 2015-08-20 2017-02-23 Simon Fraser University Compounds and methods for treatment of cancer by inhibiting atg4b and blocking autophagy
CN107176951A (zh) * 2016-03-11 2017-09-19 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 一种脲类化合物、其制备方法及其医药用途
US20190330167A1 (en) * 2016-06-21 2019-10-31 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Activators of hiv latency
CN109689632A (zh) 2016-07-11 2019-04-26 巴鲁克斯布伦博格研究所 取代氨基噻唑
US11174253B2 (en) 2017-08-02 2021-11-16 Alphala Co., Ltd. Compound and pharmaceutical composition containing the same
KR20200094734A (ko) 2017-09-22 2020-08-07 주빌런트 에피파드 엘엘씨 Pad 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
MX2020003341A (es) 2017-10-18 2020-09-17 Jubilant Epipad LLC Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de pad.
JP7279057B6 (ja) 2017-11-06 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１活性化の阻害剤としてのピリミジン誘導体
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
CA3087805A1 (en) * 2018-01-15 2019-07-18 Aucentra Holdings Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
CA3089566A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
CA3091951A1 (en) * 2018-03-01 2019-09-06 Thomas Helledays Stiftelse For Medicinsk Forskning Substituted benzodiazoles and use thereof in therapy
MX2020009517A (es) 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Compuestos biciclicos como inhibidores de la interaccion/activacio n de pdl/pd-l1.
GB201809050D0 (en) * 2018-06-01 2018-07-18 E Therapeutics Plc Modulators of tryptophan catabolism
WO2019241311A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Northeastern University Selective ligands for modulation of girk channels
CN112040945A (zh) 2018-06-12 2020-12-04 Vtv治疗有限责任公司 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途
RS64238B1 (sr) * 2018-08-17 2023-06-30 Novartis Ag Jedinjenja i sastavi uree kao inhibitori smarca2/brm-atpaze
EP3962484A4 (en) 2019-05-03 2023-01-18 Kinnate Biopharma Inc. RAF KINASE INHIBITORS
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
JP2022544234A (ja) 2019-08-12 2022-10-17 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 胃腸間質腫瘍を治療するためのリプレチニブ
US11098031B1 (en) 2019-10-24 2021-08-24 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of RAF kinases
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
EP4084778B1 (en) 2019-12-30 2023-11-01 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
WO2022060996A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
WO2022081469A1 (en) 2020-10-12 2022-04-21 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
AU2022261117A1 (en) 2021-04-23 2023-11-23 Kinnate Biopharma Inc. Treatment of cancer with a raf inhibitor
CA3234157A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 William M. MENZER Inhibitors of viral helicases binding to a novel allosteric binding site
WO2023150681A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
WO2023176554A1 (ja) * 2022-03-14 2023-09-21 国立大学法人東北大学 認知機能改善剤
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH451156A (de) * 1962-09-18 1968-05-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung des neuen N-(2-Chlor-äthyl)-N'-(5-nitro-thiazolyl-2)-harnstoffes
OA01933A (fr) * 1965-04-06 1970-02-04 Pechiney Saint Gobain Dérivés du thiazole.
FR7428M (cs) * 1968-05-06 1969-11-12
BE754783A (fr) * 1969-08-15 1971-02-12 May & Baker Ltd Derives thiazolyl a usage herbicide leur preparation et les compositions qui les contiennent
HU168393B (cs) 1973-11-09 1976-04-28
ZA747255B (en) * 1973-11-30 1975-11-26 Ici Ltd Herbicidal heterocyclic compounds
JPS57136579A (en) * 1981-01-21 1982-08-23 Mitsui Toatsu Chem Inc Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same
HU209839B (en) 1989-04-13 1994-11-28 T Kom Za Promishlena Mikrobiol Process for producing ureido-thiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU723730B2 (en) * 1996-04-23 2000-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Urea derivatives as inhibitors of IMPDH enzyme
US6187799B1 (en) * 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
SI0928790T1 (en) * 1998-01-02 2003-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1325390A (zh) 2001-12-05
NO20012058D0 (no) 2001-04-26
WO2000026203A1 (en) 2000-05-11
JP2002528538A (ja) 2002-09-03
AU1044700A (en) 2000-05-22
HUP0104167A3 (en) 2003-12-29
US20040157827A1 (en) 2004-08-12
HK1041260A1 (zh) 2002-07-05
GB9823873D0 (en) 1998-12-30
NO20012058L (no) 2001-06-28
KR20010085984A (ko) 2001-09-07
US20030187040A1 (en) 2003-10-02
AU771166C (en) 2005-01-13
EA200100486A1 (ru) 2001-12-24
US6863647B2 (en) 2005-03-08
SK4752001A3 (en) 2002-02-05
AR023060A1 (es) 2002-09-04
AU771166B2 (en) 2004-03-18
ID28971A (id) 2001-07-19
EP1124811A1 (en) 2001-08-22
BR9914868A (pt) 2001-07-03
IL142372A0 (en) 2002-03-10
NZ510967A (en) 2003-10-31
ZA200102869B (en) 2001-10-10
CA2347060A1 (en) 2000-05-11
PL347506A1 (en) 2002-04-08
HUP0104167A2 (hu) 2002-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20011413A3 (cs) 2-Ureidothiazolové deriváty, způsob přípravy a použití jako protinádorových agens
SK4732001A3 (en) 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EP1202734B1 (en) 3(5)-ureido-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
RU2632900C2 (ru) Гетероциклические амины и их применение
CA2629814C (en) Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
AU2005325267B2 (en) Quinoxaline inhibitors of the hedgehog signalling pathway
EP2468717B1 (en) Heterocyclic Amide Compounds Useful as Kinase Inhibitors
CZ2002486A3 (cs) Arylmethylkarbonylaminothiazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
EA016300B1 (ru) НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ NF-κB
EP1476432A1 (en) Therapeutic substituted indazole derivatives
AU2004202678A1 (en) 2-ureido-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
MXPA01004277A (en) 2-ureido-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents