MXPA97010378A

MXPA97010378A - Derivados de 4-finilaminotiazol, su proceso de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen

Info

Publication number: MXPA97010378A
Application number: MXPA/A/1997/010378A
Authority: MX
Inventors: Gully Danielle; Georges Wermuth Camille; Roger Pierre
Original assignee: Sanofi
Priority date: 1995-06-21
Filing date: 1997-12-18
Publication date: 1998-11-09

Abstract

La invención se refiere a derivados de aminotiazol de fórmula (I) en la que R1 y R2 idénticos o diferentes representan cada uno independientemente unátomo de halógeno;radical hidroxialquilo C1-C5;alquilo C1-C5;aralquilo C7-C10;alcoxi C1-C5;trifluorometilo;nitro;nitrilo;grupo -SR en el que R representa hidrógeno, radical alquilo C1-C5 o radical aralquilo C7-C10;grupo S-CO-R en el R representa un radical alquilo C1-C5 o aralquilo en el que la parte arilo es C6-C8 y la parte alquilo es C1-C4;un grupo -CONR'R"con R'y R"tal como se definieron anteriormente para R';un grupo -NR'R"con R'y R"tal como se definieron anteriormente para R';un grupo -CONRaRb o -NRaRb en los que Ra y Rb constituyen con elátomo de nitrógeno al que están ligados un heterociclo de 5 a 7 cadenas;o un grupo -NHCO-NR'R"con R'y R"tal como se definieron anteriormente para R';R3 representa hidrógeno o es tal como se definióanteriormente para R1 y R2;R4 representa unátomo de hidrógeno;alquilo C1-C5;halógeno;grupo hidroximetilo;o grupo formilo;R5 representa alquilo C1-C5;grupo formilo;R5 representa alquilo C1-C5;grupo cicloalquilo es C3-C7;grupo cicloalquilo en el que la parte cicloalquilo es C3-C7 y la parte alquilo C1-C5;o alcenilo de 5 a 6átomo de carbono;n representa cero o uno;R6 representa alquilo C1-C5;alcoxialquilo en el que las partes alquilo son C1-C5;cicloalquilo C3-C7;grupo cicloaquilo en el que la parte clicloalquilo es C3-C7 y la parte alquilo C1-C5;radical cicloalquiloxialquilo en el que cicloalquilo es C3-C7 y la parte alquilo C1-C4;radical hidroxialquiloxialquilo en el que los alquilos son C3-C12;Z representa un grupo aromático o heteroaromático bi- o tricíclico opocionalmente sustituido;sus estereoisómeros y/o sus sales de adición.

Description

DERIVADOS DE 4-FENI AMIN0TIAZ0L, SU PROCESO DE PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención tiene por objetivo nuevos derivados amino ramificados del tiazol y un proceso para su preparación. Estos nuevos derivados están en general provistos de actividad antagonista del CRF (corticotropin releasing factor) y así pueden constituir los principios activos de composiciones farmacéuticas. El factor de liberación de la hormona corticotropa (CRF) es un péptido en el que la secuencia de 41 aminoácidos, ha sido caracterizada por VALE W. et al. en 1981 (Science, 1981, 213, 1394-1397) . El CRF es el principal factor endógeno implicado en la regulación del eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenalino (liberación de la hormona adrenocorticotropa: ACTH) y sus patologías, así como en los síndromes depresivos que resultan. El CRF provoca también la secreción de ß-endorfina, ß-lipotropina y corticosterona. Así el CRF es el regulador fisiológico de la secreción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) y mas en general de las péptidos derivados de la propiomelanocortina (POMC) . Aunque localizado en el hipotálamo, el CRF también está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central (zona límbica) en la que juega un papel de neurotransmisor y/o de neuromodulador, independientemente de sus efectos en el eje REF: 26349 hipotálamo-hipofiso-suprarrenalino. Numerosos experimentos en animales han mostrado que la administración central de CRF provoca efectos axiógenos variados tales como la modificación del comportamiento en general: por ejemplo neofobia, reducción de la receptividad sexual, disminución del consumo alimenticio y del sueño lento en la rata. La inyección intracerebroventricular de CRF aumenta igualmente la excitación de las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus que se asocia a menudo con el animal, a un estado de ansiedad. En la rata, la administración central o periférica de CRF induce modificaciones de la evacuación gástrica, del tránsito intestinal, de la excreción fecal, de la secreción acida, así como efectos tensionales. La implicación específica del CRF en estos efectos, ha sido demostrada por la utilización de un antagonista peptídico, el alfa-hélico CRF (9-41) (ahCRF) o anticuerpos específicos (Rivier J. et al., Science, 1984, 224, 889-891); el que permite confirmar el papel de este péptido en la instalación de problemas endocrinos y comportamientos ligados al estrés. En efecto, estos experimentos revelan que el CRF juega un papel importante en el hombre en la integración de respuestas complejas observadas cuando un estrés fisiológico, psicológico o inmunológico tanto en el plano endocriniano, visceral como comportamental (Morley J.E. et al., Endocrine Review, 1987, 8, 3, 256-287; Smith M.A. et al., Horm. Res., 1989, 31, 66-71) . Además, las partes clínicas que militan en favor de la implicación efectiva del CRF en numerosos desórdenes que resultan de un estado de estrés (Gulley L.R. et al., J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 1, (suppl.), 16-19) tales como: - la existencia de la prueba al CRF (administración i.v.) en el hombre ha permitido demostrar la modificación de la respuesta en ACTH en los pacientes depresivos (Brier A. et al., Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 1419-1425) . - el descubrimiento de una hipersecreción de CRF endógeno en ciertas patologías, por ejemplo una tasa de CRF elevada en el líquido cefalorraquídeo en los pacientes no medicados, deprimidos o alcanzan demencia tipo enfermedad de Alzheimer (Nemeroff C.B. et al., Science, 1984, 226, 4680, 1342-1343; Regul . Pept., 1989, 25, 123-130) , o una densidad de receptores del CRF disminuidos en la corteza de víctimas de suicidio (Nemeroff C.B. et al., Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 577-579) . - el disfuncionamiento de neuronas CRF-dependientes se sugiere igual en las patologías severas como son las enfermedades de Alzheimer, de Parkinson, la de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (De Souza, E.B., Hospital Practice, 1988, 23, 59). La administración central de CRF en numerosas especies animales produce efectos de comportamiento similares a los que se obtienen en el hombre en las situaciones de estrés. Cuando son repetidos en el tiempo, estos efectos pueden ocasionar patologías diversas tales como: fatiga, hipertensión, problemas cardíacos, modificación de la evacuación gástrica, de la excreción fecal (colitis, colon irritable) , modificación de la secreción acida, hiperglicemia, crecimiento retardado, anorexia, neofobia, problemas de la reproducción, inmunosupresión (procesos inflamatorios, infecciones múltiples y cánceres) y desórdenes neurosiquiátricos variados (depresión, anorexia nerviosa y ansiedad) . La inyección por vía intracerebroventricular del antagonista peptídico de referencia, el ah-CRF previene los efectos obtenidos ya sea por la administración de CRF exógeno, sea por la utilización de agentes estresantes (éter, embarazo, ruido, choque eléctrico, rehabilitación etanólica, cirugía) capaces por si mismos de inducir un aumento de la tasa de CRF endógeno. Estos resultados se confirman por el estudio de numerosas moléculas antagonistas estructuralmente parecidas al CRF y que poseen una duración de acción prolongada con respecto al ah-CRF (Rivier J. et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2851-2859; Menzaghi F. et al., J. Pharmacol.

Exp. Ther., 1994, 269, 2, 564-572; Hernández J.F. et al., Med. Chem., 1993, 36 2860-2867). Además, los estudios preliminares han mostrado que los antidepresivos tricíclícos podrían modular la tasa de CRF así como el número de receptores del CRF en el cerebro (Grigoriadis D.E. et al., Neuropsychopharmacology, 1989, 2, 53-60) . Así las benzodiazepinas anxiolíticas son capaces de invertir el efecto del CRF (Britton K.T. el al., Psychopharmacology, 1988, 94, 306), sin que el mecanismo de acción de estas sustancias sea totalmente elucidado. Estos resultados confortan de ser necesario la necesidad creciente dé moléculas antagonistas no-peptídicas de receptores del CRF.

También es importante señalar, tres consecuencias posibles de los estados de estrés crónico que son la inmunodepresión, los problemas de fertilidad, así como el establecimiento de diabetes. Un gran número de derivados de 2-aminotiazol ya se conocía. La solicitud de patente EP 462 264 describe los derivados del 2-aminotiazol, en donde la amina terciaria en posición, contiene dos sustituyentes que contienen cada uno al menos un heteroátomo de un derivado de amina. Estos compuestos son los antagonistas del PAF-acéter y encuentran sus aplicaciones en el tratamiento de asma, de ciertos estados alérgicos o inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, hipertensión y diversas patologías renales o aún como agentes anticonceptivos. La solicitud GB 2022 285 describe los compuestos que poseen una actividad reguladora de la respuesta inmunitaria y que tienen propiedades antiinflamatorias. Se trata de derivados del tiazol sustituidos en posición 2 por los grupos amino secundarios. Ciertos derivados heterocíclicos de 2-acilaminotiazol se han descrito en la solicitud de patente EP 432 040. Estos compuestos son antagonistas de la colecistocinina y de la gastrina. También se conocen los derivados del 2-amino-4,5-difeniltiazol que tienen propiedades antiinflamatorias (solicitud de patente JP-01 75 475) . También se conocen los derivados del 2-amino-4- (4-hidroxifenil) tiazol útiles como intermediarios de síntesis para la preparación de derivados del 2, 2-diarilcromenotiazol (solicitud de patente EP 205 069). Los derivados del 2- (N-metil-N-benzilamino) tiazol también se describen en J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, 1984, 2,147-153 y en J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, 1983, 2, 341-347. La solicitud de patente EP 283 390, describe entre otros derivados del tiazol, los derivados del 2- (N-alquil -N-piridilalquilamino) tiazol de fórmula: Estos derivados, en los que la amina en posición 2 se sustituye por un radical piridilalquilo no ramificado, poseen en particular una actividad estimulante de la transmisión colinérgica central. Así pues pueden ser utilizados como agonistas de los receptores muscarínicos y encontrar sus aplicaciones en el tratamiento de problemas de la memoria y de demencias seniles . Los derivados del 2-aminotiazol en donde la amina en posición 2 es una amina terciaria que tiene un sustituyente alquilo o aralquilo ramificado ha sido descrita en EP 576350 como que posee una afinidad por los receptores del CRF. La patente US 5,063,245 ha descrito un antagonista del CRF que posee un poder micromolar in vitro. Después de numerosas solicitudes de patentes referentes a moléculas no peptídicas se han publicado, por ejemplo las solicitudes WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676, WO 94/13677, WO 94/10333, WO 95/00640, WO 95/10506, WO 95/13372, WO 95/33727, WO 95/33750, WO 95/34563 o EP 691 128.

Hasta el momento se ha encontrado que ciertos derivados amino ramificados del tiazol, objetivo de la presente invención, presentan una excelente afinidad frente a los receptores específicos de CRF. Además, tomando en cuenta su estructura, estas moléculas poseen una buena dispersibilidad y/o solubilidad en los solventes o soluciones utilizados comúnmente en terapéutica que les confiere una actividad farmacológica mejorada y permite también la preparación deseada de formas galénicas orales y parenterales . La presente invención tiene por objetivo, los compuestos de fórmula : (I) en la cual R. y R_ idénticos o diferentes representan cada uno independientemente un átomo de halógeno; radical hidroxialquilo Ct-C5; alquilo Cj.-C3; aralquilo C7-C10; alcoxi C,.-C5; trifluorometilo; nitro; nitrilo; grupo -SR en el que R representa hidrógeno, radical alquilo C,.-C3 o radical aralquilo C7-C10; grupo S-CO-R en el que R representa un radical alquilo o aralquilo en el qµe la parte arilo es C3-C„ y la parte alquilo es - ; un grupo -COOR' en el que R' representa hidrógeno o alquilo Ci-C3,- un grupo -CONR'R" con R' y R" tal como se definieron anteriormente para R' ; un grupo -NR'R" con R1 y R" tal como se definieron anteriormente para R' ; un grupo -CONRaRb o -NRaRb en los que Ra y Rb constituyen con el átomo de nitrógeno al que están ligados un heterociclo de 5 a 7 cadenas; o un grupo -NHCO-NR'R" con R' y R" tal como se definieron anteriormente para R' ; R3 representa hidrógeno o es tal como se definió anteriormente para R¡_ y R3 ; R4 representa un átomo de hidrógeno; alquilo Cj.-C5; halógeno; grupo hidroximetilo; o grupo formilo; Rs representa alquilo Cx- ,; grupo cicloalquilo C3-engrupo cicloalquilo en el que el cicloalquilo es C3-C7 y el alquilo C^Cs,- o alcenilo de 5 a 6 átomos de carbono; n representa cero o uno; Rs representa alquilo C -C5 ; alcoxialquilo en el que los alquilos son Cx-Cj; grupo cicloalquilo en el que el cicloalquilo es C3-C7 y el alquilo Cx-C3; radical cicloalquiloxialquilo en el que cicloalquilo es C3-C7 y el alquilo C^C; radical hidroxialquiloxialquilo en el que los alquilos son C2-C10; o radical alcoxialquiloxialquilo en el que los alquilos son C3-C12; Z representa un grupo aromático o heteroaromático bi- o tricíclico opcionalmente sustituido; sus estereoisómeros y/o sus sales de adición. Por grupo aromático o heteroaromático bi- o tricíclico se entiende particularmente un grupo arilo bi- o tricíclico de C10-C14 o heteroarilo bi- o tricíclico de C5-C13 que contiene l a 5 heteroátomos escogidos entre naftaleno, quinoleina, isoquinoleina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, 1, 5-naftiridina, 1, 7-nafteridina, indol, isoindol, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, indano, indazol, quinolizina, piridopirimidina , pirolopirimidina, pirazolopirimidina; dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes del grupo Z son escogidos preferentemente entre halógeno, alquilo C?-C3, alcoxi C?-C3, trifluorometilo, nitro, -NRdRe con Rd y Re que representan independientemente hidrógeno o alquilo C?-C3, alcoxicarbonilalquilo, carboxialqui lo, morf ol inocarbonilalquilo, alquil carbonil alqui lo , dialquilaminocarbonilalquilo o alcoxi-alcoxi en los que los alquilos son C?-C3. En la presente descripción los grupos alquilo o los grupos alcoxi son lineales o ramificados. Los compuestos ventajosos de acuerdo a la invención son aquellos en los que Z representa un grupo naftilo o un grupo heteroatómico elegido entre quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, indolilo, indazolilo, dichos grupos están opcionalmente sustituidos, Rx , R2, R3, R4, R5, n y R5 son tal como se definieron para (I), uno de sus esteroisómeros y/o una de sus sales. Se prefiere aquellos en los que R3 representa hidrógeno, R4 representa metilo, R5 representa propilo, n es 0 y RL,r R2 y Z son tal como se definieron para (I) , uno de sus esteroisómeros y/o una de sus sales. Particularmente preferidos son los compuestos en los que R3 representa hidrógeno, R4 representa metilo, R5 representa propilo, n es l, Rs representa ciclopropilo y Rlf R2 y Z son tal como se definieron para (I) , uno de sus esteroisómeros y/o una de sus sales . Particularmente preferidos también son los compuestos en los que R3 representa hidrógeno, R4 representa metilo, R5 representa propilo, n es 1, Rs representa un radical metoximetilo y Rx, R_ y Z son tal como se definieron para (I) , uno de sus esteroisómeros y/o una de sus sales . Más particularmente preferidos son los compuestos (I) en los que R3 representa hidrógeno, R4 representa metilo, R5 representa propilo, RL o R2 representan halógeno, alquilo o alcoxi C?-C5; n, R6 y Z son tal como se definieron para (I), uno de sus esteroisómeros y/o una de sus sales . ¡ Más particularmente preferidos también son los compuestos : • 4- (2,4-diclorofenil) -5-metil-2- [N- (1- (metoximetil) -1- (naft-2-il) metil) -N-propilamino] tiazol (ejemplo 3), oxalato de 4- (2, 4-diclorofenil) -5-metil-2- [N- (6- metoxiisoquinol -5 -il) -N-propilamino] tiazol (ejemplo 4) , • oxalato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (6- metilisoquinol -5 -il) -N-propilamino] tiazol (ejemplo 5), 4- (2 -cloro-4-metoxif enil) -5-metil-2- [N- (1- metoxicarbonilmetilindol-5-il) -N-propilamino] tiazol (ejemplo 9) , • oxalato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (6- metoxiisoquinol -5 -il) -N-propilamino] tiazol (ejemplo 27), - oxalato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (6- cloroisoquinol-5-il) -N-propilamino] iazol (ejemplo 29) , • oxalato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (6- metoxiisoquinol -5 -il) -N-propilamino] tiazol (ejemplo 31), • 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (1-metoxinaft- 2 -il) -N-propilamino] tiazol (ejemplo 34), • oxalato de 4- (2-cloro-4-trifluorometilfenil) -5-metil- 2- [N- (6-metoxiisoquinol-5-il) -N-propilamino] tiazol (ejemplo 37) , ' • clorhidrato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (2-etoxinaft-l-il) -N-propilamino] tiazol (ejemplo 40), • clorhidrato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (2, 3-dimetilnaft-l-il) -N-propilamino] tiazol (ejemplo 44) , • clorhidrato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (6 -bromo-2 -metoxinaft-1- il ) -N-propilamino] tiazol (ejemplo 45) , - clorhidrato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (2, 6-dimetilnaft-l-il) -N-propilamino] tiazol (ejemplo 46) , • clorhidrato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (1- (metoximetil) -1- (naf -2-il) metil) - N - propilamino] tiazol (ejemplo 53), • clorhidrato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [Nr (1- (ciclopropil) -l-naft-2-il)metil-N-propilamino] tiazol (ejemplo 61) , uno de sus estereoisómeros y/o opcionalmente una de sus sales. Los compuestos de la invención en forma libre presentan generalmente propiedades básicas . Sin embargo siguiendo la naturaleza de los sustituyentes algunos pueden presentar propiedades acidas . Las sales de compuestos de fórmula (I) con ácidos o bases (cuando ésta es posible) farmacéuticamente aceptables son las sales preferidas, pero los que pueden permitir aislar los compuestos de fórmula (I) en particular de purificarlos o de obtener los isómeros puros, son también objetivo de la invención.

Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables para la preparación de sales de adición a los compuestos de fórmula (I) , se pueden citar los ácidos clorhídrico, fosfórico, fumárico, cítrico, oxálico, sulfúrico, ascórbico, tartárico, maleico, mandélico, metanosulfónico, lactobiónico, glucónico, glucárico, succinilo sulfónico, hidroxipropano sulfónico, etc. Entre las bases farmacéuticamente aceptables para la preparación de sales de adición a los compuestos de fórmula (I) cuando estos tienen propiedades acidas, se puede citar hidróxido de sodio, de potasio, de amonio, etc. Los compuestos de acuerdo a la invención así como los intermediarios se preparan de acuerdo a métodos bien conocidos por los expertos, en particular de acuerdo a EP 576 350. El esquema de reacción siguiente ilustra el proceso de preparación utilizado para la síntesis de los compuestos (I) .

ESQUEMA 1 (IV) 5 Hai (I) -*— i - • » A manera de ejemplo, los esquemas de reacción 2, 3 y 4 ilustran la síntesis de compuestos particulares de fórmula (I) por medio de las vías A, B y C. La síntesis de los intermediarios se describe en detalle en las PREPARACIONES; estos compuestos (I) de acuerdo a la invención se describen en los EJEMPLOS así como en las TABLAS posteriores .

ESQUEMA 2: VIA A 4- ( 2 -Cloro-4- meto ifenil) -5 -metil -2- [N-naft-1-il-N-propilamino] tiazol BH3-S !CHj)2 1)NH4SCN,Ph-COCI 2) HCl (11) (l) ESQUEMA 3: VIA B Oxalato de 4- (2 , 4-diclorof enil ) -5-metil-2 - [N- (6 metoxiisoquinol-5-il) -N-propilamino] tiazol ESQUEMA 4: VIA C 4- (2, 4-diclorofenil) -5-metil-2- [N- (ciclopropil) -l- (quinol-4- il) metil) -N-propilamino] tiazol La presente invención también tiene por objetivo un proceso de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se hace reaccionar un derivado alfa-halogenado, de preferencia alfa-bromado o alfa-clorado de fórmula (II) en los que Rj., R3 , R3, Hai y R4 son tal como se definieron para (I) sea con un tiorado (VIA B) de fórmula: en la que Rs y Z son tal como se definieron para (I) para obtener un compuesto de fórmula (IV) en la que Rlf R2 , R3, R4, n, R6 y Z son tal como se definieron para (I) someterla enseguida a una reacción de alquilación para elaborar el compuesto (I) , y obtener en particular en el caso o Z representa un heterociclo nitrogenado tal como indol o indazol - ya sean compuestos monoal uilados sustituyendo previamente el nitrógeno reactivo del ciclo por un grupo protector de preferencia de tipo tetrahidropiranilo - ya sea de compuestos dialquilados procesados, después de una desprotección del ciclo del compuesto monoalquilado obtenido, en una alquilación del nitrógeno reactivo liberado, estos compuestos dialquilados que pueden seguir la naturaleza del décimo grupo alquilo, conducen a productos dialquilados que poseen grupos alquilo diferentes o idénticos, en este último caso, estos compuestos pueden obtenerse también directamente por dialquilación a partir del compuesto (IV) en el cuál el nitrógeno reactivo del heterociclo no está protegido sea con un tiorado (VIA A) de fórmula *s H N-C-N-(CH) -2 \\ I S R. (Illa) en la que R5, n, Rß y Z son tal como se definieron para (I) para conducir directamente al compuesto (I) ya sea con tiorado (VIA C) para conducir al aminotiazol de fórmula en la que Rlf R3, R3 y R4 son tal como se definieron para (I) que se hace reaccionar opcionalmente enseguida con un aldehido de fórmula HCO-Z para obtener una imina, la cual por acción con un orgánomagnesio o un orgánolitio de fórmula RsLi o RsMgX (donde X es un halogenuro) conduce a un compuesto de fórmula (IV) que se somete a una alquilación por ejemplo por acción de un compuesto de fórmula R5X (donde X es un grupo que sale tal como un halogenuro) para obtener el compuesto (I) y si llega el caso, los compuestos de fórmula (I) así obtenidos opcionalmente se separan después en sus estereoisómeros posibles y/o salificados para formar las sales correspondientes. Las reacciones de alquilación demostradas en el proceso anterior se realizaron en las condiciones habituales conocidas por el experto en el arte por acción de un agente alquilante apropiado tal como, por ejemplo, un halogenuro de alquilo. Los derivados de fórmula (II) pueden obtenerse a partir de esas cetonas correspondientes no halogenadas de fórmula ya sea por acción del bromo en un solvente orgánico apropiado, tal como ácido acético, tetracloruro de carbono o éter dietílico, ya sea por acción de tribromuros de amonio cuaternarios de acuerdo al método descrito en Bull. Chem. Soc. Japan 1987, 60, 1159-1160 y 2667-2668, ya sea aún por acción del bromuro cúprico en un solvente orgánico, tal como una mezcla de cloroformo y acetato de etilo de acuerdo a J. Org. Chem. 1964, 29, 3451-3461. Variando, los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse por acción del bromuro de 2-bromopropionilo en un benceno sustituido de fórmula por una reacción de Friedel y Crafts. Las cetonas son en general productos conocidos o disponibles en el comercio. Estos compuestos pueden ser preparados por reacción de Friedel y Crafts, en presencia de un ácido de Lewis de acuerdo a métodos muy conocidos por el experto en el arte. Los derivados tiorados (Illa) y (Illb) se obtienen a partir de los compuestos en los que Prot representa un grupo protector, por ejemplo benzoilo, pivaloilo o tetrahidropiranilo, R5, Rs/ n y Z son tal como se definieron en el procedimiento para (I) ya sea por un tratamiento básico, utilizando de preferencia amoníaco, hidróxido de sodio o hidrazina a una temperatura que va de la temperatura ambiente el reflujo de la mezcla de reacción, ya sea por un tratamiento ácido utilizando de preferencia ácido clorhídrico. Los compuestos de fórmula (IVa) y (IVb) se preparan haciéndolos reaccionar según los métodos conocidos, isotiocianato, por ejemplo isotiocianato de pivaloilo en las aminas correspondientes HNXY de fórmula (Vlla) y (Vllb) H- en las que Y representa "<CH)n-Z con n, Rs y Z tal como se definieron para (I) , y X representa hidrógeno o R5 tal como se definió para (I) . Cuando Z es un grupo heterocíclico nitrogenado de tipo indol o indazol, la vía B se utiliza teniendo la precaución de bloquear la reactividad del nitrógeno cíclico reactivo en el sustituyente por grupo protector de tipo tetrahidropiranilo. Después de la alquilación del nitrógeno exo del derivado 2-aminotiazol, se puede proceder a la desprotección del nitrógeno protegido del heterociclo por un tratamiento ácido de preferencia por ácido clorhídrico. El compuesto obtenido también puede ser sustituido por reacción nucleófila en los derivados halogenados como bromuros o yoduros de alquilo para obtener el compuesto de fórmula (I) . Ciertos derivados pueden dar lugar después a reacciones clásicas como por ejemplo hidrólisis de la función éster o nitrilo para obtener los ácidos, reacción de un magnesio en un nitrilo para obtener las cetonas correspondientes. La activación de la función acida, ya sea en forma de cloruro de ácido, ya sea en forma de éster activado, permite por acción de una base nitrogenada tal como la morfolina obtener las amidas correspondientes . Las aminas secundarias (Vlla) se preparan a partir de las aminas primarias Z-(CH)n- NH2 ya sea por reacción con un aldehido // R' —C H en la que R'S-CH2 - representa R5, después la reducción de la imina, por ejemplo por NaBH4 de preferencia en etanol o metanol a temperatura ambiente ya sea por reacción con un halogenuro de ácido o un anhidrido de ácido en un solvente orgánico escogido entre los hidrocarburos halogenados, tal como diclorometano, en presencia de un aceptor de protones, de preferencia trietilamina. La amida resultante de esta reacción enseguida se reduce por un hidruro tal como AlLiH4 en los solventes orgánicos de tipo éter dietílico. Los dos métodos citados anteriormente se utilizan de manera preferencial para la preparación de compuestos de fórmula (Vlla) , en forma de enantiómeros puros a partir de aminas primarias ópticamente puras . Otro método de preparación de compuestos de fórmula (Vlla) consiste en condensar una cetona Z-C=Q en la que Z y Rs tienen el mismo significado que para la fórmula (I) con una amina R5NH2 en la que Rs es tal como se definió para (I) en medio deshidratante, para formar la imina correspondiente la cual enseguida se reduce de manera clásica por un hidruro metálico, de preferencia borohidruro de sodio, o por hidrógeno en presencia de un catalizador apropiado. Cuando la reacción de la amina primaria con una cetona en medio deshidratante, se utiliza de manera preferencial, ya sea cloruro de titanio (IV) (TiCl , que es un catalizador para el ácido paratolueno sulfónico. Los compuestos de fórmula (I) anteriores comprenden también aquellos en los que uno o varios átomos de hidrógeno o de carbono, por ejemplo los situados en R4 en particular cuando representa un grupo metilo, han sido reemplazados por su isótopo radioactivo por ejemplo el tritio o el carbono-14. Tales compuestos marcados son útiles en los trabajos de investigación, de metabolismo o de farmacocinética, o aún en ensayos bioquímicos como ligandos del receptor.

Los compuestos de la presente invención han sido objeto de estudios bioquímicos y farmacológicos. Poseen propiedades farmacológicas muy interesantes . Los compuestos, de la invención desplazan en particular a concentraciones inferiores de 10 µM (0.01-10 µM) la unión del l25I-CRF de los receptores específicos presentes en las membranas del cerebro humano (o de células CHO transfectadas que expresa el receptor clonado de cerebro humano) y/o de cerebros animales (rata, ratones) de acuerdo al método descrito por De Souza E.B. (J. Neurosci., 1987, 7 (1), pp. 88-100). Esto es asombroso • e inesperado, puesto que los compuestos de estructura cercana a estos compuestos de la invención no desplazan de manera significativa la unión 135I-CRF. El CRF es un neuropéptido que controla la actividad del eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal . Este factor es responsable de respuestas endocrinas y de comportamiento ligadas al estrés. En efecto, se ha demostrado que el CRF puede modular el comportamiento así como ciertas funciones del sistema nervioso autónomo (G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc. 1985, 44, p. 259; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc. 1985, 44, p. 243) . Mas particularmente, el CRF induce la secreción de la corticotropina (ACTH) , S-endorfinas y otros péptidos derivados de la pro-opiomelanocortina (A. Tazi et al, Régul .

Peptides 1987 18, p. 37; M.R. Brown et al, Regul . Peptides 1986 16, p. 321; C.L. Williams et al., Am. J. Physiol., 1987, G 582, p. 253) . Los compuestos de la invención pueden ser así útiles en la regulación de la secreción de esas sustancias endógenas . Encuentran mas especialmente sus aplicaciones como principios activos de medicamentos para disminuir la respuesta del estrés (comportamiento, estados emocionales, problemas gastrointestinales y cardiovasculares, desórdenes del sistema inmunológico) y mas generalmente en las patologías que implican el CRF, por ejemplo desórdenes psiquiátricos, ansiedad, depresión, anorexia nerviosa, problemas de la actividad sexual y de la fertilidad, enfermedad de Alzheimer u otras. Los resultados obtenidos en diferentes estudios farmacocinéticos efectuados con los productos de la invención, han demostrado que son bien absorbidos. Estos estudios también han demostrado que las preparaciones farmacéuticas preparadas con los productos de fórmula (I) , objetivo de la presente invención, pueden ser absorbidos por el tracto digestivo, sin que las cantidades administradas sean prohibidas por una utilización en terapéutica humana. Los compuestos de la invención así pues son útiles para la preparación de composiciones farmacéuticas, administradas bien tanto por vía parenteral, como por vía oral . Los compuestos de la invención son muy estables y por lo tanto así son particularmente apropiados para constituir el principio activo de medicamentos . La composición se extiende también a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en asociación con uno o varios excipientes inertes y apropiados . En cada unidad de dosificación el principio activo de fórmula (I) se presenta en cantidades adaptadas a las dosis diarias consideradas. En general, cada unidad de dosificación se ajusta convenientemente de acuerdo a la dosificación y al tipo de administración prevista, por ejemplo comprimidos, cápsulas y similares, pastillas, ampolletas, jarabes y similares, gotas, parche transdérmico o transmucosal de manera que tal unidad de dosificación contenga de 0.5 a 200 mg de principio activo, de preferencia 0.5 a 800 mg antes de ser administrados cada día. Los compuestos de acuerdo a la invención pueden también ser utilizados en asociación con otro principio activo útil para -la terapéutica deseada tal como por ejemplo anxiolíticos, antidepresivos o anorexígenos . Los compuestos de fórmula (I) son poco tóxicos; su toxicidad es compatible con su utilización como medicamento para el tratamiento de los problemas y de las enfermedades anteriores . Los compuestos de fórmula (I) , pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas para la administración a mamíferos, comprendiendo al hombre, para el tratamiento de dichas enfermedades. Las composiciones farmacéuticas así obtenidas se presentan ventajosamente bajo formas diversas, tales como por ejemplo, soluciones inyectables o bebible, grageas, comprimidos o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, son en particular útiles para el tratamiento a título curativo o preventivo, de las enfermedades relacionadas al estrés y mas generalmente en el tratamiento de todas las patologías que implican el CRF, tales como por ejemplo: los desórdenes neuropsiquiátricos como la ansiedad, el pánico, las fobias, los problemas del humor, los problemas del comportamiento, la anorexia, la gula, la hiperglicemia, el crecimiento retardado, los problemas del sueño y las depresiones de todo tipo; la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson; la de Huntington; la esclerosis lateral amiotrófica; los problemas cardiovasculares; los problemas de la actividad sexual y de la fertilidad; la inmunodepresión, la inmunosupresión y sus actividades asociadas como los procesos inflamatorios, las infecciones múltiples, los cánceres, la artritis reumatoide, la osteo-artritis, la psoriasis así como la diabetes; los problemas gastrointestinales y las inflamaciones que producen (irritabilidad del colon, diarreas) ; los problemas de percepción del dolor, las fibromialgias ligadas o no a los problemas del sueño, la fatiga, la migraña; los síntomas ligados a la dependencia y a la rehabilitación de drogas. La posología puede variar ampliamente en función de la edad, del peso y del estado de salud del paciente, de la naturaleza y de la severidad de la afección, así como de la vía de administración. Esta posología comprende la administración de una o varias dosis de aproximadamente 0.5 mg a 200 mg por día, de preferencia de aproximadamente 0.5 a 800 mg por día. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, transmucosal, local o rectal, el principio activo puede ser administrado en formas unitarias de administración, en mezcla con los soportes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los granulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y las formas de administración rectal . Cuando se prepara una solución sólida en forma de comprimidos, se mezcla el principio activo principal con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco goma arábiga o análogos. Se pueden envolver los comprimidos con sacarosa o de otras materias apropiadas o aún se pueden tratar de tal forma que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de una Lorma continua una cantidad predeterminada de principio activo. Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el principio activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas suave?; o duras. Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el principio activo conjuntamente con un edulcorante, acalórico de preferencia, de metilparabén y de propilparabén como antiséptico, así como un agente que da sabor y un colorante apropiado. Los polvos o granulos dispersables en agua pueden contener el principio activo en mezcla con los agentes de dispersión o los agentes humectantes, o los agentes suspensores, como la polivinilpirrolidona, junto con los edulcorantes o correctores de sabor.

Para un administración rectal, se recurre a supositorios que se preparan con la flexibilidad de fundir a la temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilén glicoles . Para una administración parenteral, intranasal o intraocular, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen los agentes de dispersión y/o los agentes humectantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo propilénglicol o butilénglicol . Para una administración transmucosal el principio activo puede ser formulado en presencia de un promotor tal como una sal biliar, un polímero hidrófilo tal como por ejemplo hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, dextrán, polivinilpirrolidona, pectinas, almidones, gelatina, caseína, ácidos acrílicos, esteres acrílicos y sus copolímeros, polímeros o copolímeros de vinilo, alcoholes vinílicos, alcoxipolímeros, polímeros de óxido de polietileno, poliéteres o sus mezclas. El principio activo puede también formularse en forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o varios soportes o aditivos . El principio activo también puede ser presentado en forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo a,ß o t ciclodextrina, 2 -hidroxipropil-ß-ciclodextrina o metil-ß-ciclodextrina . Los siguientes EJEMPLOS, no se dan como limitantes, ilustran la invención. En las diferentes PREPARACIONES se describen los métodos de síntesis de diferentes intermediarios que permiten obtener los compuestos de la invención. Se obtienen todos estos intermediarios de acuerdo a los métodos bien conocidos por el experto en el arte. Los puntos de fusión han sido medidos según la técnica Micro-Kófler y se expresan en grados Celsius. Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (XH RMN) de los compuestos de fórmula (I) han sido registrados, según el caso, a 200 MHz o a 100 MHz. Los desplazamientos químicos se dan en ppm y las constantes de acoplamiento en Hertz . Los compuestos de la invención presentan un análisis centesimal conforme a la teoría. Los compuestos de la invención descritos en las TABLAS I a IV también tienen los espectros RMN conforme a su estructura.

PREPARACIONES PREPARACIONES DE CETONAS DE FORMULA II PREPARACIÓN I 2-Bromo-l- (2,4-diclorofenil)propan-l-ona (Compuesto 1) En 7 g de 1- (2, 4-diclorofenil) propan-1-ona en solución en una mezcla de 420 ml de cloruro de metileno y 140 ml de metanol, se añade 17.4 g de tribromuro de tetra-butil amonio a temperatura ambiente. Después de 24 horas la mezcla de reacción se concentra a vacío. El residuo puesto otra vez en agua, se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica con sulfato de sodio y evapora a vacío, después se purifica en columna de gel de sílice con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 20/1 (v/v) como eluyente para obtener un aceite. La misma manera también pueden obtenerse utilizando las cetonas adecuadas los siguientes compuestos: 2-bromo-l- (4-cloro-2-metoxifenil)propan-l-ona (Compuesto 2) 2-bromo-l- (4-bromo-2-metoxifenil)propan-l-ona (Compuesto 3) 2-bromo-l- (2-bromo-4-metoxifenil)propan-l-ona (Compuesto 4) 2-bromo-l- (2-cloro-4-metoxifenil)propan-l-ona (Compuesto 5) 2-bromo-l- (2-cloro-4-metilfenil)propan-l-ona (Compuesto 6) 2-bromo-l- (4-cloro-2-metilfenil) propan-1-ona (Compuesto 7) PREPARACIÓN II 2 -bromo- 1- (2-cloro-4-triflurometilfenil) propan-.1-ona (Compuesto 8) Etapa 1: Una suspensión de 10 g de 2-cloro-4-triflurometilanilina en 18 g de ácido sulfúrico a 95% y 65 ml de agua se adicionó lentamente al 155°C en una solución de 3.57 g de nitrito de sodio en 7 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a 40-45°C durante 2 horas y después se vertió con precaución sobre la mezcla llevándola a 95°C: 10.77 g de cianuro de sodio, 0.51 g de cianuro de cobre, 25.8 g de bicarbonato de sodio y 0.46 g de sulfato de níquel hidratado en 30 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 1 hora y después se enfrió, se añadió 30 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo del diclorometano. El extracto se filtró en celita, se lavó sucesivamente con agua, con agua salada, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente: ciclohexano-acetato de etilo 20/1 (v/v) y 3.55 g de 2-cloro-4-triflurometilbenzonitrilo se obtuvieron en forma de un aceite café. XE RMN (CDC1,) : 7.4 a 7.8 (m, 3H) . Etapa 2 : Una solución de 3.6 g del producto preparado anteriormente en 50 ml de benceno se agitó a 20°C y se adicionó 11.7 ml de una solución 3 M de bromuro de etilmagnesio en éter dietílico la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a 0°C y se adicionó lentamente 17.5 ml de ácido clorhídrico 6N. Después de la agitación a reflujo durante 3 horas y después de enfriar, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con agua salada, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo de la evaporación se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente: ciclohexano-acetato de etilo 20/1 (v/v) y se obtuvieron 83.2 g de 1- (2-cloro-4-triflurometilfenil) propan-1-ona. LH RMN (CDC13): 1.2 (m, 3H) ; 2.9 (m, 2H) ; 7.45 a 7.62 (m, 3H) . Etapa 3: Una solución de 3.5 g del producto preparado anteriormente en 150 ml de diclorometano se adicionó a 7.65 g de tribromuro de tetrabutilamonio. La mezcla de reacción se agitó a 35°C durante 4 horas y media y después, de enfriar, se lavó 3 veces con agua hasta la neutralidad. La fase orgánica se evaporó y el residuo se volvió a poner en éter dietílico. La fase etérea se lavó sucesivamente con agua, con agua salada y después se secó con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para producir 4.6 g de 2-bromo-1- (2-cloro-4-triflurometilfenil)propan-l-ona. 'H RMN (CDC13) : 1.9 (d, 3H) ; 5.2 (q, 1H) ; 7.5 a 7.7 (m, 3H) .

PREPARACIÓN DE AMINAS PREPARACIÓN III N-Naft-1-il-N-propilamina (Compuesto 9) Etapa 1: Se disuelve 4.0 g de 1-naftilamina en 40 ml de tetrahidrofurano y después se vierte gota a gota 2.6 g de cloruro de propanoilo, se deja la mezcla de reacción en agitación durante 2 horas, y después se evapora a sequedad. El residuo obtenido se volvió a poner en diclorometano y se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio. Se secó con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para obtener 5.5 g de cristales blancos de N-propionil-1-naftilamina que funde a 127°C. lK RMN (CDC13): 1.28 (t,J=7.3, 3H, -CH2-CH3); 2.51 (q,J=7.3, 2H, -CH.-CH3); 7.30-7.50 (m, 3H, H2 , H3 y Hß) ; 7.55-7.85 (m, 4H, HS,H7, H4 y H5) . Etapa 2 : En un crisol montado encima de una ampolla de bromo y mantenido en argón, se disuelve 5.5 g de la amina preparada anteriormente en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro, y después se calentó a 50°C y se añadió gota a gota 42 ml de sulfuro de dimetil borano 2M y se dejó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas y la noche a temperatura ambiente.

La mezcla se enfrió en un baño de hielo; entonces se añade 100 ml de ácido clorhídrico 6N, después se calienta a reflujo durante 3 horas. Se evapora el tetrahidrofurano y después sucesivamente se alcaliniza y extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio y se evapora a sequedad para obtener 3.9 g de un aceite incoloro. LH RMN (CDC13) : 1.10 (t,J=7.3, 3H, -CH2-CH3); 2.51 (sex,J=7.3, 2H, -CH2-CH3); 3.26 (t,J=7.3, 2H, -CH2-CH3); 4.33 (m, 1H, _JH) ; 6.61 (d,J=7.3, 1H, Ha) ; 7.23 (d,J=8.4, 1H, H3) ; 7.34 (d,J=lH, H8) ; 7.40-7.50 (m, 2H, H6 y H7) ; 7.75-7.90 (m, 2H, H4 y Hs) .

PREPARACIÓN IV N-Propil-N-quinol-5-ilamina (compuesto 10) En un balón de 250 ml se disuelve en 100 de etanol 5 g de 5-aminoquinolina, 3 ml de propionaldehído y 4.7 g de paráciocresol. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas y después se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en 100 ml de etanol, se enfría en un baño de hielo y después se añade, en pequeñas porciones, 6.5 g de borohidruro de sodio. Después de la adición total se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas y deepués se añade sucesivamente 30 ml de agua, alcalinizada con 20 ml de ml de hidróxido de sodio concentrado, se agita durante 15 minutos y se evaporan los solventes orgánicos. Se extrae con diclorometano, se lava con agua y después se seca con sulfato de sodio. Se evapora a sequedad y se purifica en columna de gel de sílice, eluyente: acetato de etilo, para obtener 4 g de un aceite que cristaliza. lH RMN (CDC1,) : 1.05 (t,J=3H, - CH3) ; 1.82-1.71 (m, 2H, -CH2-CH3); 3.15-3.26 (m, 2H, -NH-CH--); 4.37 (Si, 1H, -NH-); 6.61 (dd,J=1.0, J=8.6, 1H, H4) ; 7.26 (dd,J=4.2, J=8.6, 1H, H6); 7.44-7.59 (m, 2H, H3 , H2); 8.12 (dd, J=0.95, J=8.6, 1H, Hß); 8.84 (dd, J=l .5 , J=4.2 , H2). Procediendo de la misma forma, se prepara el N-propil -N-quinol-6-ilamina (Compuesto 11) .

PREPARACIÓN V N- (l-Naft-l-il-2-metoxietil) -N-propilamina (Compuesto 12) Etapa 1: Se prepara el magnesio del bromuro de 1-naftaleno a partir de 25 g de 1-bromonaftaleno y de 3.5 g de magnesio en 50 ml de éter dietílico y después se enfría la solución en hielo y se adiciona gota a gota 9 ml de metoxiacetonitrilo en solución en 20 ml de éter dietílico. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se agitó a 0°C. Entonces se añadió 100 ml de una solución de cloruro de amonio y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para producir 29 g de residuo aceitoso de metoximetil -1-naftil cetona.

Etapa 2 : La cetona obtenida anteriormente se disolvió en 350 ml de diclorometano y después se adicionó 50 ml de propilamina y seguido, a 5°C, y gota a gota, 120 ml de una solución 1M de TiCl4 en diclorometano. Se deja la mezcla de reacción en agitación, a temperatura ambiente durante 20 horas y después se añade 50 ml de metanol. La solución se enfría en un baño de hielo y después se añade en pequeñas cantidades 4.6 g de NaBH4 y se deja revenir a temperatura ambiente. Después de 3 horas de agitación se filtró en celita y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se volvió a poner en diclorometano. La solución se lavó con ácido clorhídrico ÍN. La fase acuosa reunida se alcalinizó y el producto se extrajo con 4 veces de 200 ml de diclorometano para producir 5.1 g de amina esperada. XH RMN (DMSO): 0.77 (m, 3H) ; 1.27-1.44 (m, 2H) ; 2.00-2.47 (m, 2H) ; 3.25 (s, 3H) ; 3.28-3.49 (m, 2H) ; 4.64-4.70 (m, 1H) ; 7.19-8.29 (m, 8H) . Procediendo como se indicó para la PREPARACIÓN V anterior, se prepara la N- (1-naft-2-il-2-metoximetil) -N-propilamina (Compuesto 13) .

PREPARACIÓN VI 5-Amino-6-metoxiquinoleina (compuesto 14) Etapa 1: Se disuelve 4.0 g de 6-metoxiquinoleina en 70 ml de ácido acético y después se enfría a 0°C y se añade 5.5 g de KN03. Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 1 hora y después se alcaliniza con hidróxido de sodio ION. Se filtra el precipitado amarillo obtenido y se lava ebundantemente con agua para obtener 4.9 g de polvo amarillo de 6 -metoxi-5-nitroquinoleina. XH RMN (CDC13) : 4.07 (s, 3H, -0CH3) ; 7.48-7.54 (m, 1H, H3) ; 7.58 (d,J=9.5, 1H, H7); 8.04 (d,J=8.8, 1H, HJ ; 8.25 (d,J=9.5, 1H, H8); 8.86 (dd,J=1.5, J=4.2 , 1H, H2 ) . Etapa 2: Se disuelve 4.9 g de 6-metoxi-5-nitroquinoleina en 100 ml de ácido acético y 60 ml de ácido clorhídrico al 37% y después se añade 51 g de SnCl- y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas y después a temperatura ambiente durante 12 horas. Enseguida se evapora a sequedad, se vuelve a poner el residuo en agua y se alcaliniza con una solución saturada de NaHC03. Se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio y después se evapora a sequedad para obtener 2.9 g de polvo amarillo de 6-metoxi-5-quinolilamina. LH RMN (CDC13) : 4.00 (s, 3H, -0CH3) ; 4.28 (m, 2H, -NH2); 7.28-7.34 (m, 1H, H3); 7.44 (d,J=9.1, 1H, H7); 7.60 (d,J=9.1, 1H, H4) ; 8.14 (dd,J=0.7, J=9.5, 1H, HB) ; 8.78 (dd,J=1.8, J=4.2, 1H, H3) . Procediendo como se indicó para la PREPARACIÓN VI anterior, se prepara la 5-amino-6-cloro-2-metilquinoleina (Compuesto 15) .

PREPARACIÓN VII 2 -Amino-1-metoxinaftaleno (Compuesto 16) Etapa 1: Se disuelve 10 g de 1-metoxinaftaleno en 100 ml de anhidrido acético y después se añade gota a gota 2.6 ml de HN03 concentrado disuelto en 15 ml de anhidrido acético. Se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se alcaliniza con una solución de NaHC03 saturada. Se filtra el precipitado obscuro formado, se vuelve a poner en acetato de etilo, y después se lava sucesiva y abundantemente con una solución de NaCl saturada, se seca con sulfato de sodio y se evapora a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/hexano 10/90 (v/v) para el décimo isómero. Se obtuvo así 2.45 g del producto deseado (R=19%) . 'H RMN (CDC1,) : 4.15 (s, 3H, -0CH3); 7.64-7.61 (m, 5H, H3 , H4 , H6 , H7 , Ha) ; 8.30-8.34 (m, 1H, Hs) .

Etapa 2: Se disuelve 2.45 g del producto obtenido anteriormente en 50 ml de ácido acético y 25 ml de HCl concentrado. Se añade 8.2 g de SnCl2,H20, se calienta a reflujo durante 3 horas y después se agita • la mezcla de reacción durante 12 horas a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado y después se vuelve a poner en una solución de NaHCOj saturada y se extrae con acetato de etilo. El filtrado se evaporó, se alcalinizó con una solución de NaHC03 saturada y después se extrajo con acetato de etilo. Las dos soluciones de acetato de etilo se juntaron y después se secaron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/hexano 50/50 (v/v) . Se obtuvo así 1.75 g del producto deseado en forma de aceite (R=84%) . XH RMN (CDC1,): 3.91 (s, 3H, -0CH3) ; 3.98 (m, 2H, -NH2); 7.03 (d,J=0.8, 1H, Hj); 7.27 (t,J=7.7, 1H, H7); 7.47-7.52 (m, 2H, H4, H6) ; 7.73 (d,J=8.0, 1H, H?); 7.94 (d,J=8.4, 1H, H5) . Procediendo como se indicó para la PREPARACIÓN Vil anterior, se prepara: - l-amino-4-metoxinaftaleno (Compuesto 17) 5-amino-6-metoxiquinoxalina (Compuesto 18) reemplazando SnCl2 por TiCl3 - l-amino-2-etoxinaftaleno (Compuesto 19) - l-amino-2-propoxinaftaleno (Compuesto 20) - l-amino-2, 3-dimetilnaftaleno (Compuesto 21) - l-amino-2 -metoxi-6-bromonaftaleno (Compuesto 22) - l-amino-2, 6-dimetilnaftaleno (Compuesto 23) - l-amino-2- (etoxi-2-metoxi) naftaleno (Compuesto 24) PREPARACIÓN VIII l-Amino-2-metoxi-4-etilnaftaleno (Compuesto 25) Etapa 1: Se disuelve 7.5 g de 2-metoxinaftaleno en 80 ml de ácido acético. Se enfría a 0°C y después se añade 2.2 ml de HN03 concentrado y se agita durante 1 hora a 0°C. La mezcla de reacción se dejó durante 12 horas a temperatura ambiente. El precipitado amarillo formado se filtró y después se lavó con agua. El precipitado se volvió a poner en agua y después se extrajo con acetato de etilo y 4 g del producto esperado se obtuvieron en forma de polvo amarillo (R=42%) . lH RMN (CDC13) : 4.02 (s, 3H, -0CH3) ; 7.33 (d,J=9.1, 1H, H3); 7.45 (t,J=7.3, 1H, H7); 7.70-7.55 (m, 2H, H6 , H8); 7.83 (d,J=7.7, 1H, H5); 7.95 (d,J=9.1, 1H, H4). \ Etapa 2 : Se disuelve 4 g del producto obtenido anteriormente en 80 ml de THF anhidro a 0°C y después se añade una solución de magnesio (0.96 g de magnesio en 50 ml de THF anhidro al cual se añaden 2.9 ml de bromuro de dietilo y algunos cristales de yodo) . La mezcla de reacción se agita durante 1 minuto a 0°C y después se añade 50 ml de una solución de NH4C1 saturada. Se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio y después se evapora a sequedad. El residuo se vuelve a poner en 50 ml de THF anhidro y después se añade 5.3 g de 2, 3-diciano-5, 6-dicloro-1,4-benzoquinona. Se calienta a reflujo durante 4 horas y después se evapora a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/hexano 25/75 (v/v). 1.8 g del producto deseado se obtuvo en forma de polvo blanco (R=40%) ; F=80°C; LH RMN (CDC13): 1.41 (t,J=7.5, 3H, -CH2CH3); (q,J=7.5, 2H, -CH2CH3) ; 4.04 (s, 3H, -OCH3); 7.20 (s, 1H, H3); 7.46-8.01 (m, 4H, H5/ Hß, H7, Hß) . Etapa 3: Se disuelve 1.8 g del producto obtenido anteriormente en 40 ml de ácido acético y 20 ml de HCl al 37%. Se añade 5.3 g de SnCl2,H20, y se calienta a reflujo durante 12 horas. El precipitado obtenido se filtró y se volvió a poner en agua y se alcalinizó con una solución saturada de NaHC03. Se extrajo con acetato de etilo. Se seca con sulfato de sodio y después se evapora a sequedad y 1.4 g del producto deseado se obtuvo en forma de polvo amarillo (R=90%) . rH RMN (CDC13) : 1.37 (t,J=7.5, 3H, -CH2CH3); 3.06 (q,J=7.5, 2H, -CH2CH3) ; 3.98 (s, 3H, OCH3); 7.13 (s, 1H, H3) ; 7.34-7.50 (n, 2H, H6, H7) ; 7.82 (d,J=8.2, 1H, H5) ; 7.88 (d, J=8.2, 1H, Hß) . Procediendo como se indicó para la PREPARACIÓN VIII anterior, se prepara l-amino-2-metoxi-4-isopropilnaftaleno (Compuesto 26) .

PREPARACIÓN IX 5-Amino-6-metoxiisoquinoleina (Compuesto 27) Etapa 1: En un montaje provisto de un Dean Stark, se introduce 9.5 g de 4-metoxibenzaldehído y 7.8 g de aminoacetaldehído dimetilacetal diluido en 50 ml de benceno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. La solución se evaporó a sequedad. El aceite obtenido se disolvió en tetrahidrofurano anhidro y se mantuvo a -10°C y después se añade un equivalente de cloroformiato de etilo en agitación rápida y se deja la mezcla de reacción 5 minutos mas y se retira del baño de hielo (aparición de un precipitado amarillo) . Se adiciona 10.5 ml de trimetilfosfito a temperatura ambiente. Se mantiene la agitación durante 15 horas, y la mezcla de reacción se evapora a sequedad. A fin de eliminar todas las trazas de trimetilfosfito se vuelve a poner el aceite en tolueno y se evapora a sequedad y se hace esto dos veces. El aceite se disuelve en diclorometano anhidro; se añade 6 equivalentes de tetracloruro de titanio y la solución se calienta a reflujo durante 36 horas en condiciones anhidras. Se enfría la solución y se añade en agitación, un equivalente de una solución acuosa de hidróxido de sodio hasta la neutralización. Ti02 precipita en forma de un sólido blanco. Se filtra y se extrae la solución con una solución de ácido clorhídrico 3N, se lava la fase acuosa con diclorometano, se alcaliniza con una base fuerte y se extrae con diclorometano, se seca con sulfato de sodio y se evapora a sequedad para obtener 6.2 g de aceite naranja claro de 6-metoxiisoquinoleina. lH RHN (CDC13) : 3.95 (s, 3H, -0CH3) ; 7.06 (d,J=2.2, 1H, H5) ; 7.21 (dd,J=8.7, J=2.2, 1H, H7) ; 7.55 (d,J=5.8, 1H, H4); 7.85 (d,J=8.7, 1H, Hß) ; 8.44 (d,J=5.8, 1H, H3) ; 9.11 (S, 1H, HJ . Etapa 2: Se añade 1.2 g de nitrato de potasio a una solución de 1.0 g de 6-metoxiisoquinoleina preparada anteriormente en 20 ml de ácido sulfúrico concentrado, todo se mantiene en un baño de hielo. Después de 1 hora de agitación, se añade agua destilada, y después sucesivamente se alcaliniza, se filtra el precipitado y se seca para obtener 1.2 g de cristales amarillos de 6-metoxi-5-nitroisoquinoleina. XH RMN (CDC13) : 4.08 (s, 3H, -OCHJ ; 7.44 (d,J=9.1, 1H, HJ ; 7.52 (d,J=6.2, 1H, HJ ; 8.12 (d,J=9.1, 1H, HJ ; 8.57 (d,J=6.2, 1H, H3 ) ; 9.20 (d,J=0.7, 1H, HJ . Etapa 3: Se disuelve 0.9 g del derivado nitrado preparado anteriormente en una solución de 40 ml de ácido acético y 22 ml de ácido clorhídrico concentrado y después se añade 10.2 g de cloruro de estaño y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas, y después 12 horas a temperatura ambiente. Se alcaliniza y se extrae con diclorometano, se seca la fase orgánica y se evapora a sequedad para obtener 0.7 g de cristales amarillos de la amina esperada. 'H RMN (CDC1J : 3.96 (s, 3H, -OCHJ ; 4.26 (s alargado intercambiable por D20, 2H, -NHJ ; 7.25 (d,J=9.1, 1H, HJ ; 7.40 (d,J=9.2, 1H, HJ ; 7.48 (d,J=5.8„ 1H, HJ ; 8.35 (d,J=6.2, 1H, HJ ; 9.07 (s, 1H, HJ .

PREPARACIÓN X 5-Amino-6-metilisoquinoleina (Compuesto 28) Procediendo de acuerdo a las etapas 1 y 2 de la PREPARACIÓN IX anterior y utilizando 4-metilbenzaldehído como reactivo de partido se prepara la 6-metil-5-nitroisoquinoleina. Se disuelve 4.0 g de 6-metil-5-nitroisoquinoleina en una solución de 80 ml de ácido y de 40 ml de ácido clorhídrico concentrado y después se añade 40.0 g de cloruro de estaño y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas, y después se deja 12 horas a temperatura ambiente. Se filtran los cristales formados, se vuelven a poner en agua, y se alcaliniza con hidróxido de sodio ION. Se extrae con diclorometano, se seca la fase orgánica y se evapora a sequedad para obtener 0.52 g de cristales amarillos. lH RMN (CDC1J : 2.37 (s, 3H, -CHJ ; 4.18 (s alargado intercambiable por D20, 2H, -NHJ ; 7.29 (d,J=8.8, 1H, HJ ; 7.44 (d,J=8.8, 1H, HJ ; 7.53 (d,J=6.2, 1H, HJ ; 8.49 (d,J=5.8, 1H, HJ ; 9.13 (s, 1H, HJ .

PREPARACIÓN XI 5-Amino-l-tetrahidropiran-2-ilindol (Compuesto 29) Etapa 1: A 20 g de 5-nitroindol en solución en 200 ml de dimetilformamida se adiciona, a 0°C, en atmósfera de argón, 6.3 g de NaH al 55%. Después de 15 minutos de agitación, a 0°C, se adiciona 27.1 g de cloruro de tetrahidropiranilo a la mezcla de reacción. Después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en 120 ml de agua helada y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas juntadas se secan con sulfato de sodio y se evaporan a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 4/1 (v/v) para producir 19 g de 5-nitro-l-tetrahidropiran-2-ilindol. 'H RMN (DMSO): 1.34-2.12 (m, 6H) ; 3.67-4.48 (m, 2H) ; 5.70 (dd,J=2.0, 10.2, 1H) ; 6.75 (d,J=3.4, 1H) ; 7.72-7.76 (m, 2H) ; 8.02 (dd,J=2.2, 9.2, 1H) ; 8.54 (d, J=2.2, 1H) . Etapa 2: 17 g de 5-nitro-l-tetrahidropiran-2-il-indol se disuelven en 170 ml de metanol y después se añade 3 gramos de Pd 10% en carbón y después en pequeñas cantidades y a 0°C 20.6 g de formiato de amonio. Después de 1 hora y media de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se volvió a poner con 300 ml de acetato de etilo. La solución se lavó con 800 ml de agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. Se obtiene 14.2 g de 5-amino-l-tetrahidropiran-2-ilindol en forma sólida. Una muestra se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 3/1 (v/v) para producir el (Compuesto 29)! XH RMN (DMSO) : 1.30-2.20 (m, 6H) ; 3.59-3.93 (m, 2H) ; 4.72 (m, 2H) ; 5.41 (dd,J=1.8, 12.0, 1H) ; 6.16 (d,J=3.2, 1H) ; 6.52 (dd,J=2.0, 8.6, 1H) ; 6.66 (d,J=2.0, 1H) ; 7.20 (d,J=8.6, 1H) ; 7.27 (d, J=3.2, 1H) .

PREPARACIONES DE TIORADOS PREPARACIÓN XII N-Naft-1-il-N-propil-tiorado (Compuesto 30) En un crisol en argón y mantenido entre o y 5°C se introduce 3.9 g de cloruro de benzoilo y 2.1 g de tiocianato de amonio en acetona anhidra y se deja la mezcla de reacción en agitación durante 15 minutos, y después se añade gota a gota 3.9 g de N-naft-1-il-N-propilamina disuelta en la acetona. Entonces se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 1 hora, se evapora a sequedad y se vuelve a poner el residuo en ácido clorhídrico concentrado, se calienta a reflujo durante 3 horas y se deja revenir a temperatura ambiente. Se extraen los productos orgánicos con éter dietílico, y después sucesivamente se alcaliniza con hidróxido de sodio al 33%, se extrae con acetato de etilo, se evapora a sequedad y se purifica en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de etilo 75/25 (v/v) para obtener 3.2 g de cristales blancos que funden a 170-171°C. LH RMN (CDC1J : 0.86 (t,J=7.3, 3H, -CH2CHJ ; 1.68 (m, 2H, -CH2CHJ ; 3.72 (m, 2H, -CH2CH2CHJ ; 5.58 (m, 2H, -NHJ ; 7.37 (d,J=7.3, 1H, HJ ; 7.23 (m, 2H, H3 y HJ; 7.75-7.80 (m, 2H, H6 y HJ ; 7.85-7.95 (m, 2H, H4 y HJ .

PREPARACIÓN XIII N-Propil-N-quinol-5-iltiorado En un crisol montado en una ampolleta de bromo, en argón, se disuelve 1.54 g de tiocianato de amonio en 50 ml de acetona y después se añade gota a gota 2.5 ml de cloruro de benzoilo y se observa la formación de un precipitado blanco. Una vez completa la adición se calienta a 60°C (ligero reflujo) durante 15 minutos y después se deja revenir la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añade gota a gota 3.6 g de N-propil-N-quinol-5-ilamina (Compuesto 10) disuelto en 10 ml de acetona. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas, y después sucesivamente se evapora a sequedad, se añade agua, se extrae con diclorometano y se evapora a sequedad. Se desprotege el compuesto asó obtenido por tratamiento con 30 ml de una solución de amoníaco al 15% en etanol a reflujo durante 1 noche, y después sucesivamente, se evapora el solvente, se extrae con diclorometano, se seca con sulfato de sodio y se evapora a sequedad. El residuo se purificó en columna de gel de sílice, eluyente: acetato de etilo/hexano 6/4 (v/v). Se aisla 1.5 g de polvo amarillo del tiorado esperado. XH RMN (CDC1J : 0.91 (t,J=3H, -CHJ; 1.64-1.79 (m, 2H, -CH2CHJ ; 4.19-4.24 (m, 2H, >N-CH2-); 5.73 (si, 2H, -NH.); 7.47 (dd,J=4.2, J=8.3, 1H, HJ ; 7.55 (dd,J=2.3, J=8.9, 1H, HJ ; 7.71 (d,J=2.3, 1H, HJ; 8.14-8.22 (m, 2H, H3 , HJ ; 8.97 (dd,J=1.7, J=4.2, H2) . Procediendo como se indicó para la PREPARACIÓN XIII anterior, se prepara N-propil-N-quinol-6-iltiorado (Compuesto 32) .

PREPARACIÓN XIV N- (l-Naft-l-il-2-metoxietil) -N-propiltiorado (Compuesto 33) Etapa 1: 1.69 g de tiocianato de amonio se puso en suspensión en 65 ml de acetona. La mezcla de reacción se enfrió en hielo y se adicionó 2.5 ml de cloruro de benzoilo en solución en 5 ml de acetona. Después de 15 minutos de agitación, a 5ßC, 5.1 g de N- (l-naft-l-il-2-metoxietil) -N-propilamina en solución en 60 ml de acetona se adicionaron gota a gota. Después de 3 horas de agitación, entre 5 y 25°C, la acetona se evaporó a sequedad, el residuo se volvió a poner en diclorometano y la solución se lavó con agua. La fase orgánica se secó en seguida con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo 9/1 (v/v) para producir 5.50 g de N' -benzoil-N- (l-naft-l-il-2-metoxietil) -N-propilamina. Etapa 2: 5.50 g del compuesto preparado anteriormente se disolvieron en 100 ml de metanol y después se añadió 0.60 ml de hidrato de hidrazina. La mezcla de reacción se dejó en agitación, a temperatura ambiente, durante 20 horas. El metanol se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 3/1 (v/v) para producir 2.19 g de tiorado en forma de sólido amarillo.

PREPARACIÓN XV N- [6-Metoxiquinol-5-il] tiorado (Compuesto 34) Se disuelve 1.7 g de tiocianato de amonio en 50 ml de acetona y después se añade 2.5 ml de cloruro de benzoilo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 minutos. Se añade 2.9 g de amina (Compuesto 14) disuelto en 20 ml de acetona y después se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 30 minutos. Se evapora a sequedad, se vuelve a poner en agua y después se extrae con acetato de etilo. Se desprotege el residuo por tratamiento con 5 ml de amoníaco al 33% en 10 ml de etanol a reflujo durante 2 horas. Se separa el precipitado formado por filtración, se evapora el filtrado y tritura el residuo con una mezcla de acetato de etilo/hexano 75/25 (v/v) para obtener 3.5 g de polvo blanco. XH RMN (CDC1J : 3.93 (s, 3H, -OCHJ ; 7.50-7.53 (m, 1H, HJ ; 7.70 (d, 1H,J=1.5, 1H, HJ ; 8.00 (d,J=9.5, 1H, H4 ) ; 8.07 (d, 1H, HJ ; 8.75 (d,J=2.5, 1H, HJ .

PREPARACIÓN XVI N- [6-Metoxiisoquinol-5-il] tiorado (Compuesto 35) El tiorado se preparó en condiciones normales utilizando 3.8 g de amina obtenida anteriormente (compuesto 27), 1.8 g de tiocianato de amonio y 4.8 ml de cloruro de benzoilo en acetona anhidra. La desprotección se realizó en medio básico en amoníaco al 33% y permitió obtener, después de la purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, 3.24 g de cristales blancos que funden a 186°C. lK RMN (DMSO): 3.96 (s, 3H, -OCHJ ; 7.55 (m, 4H, o en reconocimiento a 7.50 (d,J=6.6, 1H, HJ y a 7.61 (d, J=9.1, 1H, HJ 2H, HJ ; 8.12 (d, 9.1, 1H, HJ ; 8.42 (d,J=5.8, 1H, HJ ; 9.20 (m, 2H, o en reconocimiento a 9.19 (S, 1H, HJ ; 1H, -NH) .

PREPARACIÓN XVII N- [6-metilisoquinol-5-il] tiorado (Compuesto 36) Se disuelve 1.7 g de tiocianato de amonio en 30 ml de acetona y después se añade 2.6 ml de cloruro de benzoilo y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 15 minutos. Se añade 2.7 g de 6-metil-5-isoquinolamina (Compuesto 28) disuelto en 20 ml de acetona. Se calienta la mezcla de reacción durante 30 minutos y después se evapora a sequedad. Se vuelve a poner el residuo en agua y se filtra el precipitado restante. Se desprotege el compuesto así obtenido con 10 ml de una solución de amoníaco al 30% en 20 ml de etanol a reflujo durante 2 horas. Se evapora a sequedad y se tritura el residuo en una mezcla de acetato de etilo/hexano 75/25 para obtener 3.5 g de polvo blanco. *H RMN (CDC1J : 2.38 (S, 3H, -CHJ; 3.36 (s, 2H, -NHJ ; 6.58 (s, 1H, -NH-); 7.47-7.60 (m, 2H, H7 , HJ ; 7.98 (m, 1H, HJ ; 8.50 (m, 1H, HJ , 9.26 (m, 1H, HJ . Procediendo de acuerdo a las PREPARACIONES I a XVII anteriores, se preparan utilizando los productos de partida apropiados los intermediarios que permiten la síntesis de compuestos (I) de acuerdo a la invención.

EJEMPLO 1 4- (2-Cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- (N-naft-l-il-N-propilamino) tiazol .

(I) R1 = Cl , R2 = OCH3 , R3 = H , R4 = CH3 , R5 = -CH2CH2CH3 , n = 0 , Se calienta a reflujo durante 6 horas, una solución que contiene 0.5 g de N-naft-1-il-N-propil-tiorado y 0.5 g de 2-bromo-1- (2-cloro-4-metoxifenil)propan-l-ona en 15 ml de metanol. Se evapora enseguida la mezcla de reacción a sequedad, y después sucesivamente se vuelve a poner el residuo en agua, se alcaliniza con hidróxido de sodio al 33%, se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio, se filtra y concentra a vacío. Entonces el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para producir 0.56 g de aceite amarillo. lH RMN (CDC1J : 0.97 (t,J=7.7, 3H, -CH2-CHJ; 1.73 (sex,J=7.3, 2H, -CH2-CHJ ; 2.04 (s, 3H, -OCHJ; 3.90 (m, 2H, -CH2-CH2-CHJ ; 6.89 (dd,J=1.8, J=8.0, 1H, H5-roJ ; 7.02 (d,J=1.8, 1H, H3-roJ ; 7.50-7.70 (m, 4H, H2 , H3 , H, yH(?rJ; 7.85-8.10 (m, H, H6 , H7 ,• H4 y HJ .

EJEMPLO 2 Clorhidrato de 4- (4-cloro-2-metoxifenil) -5-metil-2- (N-propil-N-quinol-5-ilamino) tiazol .

).Ri =OCH3;R2 = ci;R3 = H;R4 = CH3;R5 = .CH2CH2CH3;p = 0; Z = Se calienta a reflujo durante 6 horas, una solución que contiene 0.4 g de N-propil-N-quinol-5-tiorado (Compuesto 31) y 0.5 g de 2-bromo-l- (4-cloro-2-metoxifenil)propan-l-ona, en 15 ml de metanol. Se evapora la mezcla de reacción a sequedad y después sucesivamente, se vuelve a poner el residuo en agua, se alcaliniza con hidróxido de sodio al 33% se extrae con acetato de etilo. El residuo se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla acetato de etilo/hexano l/l (v/v) para producir 0.46 g de aceite amarillo. XH RMN (CDC1J : 0.91 (t,J=7.3, 3H, -CHJ ; 1.61-1.78 (m, 2H, -CH2-CH3); 2.02 (s, 3H, -CH3 heterociclo); 3.83 (s, 3H, -OCHJ ; 3.97 (t,J=7.5, 2H, -CH2-N<) 6.88 <dd,J=2.5, J=8.1, 1H, HJ ; 7.0 (d,J=2.5, 1H, HJ ; 7.36 (d,J=8.5, 1H, HJ ; 7.46 (dd,J=4.2, J=8.6, 1H, H3 ; 7.63 (d,J=7.2, 1H, H4,); 7.80 (t,J=7.9, 1H, H,J ; 8.17 (d,J=8.4, 1H, H6 ; 8.33 (d,J=8.4, 1H, H8 ; 8.96-8.99 (m, 1H, H2J . Formación de clorhidrato: Se añade a una solución etérea de 0.46 g del compuesto preparado anteriormente una solución de éter dietílico saturado con ácido clorhídrico gaseoso. Se separa un polvo naranja por filtración, y después se recristaliza en isopropanol para obtener el clorhidrato esperado que funde a 142°C. lH RMN (CDC1J : 0.85 (t,J=7.2, 3H, -CH-CHJ ; 1.62 (sex,J=7.2, 2H, -CH2-CHJ ; 1.99 (s, -CHJ; 3.87 (s, 3H, -OCHJ; 3.92 (t,J=7.2, 2H, -N-CH2-CHJ 6.95 (dd,J=8.4, J=2.2, 1H, H5PJ ; 7.08 (d,J=2.2, 1H, H3pJ ; 7.30 (d,J=8.4, 1H, H6pJ ; 7.80- 8.00 (m, 2H, H3. y H4 ; 8.09 (t,J=7.8, 1H, H7 J ; 8.36 (d,J=8.1, 1H, HSJ ; 8.70 (d,J=8.4, 1H, H8J ; 9.20 (d,J=4.4, 1H, H.J .

EJEMPLO 3 4- (2, 4 -Diclorofenil) -5 -metil -2- [N- (1 -metoximetil) -1- (naf t-2-il)metil) -N-propilamino] tiazol .

(I) : R1 = R2 = Cl ; R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 1 R5 = -CH2OCH3 ; Se disuelve 0.93 g de 2-bromo-l- (2 , 4-diclorofenil) propan-1-ona, 1 g de N- (l-naft-2-il-2-metoximetil) -N-propiltiorado y 0.47 ml de trietilamina en 20 ml de etanol y se calienta la mezcla de reacción durante 3 horas a 70°C. Se elimina el etanol por evaporación y después sucesivamente se adiciona agua, se extrae con cloruro de metileno, se lava, se secan las fases orgánicas con sulfato de sodio, se filtra y concentra a vacío. El residuo se purificó en columna de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 9/1 (v/v) para producir 0.9 g del producto esperado del que se prepara el clorhidrato; F=50°C. LH RMN (DMSO): 0.73 (m, 3H) ; 1.12-1.59 (m, 2H) ; 2.09 (s, 3H) ; 3.35 (s, 3H) ; 3.31-3.46 (m, 2H) ; 3.97-4.23 (m, 2H) ; 5.48-5.60 (m, 1H) ; 7.48-7.95 (m, 10H) .

EJEMPLO 4 Oxalato de 4- (2, 4-diclorofenil) -5-metil-2- [N- (6-metoxiisoquinol-5-il) -N-propilamino] tiazol . (0 : R1 = R2 = Cl ; R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 ; p = ?"; " Etapa 1: Se calienta a reflujo una solución metanólica que contiene 0.5 g de N- [6-metilisoquinol-5-il] tiorado (Compuesto 35) y 0.6 g de 2-bromo-1- (2 , 4-diclorofenil) propan-1-ona. Se evapora la mezcla de reacción a sequedad, se vuelve a poner el residuo en una solución saturada de bicarbonato de potasio y después se extrae con diclorometano, se seca con sulfato de sodio y se evapora a sequedad para obtener 0.3 g de cristales amarillo claro que funden a 187-188°C. LH RMN (CDC1J : 1.99 (s, 3H, -CH,) ; 4.02 (s, 3H, -OCHJ ; 6.52 (dd,J=8.4, J=1.8, 1H, H„) ; 6.87 (d,J=1.8, 1H, H J ; 7.03 (d,J=8.4, 1H, H ; 7.39 (d,J=9.1, 1H, H7J ; 7.71 (d,J=5.8, 1H, H4 ; 7.94 (d,J=9.1, 1H, H8J ; 8.40 (d,J=6.2, 1H, H,J ; 9.15 (S, 1H, H ) .

Etapa 2: Se añade a una solución 0.3 g de amina preparada anteriormente de acuerdo a la Etapa 1 en 50 ml de dimetilformamida anhidra 0.05 g de NaH al 55% y se deja la mezcla de reacción en agitación y en argón durante 15 minutos, antes de añadir 0.3 ml de 1-bromopropano. Se calienta enseguida la mezcla a 80°C durante 2 horas, y después se añade 1 equivalente de NaH y l equivalente de bromopropano y se deja la mezcla de reacción en agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se evapora a sequedad, se vuelve a poner el residuo en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. Se evapora a sequedad y se purifica en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/metanol 9/1 (v/v) para obtener 0.3 g de aceite viscoso. 'H RMN (CDC1J : 0.86 (t,J=7.3, 3H, -CH2CHJ ; 1.61 (sex,J=7.3, 2H, -CH2-CHJ ; 1.99 (S, 3H, -CHJ; 3.80 (m, 2H, -N-CH2-); 4.02 (s, 3H, -OCHJ; 7.25 (dd,J=8.4, J=2.1, 1H, H ; 7.40 (d,J=8.4, 1H, H ; 7.43 (d,J=2.1, 1H, HJ ; 7.44 (d,J=9.1, 1H, HJ; 7.68 (d,J=5.8, 1H, HJ ; 8.03 (d,J=9.1, 1H, HJ ; 8.46 (d,J=5.8, 1H, HJ ; 9.19 (s, 1H, HJ . Formación de oxalato Se añade 0.06 g de ácido oxálico disuelto en un mínimo de isopropanol a una solución etérea con 0.3 g de aminotiazol preparada anteriormente de acuerdo a la Etapa 2. El precipitado obtenido se recristalizó en isopropanol para producir cristales amarillo claro que funden a 162-163°C. H RMN (DMSO): 0.82 (t,J=7.3, 3H, -CH2CHJ ; 1.57 (sex,J=7.3, 2H, -CH2-CHJ ; 1.96 (s, 3H, -CHJ; 3.75 (m, 2H, -N-CH2-); 4.00 (s, 3H, -OCHJ; 7.46 (m, 2H, Hb y HJ ; 7.57 (d,J=6.2, 1H, HJ ; 7.66 (d,J=l.l, 1H, HJ ; 7.78 (d,J=8.7, 1H, HJ ; 8.30 (d,J=9.1, 1H, H8); 8.45 (d,J=5.5, 1H, H3 ) ; 9.31 (s, 1H, HJ .

EJEMPLO 5 Oxalato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (6-metil-isoquinol-5-il) -N-propilamino] tiazol .

(I ) R = C! ; R2 = OCH3 , R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 , n = O Etapa 1: Se disuelve 1.5 g de N- [6-metilisoquinol-5-il] tiorado (Compuesto 36) en 40 ml de metanol y después se añade 2.1 g de 2-bromo-l- (2-cloro-4-metoxifenil)propan-l-ona y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 12 horas. Se evapora a sequedad, se vuelve a poner en una solución saturada de bicarbonato de sodio, y después sucesivamente se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/hexano 75/25 (v/v) para obtener después de la concentración de las fracciones puras 1.3 g de polvo amarillo de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (6-metilisoquinol-5-il) amino] tiazol. 'H RMN (CDC1J : 1.95 (s, 3H, -CHJ; 2.52 (s, 3H, -OCHJ; 5.96 (dd,J=8.4, J=l .8 , 1H, H4) ; 6.23 (d,J=1.8, 1H, HJ ; 6.86 (d,J=8.4, 1H, HJ ; 7.45 (d,J=8.4, 1H, HJ ; 7.79 (m, 2H, H,, H,J ; 8.44 (d,J=5.8, 1H, H3 ) ; 9.16 (s, 1H, H-J . Etapa 2: Se añade a una solución 0.2 g de NaH al 55 % en 20 ml de dimetilformamida anhidra 1.3 g de la amina anterior preparada de acuerdo a la Etapa 1 y se deja la mezcla de reacción en agitación durante 15 minutos, antes de añadir 0.6 ml de l-bromopropano. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, se añade 100 ml de una solución saturada de NH4C1 y después sucesivamente se extrae con acetato de etilo, se lava esta fase con una solución saturada de NaCl, se evapora a sequedad y se purifica en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/metanol 25/75 (v/v) para obtener después de la concentración de las fracciones puras 0.8 g de aceite amarillo. XE RMN (CDC1J : 0.88 (t,J=7.3, 3H, -CH2CHJ ; 1.66-1.78 (m, 2H, -CH2-CHJ; 2.03 (s, 3H, -CHJ; 2.52 (s, 3H, -CHJ ; 3.87-3.90 (m, 2H, -N-CHa-); 4.86 (s, 3H, -OCHJ; 6.86 (dd,J=8.4, J=2.5, 1H, HJ ; 7.00 (d,J=2.5, 1H, HJ ; 7.39 (d,J=8.8, 1H, HJ ; 7.57 (d,J=8.4, 1H, HJ ; 7.70 (d,J=5.8, 1H, HJ ; 7.94 (d,J=8.4, 1H, HJ ; 8.54 (d,J=5.8, 1H, H3 ) ; 9.27 (s, 1H, HJ . Formación de oxalato Se añade 0.16 g de ácido oxálico disuelto en un mínimo de isopropanol a una solución de 0.8 g de aminotiazol preparada anteriormente de acuerdo a la Etapa 2 en un mínimo de éter y de éter de petróleo para obtener cristales amarillos del producto esperado. XH RMN (DMSO): 0.82 (t,J=7.3, 3H, -CH2CHJ ; 1.64 (m, 2H, -CH2-CHJ; 1.96 (s, 3H, - CHJ ; 2.44 (s, 3H, -CH,) ; 3.76-3.79(m, 2H, -N-CHa-) ; 3.79 (s, 3H, -OCH3) ; 6.94 (dd, J=2.5, J=8.4, 1H, HJ ; 7.72 (d,J=5.8, 1H, HJ ; 8.15 (d,J=9.1, 1H, HJ ; 8.53 (d,J=5.5, 1H, H, ) ; 9.38 (S, 1H, HJ .

EJEMPLO 6 Oxalato de 4- (2, 4 -diclorofenil) -5-metil-2- [N- (1-(cicloprpil) -1- (quinol-4-il) -metil) N-propilamino] tiazol .

U) • 3 ¡ R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 1 ; Etapa 1: En un balón provisto de un Dean Stark, se disuelve 3.0 g de 4-quinoleincarboxaldehído y 5.0 g de 2-amino-4 (2, 4 -diclorofenil) -5-metiltiazol en 50 ml de benceno. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 24 horas. Se evapora a sequedad, se vuelve a poner en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. Se evapora a sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo + 2% de trietilamina. La concentración de las fracciones puras produjo 8.2 g de cristales amarillo vivo que funden a 140-141°C de 4- (2,4-diclorofenil) -5-metil-2- (N- (quinol-4-il-metil) imino) tiazol . ?H RMN (CDC1J : 2.27 (s, 3H, -CHJ; 7.23 (dd,J=7.6, H ; 7.29 (d,J=7.6, 1H, H ; 7.43 (d,J=1.8, 1H, HJ ; 7.53 (td,J=8.4, J=1.4, 1H, HJ ; 7.65 (td,J=8.4, J=1.4, 1H, HJ ; 7.84 (d,J=4.4, 1H, H2); 8.07 (d, J=8.4, 1H, H3); 8.75 (d,J=8.4, 1H, HJ ; 8.92 (d,J=4.4, 1H, HJ ; 9.51 (s, 1H, -N-CH-).

Etapa 2: En un crisol mantenido en argón, se añade lentamente 8.5 g de imina preparada anteriormente de acuerdo a la Etapa 1 diluida en tetrahidrofurano anhidro a una solución que contiene un orgánomagnesio obtenido a partir de 1.0 g de magnesio y 4.8 g de bromuro de ciclopropilo. Se destruye el exceso de magnesio por adición de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con éter dietílico. Se evapora a sequedad y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para obtener después, de la concentración de las fracciones puras, .1 g de aceite amarillo muy viscoso de 4- (2, 4-diclorofenil) - 5-metil-2- [N- (1- (ciclopropil) -1- (quinol-4-il) -metil) amino] tiazol. XH RMN (CDC1J : 0.40-0.65 (m, 4H, -CH2-CHJ ; 1.15-1.35 (m, 1H, -CH-CH-CHJ ; 2.03 (s, 3H, -CHJ; 4.93 (dd,J=8.1, J=3.9, 1H, -NH-CH-) ; 6.31 (d,J=4.0, 1H, -NH-CH-); 7.23 (dd,J=7.6, J=1.8, 1H, H ; 7.29 (d,J=8.4, 1H, HJ ; 7.43 (d,J=1.8, 1H, HJ ; 7.53 (d,J=8.4, J=1.4, 1H, HJ ; 7.65 (td,J=8.4, J=1.4, 1H, H4); 7.84 (d,J=4.4, 1H, HJ ; 8.07 (d,J=8.4, 1H, HJ ; 8.75 (d,J=8.4, 1H, HJ ; 8.92 (d,J=4.4, 1H, HJ . Etapa 3: Se añade a una solución 5.46 g de amina preparada de acuerdo a la etapa 2 en 50 ml de dimetilformamida anhidra 0.6 g de NaH al 55% y se deja la mezcla de reacción en agitación en argón durante 15 minutos, antes de añadir 1.8 g de 1-bromopropano. Se calienta la mezcla de reacción a 80°C durante 2 horas, se añade un equivalente de NaH y 1 equivalente de bromopropano y se deja en agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se evapora a sequedad, se vuelve a poner en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. Se evapora a sequedad y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para obtener 0.79 g de aceite incoloro del producto esperado. "H RMN (CDC1J : 0.35-0.75 (m, 7H o se reconoce a 0.71 (t,J=7.6, 3H, -CH2-CHJ ; -CH2-CH2) ; 1.15-1.35 (m, 1H, -CH-CH-CH2) ; 1.68 (sex,J=7.6, 2H, -CH2-CHJ; 2.10 (s, 3H, -CHJ ; 3.14 (m,J=7.6, 2H, -N-CH2); 5.58 (d,J=9.9, 1H, -N- CH) ; 7.2 (dd,J=8.4, J=1.8, 1H, H ; 7.29 (d,J=8.4, 1H, H ; 7.35 (td,J=8.4, J=1.4, 1H, Hs); 7.40 (d,J=1.8, 1H, HJ ; 7.55 (td,J=8.4, J=1.4, 1H, H) ; 7.65 (d,J=4.4, 1H, H) ; 8.01 (d,J=8.4, 1H, H) ; 8.15 (d,J=8.4, 1H, HJ ; 8.84 (d,J=4.4, 1H, HJ . Formación de oxalato Se añade 0.1 g de ácido oxálico disuelto en un mínimo de isopropanol a una solución de éter dietílico que contiene 0.8 g de aminotiazol preparada anteriormente de acuerdo a la etapa 3 y después se recristaliza el precipitado obtenido en isopropanol para obtener cristales amarillos que funden a 164-165°C. LH RMN (DMSO) : 0.35-0.75 (m, 7H o se reconoce a 0.71 (t,J=7.6, 3H, -CH2-CHJ; -CH2-CHJ ; 1.15-1.35 ( , 1H, CH-CH-CHJ ; 1.68 (sex,J=7.6, 2H, -CH2-CHJ; 2.10 (s, 3H, -CHJ; 3.14 (m,J=7.6, 2H, -N-CHJ ; 5.46 (d,J=10.2, 1H, -N-CH) ; 7.30-7.50 (m, 3H, H., Hb y HJ ; 7.65-7.80 (m, 2H, Hs y HJ; 7.92 (d,J=3.6, 1H, HJ ; 8.02 (d,J=7.7, 1H, H3); 8.21 (d,J=8.4, 1H, HJ ; 8.95 (d, J=3.6, 1H, HJ .

EJEMPLO 7 4- (2-Cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (indol-5-il)N-propilamino] tiazol .

(! ) Ri = Ci ; R2 = OCH3 . R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 , n = 0 H Etapa 1: 10.9 g de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (l-tetrahidropiran-2-il) indol-5-il) amino] tiazol se disuelven en 110 ml de dimetilformamida. Se adiciona, a 0°C, 1.06 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y después 3.2 ml de bromuro de propilo. Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 500 ml de agua y se extrajo con 250 ml de acetato de etilo 3 veces. La fase orgánica se lavo con 200 ml de agua 3 veces, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 3/1 (v/v) . Se obtiene 10.17 g del producto esperado (85%) . XH RMN (CDC1J : 0.90 (m, 3H) ; 1.57-1.75 (m, 6H) ; 2.02 (s, 3H) ; 1.95-2.25 (m, 2H) ; 3.70-4.17 (m, 7H) ; 5.50 (dd,J=2.6, 10.0, 1H) ; 6.54-7.61 (m, 8H) . Etapa 2 : A 6.6 g de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (1-tetrahidropiran-2-il) indol-5-il) -N-propilamino] tiazol en solución en 50 ml de metanol se añadieron 8 ml de una solución al 35% de ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas y después se diluyó con agua y se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio al 30%. La mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó varias veces con agua y se secó con sulfato de sodio. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente por etapas de 10 a 50% de acetato de etilo en ciclohexano. Se aisló 3.5 g del producto protegido y 0.85 g del producto esperado en forma de sólido blanco; F=154°C. XH RMN (DMSO): 0.83 (m, 3H) ; 1.42-1.65 (m, 2H) ; 1.96 (s, 3H) ; 3.74 (m, 2H) ; 1.96 (s, 3H) ; 3.74 (s, 3H) ; 3.59-3.89 (m, 2H) ; 6.35 (d,J=3.2, 1H) ; 6.94 (dd,J=2.6, 8.6, 1H) ; 7.02-7.08 (m, 2H) ; 7.31 (d,J=8.5, 1H) ; 7.38-7.42 (m, 1H) ; 7.43 (d,J=8.6, 1H) ; 7.55 (d, J=2.0, 1H) .

EJEMPLO 8 4- (2-Cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (l-metilindol-5-il) N-propilamino] tiazol (I) : RT = Cl ; R2 = OCH3 , R3 = H ; R4 = CH3 , R5 = -CH2CH2CH3 , p = 0 A 0.39 g de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N-(indol-5-il) -N-propilamino] tiazol obtenido anteriormente (EJEMPLO 7) en solución en 5 ml de dimetilformamida, se añadieron, a 4°C, 0.045 g de hidruro de sodio al 55% en aceite y después 0.12 ml de yoduro de metilo. Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó varias veces con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 9/1 (v/v) . El producto esperado se aisló en forma de sólido blanco; F=146°C. "H RMN (CDC1J : 0.92 (m, 3H) ; 1.58-1.73 (m, 2H) ; 2.01 (s, 3H) ; 3.81-4.0 (m, 8H) ; 6.51 (d,J=2.8, 1H) ; 6.85 (dd,J=2.2, 8.4, 1H) ; 6.99 (d,J=2.0, 1H) ; 7.09-7.20 (m, 2H) ; 7.35-7.40 (m, 2H) ; 7.62 (s, 1H) .

EJEMPLO 9 4- (2-Cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- { 1 -metoxicarbonilmetilindol-5-il) N-propilamino] tiazol ). RT = Cl ; R2 = OCH3. R3 = H . R4 = CH3 , R5 = -CH2CH2CH3 , n = 0 CH ',3 A 0.8 g de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (indol-5-il) -N-propilamino] tiazol obtenido anteriormente (EJEMPLO 7) en solución en 20 ml de dimetilformamida se añadieron, a 0°C, 0.093 g de hidruro de sodio al 55% en aceite y después 0.95 ml de bromoacetato de metilo. Después de doce horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó varias veces con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 9/1 (v/v) . El producto esperado se aisló en forma de Sólido blanco (R=95%) ; F=80°C. XH RMN (DMSO): 0.84 (t, 3H) ; 1.51-1.62 (m, 2H) ; 1.94 (s, 3H) ; 3.68 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.75-3.82 (m, 2H) ; 5.17 (s, 2H) ; 6.50 (d, 1H) ; 6.91-7.58 (m, 7H) .

EJEMPLO 10 Clorhidrato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (1- (l-metoxi-carboniletil) indol-5-il) N-propilamino] tiazol • R<| = Cl ; ?2 - OCH3 , R3 = H , R4 = CH3 , R5 = -CH2CH2CH3 , p = 0 , Etapa l: A1.2gde4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil -2- [N- (indol-5-il) -N-propilamino] tiazol obtenido anteriormente (EJEMPLO 7) en solución en 20 ml de metanol, se añadieron a 0°C en argón 0.14 g de hidruro de sodio al 55% en aceite y después 1.6 ml de 2-bromopropionato de metilo. Después de 24 horas de agitación, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Después del secado y la evaporación a sequedad a vacío, el residuo se volvió a poner en 20 ml de metanol. Después de la adición de l.l ml de una solución de hidróxido de sodio 2N, se agita 24 horas y después se evapora el etanol, se vuelve a poner en H20, se lleva a pH=6 por adición de una solución HCl 2N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó varias veces con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El residuo sólido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla CH2C12/CH30H 98/2 (v/v) . Se obtiene 0.80 g del ácido correspondiente. Etapa 2 : A 0.8 g del producto obtenido anteriormente en solución en 15 ml de dimetilformamida, se añadieron 0.294 g de Cs2C03 y después 0.31 ml de yoduro de metilo. Después de doce 3 de agitación la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó varias veces con agua saturada con cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio y después se evaporó a sequedad a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 5/1 (v/v) . El producto esperado se aisló en forma de un aceite incoloro (0.66 g) . El clorhidrato monohidratado se obtuvo por adición de una solución de HCl 0. ÍN en isopropanol en forma de un sólido blanco; F=80°C. *H RMN (CDC1J : 0.92 (t, 3H) ; 1.62-1.74 (m, 2H) ; 1.83 (d, 3H) ; 2.02 (s, 3H) ; 3.74 (s, 3H) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.88-3.98 (m, 2H) ; 5.13-5.20 (m, 1H) ; 6.59 (d, 1H) ; 6.82-7.62 (m, 7H) .

EJEMPLO 11 4- (2-Cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (l carboximetilindol-5-il) N-propilamino] tiazol (I) : R | = Cl ; R2 = OCH3 ; R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 0 Z = XK? A 0.52 g del producto obtenido anteriormente (EJEMPLO 9) en solución en 10 ml de etanol, se añade 1.2 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M. Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, se evapora el etanol, se vuelve a poner en agua, se lleva a pH=6 por adición de una solución de HCl 2N y después se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El residuo sólido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla CH2C12/CH30H 98/2 (v/v) . El producto esperado se aisló en forma de sólido blanco (hemihidratado) ; F=120°C. LH RMN (DMSO): 0.88 (t, 3H) ; 1.51-1.62 (m, 2H) ; 1.93 (S, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.74-3.82 (m, 2H) ; 4.48 (s, 2H) ; 6.38 (d, 1H) ; 6.91-7.51 (tn, 7H) .

EJEMPLO 12 Clorhidrato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N-(l-morfolino-carbonilmetilindol-5-il) -propilamino] tiazol ; R1 = Cl : R2 = OCH3 ; R3 = H ; R = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 , n = C A 1.1 g del producto obtenido anteriormente (EJEMPLO 11) en solución en 20 ml de dimetilformamida se añadieron a -10°C y en argón 0.36 ml de trietilamina y después 0.34 ml de isobutilcloroformiato. Después de diez minutos, a -10°C se añade 0.74 ml de morfolina destilada fresca. Después de 2 horas a -10°C se deja revenir la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y después se diluye la fase orgánica con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó varias veces con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla CH2C12/CH30H 98/2 (v/v) . El clorhidrato obtenido en forma hidratada (dihidrato) se preparó utilizando una solución de HCl 0.1N en isopropanol; F=134°C. lH RMN (CDC1J : 0.93 (t, 3H) ; 1.59-1.77 (m, 2H) ; 1.99 (s, 3H) ; 2.85-2.93 (m, 4H) ; 3.43-3.47 (m, 4H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.88-4.15 (m, 2H) ; 4.93 (s, 2H) ; 6.59 (d, 1H) ; 6.81-7.60 (m, 7H) .

EJEMPLO 13 Clorhidrato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (1- (metilcarbonilmetil) indol-5-il) N-propilamino] tiazol (I) : Ri = Cl ; R2 = OCH3 ; R3 = H ; R = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 0 , CH, Etapa 1: A 1.1 g de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (indol-5-il) -N-propilamino] tiazol obtenido anteriormente (EJEMPLO 7) en solución en 10 ml de dimetilformamida se i añadieron a 0°C en argón 0.35 g de hidruro de sodio ál 55% en aceite y después 1 ml de bromoacetonitrilo. Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó varias veces con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 9/1 (v/v) . Etapa 2: A 0.66 g del producto obtenido en la etapa anterior en solución en 10 ml de éter dietílico anhidro se añadió a 0°C 1.3 ml de una solución 1.4M de bromuro de metilmagnesio. Después de 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hidrolizó por adición de una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó varias veces con agua, se secó y después se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla CH2C12/CH,0H 98/2 (v/v) . El producto obtenido se aisló en forma de aceite. El clorhidrato se obtuvo por adición de una solución de HCl 0.1M en isopropanol en forma de un sólido blanco monohidratado; F=189°C. LH RMN (CDC1J : 0.90 (t, 3H) ; 1.41 (s, 3H) ; 1.57-1.68 ( , 2H) ; 2.01 (s, 3H) ; 2.10 (s, 2H) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.85-3.92 (m, 2H) ; 6.60-7.63 (m, 8H) .

EJEMPLOS 14 y 15 4- (2-Cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- [1-propilindazol-6-il] -N-propilamino] tiazol' (EJEMPLO 14). 4- (2-Cloro-4-metoxifenil) -5- me il-2- [N- [ ( 2 -propil) indazol-6-íl] -N-propilamino] tiazol (EJEMPLO 15).

(I ) R, = Cl ; R2 = OCH3 , R3 = H ; R^ = CH3 3 ;i RR55"== --CCHH2. CCHH2CH3 , n = 0 (CH,)XH. {EJEMPLO 14) (EJEMPLO 15) JJCH, A 0.94 g de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N-indazol-6-ilamino] tiazol en solución en 20 ml de dimetilformamida se añadieron, a 0°C, 0.24 g de hidruro de sodio al 55% en suspensión en aceite y después, de 10 minutos de agitación, 0.55 ml de bromuro de propilo. Después de 1 hora y media de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 100 ml de agua 4 veces, se secó con sulfato de sodio y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 4/1 (v/v). Se obtuvo 0.34 g de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N-l-propilindazol-6-il-N-propilamino] tiazol en forma de aceite y 0.28 g de 4-(2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (2-propil) indazol-6-il-N-propil-amino] tiazol . XH RMN (CDC1J EJEMPLO 14: 0.88-1.08 (m, 6H) ; 1.62-1.81 (m, 2H) ; 1.95-2.14 (m, 5H) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.90-3.98 (m, 2H) ; 4.36 (t,J=7.0, 2H) ; 6.84 (dd,J=2.6, 8.4, 1H) ; 6.97 (d,J=2.4, 1H) ; 7.10 (dd,J=1.7, 8.9, 1H) ; 7.33 (d,J=8.6, 1H) ; 7.69-7.88 (m, 2H) ; 7.90 (s, 1H) . "K RMN (CDC1J EJEMPLO 15: 0.89-0.98 (m, 6H) ; 1.63-1.82 (m, 2H) ; 1.83-2.05 (m,J=7.0, 2H) ; 2.08 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.93-4.00 (m, 2H) ; 4.32 (t,J=7.0, 2H) ; 6.85 (dd,J=2.6, 8.4, 1H) ; 6.98 (d,J=2.6, 1H) ; 7.14 (dd,J=1.8, 8.6, 1H) ; 7.34 (d,J=8.6, 1H) ; 7.75 (d,J=8.6, 1H) ; 7.98 (s, 1H) .

TABLA I TABLA II TABLA III TABLA IV

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de fórmula: ( caracterizado porque Rx y R2 idénticos o diferentes representan cada uno independientemente un átomo de halógeno; radical hidroxialquilo C -C5 ; alquilo CL-C5; aralquilo C7-Cl0; alcoxi Ci-C3; trifluorometilo; nitro; nitrilo; grupo -SR en el que R representa hidrógeno, radical alquilo C,.-C5 o radical aralquilo C7-C10; grupo S-CO-R en el que R representa un radical alquilo C,.-C5 o aralquilo en el que la parte arilo es C6-C8 y la parte alquilo es C^C; un grupo -COOR' en el que R' representa hidrógeno o alquilo C-C3,- un grupo -CONR'R" con R' y R" tal como se definieron anteriormente para R' ; un grupo -NR'R" con R' y R" tal como se definieron anteriormente para R1 ; un grupo -CONRaRb o -NRaRb en los que Ra y Rb constituyen con el átomo de nitrógeno al que están ligados un heterociclo de 5 a 7 cadenas; o un grupo -NHCO-NR'R" con R' y R" tal como se definieron anteriormente para R1 ; R3 representa hidrógeno o es tal como se definió anteriormente para R y R2 ; R4 representa un átomo de hidrógeno; alquilo C!-C5; halógeno; grupo hidroximetilo; o grupo formilo; R5 representa alquilo C^Cs,- grupo cicloalquilo C3-C7; grupo cicloalquilo en el que el cicloalquilo es C3-C7 y el alquilo Ci-Cs; o alcenilo de 5 a 6 átomos de carbono; n representa cero o uno; - R6 representa alquilo Cj.-C3; alcoxialquilo en el que las partes alquilo son Ct-C5; cicloalquilo C3-C7; grupo cicloalquilo en el que la parte cicloalquilo es C3-C7 y la parte alquilo C^Cs,- radical cicloalquiloxialquilo en el que cicloalquilo es C3-C7 y la parte alquilo C_-C4; radical hidroxialquiloxialquilo en el que los alquilos son C2-C10; o radical alcoxialquiloxíalquilo en el que los alquilos son C3-C12; Z representa un grupo aromático o heteroaromático bi- o tricíclico opcionalmente sustituido; sus estereoísómeros y/o sus sales de adición.

2. Compuesto de fórmula (I), de acuerdo a la reivindicación l, caracterizado porque Z representa un grupo naftilo o un grupo heteroatómico elegido entre quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, indolilo, indazolilo, dichos grupos están opcionalmente sustituidos, R R2, R,, R4, R5, n y R6 son tal como se definieron para (I), uno de sus esteroisómeros y/o una de sus sales.

3. Compuesto de fórmula (I), de acuerdo a la reivindicación l, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, R4 representa metilo, R5 representa propilo, n es 0 y Rl t R2 y Z son tal como se definieron para (I) , uno de sus esteroisómeros y/o una de sus sales .

4. Compuesto de fórmula (I), de acuerdo a la reivindicación l, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, R4 representa metilo, R5 representa propilo, n es l, Rs representa ciclopropilo y R1( R2 y Z son tal como se definieron para (I) , uno de sus esteroisómeros y/o una de sus sales .

5. Compuesto de fórmula (I), de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque que R3 representa hidrógeno, R4 representa metilo, R5 representa propilo, n es 1, R6 representa un grupo -CH2OCH3 y Rlf R2 y Z son tal como se definieron para (I) , uno de sus esteroisómeros y/o una de sus sales.

6. Compuesto de fórmula (I), de acuerdo a la reivindicación l, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, R4 representa metilo, R5 representa propilo, Rj. o R2 representan halógeno, alquilo o alcoxi C^-Cs; n, R6 y Z son tal como se definieron para (I) , uno de sus esteroisómeros y/o una de sus sales.

7. Compuestos de fórmula • 4- (2, 4-diclorofenil) -5-metil-2- [N- (metoximetil) -1- (naft-2-il ) metil ) -N-propilamino] tiazol , oxalato de 4- (2, 4-diclorofenil) -5-metil-2- [N- (6-metoxiisoquinol-5-il) -N-propilamino] tiazol, oxalato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (6-metilisoquinol-5-il) -N-propilamino] tiazol, 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- ( l -metoxicarbonilmetilindol-5-il) -N-propilamino] tiazol, oxalato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (6-metoxiisoquinol-5-il) -N-propilamino] tiazol, oxalato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (6-cloroisoquinol-5-il) -N-propilamino] tiazol, oxalato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (6-metoxiisoquinol-5-il) -N-propilamino] tiazol, • 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (l-metoxinaft-2-il) -N-propilamino] tiazol, • oxalato de 4- (2-cloro-4-trifluorometilfenil) -5-metil-2- [N- (6-metoxiisoquinol-5-il) -N-propilamino] iazol, • clorhidrato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (2-etoxinaft-1-il) -N-propilamino] tiazol, • clorhidrato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (2, 3-dimetilnaft-l-il) -N-propilamino] tiazol, • clorhidrato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (6-bromo-2-metoxinaft-l-il) -N-propilamino] tiazol, • clorhidrato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (2,6-dimetilnaft-1-il) -N-propilamino] tiazol, • clorhidrato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (1-(metoximetil) -1- (naft-2-il) metil) -N-propilamino] tiazol, • clorhidrato de 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -5-metil-2- [N- (1-(ciclopropil) -l-naft-2-il)metil-N-propilamino] tiazol, uno de sus estereoisómeros y/o opcionalmente una de sus sales .

8. Proceso de preparación de los compuestos de fórmula (I) , de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado alfa-halogenado, de preferencia alfa-bromado o alfa-clorado de fórmula (II) (II) en los que Rlf R2, R3 , Hai y R4 son tal como se definieron para (I) sea con un tiorado (VIA B) de fórmula: en la que Rß y Z son tal como se definieron para (I) para obtener un compuesto de fórmula (IV) en la que R1( R2 , R3 , R4 , n, R6 y Z son tal como se definieron para (I) someterla enseguida a una reacción de alquilación para elaborar el compuesto (I) , y obtener en particular en el caso o Z representa un heterociclo nitrogenado tal como indol o indazol - ya sean compuestos monoalquilados sustituyendo previamente el nitrógeno reactivo del ciclo por un grupo protector de preferencia de tipo tetrahidropiranilo, - ya sea de 'compuestos dialquilados procesados, después de una desprotección del ciclo del compuesto monoalquilado obtenido, en una alquilación del nitrógeno reactivo liberado, estos compuestos dialquilados que pueden seguir la naturaleza del décimo grupo alquilo, conducen a productos dialquilados que poseen grupos alquilo diferentes o idénticos, en este último caso, estos compuestos pueden obtenerse también directamente por dialquilación a partir del compuesto (IV) en el cuál el nitrógeno reactivo del heterociclo no está protegido sea con un tiorado (VIA A) de fórmula H-N-C-N-(CH)n-Z S Rc (Ula) en la que R5, n, R6 y Z eon tal como se definieron para (I) para conducir directamente al compuesto (I) ya sea con tiorado (VIA C) para conducir al aminotiazol de fórmula en la que Rlf R2 , R3 y R4 son tal como se definieron para (I) que se hace reaccionar opcionalmente enseguida con un aldehido de fórmula HCO-Z para obtener una imina, la cual por acción con un orgánomagnesio o un orgánolitio de fórmula R6Li o R6MgX (donde X es un halogenuro) conduce a un compuesto de fórmula (IV) que se somete a una alquilación, por ejemplo por acción de un compuesto de fórmula R5X (donde X es un grupo que sale tal como un halogenuro) para obtener el compuesto (I) y si llega el caso, los compuestos de fórmula (I) así obtenidos opcionalmente ee separan después en sus estereoisómeros posibles y/o salificados para formar las sales correspondientes.

9. Utilización de compuestos de fórmula (I), de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque es para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de enfermedades que necesitan una modulación de la acción del factor de liberación de la hormona corticotropa.

10. Composición farmacéutica que contiene como principio activo al menos un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque está en forma de base o de sal con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable, en asociación o en mezcla con un excipiente inerte, no tóxico farmacéuticamente aceptable. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de aminotiazol de fórmula (I) en la que R y R2 idénticos o diferentes representan cada uno independientemente un átomo de halógeno; radical hidroxialquilo C,.-C5; alquilo Cj.-C5; aralquilo C7-C10; alcoxi Ci-C3,- trifluorometilo; nitro; nitrilo; grupo -SR en el que R representa hidrógeno, radical alquilo ^-C^ o radical aralquilo C7-C10; grupo S-CO-R en el que R representa un radical alquilo Ci-Cs o aralquilo en el que la parte arilo es C3-C„ y la parte alquilo es C¡.-C4; un grupo -COOR' en el que R1 representa hidrógeno o alquilo C,.-C5; un grupo -CONR'R" con R' y R" tal como se definieron anteriormente para R' ; un grupo -NR'R" con R' y R" tal como se definieron anteriormente para R' ; un grupo -CONRaRb o -NRaRb en los que Ra y Rb constituyen con el átomo de nitrógeno al que están ligados un heterociclo de -5 a 7 cadenas; o un grupo -NHCO-NR'R" con R' y R" tal como se definieron anteriormente para R' ; R3 representa hidrógeno o es tal como se definió anteriormente para Rx y R2 ; R4 representa un átomo de hidrógeno; alquilo C -C5; halógeno; grupo hidroximetilo; o grupo formilo; Rs representa alquilo CL-C5; grupo cicloalquilo C3-C7/- grupo cicloalquilo en el que la parte cicloalquilo es C3-C7 y la parte alquilo Ci-Cs; o alcenilo de 5 a 6 átomos de carbono; n representa cero o uno; R6 representa alquilo Cj.-C3; alcoxialquilo en el que las partes alquilo son C^Cs,-cicloalquilo C3-C7; grupo cicloalquilo en el que la parte cicloalquilo es C3-C7 y la parte alquilo Ci-Cs; radical cicloalquiloxialquilo en el que cicloalquilo es C3-C7 y la parte alquilo Ci-C,,; radical hidroxialquiloxialquilo en el que los alquilos son C2-C10; o radical alcoxialquiloxialquilo en el que los alquilos eon C3-C12; Z representa un grupo aromático o heteroaromático bi- o tricíclico opcionalmente sustituido; sus estereoisómeros y/o sus sales de adición.