SI8710681A8 - Process for obtaining new pharmaceutic substance for oral use - Google Patents

Process for obtaining new pharmaceutic substance for oral use Download PDF

Info

Publication number
SI8710681A8
SI8710681A8 SI8710681A SI8710681A SI8710681A8 SI 8710681 A8 SI8710681 A8 SI 8710681A8 SI 8710681 A SI8710681 A SI 8710681A SI 8710681 A SI8710681 A SI 8710681A SI 8710681 A8 SI8710681 A8 SI 8710681A8
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
omeprazole
alkaline
coating
coated
pellets
Prior art date
Application number
SI8710681A
Other languages
English (en)
Inventor
Kurt Ingmar Loevgren
Ake Gunnar Pilbrant
Mitsuru Yasumura
Satoshi Morigaki
Minoru Oda
Naohiro Ohishi
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26290693&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI8710681(A8) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of SI8710681A8 publication Critical patent/SI8710681A8/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

POSTUPAK ZA DOBIVANJE NOVOG FARMACEUTSKOG PREPARATA ZA ORALNU UPOTREBU
2blast_tehnike
Pronalazak spada u oblast proizvodnje farmaceutskih preparata, a posebno se odnosi na postupak za dobivanje novog farmaceutskog preparata za oralnu upotrebu, koji sadrži omeprazol i koji je stabilan. Preparat proizveden postupkom prema pronalasku utice na sekreciju gastrične kiseline i pruža gastrointestinalni citoprotektivni efekat.
Tehnički_groblem
Postupkom prema pronalasku se rešava problem stabilnosti farmaceutskog preparata koji sadrži omeprazol kada se daje oralno» odnosno njegove zaštite od kontakta sa gastričnim sokom koji reaguje kiselo, kako bi dospeo do tankog čreva bez degradacije.
§ί:^η je_tehnike
Iz npr. EP-A1-0 005 129 poznat je omeprazol, 5-metoksi-2(((4metoksi-3,5-dimetil-2-piriainil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol, potentni inhibitor sekrecije gastrične kiseline. Omeprazol pokazuje snažno inhibitorsko delovanje protiv sekrecije stomačnog soka (Lancet, Nov. 27, 1982, p.1223-1224) i može se upotrebiti za lečenje gastričnih i duodendalnih ulcera. Omeprazol je medjutim osetlj iv na degradaciju/transformaciju u sredini koja reaguje kiselo i u neutralnoj sredini. Polu-život omeprazola u vodenim rastvorima pri pH-vrednostima manjim od četiri je krači od deset minuta. I pri neutralnim pH-vrednostima reakcija degradacije se odvija brzo, npr. na pH=7 polu-život omeprazola je oko 14 sati, dok je pri visim pH-vrednostima stabilnost u.rastvoru mnogo bolja (Pilbrant and Cederberg, Scand.J.Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) p.113-120). Profil stabilnosti je sličan u čvrstoj fazi. Degradacija omeprazola se katalizuje jedinjenjima koja reaguju kiselo a stabilizuje se u smešama sa jedinjenjima koja reaguju alkalno. Na stabilnost omeprazola takodje utičuI vlaga i organski rastvaraxi \ T,
U farmakološkim študijama na čoveku pronadjeno je-da brzina oslobadjanja omeprazola iz oblika farmaceutskog^doziranja može uticati
na ukupan stepen absorpcije omeprazola u opštoj cirkulaciji (Pilbrant i Cederberg, Scand.J.Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) p. 113-120). Potpuno biološki iskoriščen oblik doziranja omeprazola mora osloboditi aktivan lek brzo u uskom delu gastrointestinalnog kanala.
Da bi se dobio oblik farmaceutskog doziranja omeprazola koji sprečava dovodjenje u kontakt omeprazola sa kiselim gastričnim sokom, jezgra moraju imati unutrašnju prevlaku. Uobičajene unutrašnje prevlake, medjutim, se prave od kiselih jedinjenja. Ukoliko se prevuče sa ovakvim konvencionalnim unutrašnjim prevlaka, omeprazol se brzo raspada direktnim ili indirektnim kontaktom sa istom, što rezultuje u loŠem obezbojenju preparata i gubitku u sadržaju omeprazola tokom vremena.
Da bi se povedala stabilnost skladištenja jezgra koja sadrže omeprazol moraju takodje da sadrže sastojke koji reaguju alkalno. Kada je ovakvo alkalno jezgro unutrašnje prevučeno sa izvesnom količinom konveneionalnog polimera za unutrašnje prevlačenje kao što je, na primer, acetat ftalat celuloze, što omogudava rastvaranje obloge i aktivnog leka sadržanog u jezgrima u uskom delu tankog čreva, to takodje omogudava izvesnu difuziju vode gastričnog soka kroz unutrašnju prevlaku u jezgra, tokom vremena koje oblik doziranja provodi u stomaku pre nego što se isprazni u tanko črevo. Difundovana voda gastričnog soka de rastvoriti delove jezgra koji su sasvim blizu sloja unutrašnje prevlake i obrazovati alkalni rastvor unutar prevučenog oblika doziranja. Alkalni rastvor de uticati na unutrašnju prevlaku i eventualno je rastvoriti.
Unutrašnje prevučeni oblik doziranja omeprazola je opisan od strane Pilbrant-a i Cederberg-a, u gore pomenutom Scand.J.Gastroenterology 1985; 20 (suppl.108) p.113-120.Publikacija opisuje konvencionalni oblik doziranja sa unutrašnjom prevlakom i navodi da isti ima prihvatljivu stabilnost skladištenja - za kliničke študije. Kasnije je utvrdjeno da stabilnost ovog oblika doziranja nije dovoljna tokom dužeg perioda skladištenja potrebnog kod farmaceutskog oblika doziranja na tržištu.
Ukoliko se pravi konvencionalna formulacija omeprazola, stabilnost nije zadovoljavajuda, naročito otpornost na vlagu, i napravljena su posebna pakovanja protiv vlage da bi se smanjile ove teškode. Medjutim, to ne obezbedjuje zadovoljavajude resenje problema u današnjem sistemu distribucije lekova, i takodje vodi ka povedavanju troškova, U ovakvim uslovima je postavljen zahtev da se razviju novi preparati omeprazola za unutrašnju upotrebu sa boljom stabilnošdu.
U DE-A1-3046 559 opisan je način za prevlačenje oblika dozranja. Prvo se oblik doziranja prevlači sa u vodi rastvornim slojem koji sadrži mikrokristalnu celulozu a zatim sa drugom unutrašnjom prevlakom sa ciljem da se postigne oblik doziranja koji oslobadja aktivan lek u debelom crevu. Postupak pripremanja nede dati željeno oslobadjanje omeprazola u tankom crevu.
US-A-2 540 979 opisuje unutrašnje prevučeni oblik oralnog doziranja, gde se unutrašnja prevlaka kombinuje sa drugom i/ili prvom prevlakom u vodi rastvornog voskastog sloja. Ovaj postupak pripremanja nije primenljiv na jezgra koja sadrže omeprazol jer direktan kontakt izmedju supstanci kao što je acetat ftalat celuloze (CAP) i omeprazola dovodi do degradacije i obezbojavanja omeprazola.
DE-B2-23 36 218 opisuje postupak za proizvodnju dialitičkih membrana koje se sastoje od smeše jednog ili više polimera koji se konvencionalno koriste za unutrašnje prevlake i jednog ili više nerastvornih celuloznih derivata. Ovakva membrana nede dati dobru zaštitu omeprazola u gastričnom soku.
DE-A1-1 204 363 opisuje postupak troslojnoj prevlačenja. Prvi sloj je rastvoran u gastričnom ali je nerastvoran u intestinalnom solu. Drugi sloj je u vodi rastvoran bez obzira na pH a tredi sloj je unutrašnja prevlaka. Ovaj preparat kao i preparat opisan u DE-A1-1 617 615 rezultuje u obliku doziranja koji nije rastvoran u gastričnom soku a koji se vrlo polako rastvara u intestinalnom soku. Ovakav preparat se ne može koristiti za omeprazol, kod koga je potrebno brzo rastvaranje leka u tankom crevu.
DE-A1 12 04 363 opisuje prevlaku sa tri sloja za postizanje oslobadjanja leka u ileumu, cilj koji je van opsega ovog pronalaska.
GB-A-1 485 676 opisuje način dobivanja preparata, koji penuša u tankom crevu, unutrašnjim prevlačnjem jezgra koje sadrži aktivan lek i sistem za penusanje kao što je kombinacija karbonatne i/ili bikarbonatne soli i farmaceutski prihvatljive kiseline Formulacija se ne može prilagoditi za oblik farmaceutskog doziranja koji sadrži omeprazol, jer prisustvo kiseline u kontaktu sa oraeprazolom u jezgru bi kao rezultat dalo degradaciju omeprazc
W0 85/03436 opisuje farmaceutski preparat, kod koga se jezgra koja sadrže aktivne lekove pomešane sa na primer komponentama za puferovanje kao što je natrijum dihidrogenfosfat sa ciljem da se održava konstantno pH i konstantna brzina difuzije, prevlače sa prvom prevlakom koja kontroliše difuziju. Ova formulacija se ne može prilagoditi za omeprazol kod koga se želi brzo oslobadjanje u tankom crevu. Direktna primena unutrašnje prevlake na jezgra bi takodje suprotno delovala na stabilnost pri skladištenju ovakvih oblika doziranja koji sadrže omeprazol.
Ogis_rešenja_tehničkog_groblema_sa_primerima_izvodenia
Predmet ovog pronalaska je postupak za dobivanjeoblika doziranja omeprazola sa unutrašnjom prevlakom, koji je otporan na rastvaranje u kiseloj sredini i koji se brzo rastvara u neutralnoj i alkalnoj sredini, a koji ima dobru dugotrajnu stabilnost skladištenja. Novi oblik doziranja se priprema na sledeči način.Jezgra koja sadrže omeprazol pomešan sa alkalnim jedinjejima ili alkalnom solju omeprazola eventualno pomešanu sa alkalnim jedinjenjem, prevlače se sa dva ili više sloja, pri čemu je prvi sloj/slojevi rastvoran u vodi ili se brzo dezintegriše u vodi i sastoji se od ne-kiselih, inače inertnih farmaceutski prihvatljivih supstanci. Ovaj/ovi prvi sloj/slojevi razdvaja/razdvajaju materijal alkalnog jezgra od spoljašnjeg sloja, koji predstavlja unutrašnju prevlaku .^Finalni, oblik doziranja prevučen unutrašnjom prevlakom se tretira na podesan način da bi se sadržaj vode snizio na vrlo nisku granicu da bi se postigla dobra stabilnost oblika doziranja tokom dugotrajnijeg skladištenja.;
Omeprazol se meša sa inertnim, poželjno u vodi rastvornim, konvencionalnim farmaceutskiro sastojcima da bi se dobila poželjna koncentracija omeprazola u finalnoj smeši i sa alkalnom, inače inertnom, farmacevtski prihvatljivom supstancom (ili supstancama), koja stvara mikro-pH oko svakog deliča omeprazola koji nije manji od pH=7, poželjno ne manji od pH=8, kada se voda adsorbuje na delice smeše ili kada se voda dodaje u malim količinama u smešu. Ovakve supstance se mogu cdabrati medju, ali nisu ograničene na supstance kao što su natrijumove, kalijumove, kalcijumove, magnezijumove i aluminijumove soli fosforne kiseline, karbonske kiseline, limunske kiseline ili drugih podesnih slabih neorganskih ili organskih kiselina; supstance koje se normalno koriste u„antacidnim preparatima kao što su aluminium, kalcijum ili magnezijum hidroksidi; magnezijum oksid ili kompozitne supstance, kao što su Al?O3.6MgO.CO?.12H2O, (MggAl2(OH)1gC03.4H2O), MgO,Al2O3.2SiO2. nH?C ili slična jedinjenja; organske pH-puferske supstance kao što je trihidroksimetilaminometan ili druge slične, farmaceutski prihvatljive pH-puferske supstance. Stabilizirajuča, visoka pH-vrednost u praškastog smeši se rakodje može postiči koriščenjem soli omeprazola kojareaguje alkalno, kao što su natri jumtvev^Fli jTfmove, .magnezi jumove . kalci jumove.. itd’.': soli omeprazola, koje su opisane u npr. ΕΡ-Ά2-124 4 95 , b: lo same ili u kombinaciji sa konvencionalnim· puferskim supstancama koje su ranije opisane.
Praškasta smeša se potom formuliše u male^-lojeve tj. pelete, tablete, tvrde želatinozne kasule ili meke želatinozne^apsule' konvencionalnim farmacbutskim proceduramiPelete, tablete ili želatinozne kapsule se koriste kao‘‘jezgra za dalje obradj ivanje.
Razivajajuči/sloj z >.....~
Jezgra koja reaguju. alkalno i koja sadrže omeprazol moraju se odvojiti od polimera unutrašnje prevlake koji sadrže slobodne karboksione grupe, koje inače prouzrokuju degradaciju/obezbojavanje omeprazola tokom pcstupka prevlačenja ili tokom skladištenja. Sloj pod-prevlake, dalje označen kao razdvajajuči sloj, takodje služi kao pH-puferska zona u kojoj joni vodonika koji difunduju sa spoljnje Strane ka unutrasnjosti alkalnog jezgra. mogu reagovati sa hidroksilnim jonima koj_ difunduju iz alkalnog jezgra prema površini prevučenih deiiča. pH-Puferske osobine razdvajajučeg sloja se mogu dalje pojačati uvodjenjem sloja supstanci odabranih u grupi jedinjenjse obično koriste u antacidnim preparatima kao što su, na primer, magnezijum oksid, hidroksid ili-karbonat, aluminijum ili kalcijum hidrosksid karbonat ili silikat; kcmpozitna aluminijum/magnezijum jedinjenja kao što su, na primer A12O-.6MgO.CO212H2O, (Mg^-Al.? (OH) gCO-, .4H.,0) ,
MgO. Al2O2.2SiO-2 . ηΉ 0 ili slična jedinjenja; ili druge farmaceutsk prihvatljiva pH-puferska jedinjenja kao što su, na primer, natrijumove, kalijumove, kalcijumove, magnezijumove ili aluminijumg.v“ seli fosforne, 1 imunske ili drugih podesnib, ...
slabih, nsorganskih ili organskih kiselina.
Razdvajajuči sloj se sastoji od jednog ili vise ’ vodi rastvornih inertnih slojeva, koji po potrebj.. ..sadrže pH-puferska jedinjenja.
Razdvajajuči sloj(evij se može naneti na jezgra - pelete iii tablete - konvencionalnim procesima prevlačenja u podesnom sudu za prevlačenje’ ili u aparatu sa fluidizovanim slojema koriščenjem vode i/ili konvenciog^nih organskih rastvarača kao rastvora za prevlačenje. Materijal za razdvajajuči sloj je'*ucKibran med ju farmaceutski prihvatl j ivim,'*u·'vodi ra'stv’ornim, inertnim jad-iirjen j ima 'Hi · polimer ima ko j i ..se koriste za prevlačenje filmom kao što su, na primer, Šober, polietilen glikol, polivinilpirolidon, polivinil alkohol, hidroksipropil celuloza, metilceluloza, hidroksimetil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, polivinil acetat dietilaminoacetat i slični. Debljina razdvajajučeg sloja nije manja od 2/Um, za male sferične pelete poželjno nije manja od 4/Um, za tablete poželjno nije manja od 10/Um.
U slučaju tableta drugi metod za nanošenje prevlake se može izvesti tehnikom suvog prevlačenja. Prvo se tableta koja sadrži omeprazol komprimuje kao što je gore opisano. Oko ove tablte komprimuje se sloj koriščenjem podesne mašine za tabletiranje. Spoljni, razdvajajuči sloj, se sastoji od farmaceutski prihvatijivom, u vodi rastvornog, ili koji se sa vodom brzo dezintegriše, ekscipijenta za tablete. Razdvajajuči sloj ima debljinu manju od 1 mm. U razdvajajuči sloj se takodje mogu uključiti uobičajeni plastifikatori, koloranti, pigmenti, titan dioksid, talk i drugi aditivi.
U slučaju želatinoznih kapsula, želatinozna kapsula sama po sebi služi kao razdvajajuči sloj.
Sloj unutrašnje prevalke se nanosi na jezgra prevučena podprevlakom konvencionalnim tehnikama prevlačenja kao Što su na primer, prevlačenje u sudu ili prevlačenje u fluidizovanom sloju upotrebom rastvora polimera u vodi i/ili podesnim organskim rastvaračima ili upotrebom suspenzija lateksa pomenutih polimera. Kao polimeri unutrašnje prevlake se mogu upotrebiti, na primer, acetat ftalat celuloze, hidroksipropil metilcelulozni ftalat, polivinil acetat ftalat, karboksimetiletilceluloza, ko-polimerizovana metakrilna kiselina/metil estri metakrilne kiseline kao što su, na p
primer, jedinjenja poznata pod trgovačkim nazivom Eudragit L 12,5 ili Eudragit L 100 (Rohm Pharma), ili slična jedinjenja koja se koriste za obezbedjivanje unutrašnjih prevlaka.
Unutrašnja prevlaka se takodje može naneti koriščenjem p
polimernih disperizja na bazi vode, npr. Aquateric (FMC
Corporation), Eudragit^Ll00-55 (Rohm Pharma), Coating CE 5142 (BASF). Sloj unutrašnje prevlake može po potrebi da sadrži farmaceutski prihvatljiv plastifikator kao što su, na primer, ketanol, triacetin, estri limunske kiseline kao što su, na p
primer, oni poznati pod trgovačkim nazivom Citoflex (Pfizer), estri ftalne kiseline, dibutil sukcinat ili slični plastifikatori. Količina plastifikatora je obično podešena za svaki polimer unutrašnje prevlake i obično se kreče od 1-20% polimera duvUaeu prevlake. U sloj unutrašnje prevlake se takodje mogu uključiti i disperzanti kao što su talk, koloranti i pigmenti.
8--Tako se poseban preparat prema pronalasku sastoji od jezgara koja sadrže omeprazol pomešan sa jedinjenjem koje reaguje alkalno ili jezgara koja sadrže alkalnu so omeprazola po potrebi pomešanu sa jedinjenjem koje reaguje alkalno. Materijal jezgra koji reaguje alkalno i/ili alkalna so aktivnog sastojka, omeprazola, povečavaju stabilnost omeprazola. Jezgra suspendovana u vodi grade rastvor ili suspenziju koja ima pH koje je veče od pH rastvora u kome je upotrebijeni polimer za unutrašnju prevlaku rastvoran. Jezgra se prevlače sa prevlakom koja reaguje inertno i koja je u vodi rastvorna ili se u vodi brzo dezintegriše, koja po potrebi sadrži pH-pufersku supstancu, koja razdvaja alkalna jezgra od unutrašnje prevlake. Bez ovog razdvajajučeg sloja otpornost prema gastričnom soku bi bila suviše kratka i/ili stabilnost skladištenja oblika doziranja bi bila neprihvatljivo kratka. Pod-prevučen oblik doziranja se konačno prevlači sa unutrašnjom prevlakom zahvaljujuči kojoj je oblik doziranja nerastvoran u kiseloj sredini, ali se brzo dezintegrise/rastvara u neutralnoj i alkalnoj sredini kao što je, na primer, tečnost prisutna u uskom delu tankog čreva, na mestu gde se želi rastvaranje.
Finalni oblik doziranja je ili unutrašnje prevučena tableta ili kapsula ili u slučaju unutrašnje prevučenih peleta,peleta dispergovanih u čvrstim želatinoznim kapsulama ili sašetama ili pelete formulisane u tablete. Za dugotrajnu stabilnost tokom skladiščenja bitno je da se sadržaj vode u finalnom obliku doziranja koji sadrži omeprazol (unutrašnje prevučene tablete, kapsule ili pelete) održava niško, poželjno na ne više od 1.5% mas. Zbog toga, finalno pakovanje koje sadrži čvrste želatinozne kapsule punjene sa unutrašnje prevučenim peletama poželjno takodje sadrži sredstvo za sušenje, koje snižava sadržaj vode želatina na granicu na kojoj sadržaj vode unutrašnje prevučenih peleta punjenih u kapsule ne prelazi 1.5% mas.
s-.a proizvodnju oralnog oblika dozir tekstu detaljnije opisan. Posle obrazovanja prvo prevlače sa razdvajajučim slojem a zatim sa slojem unutrašnje prevlake. Prevlečenje se izvodi kako je gore opisano.
Preparat dobiven postupkom prema pronalasku je posebno podesan za smanjivanje sekrecije gastrične kiseline i/ili obezbedivanje gasto intestinalnog citoprotektivnog efekta. Daje se jednom do nekoliko puta dnevno. Tipična dnevna doza aktivne supstance varira i zavisiče od različitih faktora kao što su individualni zahtevi pacijenta, način davanja i obolenje. U opštem slučaju dnevna doza če biti u opsegu od 1-400 mg omeprazola.
Pronalazak je detaljnije opisan u sledečim primerima :
- -1Ό PRIMERI
Primer 1
Efekat različitih magnezijumovih jedinjenja je odredjen na obliku unutrašnje prevučenih tableta. Jezgra tableta su prvo napravljena poznatim tehnikama u skladu sa formulacijama navedenim u Tablici 1, a zatim su naneti razdvajajuči slojevi i slojevi unutrašnje prevlake kako je prikazano u Tablici 2.
Tablica 1 Formulacije za jezgra tableta (mg)
Formulacije No.
J 1 2 3 4 5 6 7
Omeprazol laktoza
Hidroksipropil celuloza (niške supstitucije)
Hidroksipropil celuloza
Talk
Na2HPO4
Na lauril sulfat MgO
Mg(0H)2
Sintetički hidrotalcit Γα1203·6MgO·CO2«12H2q3
15.0
134.0
5.0
1.0
5.0
15.0
119.0
5.0
1.0
5.0
15.0
15.0
119.0
5.0
1.0
5.0
15.0
15.0
119.0
5.0
1.0
5.0
15.0
15.0
118.8
5.0
1.0
5.0
0.2
15.0
15.0
118.5
5.0
1.0
5.0
0.5
15.0
15.0
119.0
5.0
1.0
5.0
15.0
160.0 160.0 160.0 160.0 160.0 160.0 160.0
Tablica 2 Formulacije za prevlake (mg)
Formulacija No. I II III IV
Razdvajajuči sloj (unutrašnji):
Hidroksipropil celuloza - 2.0 2.0 2.0
Magnezijum hidroksid - kkA~':k 0.3 -
Sintetički hidrotalcit — — 0.3
Razdvajajuči sloj (spoljni):
Hidroksipropil celuloza * k ,-'''k 2.0 2.0 2.0
Sloj unutrašnje prevlake:
Hidroksipropil metilceluloza
ftalat 7.0 7.0 7.0 7.0
Ketil alkohol 0.5 0.5 0.5 0.5
Ovako dobivene tablete su čuvane otvcrene u takozvanim ubrzanim uslovima, odnosno 40°C, 75% relativne vlažnosti, i posmatrane su promene u izgledu tokom vremena. Skladištenje od šest meseci pod ovim uslovima odgovara skladiščenju na normalnoj temperaturi od tri gcdine. To znači da se visoka stabilnosti dovoljna za praktičnu upotrebu može obezbediti ukoliko lek ostane nepromenjen u pomenutim uslovima tokom nedelju;dana. Rezultat je prikazan...u Tablici. 3. Kao što se_mcže videti iz tablice, .....
post'ič-i kada se -u-: ’ -unutrašniem razdvajajučem sioju nalazi magnezijumovo jedinjenje
Tablica
- 12 -- - -- Stabilizujuči efekat (Izgled preparata)
Materijal jezgra
Sloj prevlake . 1 ,2 3 4 5 6 1. 7
Na ročetku C A A A A A A
I 60°C; nakon 7 dana 4 0 °C; 7 5 % RH; nakon E D C C C C D
7 dana F E B B B B rn .u
Na početku A A A A A A . A
II 60°C, nakon 7 dana 4D°C; 75% RH; nakon E B A A A A c
7 dana E D A 2-i A A D
Na početku A A A A A A A
III 60°C; nakon 15 dana B A A A A A A
4 0°C; nakon '30 dana 40°C; 75% RH; nakon A A A A A A A
15 dana B A A A A A A
Na početku A A A A A A A
IV 60°C; nakon 15 dana B A A A A A A
4 0°C; nakon 30 tična .40°C; 75% RH; nakon A A A A A A A
'5 dana B A A A A A I A
A: be 1ο_,_.Β_: .....bp^onka st o. belo, C: s 1 a.b.o .br a on, ,_D: sve tlcu braon --- ...... ·
Svi uzorci odredjeni kao A (beli) i gornjoj tablici ne pokazuju promenu boje čak ni na slomljenim delovima površina. Uzorci označeni sa B (braonkasto belo) .pokazuju malu promenu u izgledu, ali je izvesna promena boja zapažepa na slomljenoj površini.__
Tablica 4 pokazuje rezultat testa stabilnosti omeprazolskog preparata prema Primeru 1 (Formulacija No 4-IV). Formulacija je čuvana u zatvorenoj staklenoj bočici na sobnoj temperaturi tokom naznačenog vremenskog perioda. To jasno pokazuje da se 111 dobijaju preparati sa neuobičajeno visokom stabilnošču.
- d 3'
Tablica 4 Stabilnost omeprazolskog preparata prevučenog unutrašnjom prevlakom (Tablete Formulacije NO.4-IV)
Period skladištenja____Izgled Sadržaj omeprazola(%)
Na početku testa Beo 100.0
1 godinu na sobnoj temperaturi Beo 99.9
2 godine na sobnoj temperaturi Beo 100.0
Primer 2
Neprevučene pelete
/ Manitol u prahu / 16 150 g
i Anhidrovana laktoza 800 g
1 ; Hidroksipropil celuloza 600 g
Mikrokristalna celuloza V- . 400 g
/Orneprazol 2 000 g
i j Natrijum lauril sulfat 50 g
II ) Dinatrijum hidrogen fosfat 80 g
i Destilovana voda 4 400 g
Suvi sastojci ...{!·) su predhodno pomešani u mikseru. Izvršeno je dodavanje tečnosti sa granulama (II) koja sadrži suspendovani
-ir-» omeprSrzol i masa je na mokro mešana do dobre konzistencije. Vlažna masa je pod pritiskom propuštar.a kroz ekstruder i 'sf«rrarfcztras»sfUQ-“i®e4'gte'.--Pelete- su sušene T krašuf ikovaure v ' ' prema ^v^^^^^^veTucTnama- de Ϊ ič’cL
X te- „ i.‘T a·Pelete sa pod-prevlakom ^Neprevučene pelete omeprazola 6 000 g
ΙΪΪ Hidroksipropilmetil celuloza- 240 g e~t>ea'voda--—····· 4 80 0 g
Polimerni rastvor (III) je prskan preko neprevučenih peleta u aparatu sa fluidizovanim slojem. Pištolji za prskanje su smešteni iznad fluidizovanog sloja.
Pelete sa unutrašnjom prevlakom
Pelete sa pod-prevlakom 500 g
Hidroksipropil metilceluloza ftalat 57 g
v Ketil alkohol 3 g
IV Aceton ............— 540 g
Etanol 231 g
Rastvor polimera . (IV).. je prskan. preko peletč- .prevučenih podprevlakom o apara-cu sa f1uidizovanim slojem. Posle sušenja do sadržaja vode od 0.5% pelete prevučene unutrašnjom prevlakom su klasifikovane i punjene u čvrste želatinozne kapsule u količini od 225 mg, što odgovara 20 mg omeprazola. 30 kapsula je- pakovano --u- u-ske—sudove za jedno sa sredtsvem za sušenje.
Primer 3 .Ovaj. primer ilnstru-j-e—kait©.-se za pod-prevlaku mogu koristiti različiti polimeri, npr. hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza , po.’ ivinilt.ir }1 idon, polietilen glikol, polivinil alkoholi.
Pelete bez prevl a i e / Manire1 n prani:
'Omepr?zol
6 20 g g 60 g
200 g
Natrijum iauril sulfate*.
'i Dinatrijum hidrogen fosfat i Dostirovana, voda
1.0 g
9.3 g 515 g
--Na are vu č e h e * 1 'p e Ϊ s(F p r-ί p iffemTj e ffe'Htao—š te--j-e · opisano ·λ_
Primeru 2.
Pelete prevučene ood-prevlakom f*Neprevučene omeprazolske pelete 500 g
III / Polivinilpirolidon 20 g !
i Etanol 400 g
Pelete prevučene pod-prevlakom su pripremljene kao što je opisano u Primeru 2.
Pelete prevučene unutrašnjom prevlakom
Pelete sa pod-prevlakom 500 g / Hidroksipropil metilcelulozni ftalat 45 g
IV ; Ketil alkohol 5 g i Aceton 219 g
Etanol 680 g
Pelete prevučene unutrašnjom prevlakom su pripremljene kao što je opisano u Primeru 2.
Primer 4
Neprevučene pelete
Manitol u prahu 1 610
Anhidrovana laktoza 80
Hidroksipropil celuloza 60
Mikrokristalna celuloza 40
Omeprazol 200
Pluronic F68 10
Dinatrijum hidrogen fosfat 24
Destilovana voda 450
Neprevučene pelete su pripremljene kao što je opisano u Primeru 2.
Pelete prevučene pod-prevlakom
Neprevučene pelete 500 g
III Polivinilpirolidon l Etanol 30 g
400 g
Pelete prevučene pod-prevlakom su napravljene opisano u Primeru 2. Pelete prevučene unutrašnjom prevlakom kao i što je
Pelete sa pod-prevlakom 500 g
fHidroksipropil metilceluloza ftalat 45 g
l Ketil alkohol 5 g
j Metilen hlorid 371 g
1Etanol '80 g
Pelete prevučene unutrašnjom prevlakom su napravljene kao što je opisano u Primeru 2.
Primer 5
Ovaj primer ilustruje kako se različiti polimeri mogu upotrebiti kao materijal za unutrašnju prevlaku, npr. celuloza acetat ftalat, poli-(vinil acetat/vinil alkohol ftalat), hidroksipropil metilceluloza ftalat, poli-(metakrilna kiselina/metil estri metakrilne kiseline), poli-(akrilna kiselina/metil estri metakrilne kiseline). Polimeri se mogu nanositi sa/bez plastifikatora, npr. polietilen glikola, triacetina, dimetil polisioksana,
R
Citroflex , ketil alkohola, stearil alkohola, dietil ftalata.
Pelete prevučene unutrašnjom prevlakom se takodje mogu proizvesti iz polimernih disperzija na bazi vode, npr.Aquateric (FMC Corporation), EudragitRL 100-55, Coating CE 5142 (BASF). Neprevučene pelete
Laktoza u prahu
277 g 118 g g 25 g fOmeprazol t Natrijum lauril sulfat
II Dinatrijum hidrogen fosfat g
g 2 g
Natrijum dihidrogen fosfat Destilovana voda
0.1 g 170 g
Neprevučene pelete su napravljene kao što je gore opisano.
Pelete prevučene pod-prevlakom
Pelete prevučene pod-prevlakom su prevučene kao što je opisano u Primeru 2.
Pelete prevučene unutrašnjom prevlakom
Pelete prevučene pod-prevlakom
Eudragit L 100
500 g 45 g
III
Stearil alkohol '^Etanol
4.5 σ 1 320 g i
Pelete prevučene unutrašnjom prevlakom su pripremljene kao što je gore opisano.
mr Primer 6
Formulacije sa natrijumovom solju omeprazola.
Neprevučene pelete
fNatrijumova so omeprazola 339 g 2 422 g
Manitol u prahu
I < Anhidrovana laktoza 120 g
Hidroksipropil celuloza 90 g
(^Mikrokristalna celuloza 60 g
f Natrijum lauril sulfat 7 g
II | Destilovana voda 650 g
Preparat je napravljen kao što je opisano u Primeru 2 izuzev što je natrijumova so omeprazola dodata zajedno sa drugim sastojcima u smešu I.
III
Pelete sa pod-prevlakom
Neprevučene pelete 500 g Hidroksipropilmetilceluloza 20 g Aluminijum hidroksid/magnezijum karbonat 4 g Destilovana voda 400 g
Pelete prevučene pod-prevlakom III 500 g Hidroksipropil metilceluloza 20 g Destilovana voda 400 g
IV
Dva sloja pod-prevlake, III i IV, su naneta na neprevučene pelete u aparatu sa fluidizovanim slojem konsekutivnim redosledom kao što je gore opisano.
Pelete prevučene unutrašnjom prevlakom
Pelete prevučene pod-prevlakom 500 g (Hidroksipropil metilceluloza ftalat 57 g
Ketil alkohol 3 g
Aceton 540 g
Etanol 231 g
-78Pripremanje peleta sa unutrašnjom prevlakom je izvedeno kao što je opisano u Primeru 2.
Primeri 7 i 8
Formulacije sa magnezijumovom solju omeprazola.
Neprevučene pelete / Magnezijumova so omeprazola \ Manitol u prahu \ Mikrokristalna celuloza
Magnezi jum hidroksid
Primer No
7 8
222 g 222 i
1 673 g 1 473 i
100 g 100 -
- 200 i
5 g 5 ,
500 g 375 <
Primeru 2 izuzev
II
ΓNatrijum lauril sulfat
Destilovana voda što je magnezijumova so omeprazola dodata zajedno sa drugim sastojcima u smešu I.
Pelete prevučene pod-prevlakom Primeri
7 18
Neprevučene pelete 500 g
fHidroksipropil metil celuloza 20 g
III \ j Destilovana voda 400 g
Pelete su napravljene kao što je opisano u Primeru 2.
Pelete prevučene unutrašnjom prevlakom Primeri
7 i 8
Pelete prevučene pod-prevlakom 500 g
fHidroksipropil metilceluloza ftalat 57 g
IV J Ketil alkohol 3 g
Aceton 540 g
Etanol 231 g
Pelete prevučene unutrašnjom prevlakom su napravljene kao št.c -g*? 'po u Primeru 2.
--45--Primeri 9 i 10
Proizvodnja tableta.
Jezgra tableta fOmeprazol
Natrijumova so omeprazola,
I koja odgovara 400 g omepra:
I / Anhidrovana laktoza
II
Anhidrovani natrijum karbonat rMetil celuloza Destilovana voda
Primeri No
9 10
400 g -
)la 426
420 g 1 409
100 g 100
15 g -
12 g 12
200 g 200
30 g 30
g g
g g
g
Magnezijum stearat
Praškasta smeša I je pazljivo homogenizovana i granulisana pomoču rastvora II. Vlažna masa je sušena u sušionici sa fluidizovanim slojem primenom temperature na ulazu od +50°C tokom 30 minuta. Suva smeša je zatim prosejana kroz sito sa otvorima od 0.5 mm. Posle mešanaj sa magnezijum stearatom granule su tabletirane u mašini za tabletiranje koriščenjem 6 mm otvora. Težina tablete je 100 mg.
Pod-prevlaka
Tablete koje sadrže omeprazol su prevučene pod-prevlakom sa oko 10% mas. hidroksipropilmetil celulozom iz vodenog rastvora koriščenjem aparata sa perforačijama.
Tabelete koje sadrže natrijumovi so omeprazola su prevučene podprevlakom koriščenjem tehnike suvog prevlačenja. Granulat tablete koji sadrži
Anhidrovanu laktozu 4 000 g
Po1ivinilpiro1idon, (PVP) 180 g
Etanol 95% 420 g
Magnezijum stearat 42 g
je pripremljena na sledeči način. Laktoza je granulisana sa rastvorom PVP u etanolu i sušena. Posle sušenja je primešan magnezijum stearat.
-.20-Masa granulata je na suvo prevučena oko jezgra tableta iz p
primera 9 koriščenjem Manesty Dry Cota mašine za tabletiranje. Težina tablete suvo prevučenih tableta je 475 mg. Svaka tableta sadrži 20 mg omeprazola.
Unutrašnja prevlaka
Tablete prevučene pod-prevlakom koje su gore dobivene su prevučene unutrašnjom prevlakom primenom istog rastvora za prevlačenje :
Hidroksipeopil metilceluloza ftalat 1 500 g Ketil alkohol 105 g Metilen hlorid 15 000 g Izopropanol 15 000 g Destilovana voda 3 150 g
Prevlačenje je izvedeno u aparatu sa sudom za prevlačenje. Približno je količina od jednog kilograma rastvora za prevlačenje uzimana za svaki kilogram tableta.
KOMPARATIVNI PRIMERI
Primeri I, II i III
Ovi primeri ilustruju da upotrebljena puferska so utiče na osobine omeprazolskih unutrašnje-prevučenih peleta u slučaju kada nema sloja pod-prevlake. Potrebna je velika količina puferske soli da bi se postigla dugotrajnost proizvoda. Istovremeno ovakav tip peleta pokazuje lošije osobine otpornosti na kiselinu. Vidi takodje Primer 4 gore.
Neprevučene pelete
Matinol u prahu
Anhidrovana laktoza Hidroksipropil celuloza Mikrokristalna celuloza
Omeprazol
Pluronic F68
Dinatrijom ΗνάκοβΟΡί fosfat Destilovana voda
Primeri Br.
I II III
1 610 g 1 610 g 1 610 g
80 g 80 g 80 g
60 g 60 g 60 g
40 g 40 g 40 g
200 g 200 g 200 g
10 g 10 g 10 g
2 g 8 g 24 g
450 g 450 g 450 g
II
Z? --' :
Neprevučene tablete su napravljene kao što je opisano gore u Primeru 2.
Pelete prevučene unutrašnjom prevlakom
III
Neprevučene pelete 500 g
Hidroksipropil metil celuloza ftalat 45 g
Ketil alkohol 5 g
Metilen hlorid 371 g
Etanol 680 g
Prevučene pelete su napravljene kao što je opisano gore u Primeru 2.
Primer IV
Ova formulacija je ista kao gore u Primeru 6, ali nije koriščena pod-prevlaka.
Neprevučene pelete fNatrijumova so omeprazola Manitol u prahu
I / Anhidrovana laktoza
Hidroksipropil celuloza Mikrokristalna celuloza ζNatrijum lauril sulfat Destilovana voda
339 g
2 422 g
120 g
90 g
60 g
7 g
650 g
Primeru 6.
Pelete prevučene unutrašnjom prevlakom
Neprevučene pelete 500 g i Hidroksipropil metilceluloza ftalat 57 g
Ketil alkohol 3 g
Aceton 540 g
Etanol 231 g
Pelete prevučene unutrašnjom prevlakom su napravljene kao što je opisano u Primeru 2.
Primer V
Ova formulacija je ista kao core u Primeru 8, ali nije upotre bijen sloj pod-prevlake.
z.
Neprevučene pelete
I /Magnezijumova so omeprazola l Manitol u prahu λ Mikrokrstalna celuloza 222 g 1 473 g 100 g
^Magnezijum hidroksid 200 g
fNatrijum lauril sulfat 5 g
II (Destilovana voda 375 g
Preparat je napravljen kao što je opisano u Primeru 8.
Pelete prevučene unutrašnjom prevlakom
III
Neprevučene pelete
Hidroksipropil metilceluloza ftalat
Ketil alkohol
Aceton
Etanol
Pelete su napravljene kao što je opisano gore u
500 g 57 g 3 g
540 g 231 g
Primeru 2.
Osobine peleta prevučenih unutrašnjom prevlakom
Za preparate prema primerima 2-8 i komparativnim primerima I-V izvedena je jedna ili obe od sledečih študija. Otpornost na kiselinu
Sledeča otpornost za formulacije je proučavana na sledeči način : Formulacije su dodate u gastrični fluid USP (bez enzima), 37°C pri 100 o/min. Posle 2 sata je odredjena preostala količina omeprazola u formulacijama.
Brzina rastvaranja u puferskom rastvoru
Da bi se utvrdila brzina rastvaranja u tankom crevu, preparati su dodati u puferski rastvor. Puferski rastvor od 37°C USP aparat za rastvaranje No 2, pri 100 o/min. Posle 10 ili 30 minuta odredjena je količina rastvorenog omeprazola. Rezultati su prikazani u sledečoj Tablici 5.
.5- 23. Tablica 5
Primer Sadržaj br. omeprazola u
mg/g
Otpornost na kiselinu nepromenjen omeprazol (%) % rastvorenog omeprazola pri različitim pH i posle 10 ili 30 min
posle 2 sata Of . fO PH mii
2 89.2 95 100 6.8 10
3 90 96 Sl 6.0 10
4 88 S9 *)
5 82 93 70 7.5 30
D 81.3 87 93 6.8 10
7 91 95 ★ ★ J
8 89 98
93 97 *)
II 92 94 *)
III 94 58 *)
IV 86.5 4
v .91 93 ★* **) J
*) Stabilnost formulacije je proučavana tokom skladištenja u staklenim bočicama koje su takodje sadržavale i uredjaj za uklanjanje vlage. Nakon 1 meseca skladištenja na +50°C formulacija prema Primeru 4 je sasvim neizmenjena bez promena u izgledu ili fizičkim karakteristikama. Pelete prema Primerima I II su postale braon zbog degradacije, dok su pelete prema Primeru III zadržale prvobitnu belu boju.
**) Formulacije prema Primerima 7 i 8 su bile bele i nisu zavisile od postupka prevlačenja. Pelete prevuČene unutrašnjom prevlakom prema Primeru V, kod koj ih je unutrašnja prevlaka naneta direktno na jezgra prema Primeru 8, su promenile boju več tokom postupka prevlačenja unutrašnjom prevlakom.
-'24' Dalji komparativni test
Ovaj primer ilustruje efekat sadržaja vlage preparata dobivenom postupkom prema pronalasku, na stabilnost pri skladištenju.
Stabilnost omeprazolskih peleta prema pronalasku je poredjena sa stabilnošču omeprazolskih peleta sa visokim sadržajem vode. Omeprazolske pelete su pripremljene prema pronalasku sa sadržajem vode od 1%. Dve druge porcije iste formulacije su podešene na sadržaj vode od 2% i 5% respektivno. Tri formulacije, pakovane u uske kontejnere koji nisu sadržavali sredstvo za sušenje, su čuvane mesec dana na +5C C. Nakon ovog vremena pakovanja su otvorena i pelete su ispinane u pogledu sadržaja omeprazola pomoču tečne kromatografije pod visokim pritiskom. Formulacije prema pronalasku su imale sadržaj omeprazola od 98.5% od polazne vrednosti. Druge dve formulacije sa sadržajem vode od 2 i 5% respektivno su se potpuno raspale i sadržavale su neizmenjeni omeprazol samo u tragovima.
Iz rezultata datih u Tablici 5 može se videti da se fomulacije koje sadrže omeprazol sa prihvatijivom otpornišču prema kiselini mogu napraviti koriščenjem konvencionalnih tehnika za nanošenje unutrašnjih prevlaka (vidi na primer Primere I, II i V). Medjutim, takodje je očigledno da stabilnost skladištenja formulacija prema Primerima I, II i V nije prihvatijiva, s obzirom da se javlja promena boje, koja pokazuje degradaciju omeprazola, tokom kratkotrajnog skladištenja na povišenoj temperaturi skladištenja (Primeri I i II) ili več tokom postupka nanošenja unutrašnje prevlake (Primer V).
Ukoliko se količina alkalnih supstanci u jezgrima poveča do granice na kojoj omeprazol ima prihvati j ivu·· stabilnost skladištenja (Primer III) ili ukoliko se u preparatu jezgra koristi so omeprazola koja reaguje alkalno (Primer IV), tada, bez razdvaja jučeg sloja prema pronalasku, otpornost na rastvaranje u kiseloj sredini postaje neprihvatljivo niskS i lflhogo ili sva ' / -> .. -J aktivna supstanca se degradira več u s torna: :u j^Tako, nema'dejstva na sekreciju gastrične kiseline.
Dr. IVAN u
11101 BEOGRADA’! A IŠČEVA 2? TEL.: 33 3-973.
H TELEX 12SJ0 U ** TELEFAX 545-065 .25.
Kada se dobivanje izvodi prema pronalasku, kao na primer u Primeru 4, dobiva se dobra otpornost prema stomačnim Sokovima kao i dobra stabilnost tokom dugotrajnog skladištenja. Ovo je u suprotnosti sa formulacijama u Primerima I, II i III gde se može dobiti ili prihvatljiva otpornost na kiseline ili prihvatljiva stabilnost skladištenja - ali ne i jedno i drugo. Isto uporedjivanje se može napraviti izmedju formulacija prema primerima 7 i 8 prema pronalasku i formulacijom prema Primeru V, gde je izostavljen razdvajajuči sloj. Primeri 7 i 8 se razlikuju u torne što je puferska supstanca, magnezijum hidroksid, uključena u jezgra Primera 8. To dalje poboljšava otpornost prema kiselinama kao i stabilnost pri skladištenju Primera 8 u poredjenju sa Primerom 7.
Dalji komparativni test pokazuje veliku važnost niskog sadržaja vode u preparatima.
Tako da bi se napravile farmaceutske formulacije omeprazola za oralnu upotrebu, koje pokazuju dobru stabilnost tokom dugotrajnog skladištenja kao i dobru stabilnost tokom boravka u stomaku nakon davanja, preparat se pravi na sledeči način :
a) Omeprazol se zajedno sa jedinjenjem ili jedinjenjima koja reaguju alkalno ili alkalna so omeprazola koja reaguje alkalno po potrebi pomešana sa jedinjenjem koje reaguje alkalno, unosi u materijal jezgra.
b) Materijal jezgra se prevlači pod-prevlakom sa jednim ili više inertnih, u vodi rastvornih,ili koji se u vodi brzo dezintegrišu, slojeva, koji razdvajaju jezgro koje reaguje alkalno od unutrašnje prevlake. Sloj pod-prevlake može po potrebi da sadrži pHpuferska jedinjenja.
c) Jezgra sa pod-prevlakama se prevlače sa u kiselini nerastvornom unutrašnjom prevlakom, koja po potrebi sadrži plastifikatore
Tvrde želatinozne kapsule prema Primeru 2 su davane 12 zdravih, mladih muškaraca volontera na sledeči način :
Volonteri su došli u laboratoriju ujutro pošto nisu uzimali hranu od 10 uveče, noč pre dana za eksperiment. Uzet je ucojak krvi u vremenu nula. Data je jedna kapsula omeprazola prema '·? 2.6'- ; : . _
Primeru 2 zajedno sa 150 ml vode. Dalji uzorci krvi su uzimani tokom dana.
U drugom eksperimentu je istim volonterima dato 20 mg omsprezola u obliku suspenzije mikronizovanog omeprazola u vodenom rastvoru natrijum bikarbonata. Da bi se smanjila degradacija omeprazola u stomaku na minimum, rastvor natrijum bikarbonata je davan primaocima neposredno pred davanje suspenzije omeprazola i još cetiri puta u intervalima od 10 minuta posle uzimar.ja leka. Koncentracija omeprazola u krvnoj plazmi je ispirana pomoči tečne hromatografije pod visokim pritiskom (Persson, Lagerstrom and Grundevik. Skand J.Gastroenterol 1985, 20 , (suppl 108), 71-77. Srednje koncentracije plazme su date u Tablici 6.
Tablica 6
Koncentracije u plazmi ^umol/1) posle 20 mg jedne oralne doze omeprazola date u obliku tvrde želatinozne kapsule prema Primeru 2 i u obliku suspenzije mikronizovanog omeprazola u vodenom rastvoru natrijum bikarbonata.
Vreme (min) Kapsule Suspenzij
10 0.84
20 0.90
30 0.03 0.84
45 0.64
60 0.22 0.44
90 0.36 0.24
120 0.39 0.13
150 0.29
180 0.20 0.04
210 0.10
240 0.05 0.01
300 0.02 0
360 0.01
420 0
Mada koncentracije u plazmi dostižu pik u različitim vremenima, dve formulacije su bioekvivalentne. Srednja relativna bioiskoristljivost kapsula u poredjenju sa suspenzijom je bila 85% +23% (S.D.). Uporedjenje je bazirano na ukupnoj površini ispod krivih pojedinačnih koncentracija u plazmi versus vreme.
Tako je, pravljenjem kapsula prema pronalasku moguče dobiti preparat sa istom bio-iskoristljivošču kao što je suspenzija koja sadrži istu količinu mukronizovanog aktivnog jedinjenja. Mora se, medjutim, istači da kada se daje suspenzija, pacijent mora takodje da prima često rastvor natrijum bikarbonata da bi se svela na najmanju meru pre-absorpciona degradacija omeprazola u stomaku.
NAVOD PRIJAVIOCA O NAJBOLJEM NJEMU POZNATOM NAČINU ZA PRIVREDNU
UPOTREBU PRIJAVLJENOG PRONALASKA
Dos.2045
H 834-1
30.03.1988
P-681/87
Efekat različitih magnezijumovih jedinjenja je odredjen na
obliku unutrašnje prevučenih tableta. Jezgra tableta su
prvo napravljena poznatim tehnikama u skladu sa formula; cijama
navedenim u Tablici 1, a zatim su naneti razdvajajuči slojevi
i slojevi unutrašnje prevlake kako je prikazano u Tablici 2.
Tablica 1 Formulacije za jezgra tableta (mg)
Formulacije No. 1 2 3 4 5 6 7
Omeprazol 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0
Laktoza 134.0 119.0 119.0 119.0 118.8 118.5 119.0
Hidroksipropil
celuloza (niške
supstitucije) 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
Hidroksiprcpil
celuloza 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
Talk 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
Na2HPO4 - 15.0 - - 0.2 - -
Na lauril sulfat- - - - - - 0.5 -
MgO - - 15.0 - - - -
Mg(OH)2 - - - 15.0 15.0 15.0 -
Sintetički hidrotalcit
[Al ?0,-6Mg0«C0o-l2H„0j - - - - - 15.0
150.0 16C.0 160.0 160.0 160.0 160.0 160.0
Formulacija 2 je naročito podesna za pripremanje kapsula, dok je formulacija 4 najbolji način pripreme tableta.
- · -29Tablica 2 Formulacije za prevlake (mg)
Formulacija No. I II III IV
Razdvajajuči sloj (unutrašnji):
Hidroksipropil celuloza 2.0 2.0 2.0
Magnezijum hidroksid - 0.3 -
Sintetički hidrotalcit - - 0.3
Razdvajajuči sloj (spoljni):
Hidroksipropil celuloza 2.0 2.0 2.0
Sloj unutrašnje prevlake: Hidroksipropil metilceluloza ftalat 7.0 7.0 7.0 7.0
Ketil alkohol 0.5 •t. 0.5 0.5 0.5
Ovako dobivene tablete su čuvane otvorene u takozvanim ubrzanim uslovima, odnosno 40°C, 75% relativne vlažnosti, i posmatrane su promene u izgledu tokom vremena. Skladištenje od šest meseci pod ovim uslovima odgovara skladištenju na normalnoj temperaturi od tri godine. To znači da se visoka stabilnosta dovoljna za praktičnu upotrebu može obezbediti ukoliko lek ostane nepromenjen u pomenutim uslovima tokom nedelju dana. Rezultat je prikazan u Tablici 3. Kao što se može videti iz tablice, značajan stabilizirajuči efekat se može postiči kada se u unutrašnjem razdvajajučem sloju nalazi magnezijumovo jedinjenje
Najbolji rezultati se postižu sa prevlakom IV.
AKTIEBOLAGET HASSLE zastupa
R/.DL·
Dr. IVAN
11101 BEOGRAD,VI. A> OVK.bv TEI '
ΤΕΕΕΧ .iblO λ..;-·,-.-, i TELEFAK 345-065 ,4,
Dos. 2045 — 30 — ·
H 834-1 YU 17.12.1991
P-681/87 .

Claims (2)

PATENTNI ZAHTEVI:
1. Postupak za.dobijainje hovog farmaceutskog preparata za oralnu upotrebu koji sadrži omeprazol kao aktivan sastojak, naznačen time, što se omeprazol meša sa inertnim, poželjno u vodi rastvornim sastojcima farmaceutski prihvatljivim dodacima, kao što je laktoza, i jedinjenjem koje reaguje alkalno, odnosno jednim ili više 'magnezijum oksida ili hidroksida, natrijum fosfata ili karbonata,'ili kompozitnim aluminijum/magnezijum jedinjenjima Al^O^.eMgO.CC^. 12^0 ili MgO.A^O^.2SiO2.nH2O, gde n nije ceo broj i manje je od 2, ili se natrijumova ili magneziju mova so omeprazola meša sa gore definisanim inertnim, u vodi rastvornim farmaceutski. prihvatljivim dodacima i jedinjenjem koje reaguje alkalno, posle čega se obrazuju jezgra koja se prevlače sa jednim ili više slojeva reaktivne pod-prevlake koja obuhvata hidroksipropil metilcelulotu, hidroksipropil celulozu ili polivinilpirolidon i po potrebi jedno ili više puferskih alkalnih jedinjenja koja obezbedjuju pH od 7 do 12, kao što je magnezijum oksid, hidroksid ili karbonat, aluminijum ili A^O^. 6Mg0.121^0 ili MgO.Al2O3.2SiO2.nH20, gde n nije ceo broj i manje je od 2, izroedj jezgra koje reaguje alkalno i spoljašnjeg sloja, koji je sloj unutrasnje prevlake, posle čega se jezgra prevučena pod-prevlakom suše do sadrzaja vode od 0.5% i dalje prevlače spoljašnjim slojem unutrasnje prevlake koji obuhvata hidroksipropil metilcelulozni ftalat ili kopolimerizovane metakrilnu kiselinu/metil estar metakriine kiseline po potrebi sa sadržajera plastifikatora.
’«t
2. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time, što.je sadržaj vode u finalnom proizvodu ispod 1.5% mas.
Advokati
RADE D’. MIKIJELJ
Aktiebola; JANKOVIČ zastupaju
IM« B^<fcftAq,VLAJKOVIč/v/ 28 a,.y3ilr97«f>15-l85
TELEFΑΧ 345-065
F pronalazak se odnosi na postupak za dobivanje novog farmaceutskog Fpreparata za oralnu upotrebu koji kao aktivan sastojak sadrži omeprazol, koji se izvodi tako što se omeprazol meša sa inertnim poželjno u vodi rastvornim sastojcima i jedinjenjem koje reaguje alkalno, odnosno nednim ili vxše magnezijum oksida ili hidroksida, natrijum fosfata lili karbonata ili kompositnira aluminijum/magnezijum jedinjenjma A^OJ.eMgO.CC^.IŽI^O ili MgO.Al2O2.2siO2.nH2O, gde n nije ceo broj i manje je od 2j, ili se natrijumova ili magnezijumova so omeprazola mesa sa inertni^,' poželjno u vodi rastvornim farmaceutski prihvatlji/im sastojcima li po potrebi sa gore definisanim jedinjenjem koje reaguje alkalno, posle čega se praškasta smeša vlažno meša i presuje kroz iJ^tiskivač da bi se obrazovala jezgra sa malim slojevima, ova jezgra' se suše u suŠnici sa fluidizovanim slojem na temperaturi od +5® C, tokom 30 minuta, klasiraju prema odgovarajučim veličinama delida i prskanjem prevlade u uredaju sa a * fluidizovanim slojem sa jedkim ili više slojeva reaktivne podprevlake koja dbuhvata hidrioksipropil metilcelulozu, hidroksipropil celulozu ili polivinilpirolidon i po potrebi jedno ili više pHpufersko alkalno jedinjenj& kao što je magnezijum oksid, hidroksid ili karbonat, aluminijum ili A^O-j.GMgO.CC^. 12H2O ili MgO.Al2O3. 2SiO~.nH_O, ude n nije ceo.^broj i manje je od 2, izmedu jezgra koje reaguje alkalno i spoljašn^era sloja, koji je sloj unutrašnje prevlake, posle čega se jezgra prevučena pod-prevlakom suše do sadržaja vode'od 0.5% i d?lje prevlače spoljašnjim slojem unutrašnje prevlake koji obuhvata hidroksipropil metilcelulozni ftalat ili kopolimerizovane metakril u pciselinu/metil estar metakrilne kiseline po potrebi sa' sadržajem p^aštifikatora, ili se pune u želatinozne kapsule.
SI8710681A 1986-04-30 1987-04-15 Process for obtaining new pharmaceutic substance for oral use SI8710681A8 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB08610572A GB2189698A (en) 1986-04-30 1986-04-30 Coated omeprazole tablets
YU68187A YU46192B (sh) 1986-04-30 1987-04-15 Postupak za dobijanje novog farmaceutskog preparata za oralnu upotrebu
SG154294A SG154294G (en) 1986-04-30 1994-10-21 New pharmaceutical preparation for oral use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI8710681A8 true SI8710681A8 (en) 1996-10-31

Family

ID=26290693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI8710681A SI8710681A8 (en) 1986-04-30 1987-04-15 Process for obtaining new pharmaceutic substance for oral use

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4786505A (sl)
EP (3) EP0496437B1 (sl)
JP (2) JPS62258320A (sl)
KR (1) KR910004579B1 (sl)
CN (1) CN1020852C (sl)
AR (1) AR240250A1 (sl)
AT (3) ATE184482T1 (sl)
CA (1) CA1292693C (sl)
CY (1) CY1810A (sl)
DD (1) DD273197A5 (sl)
DE (3) DE3783394T2 (sl)
DK (1) DK169988B1 (sl)
DZ (1) DZ1077A1 (sl)
ES (3) ES2135443T3 (sl)
FI (1) FI90393C (sl)
GB (1) GB2189698A (sl)
GR (4) GR890300058T1 (sl)
HK (2) HK135294A (sl)
HR (1) HRP920854B1 (sl)
HU (1) HU196708B (sl)
IE (1) IE61416B1 (sl)
IL (1) IL82911A (sl)
IS (1) IS1917B (sl)
LT (1) LT3699B (sl)
LV (2) LV10357B (sl)
NO (1) NO174239C (sl)
NZ (1) NZ220096A (sl)
PH (1) PH25701A (sl)
PL (1) PL151631B1 (sl)
PT (1) PT84785B (sl)
RU (2) RU1820837C (sl)
SG (1) SG154294G (sl)
SI (1) SI8710681A8 (sl)
YU (1) YU46192B (sl)
ZA (1) ZA872378B (sl)

Families Citing this family (356)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6749864B2 (en) 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
GB8724763D0 (en) * 1987-10-22 1987-11-25 Aps Research Ltd Sustained-release formulations
US5160743A (en) * 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US5006346A (en) * 1988-04-28 1991-04-09 Alza Corporation Delivery system
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
JPH0737383B2 (ja) * 1988-07-11 1995-04-26 エーザイ株式会社 胃酸分泌抑制剤含有固型製剤
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
DK0425699T3 (da) * 1989-05-11 1994-11-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Oralt præparat, der kan frigives i et passende område i tarmen
US5540945A (en) * 1989-05-11 1996-07-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical preparations for oral administration that are adapted to release the drug at appropriate sites in the intestines
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
PH27186A (en) * 1989-09-07 1993-04-16 Ciba Geigy Ag Double-coated granules of disodium pamidronate
US5204118A (en) * 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
KR930000861B1 (ko) * 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
CA2052698A1 (en) * 1990-10-11 1992-04-12 Roger G. Berlin Treatment of peptic ulcer
US5316772A (en) * 1990-12-19 1994-05-31 Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
EP0519144B1 (en) * 1991-06-21 1997-08-13 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri Sanayi A.S. New galenic process for omeprazole containing pellets
US6764697B1 (en) * 1991-06-27 2004-07-20 Alza Corporation System for delaying drug delivery up to seven hours
HU9202318D0 (en) * 1991-07-22 1992-10-28 Bristol Myers Squibb Co Method for preparing medical preparatives containing didesoxi-purine nucleoside
HU227530B1 (en) * 1991-11-22 2011-07-28 Warner Chilcott Company Delayed-release compositions containing risedronate and process for their production
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US7070806B2 (en) * 1992-01-27 2006-07-04 Purdue Pharma Lp Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
AU4513393A (en) * 1992-07-17 1994-02-14 Astra Aktiebolag Pharmaceutical composition containing antiulcer agent
PT621032E (pt) * 1993-04-23 2001-01-31 Novartis Ag Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco
SE9301489D0 (sv) * 1993-04-30 1993-04-30 Ab Astra Veterinary composition
US6875872B1 (en) 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
TW397686B (en) * 1993-08-11 2000-07-11 Takeda Chemical Industries Ltd Antacid compositions and pharmaceutical compositions
TW280770B (sl) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5714505A (en) * 1994-01-05 1998-02-03 Astra Aktiebolag Method for treatment of psoriasis, by omeprazole or related compounds
AU1806895A (en) * 1994-02-23 1995-09-11 Bm Research A/S Controlled release composition
EE03378B1 (et) * 1994-07-08 2001-04-16 Astra Aktiebolag Omeprasooli magneesiumisoola sisaldav peroraalne ravimvorm
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
PT1078628E (pt) * 1994-07-08 2009-01-27 Astrazeneca Ab Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
NZ296121A (en) * 1994-11-21 1998-07-28 Shell Int Research Bitumen compositions contain succinic anhydride derivative
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
CR5278A (es) 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
GB2316342B (en) * 1995-05-09 2000-01-12 Colorcon Ltd Electrostatic coating
CN1183715A (zh) 1995-05-09 1998-06-03 科洛康有限公司 适合药物基质静电包衣的粉末包衣物质
US7008668B2 (en) 1995-05-09 2006-03-07 Phoqus Pharmaceuticals Limited Powder coating composition for electrostatic coating of pharmaceutical substrates
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
DE69631981T2 (de) * 1995-09-21 2005-04-14 Pharma Pass Ii Llc, Irvine Lansoprazolhaltige Arzneizusammensetzung und Herstellungsverfahren
US5840737A (en) * 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
DE19626045C2 (de) * 1996-06-28 1998-12-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben
US6623759B2 (en) 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
EP0941074B1 (en) * 1996-11-06 2004-07-21 Wockhardt Europe Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
DE19646392A1 (de) * 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
GB9623634D0 (en) * 1996-11-13 1997-01-08 Bpsi Holdings Inc Method and apparatus for the coating of substrates for pharmaceutical use
AU5446798A (en) * 1996-11-27 1998-06-22 Procter & Gamble Company, The Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal disorders
SE510666C2 (sv) * 1996-12-20 1999-06-14 Astra Ab Nya Kristallmodifikationer
US5891474A (en) * 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US5788987A (en) * 1997-01-29 1998-08-04 Poli Industria Chimica Spa Methods for treating early morning pathologies
JP2001524131A (ja) * 1997-05-09 2001-11-27 セイジ、ファーマスーティカルズ、インク 安定な経口医薬品剤形
GB9710800D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
SE9702000D0 (sv) * 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
US6747155B2 (en) 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SE510643C2 (sv) 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
SE9702533D0 (sv) 1997-07-01 1997-07-01 Astra Ab New oral formulation
SI9700186B (sl) * 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US6296876B1 (en) * 1997-10-06 2001-10-02 Isa Odidi Pharmaceutical formulations for acid labile substances
US20050244497A1 (en) * 1997-11-05 2005-11-03 Wockhardt Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
DE19752843C2 (de) * 1997-11-28 2003-01-09 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Arzneimittelzubereitung in Tabletten- oder Pelletform für Pantoprazol und Omeprazol
JP4546643B2 (ja) * 1997-12-08 2010-09-15 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸不安定な活性化合物を含有する新規の坐剤形
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
FR2774288B1 (fr) 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
KR100627614B1 (ko) * 1998-04-20 2006-09-25 에자이 가부시키가이샤 안정화된 벤즈이미다졸계 화합물 함유 조성물로 이루어지는 의약제제
CN1195500C (zh) 1998-05-18 2005-04-06 武田药品工业株式会社 可口腔崩解的片剂
UA69413C2 (uk) 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції
US7122207B2 (en) * 1998-05-22 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company High drug load acid labile pharmaceutical composition
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
UA73092C2 (uk) 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
ATE321538T1 (de) * 1998-08-12 2006-04-15 Altana Pharma Ag Orale darreichungsform für pyridin-2- ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazole
US7094426B2 (en) * 1998-08-27 2006-08-22 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
KR100314351B1 (ko) * 1998-10-01 2002-03-21 민경윤 벤즈이미다졸유도체의장용성제제및그제조방법
SE9803772D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
IL142629A0 (en) * 1998-11-18 2002-03-10 Astra Ab Improved chemical process and pharmaceutical formulation
TWI242000B (en) 1998-12-10 2005-10-21 Univ Southern California Reversible aqueous pH sensitive lipidizing reagents, compositions and methods of use
SE9900274D0 (sv) 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
US6197329B1 (en) 1999-05-03 2001-03-06 Drugtech Corporation Anti-nausea compositions and methods
IL130602A0 (en) 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US6228400B1 (en) * 1999-09-28 2001-05-08 Carlsbad Technology, Inc. Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
JP4081273B2 (ja) 1999-10-20 2008-04-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンズイミダゾール系化合物安定化方法
US20040191276A1 (en) * 1999-11-30 2004-09-30 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for compounding pharmaceuticals
DE19959419A1 (de) * 1999-12-09 2001-06-21 Ratiopharm Gmbh Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB0002305D0 (en) 2000-02-01 2000-03-22 Phoqus Limited Power material for electrostatic application
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
US6242003B1 (en) * 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
US6306435B1 (en) * 2000-06-26 2001-10-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
AU2001296908A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitor formulation
IT1319655B1 (it) 2000-11-15 2003-10-23 Eurand Int Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione.
SI20720A (sl) * 2000-11-20 2002-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov farmacevtski pripravek v obliki celuloznih kapsul uporaben za derivate benzimidazola
US6749867B2 (en) * 2000-11-29 2004-06-15 Joseph R. Robinson Delivery system for omeprazole and its salts
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
JP2002234842A (ja) * 2001-02-09 2002-08-23 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 内服腸溶性製剤
SE0100822D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method II to obtain microparticles
AU2002252364B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-25 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
US20060127474A1 (en) * 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
BRPI0210096B1 (pt) * 2001-05-30 2015-06-30 Euro Celtique Sa Composição farmacêutica compreendendo bissacodil e poloxâmero, processo para a preparação de composição farmacêutica na forma de cápsula cheia e uso de poloxâmero e bissacodil
DE60237087D1 (de) * 2001-06-01 2010-09-02 Pozen Inc Pharmazeutische zusammensetzungen für die koordinierte abgabe von nsaid
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20030235628A1 (en) * 2001-09-19 2003-12-25 Rajneesh Taneja Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments
CN1596100A (zh) 2001-09-28 2005-03-16 麦克内尔-Ppc股份有限公司 可食用组合物及含可食用外壳的制剂
CN100562317C (zh) * 2001-10-17 2009-11-25 武田药品工业株式会社 含大量酸不稳定药物的颗粒
IL146462A (en) * 2001-11-13 2015-02-26 Lycored Bio Ltd Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
CA2472103A1 (en) * 2002-01-25 2003-08-07 Santarus, Inc. Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
ATE363480T1 (de) 2002-03-05 2007-06-15 Astrazeneca Ab Alkylammoniumsalze von omeprazol und esomeprazol
US7245963B2 (en) * 2002-03-07 2007-07-17 Advisys, Inc. Electrode assembly for constant-current electroporation and use
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US8209006B2 (en) * 2002-03-07 2012-06-26 Vgx Pharmaceuticals, Inc. Constant current electroporation device and methods of use
GB2392839A (en) * 2002-03-08 2004-03-17 Bakulesh Mafatlal Khamar Use of Mycobacterium w in the treatment of tuberculosis
US20030180358A1 (en) * 2002-03-25 2003-09-25 Stumberger Walter William System and method for affecting the pH state of the contents of the distal bowel in mammals
US20050182100A1 (en) * 2002-03-28 2005-08-18 Ola Junghard Method of use
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040005362A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
PT1524967E (pt) * 2002-08-02 2008-04-03 Ratiopharm Gmbh Preparação farmacêutica contendo um composto de benzimidazole misturado com celulose microcristalina e método para a sua preparação.
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US20050191353A1 (en) * 2002-08-16 2005-09-01 Amit Krishna Antarkar Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
JP4749660B2 (ja) * 2002-10-16 2011-08-17 武田薬品工業株式会社 安定な固形製剤
US8697094B2 (en) * 2002-10-16 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
US6893660B2 (en) * 2002-11-21 2005-05-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
WO2004060357A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-22 Celltech Americas, Inc. Acid labile drug compositions
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US20040146558A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral enteric-coated preparation
EP1602362B1 (en) 2003-03-12 2016-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core
US20040185092A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Yih Ming Hsiao Pharmaceutical preparations of omeprazole and/or clarithromycin for oral use
TW200503783A (en) * 2003-04-11 2005-02-01 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
CA2523218A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations of acid-labile active ingredients and process for making same
ES2234393B2 (es) * 2003-04-29 2006-09-01 Laboratorios Belmac, S.A. "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".
PE20050150A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
GB2420297B (en) * 2003-06-18 2006-11-15 Phoqus Pharmaceuticals Ltd Method and apparatus for the application of powder material to substrates
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US20050147663A1 (en) * 2003-07-17 2005-07-07 Mohan Mailatur S. Method of treatment for improved bioavailability
KR20060065632A (ko) * 2003-07-17 2006-06-14 닥터 레디스 래보러토리즈, 인코포레이티드 팽창성 코팅을 갖는 약제학적 조성물
RU2375048C2 (ru) * 2003-07-17 2009-12-10 Д-Р Редди'С Лабораторис Инк. Фармацевтическая композиция с набухающим покрытием
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
WO2005020954A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Agi Therapeutics Limited Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations
MXPA06003100A (es) * 2003-09-19 2006-06-20 Penwest Pharmaceuticals Co Formas de dosis de liberacion retardada.
WO2005027843A2 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
WO2005032554A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Astron Research Pvt. Ltd A novel transmucosal delivery system
NZ546873A (en) * 2003-10-24 2010-09-30 Immunaid Pty Ltd Method of analysing immune system cycling to monitor and/or treat diseases characterised by the production of regulator T cells
WO2005044240A2 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Dexcel, Ltd. Stable lansoprazole formulation
US20050095288A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 Andrx Labs, Llc Decongestant and expectorant tablets
EP1699458A4 (en) * 2003-12-30 2012-04-25 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL COMPOSITION
GB0330171D0 (en) * 2003-12-30 2004-02-04 Phoqus Pharmaceuticals Ltd Method and apparatus for the application of powder material to substrates
US20050181052A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-18 Patel Satishkumar A. Lansoprazole microtablets
CA2558535A1 (en) * 2004-03-03 2005-10-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
WO2005084649A1 (ja) * 2004-03-04 2005-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited 安定なカプセル剤
BRPI0509148B8 (pt) * 2004-03-22 2021-05-25 Abbott Products Gmbh composições farmacêuticas orais de produtos contendo lipase, em particular de pancreatina contendo tensoativos, seus usos e respectivos processos de fabricação
GB0407312D0 (en) * 2004-03-31 2004-05-05 Phoqus Pharmaceuticals Ltd Method and apparatus for the application of powder material to substrates
CA2566655C (en) * 2004-05-25 2013-04-16 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
AU2005257977A1 (en) * 2004-06-15 2006-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds
JP5563735B2 (ja) 2004-06-16 2014-07-30 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド Ｐｐｉ多回剤形
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
WO2006012536A2 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Ritter Andrew J Methods and compositions for treating lactose intolerance
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
ATE474603T1 (de) * 2004-09-20 2010-08-15 Ltb4 Sweden Ab Stabilisiertes leukotrien b4 (ltb4) pharmazeutikum
WO2006067599A2 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
US20090208575A1 (en) * 2005-01-03 2009-08-20 Lupin Limited Pharmaceutical Composition Of Acid Labile Substances
US20060165797A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-27 Pozen Inc. Dosage form for treating gastrointestinal disorders
EP1845982A2 (en) * 2005-02-02 2007-10-24 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions prepared by non-aqueous layering process
US20060210637A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Qpharma, Llc Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
WO2006111853A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Aurobindo Pharma Limited Stable solid dosage forms of acid labile drug
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7803817B2 (en) * 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US20070026071A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Qpharma, Llc Magnesium salt proton pump inhibitor dosage forms
JP5140586B2 (ja) 2005-07-29 2013-02-06 アボット プロダクツ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 滅菌パンクレアチン粉末の製法
NZ565960A (en) 2005-08-15 2012-03-30 Solvay Pharm Gmbh Controlled release pharmaceutical compositions for acid labile drugs
DE602006012346D1 (de) * 2005-08-15 2010-04-01 Solvay Pharm Gmbh Pharmazeutische zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung für säurelabile arzneimittel
US9198871B2 (en) * 2005-08-15 2015-12-01 Abbott Products Gmbh Delayed release pancreatin compositions
US11266607B2 (en) * 2005-08-15 2022-03-08 AbbVie Pharmaceuticals GmbH Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores
WO2007041790A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Jon Pty Limited Salts of proton pump inhibitors and process for preparing same
KR100591142B1 (ko) * 2005-11-04 2006-06-20 지엘팜텍 주식회사 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제
EP1785135A1 (en) 2005-11-10 2007-05-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation
AR057181A1 (es) * 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion
AU2006323245B2 (en) 2005-12-05 2011-03-03 Astrazeneca Ab New process for the preparation of esomeprazole non-salt form
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
WO2007074856A1 (ja) 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 口腔内崩壊性固形製剤の製造法
ZA200805706B (en) * 2005-12-28 2010-02-24 Takeda Pharmaceutical Controlled release solid preparation
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
WO2007080601A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-19 Jubilant Organosys Limited Stable pharmaceutical formulation of an acid labile compound and process for preparing the same
ES2533563T5 (es) 2006-01-27 2018-07-24 Adare Pharmaceuticals, Inc. Sistemas de suministro de fármacos que comprenden fármacos débilmente básicos y ácidos orgánicos
CN103211779B (zh) * 2006-01-27 2016-03-16 阿代尔制药股份有限公司 包含弱碱性选择性5-羟色胺5-ht3阻断剂和有机酸的药物递送系统
EP1983827A4 (en) 2006-02-01 2013-07-10 Stuart L Weg USE OF ANTIFUNGAL COMPOSITIONS FOR TREATING UPPER GASTROINTESTINAL CONDITIONS
CN101453993A (zh) 2006-04-03 2009-06-10 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
WO2007115305A2 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US10072256B2 (en) * 2006-05-22 2018-09-11 Abbott Products Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
ITMI20061024A1 (it) * 2006-05-25 2007-11-26 Eurand Pharmaceuticals Ltd Pellet a base di acido lipoico
EP2026768B1 (en) * 2006-06-01 2018-02-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
AR056062A1 (es) 2006-06-05 2007-09-19 Bago Sa Labor Composicion farmaceutica antiacida en forma de polvo, preparacion farmaceutica que la comprende y proceso para su preparacion
PL2046334T3 (pl) 2006-07-25 2015-02-27 Vecta Ltd Kompozycje i sposoby hamowania wydzielania kwasów żołądkowych z wykorzystaniem pochodnych małych kwasów dikarboksylowych w połączeniu z PPI
WO2008067037A2 (en) 2006-10-05 2008-06-05 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
ES2524556T3 (es) 2006-10-09 2014-12-10 Charleston Laboratories, Inc. Composiciones farmacéuticas
EP2081546A2 (en) * 2006-10-17 2009-07-29 Ranbaxy Laboratories Limited Multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds
EP2086543A2 (en) 2006-10-27 2009-08-12 The Curators of the University of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
US8352042B2 (en) * 2006-11-28 2013-01-08 The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Remote controls and ambulatory medical systems including the same
US20110174855A1 (en) * 2006-11-29 2011-07-21 Yakima Products, Inc. Vehicle top carriers
US9205094B2 (en) 2006-12-22 2015-12-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
PT2079445E (pt) * 2007-02-20 2016-02-29 Allergan Pharmaceuticals Internat Ltd Composições de enzimas digestivas estáveis
US20090117180A1 (en) * 2007-02-20 2009-05-07 Giovanni Ortenzi Stable digestive enzyme compositions
JP5228359B2 (ja) * 2007-04-12 2013-07-03 ニプロ株式会社 主薬粒子及びその製造方法ならびに口腔内崩壊錠
SI2152250T1 (sl) * 2007-05-07 2020-06-30 Evonik Operations Gmbh Trdne dozirne oblike, ki vsebujejo enterično oplaščenje s pospešenim sproščanjem zdravila
WO2009012393A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 The Curators Of The University Of Missouri Pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor and protein component
US8173158B2 (en) 2007-10-12 2012-05-08 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food
ITFI20070253A1 (it) * 2007-11-09 2009-05-10 Valpharma Internat S P A Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di ipp.
US20090130063A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-21 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
CA2905541C (en) 2008-01-09 2020-02-11 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
CA2716367C (en) 2008-02-20 2015-05-26 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
US8911787B2 (en) 2008-02-26 2014-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
WO2009109856A2 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Axcan Pharma Inc. Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
US20090263475A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Nagaraju Manne Dexlansoprazole compositions
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
CN102076330A (zh) * 2008-06-30 2011-05-25 默沙东公司 替卡格泮钾的固体剂量制剂
CA2724533C (en) * 2008-07-24 2014-07-29 Handa Pharmaceuticals, Llc Stabilized atypical antipsychotic formulation
JP2011530569A (ja) * 2008-08-11 2011-12-22 メファ・ゲーエムベーハー 特定の分離層を含むオメプラゾールの経口医薬製剤
DE102008045339A1 (de) 2008-09-01 2010-03-04 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutisches Pellet
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
CA2984935C (en) 2009-02-24 2021-01-12 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Prebiotic formulations and methods of use
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
HUE026456T2 (en) 2009-05-27 2016-05-30 Biotempus Ltd Procedure for curing diseases
WO2010151216A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
US20110003005A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Gopi Venkatesh Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions
WO2011006012A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions
JP2011037787A (ja) * 2009-08-13 2011-02-24 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd 塩基性薬物のｐＨに依存しない安定放出組成物
US20120141584A1 (en) * 2009-08-26 2012-06-07 Aptapharma, Inc. Multilayer Minitablets
EP2319504A1 (en) 2009-11-07 2011-05-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical solid dosage form
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
EP3202406A1 (en) 2010-04-28 2017-08-09 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Prebiotic formulations and methods of use
US20130202688A1 (en) * 2010-05-04 2013-08-08 Sunilendu Bhushan Roy Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
MX348118B (es) 2010-10-01 2017-05-26 Aptalis Pharma Ltd Formulaciones de pancrelipasa con recubrimiento enterico de baja potencia.
DE102010052847A1 (de) 2010-11-29 2012-05-31 Temmler Werke Gmbh Verfahren zur Herstellung einer PPI-haltigen pharmazeutischen Zubereitung
US9532952B2 (en) 2011-01-28 2017-01-03 Physician's Seal, LLC Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients
US8691275B2 (en) 2011-01-28 2014-04-08 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin compositions and related methods
US8808736B2 (en) 2011-02-11 2014-08-19 Zx Pharma, Llc Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods
US8911780B2 (en) 2011-02-11 2014-12-16 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
EP2672981B1 (en) 2011-02-11 2018-03-28 Zx Pharma, Llc Multiparticulate l-menthol formulations and related methods
DK2741766T3 (en) 2011-08-08 2016-01-11 Aptalis Pharma Ltd Process for dissolving solid compositions containing digestive enzymes
GB201117480D0 (en) * 2011-10-10 2011-11-23 Palikaras George Filter
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
CA2860231A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
KR102073578B1 (ko) 2012-03-19 2020-02-05 버크 인스티튜트 포 리서치 온 에이징 App 특이적 bace 억제제(asbi) 및 이의 용도
CA2881189A1 (en) 2012-08-07 2014-02-13 Buck Institute For Research On Aging Multi-component formulation for improving neurological function
CN102940611B (zh) * 2012-11-26 2017-02-22 康普药业股份有限公司 一种含有埃索美拉唑镁的肠溶片剂
CN102961356A (zh) * 2012-12-11 2013-03-13 山西云鹏制药有限公司 一种含奥美拉唑的蓝色肠溶片剂的制备方法
EP2945614B1 (en) 2013-01-15 2021-11-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant
EP2956443B1 (en) 2013-02-12 2019-09-25 Buck Institute For Research On Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
JP5934835B2 (ja) * 2013-03-08 2016-06-15 富士フイルム株式会社 腸溶性細粒及び医薬組成物
EP2988824B1 (en) 2013-04-23 2018-11-07 Zx Pharma, Llc Enteric coated multiparticulate composition with proteinaceous subcoat
EP3030257B1 (en) 2013-08-09 2020-02-19 Allergan Pharmaceuticals International Limited Digestive enzyme composition suitable for enteral administration
EP3082777A4 (en) * 2013-12-20 2017-06-21 9286-3620 Québec Inc. Protein-based enteric coating for oral dosage forms
CN104337788B (zh) * 2013-12-30 2016-05-11 成都迪康药业有限公司 埃索美拉唑钠肠溶制剂及其制备方法
CN104546786A (zh) * 2013-12-30 2015-04-29 四川迪康科技药业股份有限公司 奥美拉唑肠溶制剂及其制备方法
CN104337789B (zh) * 2013-12-30 2016-05-11 成都迪康药业有限公司 雷贝拉唑钠肠溶制剂及其制备方法
KR101658275B1 (ko) 2014-01-20 2016-09-20 대원제약주식회사 에스오메프라졸 함유 소형 의약정제
US20170216328A1 (en) 2014-04-04 2017-08-03 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for microbiome alteration
AU2015275860A1 (en) 2014-06-19 2016-11-03 Aptalis Pharma Ltd. Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
CA2936741C (en) 2014-10-31 2018-11-06 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
WO2016126625A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
AU2016294734B2 (en) * 2015-07-17 2021-01-28 BE Pharbel Manufacturing Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form
EP3117824A1 (en) * 2015-07-17 2017-01-18 BE Pharbel Manufacturing Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form
BE1024339B1 (fr) * 2016-07-01 2018-01-29 Be Pharbel Mfg Sa Microparticules multicouches libérant un composé pharmaceutiquement actif dans une forme pharmaceutique liquide
US20190240187A1 (en) * 2015-11-27 2019-08-08 Symrise Ag Oral preparations with omeprazole or pantoprazole
CA3010711A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 The Regents Of The University Of California Mesoporous silica nanoparticles with lipid bilayer coating for cargo delivery
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
EP3423041A4 (en) 2016-03-04 2019-09-11 Charleston Laboratories, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
CA3024067C (en) 2016-05-12 2024-04-09 Buck Institute For Research On Aging Compounds to promote normal processing of app
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
EP3292862A1 (en) 2016-09-07 2018-03-14 Sandoz Ag Omeprazole formulations
JP7521897B2 (ja) * 2017-03-31 2024-07-24 アキュラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 医薬品有効成分の自己調節放出のための方法及び組成物
CZ2017315A3 (cs) 2017-06-02 2018-12-12 Zentiva, K.S. Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy)
EP3642206A4 (en) 2017-06-23 2021-04-07 The Regents of The University of California IMPROVING THE CAPACITY OF GABA TO MODULATE IMMUNE RESPONSES
KR102227486B1 (ko) * 2017-06-30 2021-03-12 롯데정밀화학 주식회사 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
CA3088630A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Solarea Bio, Inc. Microbial compositions and methods for treating type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome
KR102080023B1 (ko) * 2018-01-29 2020-02-21 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR102006777B1 (ko) 2018-01-29 2019-10-08 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제
RU2694527C1 (ru) 2018-02-06 2019-07-16 Шмуэль Борис Левит Комбинация для регенеративной терапии больных сахарным диабетом 1 типа
CA3111795A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases
US11980647B2 (en) 2018-09-05 2024-05-14 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
KR102643707B1 (ko) 2019-01-22 2024-03-04 에오비안 파마슈티컬스, 인크. Mtorc 조절제 및 이의 용도
EP3986163A2 (en) 2019-06-19 2022-04-27 Solarea Bio, Inc. Microbial compositions and methods for producing upgraded probiotic assemblages
TW202126301A (zh) * 2019-10-04 2021-07-16 愛爾蘭商席歐拉斯製藥有限公司 小兒懸浮調配物
BR112022011295A2 (pt) * 2019-12-11 2022-09-06 Evonik Operations Gmbh Forma de dosagem para uso no tratamento ou na prevenção de uma doença
EP4072533A1 (en) * 2019-12-11 2022-10-19 Evonik Operations GmbH Dosage form comprising an alkaline agent and an enteric coating layer
ES2975442T3 (es) 2019-12-11 2024-07-05 Evonik Operations Gmbh Forma farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad
CN114569580B (zh) * 2020-12-02 2024-03-01 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂
CN114569579B (zh) 2020-12-02 2023-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂
ES2924573B2 (es) * 2021-03-18 2024-04-24 Aora Health S L Sistema de administracion en multiples sitios para administracion diferencial en el tracto gastrointestinal
CN112919975B (zh) * 2021-04-01 2022-02-11 山东爱福地生物股份有限公司 一种智能调控土壤酸碱度的有机肥的生产工艺
AU2022391767A1 (en) 2021-11-22 2024-07-04 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause
US20230190834A1 (en) 2021-12-21 2023-06-22 Solarea Bio, Inc. Immunomodulatory compositions comprising microbial entities
WO2023166488A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Revagenix, Inc. Broad spectrum aminoglycosides and uses thereof
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2540979A (en) * 1948-04-24 1951-02-06 Smith Kline French Lab Enteric coating
GB760403A (en) * 1952-10-16 1956-10-31 Abbott Lab Improvements in or relating to enteric coatings
DE1204363B (de) * 1963-09-10 1965-11-04 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneizubereitung, die ihren Wirkstoff erst im Ileum abgibt
DE1617615A1 (de) * 1966-05-03 1971-03-25 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von oral vertraeglichen festen Arzneimittelzubereitungen mit Resorptionsverzoegerung
GB1190387A (en) * 1966-05-24 1970-05-06 Green Cross Corp Enteric Coated Medicaments
DE2336218C3 (de) * 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
ZA743391B (en) * 1974-05-28 1975-08-27 A Warren Therapeutic products
JPS5157813A (en) * 1974-11-14 1976-05-20 Sankyo Co Ll dooba mataha sonojudotaiseizaino seiho
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
FR2471186A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4382091A (en) * 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
JPS58135806A (ja) * 1982-02-08 1983-08-12 Nippon Kayaku Co Ltd 多層コ−チング製剤
JPS5920219A (ja) * 1982-07-26 1984-02-01 Shin Etsu Chem Co Ltd 腸溶性コ−テイング製剤の製造方法
DE3233764C2 (de) * 1982-09-11 1987-05-07 R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach Verfahren zur Herstellung oraler Dosierungseinheiten
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
JPS6019715A (ja) * 1983-07-12 1985-01-31 Nisshin Flour Milling Co Ltd 安定なイソカルボスチリル製剤
DE3586600T2 (de) * 1984-02-10 1993-02-18 Benzon Pharma As Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend.
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
US4685919A (en) * 1985-03-14 1987-08-11 Ngk Spark Plug Co., Ltd. Artificial joint
JPS62277322A (ja) * 1986-02-13 1987-12-02 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production

Also Published As

Publication number Publication date
CN1020852C (zh) 1993-05-26
LV5760A4 (lv) 1996-12-20
AU601974B2 (en) 1990-09-27
JP5069807B2 (sl) 1993-10-01
EP0567201A3 (en) 1995-06-07
LT3699B (en) 1996-02-26
IE871107L (en) 1987-10-30
GR3020734T3 (en) 1996-11-30
SG154294G (en) 1995-03-17
IS1917B (is) 2004-03-15
NO174239C (no) 1994-04-06
DK215887A (da) 1987-10-31
LV10357A (lv) 1995-02-20
PL151631B1 (en) 1990-09-28
EP0247983B1 (en) 1993-01-07
FI90393B (fi) 1993-10-29
YU46192B (sh) 1993-05-28
YU68187A (en) 1988-12-31
IS3221A7 (is) 1987-10-31
GR890300058T1 (en) 1989-06-22
CA1292693C (en) 1991-12-03
ES2091971T3 (es) 1996-11-16
PH25701A (en) 1991-09-18
NO174239B (no) 1993-12-27
HRP920854B1 (en) 1998-12-31
PL265416A1 (en) 1988-07-21
GR3007434T3 (sl) 1993-07-30
DE3783394D1 (de) 1993-02-18
EP0247983A2 (en) 1987-12-02
EP0496437A2 (en) 1992-07-29
KR870009717A (ko) 1987-11-30
ATE184482T1 (de) 1999-10-15
GB2189698A (en) 1987-11-04
FI871913A (fi) 1987-10-31
EP0567201A2 (en) 1993-10-27
HK135294A (en) 1994-12-09
ES2135443T3 (es) 1999-11-01
DE247983T1 (de) 1990-09-27
PT84785B (pt) 1989-12-29
IE61416B1 (en) 1994-11-02
LV5760B4 (lv) 1997-06-20
ATE140387T1 (de) 1996-08-15
DE3751860D1 (de) 1996-08-22
DK169988B1 (da) 1995-04-24
CN87103284A (zh) 1987-11-11
NO871790L (no) 1987-11-02
ES2006457T3 (es) 1994-01-01
RU1820837C (ru) 1993-06-07
EP0567201B1 (en) 1999-09-15
JP2740993B2 (ja) 1998-04-15
HUT43954A (en) 1988-01-28
ES2006457A4 (es) 1989-05-01
HK52897A (en) 1997-05-02
HRP920854A2 (en) 1994-10-31
ATE84215T1 (de) 1993-01-15
PT84785A (en) 1987-05-01
EP0496437B1 (en) 1996-07-17
IL82911A (en) 1991-06-30
FI871913A0 (fi) 1987-04-29
DE3783394T2 (de) 1993-05-06
FI90393C (sv) 1994-02-10
DZ1077A1 (fr) 2004-09-13
ZA872378B (en) 1987-12-30
JPH05294831A (ja) 1993-11-09
LV10357B (en) 1996-04-20
EP0247983A3 (en) 1988-10-19
AR240250A1 (es) 1990-03-30
GR3032101T3 (en) 2000-03-31
RU2095054C1 (ru) 1997-11-10
AU7191287A (en) 1987-11-05
US4786505A (en) 1988-11-22
EP0496437A3 (en) 1992-09-02
GB8610572D0 (en) 1986-06-04
DK215887D0 (da) 1987-04-28
HU196708B (en) 1989-01-30
KR910004579B1 (ko) 1991-07-06
NZ220096A (en) 1990-04-26
LTIP1683A (en) 1995-07-25
DD273197A5 (de) 1989-11-08
JPS62258320A (ja) 1987-11-10
DE3751860T2 (de) 1996-11-21
NO871790D0 (no) 1987-04-29
CY1810A (en) 1995-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI8710681A8 (en) Process for obtaining new pharmaceutic substance for oral use
JP3665334B2 (ja) 新規な医薬処方物
AU603568B2 (en) Pharmaceutical formulations of acid labile substances for oral use
ZA200103336B (en) Pharmaceutical formulation comprising omeprazole.
JP2003502359A (ja) 新規製剤
CZ379596A3 (en) Novel oral pharmaceutical preparation containing omeprazol magnesium salt
JPH0624962A (ja) 腸溶徐放性製剤
JP7541617B2 (ja) 腸溶性ペレット及びその製造方法並びにそれを含む製剤
CN100431526C (zh) 一种酸敏感型药物的快速崩解片剂
HRP920855A2 (en) Pharmaceutical formulations of acid labile substances for oral use
JPH10504288A (ja) オメプラゾールのマグネシウム塩を含有する新規な経口医薬処方物

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date