HU196708B - Process for producing pharmaceutical composition comprising omeprazol and suitable for treating deseases of the digestive system - Google Patents

Process for producing pharmaceutical composition comprising omeprazol and suitable for treating deseases of the digestive system Download PDF

Info

Publication number
HU196708B
HU196708B HU871948A HU194887A HU196708B HU 196708 B HU196708 B HU 196708B HU 871948 A HU871948 A HU 871948A HU 194887 A HU194887 A HU 194887A HU 196708 B HU196708 B HU 196708B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
omeprazole
alkaline
coating
pellets
core
Prior art date
Application number
HU871948A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43954A (en
Inventor
Kurt I Loevgren
Ake G Pilbrant
Mitsuru Yasumura
Satoshi Morigaki
Minoru Oda
Naohiro Ohishi
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26290693&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU196708(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of HUT43954A publication Critical patent/HUT43954A/hu
Publication of HU196708B publication Critical patent/HU196708B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya új, stabil, omperazolt tartalmazó emésztőrendszeri bántalmak kezelésére alkalmas perorális gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozó eljárás.
Az EP-A1-0 005 129-es számú szabadalmi leírásból ismert az omeprazol, azaz az 5-metoxi-2- [ (/4-metoxi-3,5-<linietil-2-piridjnil/-metil)-szu]finil } -1H-benzitnidazol, mint a gyomorsav elválasztás hatékony gátlója. Az omeprazol erőteljesen gátolja a gyomornedv elválasztását (Láncét, Nov 27, 1982, p. 1223 — 1224) és felhasználható gyomor- és nyombélfekélyek kezelésében. Az omperazol azonban savas vegyhatású vagy semleges közegben könnyen lebomlik/átalakul. Az omeprazol felezési ideje — vizes oldatokban, 4 nél kisebb pH-értékekpél — rövidebb 10 percnél. A lebomlási reakció semleges pH-értékeknél, például pH = 7-en is gyorsan végbemegy - az omeprazol felezési ideje körülbelül 14 óra, míg magasabb pH-értékeknél stabilitása az oldatban sokkal jobb (Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985 20/2uppl. 108/ p. 113-120). A stabilitási tulajdonságok szilárd forma esetén is hasonlók. Az omeprazol lebomlását savas vegyhatású vegyületek katalizálják, lúgos vegyhatású vegyületekkel alkotott keverékekben azonban az omperazol stabilizálódik Az omeprazol stabilitását a nedvességtartalom és a szerves oldószerek is befolyásolják.
Az omperazol stabilitású tulajdonságairól elmondottak alapján nyilvánvaló, hogy az omperazol orális adagolási formáját védeni kell a savas vegyhatású gyomornedvvel való érintkezéstől annak érdekében hogy lebomlás nélkül érje el a vékonybelet.
Humán farmakológiai vizsgálatok során azt tapasztalták, hogy a gyógyszerészeti adagolási formából történő omeprazol hatóanyag leadási sebesség befolyásolhatja az omeprazolnak a vérkeringésbe történő felszívódásának mértékét (Pilbrant and Cederberg, Scand J. Gastroenterology. 1985, 20 (suppl. 108) p. 113-120). A biológiailag teljes mértékben hasznosítható omperazol adagolási formának az aktív hatóanyagot gyorsan kell a gyomor-bélcsatomaproximális részében leadnia.
Annak érdekében, hogy olyan omeprazol adagolási formát nyerjünk, mely meggátolja az omeprazolnak a savas gyomomedwel való érintkezését, a magokat enteroszolvens bevonattal kell ellátni. A szokásos enteroszolvens bevonatok azonban savas vegyhatású vegyületekből készülnek. Ha ilyen hagyományos enteroszolvens bevonattal látjuk el az omeprazolt. az gyorsan lebomlik a savval való direkt vagy indirekt érintkezés következtében, ami azt eredményezi, hogy a készítmények az idő előrehaladtával erősen elszfntelenednek és veszítenek omeprazol tartalmukból.
A tárolási stabilitás növelése érdekében az omperaz.olt tartalmazó magoknak lúgos vegyhatású összetevőket is kell tartalmazniuk. Amikor az ilyen lúgos magot valamilyen szokásos enteroszolvens bevonó polimer - mint például cellulóz-acetát-ftalát — bizonyos mennyiségével látjuk el, ez nemcsak a bevonat és a magokban levő aktív hatóanyag feloldódását teszi lehetővé a vékonybél felső részében, hanem az enteroszolvens bevonaton keresztül a magokba irányuló bizonyos víz- és gyomomedv-diffuziót is biztosít a vékonybélbe történő kiürülését megelőzően. Az átdiffundált víz vagy gyomornedv feloldja a magnak az enteroszolvens bevonat-réteg közvetlen közelében lévő részeit, és a bevont adagolási forma belsejében lúgos oldatot képez. Ez a lúgos oldat kölcsönhatásba lép az enteroszolvens bevonattal, és véglegesen feloldja azt.
Pilbrant és Cederberg a fent idézett közleményben (Scand. J. Gastroenterology 1985, 2Oo(supply. 108) p. 113-120). Az omeprazolnak egy enteroszolvens bevonatú adagolási formájáról számol be. A közlemény egy hagyományos bélben oldódó bevonatú adagolási formát ír le, és megállapítja, hogy annak tárolási stabilitású elfogadható, klinikai vizsgálatok céljára. Később azt tapasztalták, hogy ezen adagolási forma stabilitása nem felelt meg a forgalmazott gyógyszerészeti adagolási formák iránt támasztott köve telményeknek.
Hagyományos omeprazol készítmény előállításakor a stabilitás nem kielégítő, különösen a nedvességgel szembeni ellenállás tekintetében, és ezért speciális nedvesség-biztos csomagolást alkalmaznak, ezen problémáknak a minimálisra csökkentése érdekében. Ez azonban nem biztosít megfelelő megoldást - a jelenlegi gyógyszerelosztási rendszerben, továbbá növeli a költségeket is. E körülmények között tehát igény van új, jobb stabilitású omeprazol-készítmények kifejlesztésére.
A DE-Al-3O46-559-es számú szabadalmi leírás eljárást ismertet az adagolási forma bevonására. Először az adagolási formát egy mikrokristályos cellulózt tartalmazó, vízben oldhatatlan bevonattal látják el, majd egy második, bélben oldódó bevonattal, olyan adagolási forma előállítása céljából, mely az aktív hatóanyagot a vastagbélben bocsájtja ki. Ezen előállítási eljárás nem biztosítja az omeprazol kívánt hatóaiyagieadását a vékonybélben.
Az (JS-A-2-540 979-es számú szabadalmi leírás olyan bélben oldódó bevonatú, perorális adagolási formát ismertet, amelynél az enteroszolvens bevonatot egy második és/vagy első, vízben oldhatatlan ,viasz” réteggel kombináljuk. Ezen előállítási eljárás nem alkalmazható az omperazolt tartalmazó magokra mivel olyan anyagok, mint például a cellulóz-acetát-ftalát (CAP) és az omeprazol közvetlen érintkezése az omeprazol lebomlását és elszíntelenedését okozza
A DE-B2-23 36 218 számú szabadalmi leírás eljárást ismertet olyan dialízis-membrán előállítására, mely egy vagy több hagyományos enteroszolvens bevonó polimer, valamint egy vagy több oldhatatlan cellulózszármazék keverékéből áh. Az ilyen membrán nem nyújt megfelelő védelmet az omeprazol számára a gyomomedvben.
A DE-A1-1- 204 363-as számú szabadalmi leírás háromrétegű bevonat készítésére vonatkozó eljárást ismertet. Az első réteg gyomomedben oldódó, bélnedvben azonban oldhatatlan. A második pH-tól függetlenül oldható vízben, a harmadik réteg pedig enteroszolvens bevonat. Ezen eljárás éppúgy, minta a DE-A1 617 615-ös számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárás olyan adagolási formát eredményez, amely gyomomedvben nem, bélnedvben pedig csak lassan oldódik. Ilyen eljárások nem alkalmazhatók omeprazol esetében, amelynél gyors hatóanyagleadásra van szükség a vékonybélben.
A DE-A1 12 04 363-as számú szabadalmi leírás olyan 3 rétegű bevonatot ismertet, amely a gyógy-21 szernek az ileuniben való leadását biztosítja. Ez kívül esik a találmány által kitűzött célokon.
A GB-A-1 485 676-os számú szabadalmi leírás eljárást ismertet olyan készítmény előállítására, mely pezseg a vékonybélben, ami olyan mag enterszolvens bevonattal való ellátásával érhető el, mely az aktív hatóanyagot és valamilyen pezsgő rendszert
- azaz egy karbonát és/vagy bikarbonát-só és egy gyógyszerészetileg elfogadható sav kombinációját
- tartalmaz. Ezen előállítási mód nem alkalmazható omeprazolt tartalmazó gyógyszerészeti adagolási forma esetében, mivel valamilyen sav és az omeprazol érintkezése a magokban azt eredményezné, hogy az omeprazol lebonilana.
A WO 85/03436-os számú szabadalmi leírás olyan gyógyszerkészítményt ismert, amelyben az állandó pfi és az állandó diffúziós sebesség fenntartása céljából például pufferoló összetevőkkel, azaz nqtrium-dihidrogén-foszfáttal összekevert aktív hatóanyagokat tartalmazó magokat egy első, a diffúziót szabályozó bevonattal látják el. Ezen eljárás nem alkalmazható omeprazol esetében, amelynél gyors hatóanyagleadást kívánnak elérni a vékonybélben. Az enreroszolvens bevonatnak a magokra történő közvetlen alkalmazása szintén károsan befolyásolná az ilyen, omeprazolt tartalmazó adagolási formát tárolási stabilitását.
A találmány tárgya olyan enteroszolvens bevonatú, omeprazolt tartalmazó adagolási forma előállítása, mely ellenálló a savas közegben történő oldódással szemben, semleges és lúgos közegben gyorsan oldódik, és hosszú időn át tartó tárolás során megfelelő stabilitást mutat. Az új adagolási formát a következő módon jellemezhetjük. Az alkalikus vegyületekkel összekevert, omeprazolt vagy az omeprazol valamilyen lúgos vegyülettel tetszés szerint összekevert alkalikus sóját tartalmazó magokat két vagy több réteggel vonjuk be, miáltal az első réteg/rétegek vízben oldható/ak vagy vízben gyorsan szétesnek és nem-savas, egyébként semleges, gyógyszerészetileg elfogadható hatóanyagokból állnak. Ezen első réteg/ ek választja/választják el a lúgos maganyagot a külső rétegtől, azaz a bélben oldódó bevonattól. A végleges, enteroszolvens bevonatú adagolási formát megfelelő módon kezeljük, a víztartalom igen alacsony sz.intre való csökkentése céljából annak érdekében, hogy biztosítsuk az adagolási forma megfelelő stabilitását a hosszú tárolás során
A találmány részleteit a következőkben ismertetjük:
Magok
Az. omeprazolt semleges, előnyösen vízben oldódó, hagyományos gyógyszerészeti összetevőkkel keverjük össze annak érdekében, hogy a végleges keverékben elérjük az omeprazol előnyös koncentrációját, továbbá egy lúgos vegyhatású, egyébként semleges, gyógyszerészetileg elfogadható anyaggal (vagy anyagokkal) mely/ck/ valamennyi otnperazol részecske pH = 7-nél előnyösen pll = 8-nál - nem alacsonyabb „mikro-pH''-t hoz(nak) létre, amikora keverék részecskéihez víz adszorbeálódik vagy amikor a keverékhez kis mennyiségekben vizet adunk. Ezen anyagokat — bár nem kizárólag - a következők közül választjuk a foszforsav, a szénsav, a citromsav vagy már megfelelő gyenge szervetlen vagy szerves savak nátrium-, kálium-, kálcium-, magnézium-, és alumínium-sói, az antacid készítményekben általában használt anyagok mint pl. az alumínium·, kálcium- és magnézium-hidroxid magnézium-oxid vagy olyan összetett vegyületek, mint például az
A12O3 . 6 MgO . C02 . 12H2O, (Mg^iyOH/jó-C03 · 4H2O), MgO. A12O3.2SiO2 . nH-jO vagy hasonló vegyületek, szerves pH-pufferoló anyagok, mint például a trisz-hidroxi-metil-amino-metán vagy más hasonló, gyógyszerészetileg elfogadható pH-pufferoló anyagok. A stabilizáló, magas pH-érték a porkeverékben az omeprazol valamilyen lúgos vegyhatású sójának alkalmazásával is elérhető, amilyenek az omeprazol nátrium-, kálium-, magnézium-, kálcium- vagy egyéb sói - melyeket például az EP-A2-124 495-ös számú szabadalmi leírás ismertet — , önmagukban vagy valamilyen - a fentiekben ismertetett - szokásos pufferoló anyaggal kombinálva.
A porkeveréket ezután kis szemcsékké, azaz labdacsokká vagy tablettákká alakítjuk, hagyományos gyógyszerészeti eljárások segítségével. A labdacsokat, tablettákat, illetve zselatinkapszulákat a további eljárás során mint magokat használtuk fel.
Elválasztó réteg
Az omeprazolt tartalmazó, lúgos vegyhatású magokat el kell választani a szabad karboxil-csoportokat tartalmazó, enteroszolvens bevonatú polimer(ek)től, különben az omeprazol lebomlását/elszíntelenedését okozzák a bevonási eljárás, illetve a tárolás során. Az alapbevonat-réteg — a továbbiakban elválasztó réteg - pH-pufferoló zónaként is szolgál, melyben a kívülről befelő, a lúgos mag felé diffundáló hidrogén-ionok reakcióba léphetnek, a lúgos mag felől a bevont részecskék felülete felé diffundáló hidroxil-ionokkal. Az elválasztó réteg pH-pufferoló tulajdonságai tovább erősíthetők azáltal, ha a rétegbe olyan anyagokat juttatunk, melyeket az antacid készítményekben általában alkalmazott vegyületek csoportjából választunk, azaz például magnézium-oxid, -hidroxid vagy -karbonát, alumínium· vagy kálciuni-hidroxid, -karbonát vagy szilikát, összetett alumínium/magnézium vegyületek, mint például az
A12O3 óMgO . CO212H2O, (Mg6Al2/OH/16CO3. MgO . A12O3.2 SiO2 . nH20 vagy hasonló vegyületek, illetve más, gyógyszerészetileg elfogadható pH-pufferoló anyagok, amilyenek például a foszforsav, a citromsav vagy más megfelelő, gyenge szervetlen vagy szerves savak nátrium-, kálium-, kálcium-, magnézium- és alumínium-sói.
Az elválasztó réteg egy vagy több, vízben oldható, semleges, tetszés szerint pH-pufferoló anyagokat tartalmazó rétegből áll.
Az elválasztó réteget/rétegeket a magokra - a labdacsokra vagy tablettákra - felvihetjük megfelelő drazsirozóüstben vagy fluidizált katalizátorágyban végzett hagyományos bevonási eljárások segítségével, bevonó oldatként vizet és/vagy hagyományos szerves oldószereket alkalmazva. Az elválasztó réteg anyagát a gyógyszerészetileg elfogadható, vízben oldódó.
filmbevonatként alkalmazható semleges vegyületek vagy polimerek közül választjuk, amilyen például a cukor, a poli-etilén-glikol, a poli-vinil pinolidon,. a poli-vinil-alkohol, a hidroxi-propil-cellnlóz, a metil-elelulóz, a hidroxi-metil-cellulóz, a huiroxi-propil-metil-cellulóz, a poli-vinil-acetál-dietil-amino-acetát és hasonlók. Az elválasztó réteg vastagsága 2jum-nél nem kevesebb, kis gönibalakú labdacsok -esetén előnyösen nem kisebb 4 /im-nél, tabletták esetén előnyösen nem kisebb lO/un-nél.
Tabletták esetében a bevonat készítésének egy másik módját alkalmazhatjuk, száraz drazsirozási eljárás segítségével. Először az omeprazolt tartalmazó tablettát a fent leírtak szerint préseljük. E tabletta köré megfelelő tablettázógép segítségével—egy másik réteget préselünk. A külső, elválasztó réteggyógyszerészetileg elfogadható, vízben oldódó, vagy vízben gyorsan széteső tabletta-kötőanyagokból áll. Az elválasztó réteg vastagsága nem több I mm-nél. Az elválasztó rétegbe a szokásos lágyftószereket, festékeket, titánium-dioxid talkumot és más adalékanyagokat is helyezhetünk.
A zselatin-kapszulák esetében maguk a zselatinkapszulák képezik az elválasztó réteget.
Enteroszolvens bevonó réteg
Az enteroszolvens bevonó réteget az alapbevonattal ellátott magokra hagyományos bevonási eljárásokkal, például drazsirozóüstben vagy fluidizált katalizátorágyban végzett bevonási eljárással visszük fel, polimerek vizes és/vagy megfelelő szerves oldószerben készített oldatának vagy az említett polimerek latex szusz.penziójának felhasználásával. Az enteroszolvens bevonó polimer lehet például cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propii-metil-cellulóz-ftalát, poli-vinil-acetát-ftalát, karboxi-metil-etil-cellulóz, kopolimerizált metakrilsav/metakrilsav-metilészterek, mint például az Eudragit* L 12,5 vagy az EudragitR L 100 (Röhrn Pharma) márkanéven ismert vagy hasonló enteroszolvens bevonat készítésére használt vegyületek. Az enteroszolvens bevonat készíthető vizes alapú polimer diszperziók felhasználásával is, mint például az Aquateric (FMC Corporation), az Eudragit L 100-55 (Rohm Pharma) és a Coating CE 5142 (BASF). A bélben oldódó bevonó réteg tartalmazhat tetszés szerint valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható lágyítószert, amilyen például a cetaηοΐ,^ι triacetin. a citromsav-észterek, például a CitroflexK (Pfizer) márkanéven ismert, tovább ftálsav-észicreket, dibutil-szukcinátot vagy hasonló lágyítószereket. A lágyítószer optimális mennyiségét általában minden egyes enteroszolvens bevonó polimer(ek) csel én megállapítják, és az általában a bélben oldódó bevonó polirucr(ek) 1-20%-ának megfelelő nagyságrendbe esik. Diszpergálószerek, mint például a színezékek és festékek is helyezhetők az enteroszolvens bevonó rétegbe.
A találmány szerinti speciális készítmény tehát olyan magokból áll, melyek valamilyen lúgos vegyliatású vcgyülettel összekevert omperazolt tartalmaznak, vagy pedig olyan magokból, melyek az omperazol valamilyen alkalikus sóját és egy lúgos vegybalású vegyület tetszés szerinti keverékét tartalmazzák. A lúgos vegyhatásű maganyag és/vagy az aktív összetevő azaz az omeprazol valamilyen lúgos sója, növeli az omeprazol stabilitását. A vízben szuszpendált magok olyan oldatot vagy szuszpenziót alkotnak, melyek pH-ja magasabb azon oldat pH-jánál, melyben az enteroszolvens bevonásra használt polimer éppen oldható. A magokat semleges vegyhatásű, vízben oldódó vagy vízben gyorsan széteső, tetszés szerint valamilyen pH-pufferoló anyagot tartalmazó bevonattal látjuk el, mely elválasztja a lúgos magot az enteroszolvens bevonattól. Enélkül az elválasztó réteg nélkül a gyomorsavval szembeni ellenállás ideje túlságosan rövid, és így az adagolási forma tárolási stabilitása elfogadhatatlanul kicsi lenne. Az alapbevonattal ellátott adagolási formát végül enteroszolvens bevonattal látjuk el, mely az adagolási formát savas közegben oldhatatlanná teszi, semleges vagy lúgos közegben azonban — amilyenek például a vékonybél proximális részén, az előnyös feloldódási helyen található folyadékok — gyorsan szétesik/ fidoldódik.
Végleges adagolási forma
A végleges adagolási forma lehet enteroszolvens bevonatú tabletta vagy kapszula, vagypedig — az enteroszolvens bevonatú labdacsok esetén — lehettek kemény zselatin-kapszulákba vagy tasakokba adagolt labdacsok, vagypedig tablettákká alakított labdacsok. A tárolás alatt hosszú ideig fennmaradó stabilitás szempontjából lényeges, hogy az omeprazolt tartalmazó végleges adagolási forma (enteroszolvens bevonatú tabletták, kapszulák vagy labdacsok) víztartalmát alacsonyan-előnyösen 1,5 tömeg% alatt — tartsuk. Következésképpen, az enteroszolvens bevonatú labdacsokkal megtöltött kemény zselatinkapszulákat tartalmazó, végleges kiszerelési forma előnyösen valamilyen szárítószert is tartalmaz, mely olyan szintre csökkenti a zselatin-burok víztartalmát hogy a kapszulákba töltött, enteroszolvens bevonatú labdacsok víztartalma nem haladja meg az 1,5 tömeg%-ot.
Eljárás
A perorális adagolási forma előállítására vonatkozó eljárás képezi a találmány tárgyát. A magok létrehozása után azokat először az elválasztóréteggel, majd az enteroszolvens bevonó réteggel látjuk el. A bevonást a fent leírtak szerint végezzük.
A találmány szerinti készítmény különösen előnyös a gyomorsav elválasztás csökkentésére és/vagy gasztrointesztinális sejtvédő hatás biztosítására. Naponta egyszer vagy néhány alkalommal adagoljuk. Az aktív hatóanyag jellemző napi dózisa változó és különböző tényezők, — mint például a betegek egyéni igénye, az adagolás módja és a betegség — függvénye. A dózis általában a napi 1-400 mg aktív hatóanyag tartományba esik.
, A találmányt a továbbiakban annak példaképpen! kiviteli alakjai segítségével ismertetjük részletesebben.
1. példa
A különböző magnézium-vegyületek hatását vizsgáltuk enteroszolvens bevonatú tabletták formájában. A tabletta-magokat először ismert eljárások segítségével előállítottuk, az 1. táblázatban felsorolt készítményeknek megfelelően. Ezt követte az elválasztó rétegek és az enteroszolvens bevonE rétegek alkalmazása, amint az a 2. táblázatban látható.
196 708
1. táblázat
Tabletta-mag készítmények (mg)
A készítmény száma 1 2 3 4 5 6 7
Omepraz.ol 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 Ϊ 5,0
Laktóz l?4,0 119,0 119,0 119,0 118,8 118,5 119,0
Hidroxi-propil-cellulóz (alacsonyan szubsztituált) 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Hi drox i-p r opil-cél lulóz 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Talkum 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Na2HPO4 -- 15,0 - - 0,2 - -
Nátrium-lauril-szulfát — — __ 0,5 —
MgO - - 5,0 - - - -
Mg(0H)2 - - - 15,0 15,0 15,0 -
Szintetikus hidro-talcit (A12O3.6MgO . CO2 . 12H2O) - - - - - - 15,0
összesen: 160,0 160,0 160,0 160,0 160,0 160,0 160,0
2. táblázat
Bevonat készítmények (mg)
A készítmény száma I II III IV
Elválasztó réteg (belső):
Hidroxi-propil-cellulóz - 2,0 2,0 2,0
Magnézium-hidroxid — — 0,3 —
Szintetikus hidrotalcit - — — 0,3
Elválasztó réteg (külső): Hidrox i-p ropil-cellulóz: Enteroszolvens bevonó - 2,0 2,0 2,0
réteg: Hídroxi-propil-metil- 7,0
-cellulóz-ftaiát 7,0 7,0 7,0
Cetil-alkohol 0,5 0,5 0,5 0,5
Az így kapott tablettákat nyitott formában tároltuk, úgynevezett gyorsított körülmények között, azaz 40nC-ban, 75%-os relatív páratartalom mellett, és megfigyeltük az idő előrehaladtával fellépő külső elváltozásokat. E körülmények közötti 6 hónapos tárolás megfelel 3 évi, normális hőmérsékleten végzett tárolásnak. Ez. azt jelenti, hogy a gyakorlati alkalmazás szempontjából megfelelően magas stabilitás biztosítható, ha az említett körülmények között a gyógyszer körülbelül 1 hétig intakt marad. Az cred35 niényeket a 3. táblázat összegezi. Amint a táblázatból látható, jelentős stabilizáló hatás érhető el, ha a belső elválasztó réteg valamilyen magnézium-vegyületet tartalmaz.
196 703
3. táblázat
Stabilizáló hatás (A készítmények külső megjelenési formája)
Bevonó réteg 1 2 3 Maganyag 4 5 6 7
A vizsgálat kezdetén C A A A A A A
I 60°C: 7 nap múlva E D C C C C D
40°C, 75%, RP, 7 nap múlva F E B B B B E
A vizsgálat kezdetén A A A A A A A
II 60°C, 7 nap múlva E B A A A A C
40°C, 75%, RP, 7 nap múlva E D A A A A D
A vizsgálat kezdetén A A A A A A A
III 60°C, 7 nap múlva B A A A A A A
40°C, 30 nap múlva A A A A A A A
40°C, 75%, RP, 15 nap múlva B A A A A A A
A vizsgálat kezdetén * A A A A A A A
IV 60°C, 15 nap múlva B A A A A A A
40°C, 30 nap múlva A A A A A A A
40°C, 75%, RP, 15 nap múlva B A A A A A A
A: fehér, B: barnásfehér, C: halvány barna, D: világosbarna, E: barna, F: sötétbarna, RP: relatív páratartalom.
A fenti táblázatban szereplő egyetlen A-ként (fehér) értékelt minta sem mutatott elszíntelenedést, még egyenetlen felszíneken sem. A B-ként értékelt (barnásfehér) minták kevés változást mutattak külső megjelenésükben, bár egyenetlen felszíneken kis elszíntelenedés megfigyelhető volt.
A 4. táblázat az 1. példa szerinti omeprazol készítménnyel végzett stabilitási vizsgálat eredményét mutatja be (4-IV. készítmény). A készítményt zárt üvegpalackban, szobahőmérsékleten tároltuk a megadott időtartamon keresztül. Nyilvánvalóan látható, hogy szokatlanul nagy stabilitású készítményeket állítottunk elő.
4. táblázat
Az enteroszolvens bevonatú omeprazol készítmények stabilitása (4-IV. számú tabletták)
Tárolási időszak Külső megjelenés Omeprazol tartalom %
A vizsgálat kezdetén fehér 100,0
1 év szobahőmérsékleten fehér 99,9
2 év szobahőmérsékleten fehér 100,0
2. példa
Be nem vont tabletták
(Mannit por 16 150 g
1.< Vízmentes laktóz 800 g
Hidroxi-propil-cellulóz 600 g
Mikrokristályos cellulóz 400 g
Omeprazol 2 000g
II. Nátrium-lauril-szulfát 50 g
Dinátrium-hidrogén- -
foszfát 80 g
Desztillált víz 4 400g
v
A száraz alkotórészeket (I) előre összekevertük egy keverőberendezésben. A szuszpendált omeprazolt tartalmazó granulációs folyadék (II) hozzáadása után a masszát nedvesen kevertük a megfelelő állat (konzisztencia) eléréséig. A nedves masszát keresztül35 préseltük egy préselőberendezésen, és labdacsokká alakítottuk (szferonizáltuk). A labdacsokat szárítottuk, és megfelelő részecskenagyságú tartományokba soroltuk őket.
Alapbevonattal ellátott labdacsok
Be nem vont omeprazolt labdacsok 6 000 g
III. Hidroxi-propil-metil-cellulóz 240 g
Desztillált víz 4 800 g
A polimer oldatot (III) rápermeteztük a be nem vont labdacsokra, fluidizált katalizátorágyban. A szórópisztolyokat a fluidizált katalizátorágy felett helyeztük el.
Enteroszolvens bevonatú labdacsok
Alapbevonattal ellátott labdacsok 500 g
Hidroxi-propil-cellulóz-ftalát 57 g
ÍVJ Cetil-alkohol 3 g
Aceton 540 g
Etanol 231 g
A polimer oldatot (IV) az alapbevonattal ellátott 55 labdacsokra fluidizált katalizátorágyban, felette elhelyezett szórópisztoly segítségével permeteztük rá. 0.5%-os víztartalomig való szárítás után az enteroszolvens bevonatú labdacsokat osztályoztuk, és kemény zselatin-kapszulákba töltöttük, 225_mg-os mennyiségben, ami 20 mg omeprazolnak felel meg.
30 kapszulát helyeztünk légmentesen lezárt tartályok-61 ba, szárítószerrel együtt.
3. példa
Ezen példa azt mutatja be, hogy a polimerek széles skálája használható fel alap bevonat-rétegként, például a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a hidroxí-propil-cellulóz, a poli-vinil-pirrolidon, a poli-etilén-glikol, a poli-vinil-alkoholok.
Be nem vont labdacsok Mamiit por Vízmentes laktóz
1. Hidroxi-propil-eellulóz Mikrokristályos cellulóz
Otnperazol Nátrium-lauril-szulfát
IIÁDinátrium-hidrogén-foszfát Desztillált víz
A be nem vont labdacsokat a 2. szerint állítottuk elő.
620 g 80 g 60 g 40 g
200 g 1,0 g
9,3 g
515 g példában leírtak
Alapbevonattal ellátott labdacsok
ÍBe nem volt omeprazol labdacsok 500 g
HPoli-vinil-pirrolidon 20 g (Etanol 400 g (Az alapbevonatta] ellátott labdacsokat a 2. példában leírtak szerint állítottuk elő.
Enteroszolvens bevonatú labdacsok
Alapbevonattal ellátott labdacsok 500 g
Hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát 45 g
IV) Cetil-alkohol 5 g
Aceton 219 g
Etanol 680 g
Az enteroszolvens bevonatú labdacsokat a 2. példában leírtak szerint állítottuk elő.
4. példa
Be nem vont labdacsok
Mamiit por 1 610 g
Vízmcn tes laktóz 80 g
I. lllidroxi-propil-cellulóz 60 g
Mikrokristályos cellulóz 40 g (Omeprazol ÍPluronic F68
ÍDinátrium-hidrogén-foszfát (Desztillált víz A be nem vont labdacsokat a 2. példában leírtak szerint állítottuk elő.
200 g 10g g 450 g
Alapbcvonattal ellátott labdacsok
He nem vont labdacsok 500 g
Ilii Poli-vinil-pirrolidon 30 g [Etanol 400 g
Az alapbevonattal ellátott labdacsokat a 2. példában leírtak szerint állítottuk elő.
Enteroszolvens bevonatú labdacsok
Alapbevonattal ellátott labdacsok 500 g
IVpIidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát 45 g /('etilalkohol 5g jMe tilén-klorid 371 g (Etanol 680 g
Az enteroszolvens bevonattal ellátott labdacsokat
196 708 a 2. példában leírtak szerint állítottuk elő.
® 5. példa
Ezen példa azt szemlélteti, hogy számos polimer használható fel enteroszolvens bevonó anyagként, mint például a cellulóz-acetát-ftalát, a poli-(vinil-acetát/vinil-alkohol-ftalát), a hidroxi-propil-metil-celjq lulóz-ftalát, a poli-(metakrilsav/metakrilsav metil-észterek), a poli-(akrilsav/metakrilsav metilészterek). A polimerek alkalmazhatók lágyítószerrel együtt - például poli-etilén-glikolodkkal, triacetinnel, dimetil-polisziloxannak. Citroflex -szel, cetil-alkohollal, sztearilalkohollal, dietil-ftaJáttal - vagy anélkül.
Az enteroszolvens bevonatú labdacsok előállíthatok vizes alapú diszperziókból is, amilyen például az Aquateric (FMC Corporation), az Eudragit L 100 - 55 és a Coating CE 5142 (BASF).
Be nem vont labdacsok Laktóz por , Vízmentes laktóz
1. Hidroxi-propil-eellulóz ( Kollodíális kovasav
Omeprazol
Nátrium-lauril-szulfát
IIJ Dínátrium-hidrogén-foszfát Nátrium-dihidrogén-foszfát Desztillált víz
A be nem vont labdacsokat állítottuk elő.
277 g I18g 25 g 25 g g 5g 2g
0,1 g 170 g a fent leírtak szerint
Alapbevonattal ellátott labdacsok
A be nem vont labdacsokat a 2. példában leírtak szerint látjuk el alapbevonattal.
Enteroszolvens bevonatú labdacsok
SAlapbevonattal ellátott labdacsok 500 g üudragit L 100 45 g
Sztearil-alkohol 4,5 g
Stanol 1 320g
Az enteroszolvens bevonatú labdacsokat a fent leírtak szerint állítottuk elő.
6. példa
Az omeprazol nátrium-sóját tartalmazó készítmények.
5Q Be nem vont labdacsok Omeprazol nátrium-só Mannít por
I.^Vízmentes laktóz Hidroxi-propil-eellulóz .Mikrokristályos cellulóz 'Nátrium-lauril-szulfát
II/Desztillált víz
339 g 2 422 g
120 g g 60 g
7g
650 g
A készítményt a 2. példában leírtak szerint állítottuk elő azzal a különbséggel, hogy az omeprazol nátrium-sóját alkalmaztuk, az I. keverékben szereplő többi alkotóelemmel együtt.
196 708
Alapbevonattal ellátott labdacsok
Be nem vont labdacsok 500 g íHidroxi-propil-metil-cellulóz 20 g
111 1 Alumínium-hidroxid magnézium/-karbonát 4 g (Desztillált víz 400 g
A III. alapbevonattal ellátott labdacsok 500 g
IVJHidroxi-propil-metil-cellulóz 20 g
ÍPesztillált víz 400 g
A két alapbevonat réteget — H-es és IV-es — a be nem vont labdacsokra fluidizált katalizátorágyban vittük fel a fent leírtak szerinti sorrendben.
9. és 10. példa Tabletta előállítása
Tabletta magok Példák száma
9. 10.
[Omeprazol | Omeprazol nátrium-só, megfelel 4ÓÖg —
J 400 mg omeprazolnak 426 g
I.) Vízmentes laktóz 1 420g Poli-vinil-pirrolidon, 1 409 g
keresztkotéses 100 g lOOg
^Vízmentes nátrium-karbonát 15 g —
11 (Metil-cellulóz 12g 12g
[Desztillált víz 200 g 200 g
Magnézium-sztearát 30 g 30 g
Enteroszolvens bevonatú labdacsok
Alapbevonattal ellátott labdacsok 500 g
Hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát 57 g
V. Cetil-alkohol 3 g
Aceton 540 g
Etanol 231 g
Az enteroszolvens bevonatú labdacs-készítményt a
2. példában leírtak szerint állítottuk elő.
7. és 8. példák
Az omeprazol magnézium-sóját tartalmazó készítmények.
Be nem vont labdacsok A példa 7. száma 8. 1
Omeprazol magnézium-só 222 g 222 g
Mannit por 1 673 g 1 473 g
I. Mikrokristályos cellulóz 100 g 100 g
Magnézium-hidroxid — 200 g
Nátrium-lauril-szulfát 5 g 5g
II. Desztillált víz 500 g 375 g
A készítményt a 2. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy az omeprazol nagnézium-sóját alalkalmaztuk az I. keverékben szereplő többi alkotóelemmel együtt.
Alapbevonattal ellátott labdacsok Példák
7. és 8.
Be nem vont labdacsok 500 g
IlIfHidroxi-propil-metil-cellulóz 20 g [Desztillált víz 400 g
A labdacsokat a 2. példában leírtak szerint állítottuk elő.
Enteroszolvens bevonatú labdacsok
Alapbevonattal ellátott labdacsok (Hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát
IVJCctil-alkohol /Acélon
(.Elánul
Az cnlerosz.oJvens bevonatú labdacsokat dában leírtak szerint állítottuk elő.
Példák 7. és 8.
500 g g 3g
540 g
231 g a 2. pél55
Az 1. porkeveréket gondosan homogenizáltuk és a II. oldattal granuláltuk. A nedves masszát fluidizált katalizátorágy szárítóberendezésben szárítottuk, 50°C-os hőmérsékletű beáramló levegő alkalmazásával, 30 percen keresztül. A megszárított keveréket ezután 0,5 mm-es nyílásnagyságú rostán préseltük keresztül. Magnézium-sztearáttal végzett keverést követően a granulátumot tablettázógép segítségével tablettákká alakítottuk, 6 mm-es lyukasztó alkalmazásával. A tabletták tömege 100 mg volt. Alapbevonat készítése
Az omeprazolt tartalmazó tablettákat körülbelül 10 tömeg%-nyi, vízben oldott, hidroxi-propil-metil-cellulóz alapbevonattal láttuk el, perforált drazsírozóüst (berendezés) alkalmazásával.
Az omeprazolt nátrium-sóját tartalmazó tablettákat száraz drazsírozó eljárás segítségével láttuk el alapbevonattal. A tabletta-granulátum a következőket tartalmazza.
Vízmentes laktóz 4 000 g
Poli-vinil-pirrolidon (PVP) 180 g
Etanol, 95%-os 420 g
Magnézium-sztearát 42 g és az alábbi módon állítottuk elő. A laktózt a PVP etanolos oldatával granuláltuk és szárítottuk. Szárítás után magnéziumsztearátot kevertünk hozzá.
A granulátum masszát száraz drazsfrozási eljárással vittük fel a 9. jrélda szerinti tabletta-magokra, Manesty Cry CotaK tablettázógép segítségével. A száraz drazsírozással ellőállított tabletták tömege 4''5 mg volt. Valamennyi tabletta 20 mg omeprazolt tartalmazott.
Enteroszolvens bevonat készítése
A fentiek szerinti alapbevonattal ellátott tablettákat ugyanazon bevonó oldat alkalmazásával láttuk el enteroszolvens bevonattal:
Hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát 1 500 g
Cetil-alkohol 105 g
Metilén-klorid 15 000 g
Izopropanol 15 000g
Desztillált viz 3 150g
A bevonási eljárást perforált drazsírozóüstben végeztük. Körülbelül 1 kg-nyi bevonó oldatot alkalmaztunk minden kilogrammnyi tablettára.
összehasonlító példák
I., II. és III. példa
E példák azt szemléltetik, hogy az alkalmazott puffer-só befolyásolja az enteroszolvens bevonatú omeprazol labdacsok tulajdonságait, az alapbevonat réteg hiánya esetén. A termék hosszú tárolhatósági időtartamának biztosítása érdekében nagy. mennyiségű puffer-só alkalmazására van szükség. Ugyanakkor az ilyen típusú labdacsoknak kisebb a sawal szembeni ellenállása. L. még a fenti 4. példát.
Be nem vont lab- Példák száma
dacsok I II III
Mannit por 1 610g 1 610 g 1 610g
Vízmentes laktóz 80 g 80 g 80 g
1. lidroxi-propil-ceHulóz Mikrokristályos 60 g 60 g 60 g
-cellulóz 40 g 40 g 40 g
lOmeprazol 200 g 200 g 200 g
„! pluronic F68 jDinátrium-hidrogén- lOg 10g 10g
Ifoszfát 2g 8g 24 g
Desztillált víz 450 g 450 g 450 g
A be nem vont labdacsokat a fenti 2. példában le
írtak szerint állítottuk elő.
Enteroszolvens bevonatú labdacsok
Be nem vont labdacsok 500 g íllidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát 45 g fIII Cetil-alkohol 5g
ÍMetilén-klorid 381 g (Etanol 680 g
A bevont labdacsokat a fenti 2. példában leírtak szerint állítottuk elő.
IV. példa
E készítmény azonos a fenti 6. példában szereplő készítménnyel, alapbevonat réteget azonban nem tartalmaz.
Be nem vont labdacsok (Ömeprazol nátrium-só 339 g
Mannit por 2 422g
Vízmentes laktóz 120 g
Hidroxi-propil-cellulóz 90 g
Mikrokristályos cellulóz 60 g fNátrium-lauril-szuIfát 7 g
II.[Desztillált víz 650 g
A készítményt a 6. példában leírtak szerint állítottuk elő.
Enteroszolvens bevonatú labdacsok
Be nem vont labdacsok 500 g (ihdroxi-propíl-metil-cellulóz-ftalát 57 g
III jCetil-alkohol 3g /Aceton 540 g (l'.tanol 231 g
Az enteroszolvens bevonatú labdacsokat a 2. példában leírtak szerint állítottuk elő.
V. példa
E készítmény azonos a fenti 8. példában szereplő készítménnyel, alapbevonat réteget azonban nem tartalmaz.
Be nem vont labdacsok
ÍOmeprazol magnézium-só 222 g
Mannit por 1 473 g
Mikrokristályos cellulóz 100 g
Alagnézium-hidroxid 200 g (Nátrium-lauril-szulfát 5 g
II./Desztillált víz 375 g
A készítményt a 8. példában leírtak szerint állítottuk elő.
Enteroszolvens bevonatú labdacsok
Be nem vont labdacsok 500 g
Qlidroxi-propil-mctil-cellulóz-ftalát 57 g
IlIjCetil-alkohol 3g íAceton 540 g (Etanol 231 g
A labdacsokat a fenti 2. példában leírtak szerint állítottuk elő.
Az enteroszolvens bevonatú labdacsok tulajdonságai A fenti 2—8. példák, valamint az 1-V. összehasonlító példák szerinti készítményekkel, az alábbi vizsgálatok egyikét vagy mindkettőt végeztük.
Savval szembeni ellenállás
A készítmények savval szembeni ellenállását az alábbi módon vizsgáltuk: A készítményeket gyomornedvhez adtuk hozzá (USP, enzim nélkül), 37°C-on (keverőlapát, 100 r/perc fordulatszám), Két óra múlva meghatároztuk a változatlanul maradt omeprazol aktuális mennyiségét.
Oldódási sebesség puffer-oldatban
A vékonybélben való oldódási sebesség megállapítása érdekében a készítményeket puffer-oldathoz adtuk hozzá. Puffer-oldat, 37°C, 2. számú USP oldódás-vizsgáló készülék, (keverőlapát, 100 r/perc fordulatszám), 10, illetve 30 perc múlva meghatároztuk az oldódott omeprazolt mennyiségét. Az eredményeket az alábbi, 5. táblázat mutatja be.
5. táblázat
Példa Ontepra - Sawal Oldott omeprazol %-a
száma zol szem- különböző pH-értékeken
tarta- beni el- 10, illetve 30 perc múlva
lom lenállás intakt
mg/g omeprazol meny. (%) 2 óra
múlva % pH min
2 89,2 95 100 6,8 10
3 90 96 91 6,0 : 10
4 88 89
5 82 93 70 7,5 30
6 81.3 87 93 6,8 10
7 91 95
8 89 98
I 93 97
Π 92 94
III 94 58
IV 86,5 4
V 91 93
+ A készítmény stabilitását tanulmányoztuk szárítószert is tartalmazó üvegpalackokban végzett tárolás során. +50°C-on végzett 1 hónapos tárolás után a 4. példa szerinti készítmény gyakorlatilag inaktív volt, nem változott a külső megjelenése, illetve a fizikokémiai tulajdonságai. Az 1. és a II.
példa szerinti labdacsok a lebomlás következtében barnává váltak, míg a III. példa szerinti labdacsok megtartottak eredeti fehér színüket.
H A 7, és 8. példa szerinti készítmények fehérek voltak és a bevonási eljárás nem befolyásolta őket. Az V. példa szerinti enteroszolvens bevonatú labdacsok - melyeknél az enteroszolvens bevonatot közvetlenül a 8. példa szerinti magokra vittük fel már az enteroszolvens bevonási eljárás során elszín telepedtek.
További összehasonlító vizsgálatok
Ez a példa a találmány szerinti készítmények nedvességtartalmának hatását mutatja a tárolási stabilitásra.
A találmány szerinti omeprazol labdacsok stabilitását összehasonlítottuk nagyobb víztartalmú omeprazol labdacsok stabilitásával. Az omeprazol labdacsokat a találmány szerint 1%-os víztartalommal készítettük. Ugyanazon készítmény két további részének víztartalmát 2 illetve 5%-ra állítottuk be. A három készítményt - szárítószert nem tartalmazó — légmentesen zárt tartályokba helyeztük és +50°C-on 1 hónapig tároltuk. Ezután a tartályokat kinyitottuk, és a labdacsokat omeprazol-tartalmát HPLC-módszerrel vizsgáltuk. A találmány szerinti készítmény omcprazol-tartalma a kezdeti érték 98,5%-a volt. A két másik - 2 illetve 5% víztartalmú készítmény gyakorlatilag teljesen lebomlott, és csak nyomokban tartalmazott intakt omeprazolt.
Az 5. táblázatban megadott eredményekből látható, hogy elfogadható savval szembeni ellenállású, omeprazolt tartalmazó készítmények állíthatók elő a hagyományos enteroszolvens bevonási eljárással (1 pld. az I., II. és az V. példát) Nyilvánvaló azonban hogy az I., II. és V. példa szerinti készítmények tárolási stabilitása nem elfogadható, mivel magasabb tárolási hőmérsékleten végzett rövid tárolás során (I. és II. példa) vagypedig már az enteroszolvens bevonási eljárás alatt (V. példa) az omeprazol lebomlásátjelző elszíntelenedés lép fel.
Ha a magokban a lúgos anyagok mennyiségét olyan szintre emeljük, melynél az omeprazol tárolási stabilitása megfelelő (III. példa) vagy pedig a mag készítésekor (ÍV. példa) alkalikus vegyhatású omeprazol-sót alkalmazunk, akkor a találmány szerinti elválasztó réteg hiányában az oldódással szembeni ellenállás savas közegben elfogadhatatlanul alacsonynyá válik, és a legtöbb vagy valamennyi aktív hatóanag már a gyomorban lebomlik, és ezáltal nem befolyásolja a gyomorsav elválasztását.
Amikor a találmány szerinti eljárást alkalmazzuk — például a 4. példában leírtak szerint —, a gyomornedvvel szembeni megfelelő ellenállást, a hosszú tárolás során pedig megfelelő stabilitást nyerünk. Ezzel szemben az 1., II. és a III. példák szerinti készítmények esetében vagy elfogadható savval szembeni ellenállás, vagy pedig elfogadható tárolási stabilitás érhető el, mindkettőt együtt azonban nem biztosítható. Ugyanezen összehasonlítás elvégezhető a 7. és 8. példák szerinti készítmények és az I. példa szerinti készítmény között is, melynél elválasztó réteget nem alkalmaztunk. A 7. és 8. példa abban különbözik egymástól, hogy a 8. példa szerinti magokhoz egy pufferoló anyagot, magnézium-hidroxidot adtunk hozzá. Ez tovább javítja a savval szembeni ellenállást éppúgy, mint a tárolási stabilitást a 8. példa szerinti készítménynél, a 7. példa szerinti készítménnyel ellentétben.
Az alábbi összehasonlító vizsgálat a készítmények alacsony víztartalmának jelentőségét mutatja be.
Annak érdekében tehát, hogy olyan perorális omeprazol-készítményeket állítsunk elő, melyek hosszú tárolása alatt, valamint az adagolást követően a gyomorban való tartózkodás során egyaránt megfelelő stabilitásuak, a készítményt az alábbi módon állítjuk elő:
a) A maganyag omeprazolt tartalmaz, valamilyen alkalikus vegyhatású vegyülettel vagy vegyületekkel együtt, vagypedig az omeprazol alkalikus vegyhatású sóját tartalmazza, tetszés szerint összekeverve valamilyen lúgos vegyhatású vegyülettel.
b) A maganyagot egy vagy több semleges vízben oldódó vagy vízben gyorsan széteső alapbevonat-réteggel látjuk el, melyek elválasztják a lúgos vegyhatású magot az enteroszolvens bevonattól. Az alapbevonatréteg tetszés szerint pH-pufferoló vegyületeket is tartalmazhat.
c) Az alapbevonattal ellátott magokat savban oldhatatlan enteroszolvens bevonattal, tetszés szerint valamilyen lágyítószert is tartalmazó bevonattal látjuk el.
Farmokokinetikai vizsgálatok
A 2. példa szerinti kemény zselatin-kapszulákat 12 egészséges, fiatal férfi önkéntes vizsgált személynek adtuk be, a következő módon:
Az önkéntesek a vizsgálatot megelőző este 10 órától koplaltak. Reggel a laboratóriumban „0” időpontban vérmintát vettünk tőlük, majd egy - a 2. példa szerinti — omeprazol kapszulát adtunk be nekik, 150 ml csapvízzel. A nap folyamán további vérmintákat vettünk.
Egy másik vizsgálatban ugyanezen önkénteseknek 20 mg omeprazolt adtunk be, vizes nátrium-bikarbonát oldatban levő, mikronízált omeprazol szuszpenzió formájában. Az omeprazol gyomorban történő lebomlásának a minimálisra csökkentése érdekében közvetlenül az omeprazolt szuszpenzió előtt nátrium-bikarbonát oldatot adtunk a vizsgált személyeknek, valamint a gyógyszer bevitelét követően 10 percenként, további 4 alkalommal. A vérplazma omeprazol-koncentrációját nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerrel vizsgáltuk (Persson, Lagerstrőm and Grundevik, Scand. J. Gastroenterol. 1985. 20 (suppl. 108) 71-77. Az átlagos plazmakoncentrációkat a 6. táblázat mutatja be.
6. táblázat mg egyszeri, perorális, - a 2. példa szerinti kemény zselatinkapszulákban, illetve nátrium-bikarbonát oldatban levő, mikronízált omeprazol szuszpen- . zió formájában beadott — omeprazol dózis után mért plazma-koncentrációk (umol/l)
Idő (perc) Kapszulák Szuszpenzió
10 0,84
20 0,90
30 0,03 0.84
-101
196 708
45 0,64 - '
60 0,22 0,44
90 0,36 0,24
120 0,39 0,13
150 0,29
180 0,20 0,04
210 0,10
240 0,05 0,01
300 0.02 0
360 0,01
420 0
Bár a plazma-koncentrációk csúcsértékei különbözőidőpontokra esnek, a két készítmény biológiailag 15 egyenértékűnek tekinthető. A kapszulák átlagos relatív biológiai hasznosíthatósága, összehasonlítva a szuszpenzióval, 85% ♦ 23% (SD) volt. Az összehasonlítás alapjául az egyes plazma-koncentráció-idö görbék alatti összes terület szolgált.
így tehát a találmány szerinti kapszulák előállí- 20 tásával olyan készítményt nyerhetünk, melynek biológiai hasznosíthatósága megegyezik azonos mennyiségű mikronizált aktív vegyületet tartalmazó szuszpenzióéval. Meg kell azonban jegyezni, hogy a szuszpenzió adagolásakor a betegeknek gyakran kell nátrium-bikarbónát oldatot is adni, az omeprazolnak 25 a gyomorban végbemenő, felszívódás előtti lebomlásnak a minimálisra való csökkentése érdekében.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1 Eljárás hatóanyagként omperazolt tartalmazó, emésztőrendszeri bántabnak kezelésére alkalmas perorális gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy omeprazol és alkálikus vegyhatású vegyület keverékét vagy omeprazol bázikus sóját adott esetben alkálikus vegyhatású vegyülettel 35 együtt tartalmazó magokat vízben oldódó vagy gyorsan széteső tablettázásí kötőanyagokat tartalmazó, vagy polimer, vízben oldódó, filmképző vegyületből álló, adott esetben az alkálikus vegyhatású mag és a külső enteroszolvens bevonat között pH-pufferoló, alkálikus vegyületet tartalmazó, egy vagy több kö- 40 zömbös vegyhatású alapbevonattal vonjuk be, majd az alapbevonatú magokat külső enteroszolvens bevonattal látjuk el.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy alapbevovatként magnézium-oxidot magnéziüm-hidroxidot vagy
    A^Oj . 6MgO . CO2 . 1 ZHjO-t vagy
    MgO . A^Oj · 2 S1O2 nf^O-t
    - ahol az n egész számtól eltér és kisebb 2-nél — alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az alapbevonatot két vagy több alrétegként visszük fel.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alapbevonatot hidroxi-propil-metil-cellulózból, hidroxi-propil-cellulózból vagy poli-vinil-pirrolidonból alakítjuk át.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy alkalikus magként omeprazolt és pH-pufferoló alkálikus vegyületet alkalmazunk, amely az omeprazol mikrokörnyezetében 7 12 közötti pll-értéket hoz létre.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 em e z. v e, hogy egy vagy több alkálikus vegyületként magnézium-oxidot, -bidroxidot vagy -karbonátot, alumínium-hidroxidot, alumínium-, kalcium-, nátrium-, vagy kálium-karbonátot, -foszfátot vagy -citrátot, vagv
    ΑΙ-,Ο^ é MgO . CO2 · 12H2 O vagy a
    MgO. Ai ,Oj . 2S1O2 · ηΐ^θ — al>°' n egész számtól eltér és kisebb 2-nél összetett alumínium/magnézium vegyületeket alkalmazunk.
  7. 7. Az I. igénypont szerinti eljárás azzal j e 1 1 επί e z v e, hogy az alkálikus magként az omeprazol valamilyen bázikus sóját, előnyösen nátrium-kálium-, magnézium-, kalcium- vagy ammónium-sóját alkalmazzuk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy alkálikus magként az omeprazol valamilyen bázikus sójának és egy semleges, alkálikus vegyuietnek a keverékét alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy enteroszolvens bevonatként adott esetben lágyítószert tartalmazó hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot, cellulóz-acetát-ftalátot, kopolimerizált metakrilsav/metakrilsav-észtert vagy poli-vinil-acetát-ftalátot alkalmazunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az omeprazolt tartalmazó végleges adagolási forma víztartalmát 1,5 tömeg% alatt tartjuk.
HU871948A 1986-04-30 1987-04-29 Process for producing pharmaceutical composition comprising omeprazol and suitable for treating deseases of the digestive system HU196708B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB08610572A GB2189698A (en) 1986-04-30 1986-04-30 Coated omeprazole tablets
SG154294A SG154294G (en) 1986-04-30 1994-10-21 New pharmaceutical preparation for oral use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43954A HUT43954A (en) 1988-01-28
HU196708B true HU196708B (en) 1989-01-30

Family

ID=26290693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU871948A HU196708B (en) 1986-04-30 1987-04-29 Process for producing pharmaceutical composition comprising omeprazol and suitable for treating deseases of the digestive system

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4786505A (hu)
EP (3) EP0496437B1 (hu)
JP (2) JPS62258320A (hu)
KR (1) KR910004579B1 (hu)
CN (1) CN1020852C (hu)
AR (1) AR240250A1 (hu)
AT (3) ATE184482T1 (hu)
CA (1) CA1292693C (hu)
CY (1) CY1810A (hu)
DD (1) DD273197A5 (hu)
DE (3) DE247983T1 (hu)
DK (1) DK169988B1 (hu)
DZ (1) DZ1077A1 (hu)
ES (3) ES2135443T3 (hu)
FI (1) FI90393C (hu)
GB (1) GB2189698A (hu)
GR (4) GR890300058T1 (hu)
HK (2) HK135294A (hu)
HR (1) HRP920854B1 (hu)
HU (1) HU196708B (hu)
IE (1) IE61416B1 (hu)
IL (1) IL82911A (hu)
IS (1) IS1917B (hu)
LT (1) LT3699B (hu)
LV (2) LV10357B (hu)
NO (1) NO174239C (hu)
NZ (1) NZ220096A (hu)
PH (1) PH25701A (hu)
PL (1) PL151631B1 (hu)
PT (1) PT84785B (hu)
RU (2) RU1820837C (hu)
SG (1) SG154294G (hu)
SI (1) SI8710681A8 (hu)
YU (1) YU46192B (hu)
ZA (1) ZA872378B (hu)

Families Citing this family (356)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US6749864B2 (en) * 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
GB8724763D0 (en) * 1987-10-22 1987-11-25 Aps Research Ltd Sustained-release formulations
US5160743A (en) * 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US5006346A (en) * 1988-04-28 1991-04-09 Alza Corporation Delivery system
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
JPH0737383B2 (ja) * 1988-07-11 1995-04-26 エーザイ株式会社 胃酸分泌抑制剤含有固型製剤
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5540945A (en) * 1989-05-11 1996-07-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical preparations for oral administration that are adapted to release the drug at appropriate sites in the intestines
CA2032475C (en) * 1989-05-11 1997-12-30 Heiji Ikushima Pharmaceutical preparations for oral administration that are adapted to release the drug at appropriate sites in the intestines
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
PH27186A (en) * 1989-09-07 1993-04-16 Ciba Geigy Ag Double-coated granules of disodium pamidronate
US5204118A (en) * 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
KR930000861B1 (ko) * 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
CA2052698A1 (en) * 1990-10-11 1992-04-12 Roger G. Berlin Treatment of peptic ulcer
US5316772A (en) * 1990-12-19 1994-05-31 Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
ATE156707T1 (de) * 1991-06-21 1997-08-15 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San Neues galenisches verfahren für omeprazol enthaltende pellets
US6764697B1 (en) * 1991-06-27 2004-07-20 Alza Corporation System for delaying drug delivery up to seven hours
HU9202318D0 (en) * 1991-07-22 1992-10-28 Bristol Myers Squibb Co Method for preparing medical preparatives containing didesoxi-purine nucleoside
WO1993009785A1 (en) * 1991-11-22 1993-05-27 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Risedronate delayed-release compositions
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US7070806B2 (en) * 1992-01-27 2006-07-04 Purdue Pharma Lp Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
WO1994002140A1 (en) * 1992-07-17 1994-02-03 Astra Aktiebolag Pharmaceutical composition containing antiulcer agent
DE69425453T2 (de) * 1993-04-23 2001-04-12 Novartis Ag, Basel Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe
SE9301489D0 (sv) * 1993-04-30 1993-04-30 Ab Astra Veterinary composition
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6875872B1 (en) 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
TW397686B (en) * 1993-08-11 2000-07-11 Takeda Chemical Industries Ltd Antacid compositions and pharmaceutical compositions
TW280770B (hu) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2180535C (en) * 1994-01-05 2004-03-23 Lindberg, Per Lennart A method for treatment of psoriasis, by omeprazole or related compounds
DK0746310T3 (da) * 1994-02-23 1999-08-02 Bm Res As Præparat med styret afgivelse
BR9508261A (pt) * 1994-07-08 1997-12-23 Astra Ab Formulação oral entericamente revestida uso da mesma processo para preparer a formulação inibir a secreção de ácido gástrico em mamíferos e no ser humano e tratar doenças relacionadas ao ácido gástrico em maníferos e no ser humano e pacote de empola de pressão transversal
ATE414509T1 (de) * 1994-07-08 2008-12-15 Astrazeneca Ab Aus vielen einzeleinheiten zusammengesetzte tablettierte dosisform
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
AU694818B2 (en) * 1994-11-21 1998-07-30 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Bitumen compositions
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
CR5278A (es) 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
GB2316342B (en) * 1995-05-09 2000-01-12 Colorcon Ltd Electrostatic coating
CA2220506C (en) * 1995-05-09 2008-01-08 Colorcon Limited Powder coating composition for electrostatic coating of pharmaceutical substrates
US7008668B2 (en) 1995-05-09 2006-03-07 Phoqus Pharmaceuticals Limited Powder coating composition for electrostatic coating of pharmaceutical substrates
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
PL186605B1 (pl) * 1995-09-21 2004-01-30 Pharma Pass Llc Tabletka lub mikrotabletka zawierająca rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol oraz sposób wytwarzania tabletek lub mikrotabletek zawierających rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600071D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
DE19626045C2 (de) * 1996-06-28 1998-12-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben
US6623759B2 (en) 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
EP0941074B1 (en) * 1996-11-06 2004-07-21 Wockhardt Europe Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
DE19646392A1 (de) * 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
GB9623634D0 (en) 1996-11-13 1997-01-08 Bpsi Holdings Inc Method and apparatus for the coating of substrates for pharmaceutical use
AU5446798A (en) * 1996-11-27 1998-06-22 Procter & Gamble Company, The Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal disorders
SE510666C2 (sv) * 1996-12-20 1999-06-14 Astra Ab Nya Kristallmodifikationer
US5891474A (en) * 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US5788987A (en) * 1997-01-29 1998-08-04 Poli Industria Chimica Spa Methods for treating early morning pathologies
AU7375598A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
GB9710800D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
SE9702000D0 (sv) * 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
US6747155B2 (en) 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
SE510643C2 (sv) 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
SE9702533D0 (sv) 1997-07-01 1997-07-01 Astra Ab New oral formulation
SI9700186B (sl) * 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US6296876B1 (en) * 1997-10-06 2001-10-02 Isa Odidi Pharmaceutical formulations for acid labile substances
US20050244497A1 (en) * 1997-11-05 2005-11-03 Wockhardt Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
DE19752843C2 (de) * 1997-11-28 2003-01-09 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Arzneimittelzubereitung in Tabletten- oder Pelletform für Pantoprazol und Omeprazol
WO1999029320A1 (en) * 1997-12-08 1999-06-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel administration form comprising an acid-labile active compound
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
FR2774288B1 (fr) 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
KR100627614B1 (ko) 1998-04-20 2006-09-25 에자이 가부시키가이샤 안정화된 벤즈이미다졸계 화합물 함유 조성물로 이루어지는 의약제제
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
US6328994B1 (en) 1998-05-18 2001-12-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Orally disintegrable tablets
US7122207B2 (en) * 1998-05-22 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company High drug load acid labile pharmaceutical composition
UA69413C2 (uk) 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
UA73092C2 (uk) 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
US7041313B1 (en) * 1998-08-12 2006-05-09 Altana Pharma Ag Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles
US7094426B2 (en) * 1998-08-27 2006-08-22 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
KR100314351B1 (ko) * 1998-10-01 2002-03-21 민경윤 벤즈이미다졸유도체의장용성제제및그제조방법
SE9803772D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
ES2222754T3 (es) * 1998-11-18 2005-02-01 Astrazeneca Ab Procedimiento quimico mejorado, y formulacion farmaceutica.
TWI242000B (en) 1998-12-10 2005-10-21 Univ Southern California Reversible aqueous pH sensitive lipidizing reagents, compositions and methods of use
SE9900274D0 (sv) 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
US6197329B1 (en) 1999-05-03 2001-03-06 Drugtech Corporation Anti-nausea compositions and methods
IL130602A0 (en) 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US6228400B1 (en) * 1999-09-28 2001-05-08 Carlsbad Technology, Inc. Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
ATE369857T1 (de) 1999-10-20 2007-09-15 Eisai R&D Man Co Ltd Methode zur stabilisierung von benzimidazol- verbindungen
US20040191276A1 (en) * 1999-11-30 2004-09-30 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for compounding pharmaceuticals
DE19959419A1 (de) * 1999-12-09 2001-06-21 Ratiopharm Gmbh Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB0002305D0 (en) 2000-02-01 2000-03-22 Phoqus Limited Power material for electrostatic application
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
US6242003B1 (en) * 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
US6306435B1 (en) * 2000-06-26 2001-10-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
AU2001296908A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitor formulation
IT1319655B1 (it) 2000-11-15 2003-10-23 Eurand Int Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione.
SI20720A (sl) * 2000-11-20 2002-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov farmacevtski pripravek v obliki celuloznih kapsul uporaben za derivate benzimidazola
US6749867B2 (en) * 2000-11-29 2004-06-15 Joseph R. Robinson Delivery system for omeprazole and its salts
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
JP2002234842A (ja) * 2001-02-09 2002-08-23 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 内服腸溶性製剤
SE0100822D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method II to obtain microparticles
CA2440588C (en) * 2001-03-13 2010-02-09 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
US20060127474A1 (en) * 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
CA2448927C (en) * 2001-05-30 2011-08-09 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical composition
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
ES2348710T5 (es) * 2001-06-01 2014-02-17 Pozen, Inc. Composiciones farmacéuticas para el suministro coordinado de NSAID
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20030235628A1 (en) * 2001-09-19 2003-12-25 Rajneesh Taneja Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments
US20040062804A1 (en) 2001-09-28 2004-04-01 Der-Yang Lee Modified release dosage forms
PT1459737E (pt) 2001-10-17 2012-11-26 Takeda Pharmaceutical Grânulos contendo um composto químico instável em meio ácido em concentração elevada
IL146462A (en) * 2001-11-13 2015-02-26 Lycored Bio Ltd Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
JP4495465B2 (ja) 2002-03-05 2010-07-07 アストラゼネカ・アクチエボラーグ オメプラゾール及びエソメプラゾールのアルキルアンモニウム塩
US7245963B2 (en) * 2002-03-07 2007-07-17 Advisys, Inc. Electrode assembly for constant-current electroporation and use
US8209006B2 (en) * 2002-03-07 2012-06-26 Vgx Pharmaceuticals, Inc. Constant current electroporation device and methods of use
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
AU2003209534A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-22 Bakulesh Mafatlal Khamar The method of treating tuberculosis
US20030180358A1 (en) * 2002-03-25 2003-09-25 Stumberger Walter William System and method for affecting the pH state of the contents of the distal bowel in mammals
CA2477841A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Astrazeneca Ab Method of use
US20040005362A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
BR0313173A (pt) * 2002-08-02 2007-07-17 Ratiopharm Gmbh preparação farmacêutica que contém um composto de benzimidazol misto com celulose microcristalina, método para sua preparação, bem como uso da dita celulose microcristalina
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US20050191353A1 (en) * 2002-08-16 2005-09-01 Amit Krishna Antarkar Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles
US8697094B2 (en) * 2002-10-16 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
JP4749660B2 (ja) * 2002-10-16 2011-08-17 武田薬品工業株式会社 安定な固形製剤
US6893660B2 (en) * 2002-11-21 2005-05-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
JP2006513239A (ja) * 2002-12-23 2006-04-20 セルテック アメリカズ， インコーポレイテッド 酸不安定性薬剤含有組成物
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US20040146558A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral enteric-coated preparation
US8449911B2 (en) 2003-03-12 2013-05-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core
US20040185092A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Yih Ming Hsiao Pharmaceutical preparations of omeprazole and/or clarithromycin for oral use
TW200503783A (en) * 2003-04-11 2005-02-01 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
WO2004093875A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations comprising acid-labile active ingredients and a water-soluble sugar derivate, use thereof and the suitable process for manufacturing these
ES2234393B2 (es) * 2003-04-29 2006-09-01 Laboratorios Belmac, S.A. "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
PE20050150A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
GB2420297B (en) * 2003-06-18 2006-11-15 Phoqus Pharmaceuticals Ltd Method and apparatus for the application of powder material to substrates
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US20050147663A1 (en) * 2003-07-17 2005-07-07 Mohan Mailatur S. Method of treatment for improved bioavailability
AU2004259226B2 (en) * 2003-07-17 2009-09-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd Pharmaceutical compositions having a swellable coating
RU2375048C2 (ru) * 2003-07-17 2009-12-10 Д-Р Редди'С Лабораторис Инк. Фармацевтическая композиция с набухающим покрытием
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
JP2007504261A (ja) * 2003-09-03 2007-03-01 エイジーアイ・セラピューティクス・リサーチ・リミテッド プロトンポンプ阻害剤製剤、並びに当該製剤を製造及び使用する方法関連出願の表示
AU2004273958A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
EP1670442A4 (en) * 2003-09-19 2011-09-14 Penwest Pharmaceuticals Co DOSAGE FORMS WITH DELAYED RELEASE
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
WO2005032554A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Astron Research Pvt. Ltd A novel transmucosal delivery system
EP2270511A3 (en) * 2003-10-24 2011-08-24 Immunaid Pty Ltd Method of therapy
US20070065513A1 (en) * 2003-10-31 2007-03-22 Avi Avramoff Stable lansoprazole formulation
US20050095288A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 Andrx Labs, Llc Decongestant and expectorant tablets
GB0330171D0 (en) * 2003-12-30 2004-02-04 Phoqus Pharmaceuticals Ltd Method and apparatus for the application of powder material to substrates
EP1699458A4 (en) * 2003-12-30 2012-04-25 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US20050181052A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-18 Patel Satishkumar A. Lansoprazole microtablets
MXPA06009991A (es) * 2004-03-03 2007-04-10 Teva Pharma Una composicion farmaceutica estable que comprende un farmaco labil acido.
US20070141137A1 (en) * 2004-03-04 2007-06-21 Naoki Nagahara Stable capsule preparation
RU2381813C2 (ru) * 2004-03-22 2010-02-20 Зольвай Фармасьютиклз Гмбх Пероральные фармацевтические композиции на основе продуктов, содержащих липазы, прежде всего панкреатин, и пав
GB0407312D0 (en) * 2004-03-31 2004-05-05 Phoqus Pharmaceuticals Ltd Method and apparatus for the application of powder material to substrates
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2566655C (en) * 2004-05-25 2013-04-16 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
JP2008502740A (ja) * 2004-06-15 2008-01-31 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ベンズイミダゾール化合物の安定医薬製剤
EP1768668A2 (en) 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20080126195A1 (en) 2004-07-22 2008-05-29 Ritter Andrew J Methods and Compositions for Treating Lactose Intolerance
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
CN101039698B (zh) * 2004-09-20 2011-11-09 Ltb4瑞典公司 稳定的白三烯b4(ltb4)药剂的药学配方
WO2006067599A2 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
AU2006213439A1 (en) * 2005-01-03 2006-08-17 Lupin Limited Pharmaceutical composition of acid labile substances
US20060165797A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-27 Pozen Inc. Dosage form for treating gastrointestinal disorders
EP1845982A2 (en) * 2005-02-02 2007-10-24 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions prepared by non-aqueous layering process
US20060210637A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Qpharma, Llc Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
WO2006111853A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Aurobindo Pharma Limited Stable solid dosage forms of acid labile drug
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7803817B2 (en) * 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US20070026071A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Qpharma, Llc Magnesium salt proton pump inhibitor dosage forms
JP5140586B2 (ja) * 2005-07-29 2013-02-06 アボット プロダクツ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 滅菌パンクレアチン粉末の製法
US9198871B2 (en) * 2005-08-15 2015-12-01 Abbott Products Gmbh Delayed release pancreatin compositions
CN101242811B (zh) * 2005-08-15 2015-06-17 雅培实验室有限公司 酸不稳定性药物的控释药物组合物
US11266607B2 (en) * 2005-08-15 2022-03-08 AbbVie Pharmaceuticals GmbH Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores
DE602006012346D1 (de) * 2005-08-15 2010-04-01 Solvay Pharm Gmbh Pharmazeutische zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung für säurelabile arzneimittel
WO2007041790A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Jon Pty Limited Salts of proton pump inhibitors and process for preparing same
KR100591142B1 (ko) * 2005-11-04 2006-06-20 지엘팜텍 주식회사 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제
EP1785135A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation
AR057181A1 (es) * 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion
US8124779B2 (en) 2005-12-05 2012-02-28 Astrazeneca Ab Process for the preparation of esomeprazole non-salt form
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
MY151470A (en) * 2005-12-28 2014-05-30 Takeda Pharmaceutical Controlled release solid preparation
CA2634232C (en) 2005-12-28 2013-08-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of producing solid preparation disintegrating in the oral cavity
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
WO2007080601A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-19 Jubilant Organosys Limited Stable pharmaceutical formulation of an acid labile compound and process for preparing the same
US20070190145A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-16 Eurand, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-ht3 blocking agent and organic acids
KR20140088230A (ko) * 2006-01-27 2014-07-09 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템
US7776831B2 (en) 2006-02-01 2010-08-17 Weg Stuart L Use of antifungal compositions to treat upper gastrointestinal conditions
WO2007112581A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
EP2007362B1 (en) 2006-04-04 2018-09-05 KG Acquisition LLC Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US10072256B2 (en) * 2006-05-22 2018-09-11 Abbott Products Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
ITMI20061024A1 (it) * 2006-05-25 2007-11-26 Eurand Pharmaceuticals Ltd Pellet a base di acido lipoico
US20100297226A1 (en) * 2006-06-01 2010-11-25 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
AR056062A1 (es) 2006-06-05 2007-09-19 Bago Sa Labor Composicion farmaceutica antiacida en forma de polvo, preparacion farmaceutica que la comprende y proceso para su preparacion
CA2658804A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Vecta Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with ppi
EP2068841B1 (en) 2006-10-05 2018-09-26 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
SI2124556T1 (sl) 2006-10-09 2015-01-30 Charleston Laboratories, Inc. Farmacevtske sestave
AU2007311493B2 (en) * 2006-10-17 2013-01-31 Ranbaxy Laboratories Limited Multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
US8352042B2 (en) * 2006-11-28 2013-01-08 The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Remote controls and ambulatory medical systems including the same
US20110174855A1 (en) * 2006-11-29 2011-07-21 Yakima Products, Inc. Vehicle top carriers
HUE046465T2 (hu) 2006-12-22 2020-03-30 Ironwood Pharmaceuticals Inc Epesavat megkötõ anyagokat tartalmazó készítmények nyelõcsõ-rendellenességek kezelésére
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
US8221747B2 (en) * 2007-02-20 2012-07-17 Aptalis Pharma Limited Stable pancreatic enzyme compositions
US20090117180A1 (en) * 2007-02-20 2009-05-07 Giovanni Ortenzi Stable digestive enzyme compositions
JP5228359B2 (ja) * 2007-04-12 2013-07-03 ニプロ株式会社 主薬粒子及びその製造方法ならびに口腔内崩壊錠
BRPI0721654B8 (pt) * 2007-05-07 2022-07-05 Evonik Roehm Gmbh formas de dosagem sólida compreendendo um revestimento entérico com liberação acelerada do fármaco, seu método de fabricação e uso
WO2009012393A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 The Curators Of The University Of Missouri Pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor and protein component
US8173158B2 (en) 2007-10-12 2012-05-08 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food
ITFI20070253A1 (it) * 2007-11-09 2009-05-10 Valpharma Internat S P A Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di ipp.
US20090130063A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-21 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
US8124126B2 (en) 2008-01-09 2012-02-28 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
CN101980700A (zh) 2008-02-20 2011-02-23 密苏里大学董事会 包含奥美拉唑和兰索拉唑以及缓冲剂的组合的组合物及其使用方法
US8911787B2 (en) 2008-02-26 2014-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
US10087493B2 (en) 2008-03-07 2018-10-02 Aptalis Pharma Canada Ulc Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
US20090263475A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Nagaraju Manne Dexlansoprazole compositions
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
AU2009267145A1 (en) * 2008-06-30 2010-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Solid dosage formulations of telcagepant potassium
AU2008359725A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Handa Pharmaceuticals, Llc Stabilized atypical antipsychotic formulation
CA2733299A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-18 Mepha Gmbh Oral pharmaceutical formulation for omeprazole comprising a specific separation layer
DE102008045339A1 (de) 2008-09-01 2010-03-04 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutisches Pellet
CA2736547C (en) * 2008-09-09 2016-11-01 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
CN102404990A (zh) 2009-02-24 2012-04-04 里特制药股份有限公司 益生素制剂和使用方法
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
ES2548508T3 (es) 2009-05-27 2015-10-19 Biotempus Limited Métodos de tratamiento de enfermedades
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
US20110003005A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Gopi Venkatesh Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions
EP2451274B1 (en) 2009-07-08 2017-10-04 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
JP2011037787A (ja) * 2009-08-13 2011-02-24 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd 塩基性薬物のｐＨに依存しない安定放出組成物
WO2011025673A1 (en) * 2009-08-26 2011-03-03 Aptapharma, Inc. Multilayer minitablets
EP2319504A1 (en) 2009-11-07 2011-05-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical solid dosage form
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
WO2011137249A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Prebiotic formulations and methods of use
WO2011138797A2 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Cadila Healthcare Limited Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
EA029101B1 (ru) 2010-10-01 2018-02-28 Апталис Фарма Лимитид Составы с низкой дозой панкрелипазы и кишечнорастворимым покрытием
DE102010052847A1 (de) * 2010-11-29 2012-05-31 Temmler Werke Gmbh Verfahren zur Herstellung einer PPI-haltigen pharmazeutischen Zubereitung
US9532952B2 (en) 2011-01-28 2017-01-03 Physician's Seal, LLC Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients
WO2012103411A2 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin composition and related methods
US8568776B2 (en) 2011-02-11 2013-10-29 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
US8808736B2 (en) 2011-02-11 2014-08-19 Zx Pharma, Llc Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods
US8911780B2 (en) 2011-02-11 2014-12-16 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
US9976171B2 (en) 2011-08-08 2018-05-22 Allergan Pharmaceuticals International Limited Method for dissolution testing of solid compositions containing digestive enzymes
GB201117480D0 (en) 2011-10-10 2011-11-23 Palikaras George Filter
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
UA115139C2 (uk) 2011-12-28 2017-09-25 Поузен Інк. Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту
KR102160388B1 (ko) 2012-03-19 2020-09-28 버크 인스티튜트 포 리서치 온 에이징 App 특이적 bace 억제제(asbi) 및 이의 용도
WO2014025905A1 (en) 2012-08-07 2014-02-13 Buck Institute For Research On Aging Multi-component formulation for improving neurological function
CN102940611B (zh) * 2012-11-26 2017-02-22 康普药业股份有限公司 一种含有埃索美拉唑镁的肠溶片剂
CN102961356A (zh) * 2012-12-11 2013-03-13 山西云鹏制药有限公司 一种含奥美拉唑的蓝色肠溶片剂的制备方法
WO2014113377A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant
KR102220259B1 (ko) 2013-02-12 2021-02-25 버크 인스티튜트 포 리서치 온 에이징 Bace 매개 app 처리과정을 조절하는 히단토인
JP5934835B2 (ja) * 2013-03-08 2016-06-15 富士フイルム株式会社 腸溶性細粒及び医薬組成物
RU2647462C2 (ru) * 2013-04-23 2018-03-15 ЗедЭкс ФАРМА, ЭлЭлСи Композиция, состоящая из множества частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой и имеющих белковую внутреннюю оболочку
ES2784227T3 (es) 2013-08-09 2020-09-23 Allergan Pharmaceuticals Int Ltd Composición de enzimas digestivos adecuada para la administración entérica
EP3082777A4 (en) * 2013-12-20 2017-06-21 9286-3620 Québec Inc. Protein-based enteric coating for oral dosage forms
CN104586772A (zh) * 2013-12-30 2015-05-06 四川迪康科技药业股份有限公司 质子泵抑制剂肠溶制剂及其包衣系统和制备方法
CN104337788B (zh) * 2013-12-30 2016-05-11 成都迪康药业有限公司 埃索美拉唑钠肠溶制剂及其制备方法
CN104337789B (zh) * 2013-12-30 2016-05-11 成都迪康药业有限公司 雷贝拉唑钠肠溶制剂及其制备方法
KR101658275B1 (ko) 2014-01-20 2016-09-20 대원제약주식회사 에스오메프라졸 함유 소형 의약정제
WO2015153841A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for microbiome alteration
AU2015275860A1 (en) 2014-06-19 2016-11-03 Aptalis Pharma Ltd. Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
CA2936746C (en) 2014-10-31 2017-06-27 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
WO2016126625A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
ES2944568T3 (es) * 2015-07-17 2023-06-22 Be Pharbel Mfg Micropartículas multicapa de liberación de compuestos farmacéuticamente activos en forma de dosificación líquida
BE1024339B1 (fr) * 2016-07-01 2018-01-29 Be Pharbel Mfg Sa Microparticules multicouches libérant un composé pharmaceutiquement actif dans une forme pharmaceutique liquide
EP3117824A1 (en) * 2015-07-17 2017-01-18 BE Pharbel Manufacturing Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form
EP3380085B1 (de) * 2015-11-27 2021-01-13 Symrise AG Orale zubereitungen mit omeprazol oder pantoprazol
EP4218739A3 (en) 2016-01-08 2023-08-09 The Regents of The University of California Mesoporous silica nanoparticles with lipid bilayer coating for cargo delivery
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
JP2019507181A (ja) 2016-03-04 2019-03-14 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 医薬組成物
CN109563089B (zh) 2016-05-12 2023-06-16 巴克老年研究所 促进app正常加工的化合物
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
EP3292862A1 (en) 2016-09-07 2018-03-14 Sandoz Ag Omeprazole formulations
US11554114B2 (en) * 2017-03-31 2023-01-17 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredients
CZ2017315A3 (cs) 2017-06-02 2018-12-12 Zentiva, K.S. Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy)
EP3642206A4 (en) 2017-06-23 2021-04-07 The Regents of The University of California IMPROVING THE CAPACITY OF GABA TO MODULATE IMMUNE RESPONSES
KR102227486B1 (ko) * 2017-06-30 2021-03-12 롯데정밀화학 주식회사 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
CA3088630A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Solarea Bio, Inc. Microbial compositions and methods for treating type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome
KR102006777B1 (ko) 2018-01-29 2019-10-08 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제
KR102080023B1 (ko) * 2018-01-29 2020-02-21 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
RU2694527C1 (ru) 2018-02-06 2019-07-16 Шмуэль Борис Левит Комбинация для регенеративной терапии больных сахарным диабетом 1 типа
CA3111795A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases
US11980647B2 (en) 2018-09-05 2024-05-14 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
EA202191983A1 (ru) 2019-01-22 2021-12-01 Аеовиан Фармасьютикалз, Инк. МОДУЛЯТОРЫ mTORC И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
WO2020257722A2 (en) 2019-06-19 2020-12-24 Solarea Bio, Inc. Microbial compositions and methods for producing upgraded probiotic assemblages
TW202126301A (zh) * 2019-10-04 2021-07-16 愛爾蘭商席歐拉斯製藥有限公司 小兒懸浮調配物
WO2021115648A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Evonik Operations Gmbh Dosage form comprising an alkaline agent and an enteric coating layer
KR20220113698A (ko) 2019-12-11 2022-08-16 에보닉 오퍼레이션스 게엠베하 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 투여 형태
EP4072531A1 (en) * 2019-12-11 2022-10-19 Evonik Operations GmbH Dosage form for use in treating or preventing of a disease
CN114569579B (zh) 2020-12-02 2023-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂
CN114569580B (zh) * 2020-12-02 2024-03-01 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂
ES2924573B2 (es) * 2021-03-18 2024-04-24 Aora Health S L Sistema de administracion en multiples sitios para administracion diferencial en el tracto gastrointestinal
CN112919975B (zh) * 2021-04-01 2022-02-11 山东爱福地生物股份有限公司 一种智能调控土壤酸碱度的有机肥的生产工艺
WO2023092150A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause
US20230190834A1 (en) 2021-12-21 2023-06-22 Solarea Bio, Inc. Immunomodulatory compositions comprising microbial entities
IL315304A (en) 2022-03-04 2024-10-01 Revagenix Inc Broad-spectrum aminoglycoside antibiotics and their uses
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2540979A (en) * 1948-04-24 1951-02-06 Smith Kline French Lab Enteric coating
GB760403A (en) * 1952-10-16 1956-10-31 Abbott Lab Improvements in or relating to enteric coatings
DE1204363B (de) * 1963-09-10 1965-11-04 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneizubereitung, die ihren Wirkstoff erst im Ileum abgibt
DE1617615A1 (de) * 1966-05-03 1971-03-25 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von oral vertraeglichen festen Arzneimittelzubereitungen mit Resorptionsverzoegerung
GB1190387A (en) * 1966-05-24 1970-05-06 Green Cross Corp Enteric Coated Medicaments
DE2336218C3 (de) * 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
ZA743391B (en) * 1974-05-28 1975-08-27 A Warren Therapeutic products
JPS5157813A (en) * 1974-11-14 1976-05-20 Sankyo Co Ll dooba mataha sonojudotaiseizaino seiho
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
FR2471186A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4382091A (en) * 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
JPS58135806A (ja) * 1982-02-08 1983-08-12 Nippon Kayaku Co Ltd 多層コ−チング製剤
JPS5920219A (ja) * 1982-07-26 1984-02-01 Shin Etsu Chem Co Ltd 腸溶性コ−テイング製剤の製造方法
DE3233764C2 (de) * 1982-09-11 1987-05-07 R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach Verfahren zur Herstellung oraler Dosierungseinheiten
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
JPS6019715A (ja) * 1983-07-12 1985-01-31 Nisshin Flour Milling Co Ltd 安定なイソカルボスチリル製剤
EP0153105B1 (en) * 1984-02-10 1992-09-09 Benzon Pharma A/S Diffusion coated multiple-units dosage form
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
US4685919A (en) * 1985-03-14 1987-08-11 Ngk Spark Plug Co., Ltd. Artificial joint
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
JPS62277322A (ja) * 1986-02-13 1987-12-02 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物

Also Published As

Publication number Publication date
KR870009717A (ko) 1987-11-30
GB2189698A (en) 1987-11-04
DZ1077A1 (fr) 2004-09-13
GR3007434T3 (hu) 1993-07-30
GR3020734T3 (en) 1996-11-30
CN87103284A (zh) 1987-11-11
DE3783394D1 (de) 1993-02-18
JPS62258320A (ja) 1987-11-10
SI8710681A8 (en) 1996-10-31
NO871790L (no) 1987-11-02
KR910004579B1 (ko) 1991-07-06
IE61416B1 (en) 1994-11-02
ES2135443T3 (es) 1999-11-01
YU68187A (en) 1988-12-31
LV5760B4 (lv) 1997-06-20
EP0496437A3 (en) 1992-09-02
IS3221A7 (is) 1987-10-31
LV5760A4 (lv) 1996-12-20
YU46192B (sh) 1993-05-28
GR3032101T3 (en) 2000-03-31
NO174239C (no) 1994-04-06
AR240250A1 (es) 1990-03-30
DK169988B1 (da) 1995-04-24
CA1292693C (en) 1991-12-03
ATE84215T1 (de) 1993-01-15
ES2091971T3 (es) 1996-11-16
AU601974B2 (en) 1990-09-27
DK215887A (da) 1987-10-31
NO174239B (no) 1993-12-27
IS1917B (is) 2004-03-15
DE3751860T2 (de) 1996-11-21
GR890300058T1 (en) 1989-06-22
HUT43954A (en) 1988-01-28
FI90393B (fi) 1993-10-29
NO871790D0 (no) 1987-04-29
EP0567201A2 (en) 1993-10-27
JP5069807B2 (hu) 1993-10-01
CN1020852C (zh) 1993-05-26
ZA872378B (en) 1987-12-30
ATE140387T1 (de) 1996-08-15
PL265416A1 (en) 1988-07-21
EP0567201B1 (en) 1999-09-15
SG154294G (en) 1995-03-17
DK215887D0 (da) 1987-04-28
LTIP1683A (en) 1995-07-25
EP0247983A3 (en) 1988-10-19
LT3699B (en) 1996-02-26
CY1810A (en) 1995-10-20
PH25701A (en) 1991-09-18
HRP920854A2 (en) 1994-10-31
IL82911A (en) 1991-06-30
DE3751860D1 (de) 1996-08-22
HK52897A (en) 1997-05-02
US4786505A (en) 1988-11-22
EP0496437B1 (en) 1996-07-17
DE247983T1 (de) 1990-09-27
ES2006457T3 (es) 1994-01-01
DE3783394T2 (de) 1993-05-06
RU2095054C1 (ru) 1997-11-10
IE871107L (en) 1987-10-30
PT84785B (pt) 1989-12-29
NZ220096A (en) 1990-04-26
HRP920854B1 (en) 1998-12-31
EP0496437A2 (en) 1992-07-29
EP0567201A3 (en) 1995-06-07
LV10357A (lv) 1995-02-20
EP0247983B1 (en) 1993-01-07
FI871913A0 (fi) 1987-04-29
LV10357B (en) 1996-04-20
DD273197A5 (de) 1989-11-08
ES2006457A4 (es) 1989-05-01
ATE184482T1 (de) 1999-10-15
JPH05294831A (ja) 1993-11-09
PL151631B1 (en) 1990-09-28
EP0247983A2 (en) 1987-12-02
JP2740993B2 (ja) 1998-04-15
HK135294A (en) 1994-12-09
PT84785A (en) 1987-05-01
FI871913A (fi) 1987-10-31
FI90393C (sv) 1994-02-10
RU1820837C (ru) 1993-06-07
AU7191287A (en) 1987-11-05
GB8610572D0 (en) 1986-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196708B (en) Process for producing pharmaceutical composition comprising omeprazol and suitable for treating deseases of the digestive system
US5489436A (en) Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
JP3198337B2 (ja) 酸不安定性ベンゾイミダゾールを含有する新規組成物及びその製造方法
US4851226A (en) Chewable medicament tablet containing means for taste masking
KR101032289B1 (ko) 미세과립
EP0717986B1 (en) Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally, dextromethorphan
JP3536106B2 (ja) 製剤及びその製造方法
EP1248616B1 (en) Functional coating of linezolid microcapsules for oral administration
HU198385B (en) Process for producing peroral pharmaceutical compositions containing acid-sensitive benzimidazol derivatives for treating gastrointestinal illnesses
NZ201008A (en) Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient
US6855336B2 (en) Omeprazole formulation
AU5791900A (en) Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound
MXPA02009534A (es) Granulos de liberacion sostenida que contienen estavudina.
AU2004251439A1 (en) Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium
US20100080846A1 (en) Dipyridamole and acetylsalicylic acid formulations and process for preparing same
RU2161481C2 (ru) Новая композиция, содержащая кислотно-нестойкий омепразол, и способ ее получения
SA92120541B1 (ar) مستحضر صيدلي جديد يحتوي على الاوميبرازول كمكون فعال

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
MF4A Limitation of patent