CN111386124A - 非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的预防或治疗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的预防或治疗剂。本发明提供一种非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤以及伴随该小肠损伤的脂肪相关疾病和/或炎症的预防或治疗剂，该预防或治疗剂含有两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物。
Description
技术领域
本发明涉及一种非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤以及伴随该非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的脂肪相关疾病和/或炎症的预防或治疗剂。
背景技术
已知含有Bifidobacteria spp.(双歧杆菌属)、短双歧杆菌及长双歧杆菌的悬浊液改善作为非甾体抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drugs；以下，也记作NSAIDs)的萘普生及作为质子泵抑制剂(Proton pump inhibitor；以下，也记作PPI)的奥美拉唑所诱发的小肠损伤(非专利文献1)。
然而，本申请的发明人已确认出青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)不会改善作为NSAIDs的阿司匹林及作为PPI的奥美拉唑所诱发的小肠损伤(参考后文所述的比较例1)。即，双歧杆菌属的菌并不一定会改善NSAIDs及PPI所诱发的小肠损伤。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：JOHN L.WALLACE et al.“Proton Pump Inhibitors ExacerbateNSAID-Induced Small Intestinal Injury by Inducing Dysbiosis”,Gastoroenterology,2011；141；1314-1322
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明的目的在于提供一种非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的预防或治疗剂。
解决技术问题的技术手段
本发明涉及以下的发明。
[1]一种非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的预防或治疗剂，其中，所述预防或治疗剂含有两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物。
[2]根据所述[1]所述的剂，其特征在于，非甾体抗炎药为选自由阿司匹林、双氯芬酸(Diclofenac)、芬布芬(Fenbufen)、吲哚美辛、萘丁美酮(Nabumetone)、依托度酸(Etodolac)、氯诺昔康(Lornoxicam)、甲芬那酸(Mefenamic acid)、布洛芬(Ibuprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、洛索洛芬(Loxoprofen)、对乙酰氨基酚(Acetaminophen)、塞来昔布(Celecoxib)、萘普生、吡罗昔康(Piroxicam)、美洛昔康(Meloxicam)、噻拉米特(Tiaramide)、曲马多(Tramadol)、扎托洛芬(Zaltoprofen)、普拉洛芬(Pranoprofen)、氟比洛芬酯(Flurbiprofen axetil)及依莫法宗(Emorfazone)、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[3]根据所述[1]或[2]所述的剂，其特征在于，质子泵抑制剂为选自由奥美拉唑(Omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、沃诺拉赞(Vonoprazan)、特戈拉赞(Tegoprazan)及(R)-2-[4(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[4]根据所述[1]～[3]中任一项所述的剂，其特征在于，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)的处理物为乙酸。
[5]一种用于预防或治疗非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的药物组合物、食品组合物或化妆品组合物，其中，所述药物组合物、食品组合物或化妆品组合物含有所述[1]～[4]中任一项所述的剂。
[6]一种两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物在制备所述[1]～[5]中任一项所述的剂或组合物中的应用。
[6-2]根据所述[6]所述的应用，其特征在于，非甾体抗炎药为选自由阿司匹林、洛索洛芬、布洛芬、双氯芬酸、对乙酰氨基酚、塞来昔布、依托度酸、普拉洛芬、氟比洛芬酯、氯诺昔康、噻拉米特、曲马多及扎托洛芬、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[6-3]根据所述[6]或[6-2]所述的应用，其特征在于，质子泵抑制剂为选自由奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、沃诺拉赞、特戈拉赞及(R)-2-[4(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[6-4]根据所述[6]～[6-3]中任一项所述的应用，其特征在于，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)的处理物为乙酸。
[6-5]根据所述[6]～[6-4]中任一项所述的应用，其特征在于，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)的菌或者其处理物包含在药物组合物、食品组合物或化妆品组合物中。
[7]一种伴随非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的脂肪相关疾病和/或炎症的预防或治疗剂，其中，所述预防或治疗剂含有两歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacteriuminfantis)或者其处理物。
[7-2]根据所述[7]所述的剂，其特征在于，非甾体抗炎药为选自由阿司匹林、洛索洛芬、布洛芬、双氯芬酸、对乙酰氨基酚、塞来昔布、依托度酸、普拉洛芬、氟比洛芬酯、氯诺昔康、噻拉米特、曲马多及扎托洛芬、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[7-3]根据所述[7]或[7-2]所述的剂，其特征在于，质子泵抑制剂为选自由奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、沃诺拉赞、特戈拉赞及(R)-2-[4(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[7-4]根据所述[7]～[7-3]中任一项所述的剂，其特征在于，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)的处理物为乙酸。
[7-5]一种用于预防或治疗非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的药物组合物、食品组合物或化妆品组合物，其中，所述药物组合物、食品组合物或化妆品组合物含有所述[7]～[7-4]中任一项所述的剂。
[8]一种非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的预防或治疗方法，其特征在于，所述预防或治疗方法包括对人或除人以外的动物给药两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物的工序。
[8-2]根据所述[8]所述的方法，其特征在于，非甾体抗炎药为选自由阿司匹林、洛索洛芬、布洛芬、双氯芬酸、对乙酰氨基酚、塞来昔布、依托度酸、普拉洛芬、氟比洛芬酯、氯诺昔康、噻拉米特、曲马多及扎托洛芬、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[8-3]根据所述[8]或[8-2]所述的方法，其特征在于，质子泵抑制剂为选自由奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、沃诺拉赞、特戈拉赞及(R)-2-[4(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[8-4]根据所述[8]～[8-3]中任一项所述的方法，其特征在于，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)的处理物为乙酸。
[8-5]根据所述[8]～[8-4]中任一项所述的方法，其特征在于，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物包含在药物组合物、食品组合物或化妆品组合物中。
[9]一种两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物，其用于预防或治疗非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤。
[9-2]根据所述[9]所述的两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物，其特征在于，非甾体抗炎药为选自由阿司匹林、洛索洛芬、布洛芬、双氯芬酸、对乙酰氨基酚、塞来昔布、依托度酸、普拉洛芬、氟比洛芬酯、氯诺昔康、噻拉米特、曲马多及扎托洛芬、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[9-3]根据所述[9]或[9-2]所述的两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物，其特征在于，质子泵抑制剂为选自由奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、沃诺拉赞、特戈拉赞及(R)-2-[4(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[9-4]根据所述[9]～[9-3]中任一项所述的两歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacteriuminfantis)或者其处理物，其特征在于，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)的处理物为乙酸。
[9-5]根据所述[9]～[9-4]中任一项所述的两歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacteriuminfantis)或者其处理物，其特征在于，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物包含在药物组合物、食品组合物或化妆品组合物中。
[10]一种两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物在预防或治疗非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤中的应用。
[10-2]根据所述[10]所述的应用，其特征在于，非甾体抗炎药为选自由阿司匹林、洛索洛芬、布洛芬、双氯芬酸、对乙酰氨基酚、塞来昔布、依托度酸、普拉洛芬、氟比洛芬酯、氯诺昔康、噻拉米特、曲马多及扎托洛芬、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[10-3]根据所述[10]或[10-2]所述的应用，其特征在于，质子泵抑制剂为选自由奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、沃诺拉赞、特戈拉赞及(R)-2-[4(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[10-4]根据所述[10]～[10-3]中任一项所述的应用，其特征在于，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)的处理物为乙酸。
[10-5]根据所述[10]～[10-4]中任一项所述的应用，其特征在于，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物包含在药物组合物、食品组合物或化妆品组合物中。
[11]一种伴随非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的脂肪相关疾病和/或炎症的预防或治疗方法，其特征在于，所述预防或治疗方法包括对人或除人以外的动物给药两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物的工序。
[11-2]根据所述[11]所述的方法，其特征在于，非甾体抗炎药为选自由阿司匹林、洛索洛芬、布洛芬、双氯芬酸、对乙酰氨基酚、塞来昔布、依托度酸、普拉洛芬、氟比洛芬酯、氯诺昔康、噻拉米特、曲马多及扎托洛芬、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[11-3]根据所述[11]或[11-2]所述的方法，其特征在于，质子泵抑制剂为选自由奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、沃诺拉赞、特戈拉赞及(R)-2-[4(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[11-4]根据所述[11]～[11-3]中任一项所述的方法，其特征在于，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)的处理物为乙酸。
[11-5]根据所述[11]～[11-4]中任一项所述的方法，其特征在于，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物包含在药物组合物、食品组合物或化妆品组合物中。
[12]一种两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物，其用于预防或治疗伴随非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的脂肪相关疾病和/或炎症。
[12-2]根据所述[12]所述的两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物，其特征在于，非甾体抗炎药为选自由阿司匹林、洛索洛芬、布洛芬、双氯芬酸、对乙酰氨基酚、塞来昔布、依托度酸、普拉洛芬、氟比洛芬酯、氯诺昔康、噻拉米特、曲马多及扎托洛芬、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[12-3]根据所述[12]或[12-2]所述的两歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacteriuminfantis)或者其处理物，其特征在于，质子泵抑制剂为选自由奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、沃诺拉赞、特戈拉赞及(R)-2-[4(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[12-4]根据所述[12]～[12-3]中任一项所述的两歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacteriuminfantis)或者其处理物，其特征在于，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)的处理物为乙酸。
[12-5]根据所述[12]～[12-4]中任一项所述的两歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacteriuminfantis)或者其处理物，其特征在于，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物包含在药物组合物、食品组合物或化妆品组合物中。
[13]一种两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物在预防或治疗伴随非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的脂肪相关疾病和/或炎症中的应用。
[13-2]根据所述[13]所述的应用，其特征在于，非甾体抗炎药为选自由阿司匹林、洛索洛芬、布洛芬、双氯芬酸、对乙酰氨基酚、塞来昔布、依托度酸、普拉洛芬、氟比洛芬酯、氯诺昔康、噻拉米特、曲马多及扎托洛芬、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[13-3]根据所述[13]或[13-2]所述的应用，其特征在于，质子泵抑制剂为选自由奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、沃诺拉赞、特戈拉赞及(R)-2-[4(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
[13-4]根据所述[13]～[13-3]中任一项所述的应用，其特征在于，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)的处理物为乙酸。
[13-5]根据所述[13]～[13-4]中任一项所述的应用，其特征在于，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物包含在药物组合物、食品组合物或化妆品组合物中。
发明效果
根据本发明，能够提供一种NSAIDs及PPI所诱发的小肠损伤的预防或治疗剂。
根据本发明，能够提供一种伴随NSAIDs及PPI所诱发的小肠损伤的脂肪相关疾病和/或炎症的预防或治疗剂。
附图说明
图1表示试验1的试验流程。
图2表示确认抑制阿司匹林及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果的试验结果(红细胞比容值变化率(％))，数据表示平均值(n＝5)，*；经Dunnet检验，p＜0.05。
图3表示确认抑制乐松(Loxonin)及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果的试验结果(红细胞比容值变化率(％))，数据表示平均值(n＝5)。
图4表示确认抑制布洛芬及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果的试验结果(红细胞比容值变化率(％))，数据表示平均值(n＝5)。
图5表示确认抑制阿司匹林及兰索拉唑所诱发的小肠损伤的效果的试验结果(红细胞比容值变化率(％))，数据表示平均值(n＝5)。
图6表示确认抑制乐松及兰索拉唑所诱发的小肠损伤的效果的试验结果(红细胞比容值变化率(％))，数据表示平均值(n＝5)。
图7表示确认抑制布洛芬及兰索拉唑所诱发的小肠损伤的效果的试验结果(红细胞比容值变化率(％))，数据表示平均值(n＝5)。
图8表示确认抑制阿司匹林及富马酸沃诺拉赞所诱发的小肠损伤的效果的试验结果(红细胞比容值变化率(％))，数据表示平均值(n＝5)。
图9表示确认抑制布洛芬及富马酸沃诺拉赞所诱发的小肠损伤的效果的试验结果(红细胞比容值变化率(％))，数据表示平均值(n＝5)。
图10表示确认抑制阿司匹林及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果的试验结果(红细胞比容值变化率(％))，数据表示平均值(n＝5)。
图11表示确认抑制萘普生及奥美拉唑所诱发的小肠损伤、以及布洛芬及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果的试验结果(红细胞比容值变化率(％))，数据表示平均值(n＝8)。
图12表示确认抑制萘普生及奥美拉唑所诱发的小肠损伤、以及布洛芬及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果的试验结果(恢复率)(n＝1)。
图13表示试验2的试验流程。
图14A表示确认试验开始5周后的抑制阿司匹林及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果的试验结果(肠道通透性)，其中，纵轴表示血浆中的荧光强度(单位arbitrary unit(任意单位)；AU)，数据表示平均值±标准误差(n＝5～10)，*；经Tukey-kramer检验，p＜0.05。
图14B表示确认试验开始7周后的抑制阿司匹林及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果的试验结果(肠道通透性)，其中，纵轴表示血浆中的荧光强度(单位arbitrary unit；AU)，数据表示平均值±标准误差，*；经Tukey-kramer检验，p＜0.05。
图14C表示确认试验开始9周后的抑制阿司匹林及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果的试验结果(肠道通透性)，其中，纵轴表示血浆中的荧光强度(单位arbitrary unit；AU)，数据表示平均值±标准误差(n＝5～10)，*；经Tukey-kramer检验，p＜0.05，**；经Tukey-kramer检验，p＜0.01。
图15A表示确认试验开始9周后的抑制阿司匹林及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果的试验结果(已HE染色的绒毛的显微镜照片)。
图15B表示确认试验开始9周后的抑制阿司匹林及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果的试验结果(绒毛数)，数据表示平均值±标准误差(n＝4～6)，*；经Tukey-kramer检验，p＜0.05。
图16表示确认试验开始9周后的抑制阿司匹林及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果的试验结果(肠道通透性)，其中，纵轴表示血浆中的荧光强度(单位arbitrary unit；AU)，数据表示平均值±标准误差(n＝5～10)，*；经Tukey-kramer检验，p＜0.05，**；经Tukey-kramer检验，p＜0.01。
具体实施方式
本发明提供一种非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的预防或治疗剂，其含有两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物。本发明的剂只要含有上述菌或者其处理物即可，也可进一步含有其他成分。
[两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)]
本发明中使用的菌为两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)(以下，也记作本发明的双歧杆菌属的菌)。作为两歧双歧杆菌，特别优选两歧双歧杆菌G9-1(Bifidobacterium bifidum G9-1)株。作为长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)，特别优选长双歧杆菌标准株JCM(注册商标)1217T株。作为婴儿双岐杆菌，特别优选婴儿双岐杆菌标准株JCM1222T株。进一步，本发明中使用的双歧杆菌属的菌还可以为：例如，与已知其形态特征(例如，菌落的形状、细胞的形状等)、生理、生化性状(例如，糖的同化性、生长温度、最适pH等)、化学分类学的性状(菌体脂肪酸组成等)等性状的两歧双歧杆菌、长双歧杆菌或婴儿双岐杆菌进行上述性状的比较，并基于该性状的比较结果而确定的菌，也可以为基于16S rRNA基因的碱基序列的分析而确定的菌等。两歧双歧杆菌、长双歧杆菌或婴儿双岐杆菌可以单独使用一种，也可以混合使用两种以上。本发明的剂可排除含有长双歧杆菌及短双歧杆菌的情况。
这些菌体能够容易地从例如ATCC或IFO等的机关或财团法人日本双歧杆菌基金会(Japan Bifidus Foundation)、独立行政法人制品评价技术基盘机构专利微生物保藏中心等而获得。此外，也可适当使用市售的菌体。
例如，两歧双歧杆菌G9-1(Bifidobacterium bifidum G9-1)以保藏号NITE BP-817，于2009年9月30日(原始保藏日：2009年9月17日)于独立行政法人制品评价技术基盘机构专利微生物保藏中心(NPMD)(地址：邮政编码292-0818日本千叶县木更津市上总镰足2-5-8 122号室)进行了国际保藏。
[菌或其处理物]
作为本发明的双歧杆菌属的菌，可使用活菌和/或死菌，也可使用菌的处理物。菌的处理物是指对双歧杆菌属的菌施加了某些处理而得到的物质，该处理没有特别限定。作为该处理物，具体而言，可列举出利用超声波等而得到的该菌体的破碎液、该菌体的培养液或培养上清、通过过滤或离心分离等固液分离手段而对它们进行分离而得到的固体残渣等。此外，作为该处理物，也可以为通过酶或机械手段去除细胞壁而得到的处理液、进行三氯乙酸处理或盐析处理等而得到的蛋白质复合体(蛋白质、脂蛋白、糖蛋白质等)或肽复合体(肽、糖肽等)等的菌体内成分，还可以为菌向细胞膜外分泌等的菌体外成分等。进一步，该处理物中也包括这些成分的浓缩物、这些成分的稀释物或这些成分的干燥物等。此外，对利用超声波等而得到的该菌体的破碎液、该细胞的培养液或培养上清等，进一步施加例如通过各种层析法进行的分离等处理而得到的物质也包含在本发明的该处理物中。本发明的双歧杆菌属的菌的死菌体也包含在本发明的该处理物中。所述死菌体例如可通过酶处理、施加约100℃左右的热的加热处理、使用抗生素等药物进行的处理、使用福尔马林等化学物质进行的处理、使用γ射线等放射线进行的处理等而得到。此外，乙酸也包含在本发明的该处理物中。乙酸例如可作为双歧杆菌属的菌的活菌体的代谢物而得到，且包含在双歧杆菌属的菌的培养液或培养上清中。
本发明中使用的菌也可以为干燥物(菌体干燥物)，作为菌体干燥物，优选单微米(single micron)的菌体干燥物。菌体干燥物通常指经过干燥的各个菌体或经过干燥的菌体的聚集体。此外，单微米是指将小数点后第1位四舍五入后为1～10μm。作为在本发明中使用的双歧杆菌属的菌，若使用单微米的菌体干燥物，则制剂中的活菌率增高，因此NSAIDs及PPI所诱发的小肠损伤的预防或治疗效果变高。
对菌体干燥物的优选制备方法进行说明。将上述菌体分散在溶剂中，制成菌体液。溶剂可使用本领域中使用的公知溶剂，优选水。此外，也可根据所需而加入乙醇。通过加入乙醇，最初乙醇发生汽化，然后水发生汽化，由此能够阶段性地进行干燥。进一步，菌体液也可以为混悬液。溶剂可以与上述所示的溶剂相同。此外，在使其混悬时，也可使用混悬剂，例如海藻酸钠等。
此外，可以以通常的掺合比例向上述菌体液中进一步添加保护剂、赋形剂、结合剂、崩解剂或抗静电剂等在本领域中通常使用的添加剂。
为了制备菌体干燥物，可对上述菌体液施加使用喷雾干燥装置进行的干燥操作。作为喷雾干燥装置，优选具备能够形成单微米的喷雾液滴的微粒化装置的喷雾干燥装置。若形成粒径非常小的喷雾液滴，则喷雾液滴的每单位质量的表面积变大，有效地与干燥温风进行接触，因此生产率得以提高。
其中，单微米的液滴是指将喷雾液滴粒径的小数点后第1位四舍五入后为1～10μm的液滴。
关于喷雾干燥装置，可列举出微粒化装置例如为旋转式喷雾器(旋转圆盘)、加压喷嘴、或利用了压缩气体的力的二流体喷嘴或四流体喷嘴的喷雾干燥装置。
喷雾干燥装置优选为可形成单微米的喷雾液滴的、上述形式中的任意一种喷雾干燥装置，但优选使用具有四流体喷嘴的喷雾干燥装置。
在具有四流体喷嘴的喷雾干燥装置中，作为四流体喷嘴的结构，将气体流路与液体流路作为1个系统，于喷嘴边缘对称设置2个系统，并在喷嘴边缘构成作为流体流动面的斜面。
此外，可以为从两边使压缩气体与液体朝向喷嘴边缘的尖端的冲突焦点而集合在一点的外部混合方式的装置。若为该方式，则能够不堵塞喷嘴而长时间进行喷雾。
作为压缩气体，例如可使用空气、二氧化碳、氮气或氩气等非活性气体等。特别是在对易氧化的成分等进行喷雾干燥时，优选使用二氧化碳、氮气或氩气等非活性气体。
压缩气体的压力通常约为1～15kgf/cm2，优选约为3～8kgf/cm2。
喷嘴中的气体量相对于每1mm喷嘴边缘通常约为1～100L/分钟，优选约为10～20L/分钟。
然后，通常通过在干燥室中使该喷雾液滴与干燥温风接触，使水分蒸发，得到菌体干燥物。
干燥室的入口温度通常约为2～400℃，优选约为5～250℃，更优选约为5～150℃。即使入口温度约为200～400℃的高温，由于因水分蒸发造成的汽化热而使得干燥室内的温度不会如此之高，且通过减少干燥室内的滞留时间，能够一定程度上抑制活菌的死亡或损伤。
出口温度通常约为0～120℃，优选约为5～90℃，更优选约为5～70℃。
如上所述，通过减小菌体干燥物的粒径，活菌率得以提高，具有能够提供活菌率高的制剂的优点。
即，为了得到单微米的菌体干燥物，优选喷雾单微米的喷雾液滴。若减小喷雾液滴的粒径，则喷雾液滴每单位质量的表面积变大，因此能够有效地与干燥温风进行接触，能够极力抑制因干燥温风的热造成的菌体的死亡或损伤。其结果，活菌率得以提高，能够得到活菌数多的菌体干燥物。
[非甾体抗炎药(NASIDs)]
作为本发明中的NASIDs，例如可列举出乙酰水杨酸(阿司匹林)、双氯芬酸、芬布芬、吲哚美辛、萘丁美酮、依托度酸、氯诺昔康、甲芬那酸、布洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、对乙酰氨基酚、塞来昔布、萘普生、吡罗昔康、美洛昔康、噻拉米特、曲马多、扎托洛芬、普拉洛芬、氟比洛芬酯或依莫法宗、或者这些成分的药学上可接受的盐等，这些成分可单独使用，也可组合使用两种以上。
作为药学上可接受的盐，例如可列举出与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性氨基酸的盐或与酸性氨基酸的盐等。
作为与无机碱的盐的优选例，例如可列举出与钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土类金属盐；或者铝盐或铵盐等的盐。
作为与有机碱的盐的优选例，例如可列举出与三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺等的盐。
作为与无机酸的盐的优选例，例如可列举出与盐酸、溴氢酸、硝酸、硫酸或磷酸等的盐。
作为与有机酸的盐的优选例，例如可列举出与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
作为与碱性氨基酸的盐的优选例，例如可列举出与精氨酸、赖氨酸或鸟氨酸等的盐。作为与酸性氨基酸的盐的优选例，例如可列举出与天冬氨酸或谷氨酸等的盐。
其中，优选与无机碱的盐，优选钠盐(例如双氯芬酸钠)、钾盐。
[质子泵抑制剂(PPI)]
作为本发明中的PPI，可例示出奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、沃诺拉赞、特戈拉赞或(R)-2-[4(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑、或者这些成分的药学上可接受的盐等，这些质子泵抑制剂可单独使用，也可组合使用两种以上。
能够通过通常的化学反应来制备本发明中的PPI，此外，能够通过购入市售品来获得本发明中的PPI。
作为药学上可接受的盐，例如可列举出与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性氨基酸的盐或与酸性氨基酸的盐等。
作为与无机碱的盐的优选例，例如可列举出与钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土类金属盐；或者铝盐或铵盐等的盐。
作为与有机碱的盐的优选例，例如可列举出与三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺等的盐。
作为与无机酸的盐的优选例，例如可列举出与盐酸、溴氢酸、硝酸、硫酸或磷酸等的盐。
作为与有机酸的盐的优选例，例如可列举出与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
作为与碱性氨基酸的盐的优选例，例如可列举出与精氨酸、赖氨酸或鸟氨酸等的盐。作为与酸性氨基酸的盐的优选例，例如可列举出与天冬氨酸或谷氨酸等的盐。
其中，优选与无机碱的盐，优选钠盐(例如雷贝拉唑钠)、钾盐。
[小肠损伤]
本发明中的小肠损伤只要为因给药NSAIDs及PPI而造成的小肠异变，则没有特别限定，例如可列举出溃疡、伴随溃疡的小肠内出血、血中红细胞比容值的减少、肠道通透性的增大、小肠内的绒毛数的减少等。NSAIDs及PPI的组合可排除舒林酸及奥美拉唑的情况。
小肠可以为空肠和/或回肠。
[预防或治疗]
在本发明中，“预防”包括抑制或延迟发病。“治疗”除了完全治愈症状或疾病以外，还包括缓和症状。
[小肠损伤的预防或治疗]
小肠损伤的预防或治疗效果的有无例如可通过后文所述的实施例的方法来确认。
具体而言，小肠损伤的预防或治疗效果的有无例如可通过调查给药NSAIDs、PPI及本发明的剂后的血中红细胞比容值是否比给药NSAIDs及PPI后的血中红细胞比容值高来确认。当给药NSAIDs、PPI及本发明的剂后的血中红细胞比容值比给药NSAIDs及PPI后的血中红细胞比容值“高”时，可判断为具有小肠损伤的预防或治疗效果。在进行判断时，优选两个红细胞比容值表现出显著的差，但表现出显著倾向亦可。红细胞比容值可通过公知的方法或本身公知的方法(例如，使用温氏(Wintrobe)管的温氏法、使用毛细管的高速离心法(微量红细胞比容法)等)而测定。
小肠损伤的预防或治疗效果的有无例如可通过调查肠道通透性增大的预防或治疗效果的有无来确认。当给药NSAIDs、PPI及本发明的剂后的肠道通透性的水平比给药NSAIDs及PPI后的肠道通透性的水平“低”时，可判断为具有小肠损伤的预防或治疗效果。在进行判断时，优选两个肠道通透性的水平表现出显著的差，但表现出显著倾向亦可。肠道通透性可通过公知的方法或本身公知的方法(例如，口服给药FITC等荧光色素，然后测定血浆中的荧光强度的方法等)而测定。
小肠损伤的预防或治疗效果的有无例如可通过调查小肠内绒毛数减少的预防或治疗效果的有无来确认。当给药NSAIDs、PPI及本发明的剂后的小肠内绒毛数比给药NSAIDs及PPI后的小肠内绒毛数“多”时，可判断为具有小肠损伤的预防或治疗效果。在进行判断时，优选两个绒毛数表现出显著的差，但表现出显著倾向亦可。绒毛数可通过公知的方法或本身公知的方法(例如，对小肠切片进行显微镜观察的方法等)而测定。
[伴随小肠损伤的脂肪相关疾病和/或炎症的预防或治疗]
肠道通透性亢进与血中内毒素浓度上升也会干预非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease：NAFLD)病理机制。已知实际上NAFLD患者的血中内毒素浓度显著上升，肠道通透性显著亢进(例如，参考日本内科学会杂志104卷1号，第48～56页，2015年，“NASH/NAFLD与肠内细菌”的第50页左栏倒数第6行～倒数第1行)。作为NAFLD的病理，例如可列举出脂肪肝、肝细胞损伤、炎症、纤维化、肝细胞癌(例如，参考日本内科学会杂志104卷1号，第48～56页，2015年，“NASH/NAFLD与肠内细菌”的图3及图4)。
因此，本发明的剂能够用于预防或治疗以NAFLD为代表的、伴随小肠损伤的脂肪相关疾病和/或炎症。
在本发明中，脂肪相关疾病优选为因肠道通透性亢进导致的脂肪相关疾病。本发明的剂对这样的脂肪相关疾病能够起到优异的预防或治疗效果。脂肪相关疾病例如可以为与脂肪相关的疾病，也可以为伴随与脂肪相关的疾病而发病等的疾病等。与脂肪相关的疾病例如可列举出因脂肪而导致恶化或发病的疾病等。作为因脂肪而导致恶化或发病的疾病，例如可列举出代谢综合征、NAFLD(包括非酒精性脂肪肝(NASH))、高脂血症等。代谢综合征表现为多种疾病或异常叠加的状态，作为多种疾病或异常，例如包括肥胖症(例如，脂质代谢异常、脂肪肝等)、糖代谢异常、胰岛素抵抗性异常、心绞痛或心肌梗塞等心脏疾病或动脉硬化性疾病(例如，脑梗塞、闭塞性动脉硬化症等)等。作为伴随与脂肪相关的疾病而发病等的疾病，例如可列举出肝硬化、肝癌等。
在本发明中，炎症优选为因肠道通透性亢进所导致的血中内毒素浓度的上升而引发的炎症。本发明的剂对这样的炎症能够起到预防或治疗效果。炎症例如可以为突发性炎症，也可以为持续性炎症等。此外，炎症位置可以为全身，也可以为局部等。炎症的原因例如可以为因外因造成的炎症，也可以为因内因造成的炎症。作为外因，例如可列举出物理因素(例如，机械刺激、热、紫外线等)、化学因素(例如，强酸、强碱、有害化学药品等)、生物学因素(例如，细菌、病毒、寄生虫等)等。作为内因，例如可列举出过敏、自我免疫异常(例如，特异性皮炎、关节炎等)、炎症物质的产生(例如，内毒素)、脏器功能异常、压力(例如，腱鞘炎、变形性关节病)等。炎症的程度例如可列举出轻度至重度的炎症。
本发明的剂所起到的脂肪相关疾病和/或炎症的预防或治疗效果可通过公知或本身公知的方法来确认。例如，当测定体重或者通过CT扫描等分析肝脏的脂肪量或附睾周围的脂肪量等，且体重或脂肪量少或减少时，可确认起到了预防或改善肥胖的效果。此外，例如当对肝脏组织的一部分进行病理分析来确认脂肪滴、纤维化的状态，且脂肪滴、纤维化的状态少或减少时，可确认起到了脂肪肝和/或肝脏纤维化的预防或治疗效果。此外，例如当通过使用实时定量PCR等对参与肝细胞纤维化的基因表达进行分析，且该基因表达低或减少时，可确认起到了肝脏纤维化的预防或治疗效果。例如，在实时定量PCR中，可使用用荧光色素进行了标记的TaqMan探针或Molecular Beacon(分子信标)等。TaqMan探针或Molecular Beacon为在与通过PCR进行扩增的区域的内部序列具有同一性的寡核苷酸上结合有荧光色素和淬灭剂的探针，可使其与PCR反应共存而进行使用。此外，例如测定血浆中包含的总胆固醇量、ALT、AST值，当这些量或值少或减少时，能够确认起到了肝功能的维持或改善效果。此外，例如，使用下述式(1)，由血浆中包含的葡萄糖及胰岛素量，计算出HOMA-IR，当该值减少时，能够确认起到了耐糖能力改善效果。
[数学式1]
HOMA-IR＝绝食时血浆胰岛素(μU/mL)×绝食时血浆葡萄糖(mg/dL)/405···(1)
此外，例如当测定血浆中包含的内毒素量，且血液中的内毒素量少或减少时，能够确认起到了炎症的预防或治疗效果。此外，例如当对血浆中包含的炎性细胞因子等的基因表达进行分析，且该炎性细胞因子等的基因表达少或减少时，能够确认起到了炎症的预防或治疗效果。
[剂]
本发明的剂只要含有本发明的双歧杆菌属的菌或其处理物即可，也可根据剂型、给药形态、所需的药效等而适当含有其他成分。作为其他成分，可列举出其他药理活性成分、载体、添加剂(例如，防腐剂、表面活性剂、稳定剂、等张剂(isotonicifier)、pH调节剂等)、其他菌(例如，除本发明的双歧杆菌属的菌以外的双歧杆菌属的菌等)等。其他成分可单独使用，也可组合使用两种以上。为了预防或治疗阿司匹林及奥美拉唑所诱发的小肠损伤，可排除使用含有青春双歧杆菌和/或齿双歧杆菌作为双歧杆菌属的菌的剂的情况。
[剂的给药方法、剂型等]
只要能够预防或治疗NSAIDs及PPI所诱发的小肠损伤，则本发明的剂的给药形式(或剂型)没有特别限定，例如可以为口服或非口服给药(剂)等。
作为口服剂，例如可列举出将本发明的剂与药学上可接受的载体混合的片剂(例如，糖衣片等)、丸剂、胶囊剂、散剂、包覆片剂、颗粒剂、锭剂等固体剂；水剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等液剂、果冻状制剂等半固体制剂等。作为非口服剂，例如可列举出注射剂(例如，皮下注射剂、静脉注射剂、肌肉注射剂、腹腔内注射剂、点滴剂等)、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂等)、外用剂(例如，经皮制剂、软膏剂、经鼻给药制剂等)等。
本发明的剂的形状没有特别限定，例如可列举出液体状、流动状、凝胶状、半固体状、固体状等。此外，也包括通过使用时进行制备而成为液体状、流动状、凝胶状、半固体状、固体状等的情况。
[剂的给药量]
本发明的剂中含有的菌或其处理物的含量没有特别限定，例如换算为菌的干燥质量，相对于剂的总量，可以为约0.0001质量％～约50质量％左右、约0.001质量％～约30质量％左右、约0.01质量％～约10质量％左右等，换算为菌的处理物的干燥质量，相对于剂的总量，可以为约0.0001质量％～约50质量％左右、约0.001质量％～约30质量％左右、约0.01质量％～约10质量％左右等。
本发明的剂的给药量可根据剂型、给药途径、给药对象、年龄、体重、给药间隔等而适当选择。在口服给药时，剂的给药量根据给药对象(例如，成人)、给药间隔(例如，每日给药1次)等而定，例如换算为本发明的菌的干燥质量，可以为约0.0001mg～约100g、约0.001mg～约50g、约0.01mg～约20g、约0.1mg～约5g等，换算为本发明的菌的处理物的干燥质量，可以为约0.0001mg～约100g、约0.001mg～约50g、约0.01mg～约20g、约0.1mg～约5g等。例如，当本发明的剂含有活菌时，以活菌的菌数计，通常约为1～1012个/成人/次，优选为101～1011个/成人/次，更优选为102～1010个/成人/次。其中，剂中的活菌数的测定因菌体而异，其可容易地通过例如后文所述的使用了添加5％脱纤维羊血的胰蛋白酶大豆琼脂平板培养基的平板培养法而测定，非口服给药时的剂的给药量根据给药对象(例如，成人)、给药间隔(例如，每日给药1次)等而定，换算为本发明的菌的干燥质量，例如可以为约0.0001mg～约100g、约0.001mg～约50g、约0.01mg～约20g、约0.1mg～约5g等，换算为本发明的菌的处理物的干燥质量，例如可以为约0.0001mg～约100g、约0.001mg～约50g、约0.01mg～约20g、约0.1mg～约5g等。
此外，给药间隔也可根据剂型、给药对象等而适当选择，例如可以为每日1～3次左右，也可以为数月1～3次左右。
给药次数也可根据剂型、给药对象等而适当选择，例如可以给药1次，也可以设置一定间隔而持续给药等。
本发明的剂构成各种形式的剂(组合物、药物组合物、食品组合物、化妆品组合物)。因此，本发明也包含含有所述剂的组合物。
[药物(药物组合物)]
本发明可用于含有本发明的剂的药物中。
本发明的药物的制备方法只要在原料中含有本发明的剂而进行制备则没有特别限定，可根据以往公知或本身公知的方法进行制备。
只要能够预防或治疗NSAIDs及PPI所诱发的小肠损伤，则本发明的药物的给药形态(或剂型)没有特别限定，例如可以为口服或非口服给药(剂)等。
作为口服剂，例如可列举出将本发明的剂与药学上可接受的载体混合的片剂(例如，糖衣片等)、丸剂、胶囊剂、散剂、包覆片剂、颗粒剂、锭剂等固体剂；水剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等液剂、果冻状制剂等半固体制剂等。作为非口服剂，例如可列举出注射剂(例如，皮下注射剂、静脉注射剂、肌肉注射剂、腹腔内注射剂、点滴剂等)、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂等)、外用剂(例如，经皮制剂、软膏剂、经鼻给药制剂等)等。
本发明的药物的形状没有特别限定，例如可列举出液体状、流动状、凝胶状、半固体状、固体状等。此外，也包括通过在使用时进行制备而成为液体状、流动状、凝胶状、半固体状、固体状等的情况。
本发明的药物中包含的菌或其处理物的含量没有特别限定，例如换算为菌的干燥质量，相对于药物的总量，可以为约0.0001质量％～约50质量％左右、约0.001质量％～约30质量％左右、约0.01质量％～约10质量％左右等，换算为菌的处理物的干燥质量，相对于药物的总量，可以为约0.0001质量％～约50质量％左右、约0.001质量％～约30质量％左右、约0.01质量％～约10质量％左右等。
本发明的药物的给药量可根据剂型、给药途径、给药对象、年龄、体重、给药间隔等而适当选择。在口服给药时，药物的给药量根据给药对象(例如，成人)、给药间隔(例如，每日给药1次)等而定，例如换算为本发明的菌的干燥质量，可以为约0.0001mg～约10g、约0.001mg～约5g、约0.01mg～约1g、约0.1mg～约500mg等，换算为本发明的菌的处理物的干燥质量，可以为约0.0001mg～约10g、约0.001mg～约5g、约0.01mg～约1g、约0.1mg～约500mg等。非口服给药时的药物的给药量根据给药对象(例如，成人)、给药间隔(例如，每日给药1次)等而定，换算为本发明的菌的干燥质量，例如可以为约0.0001mg～约10g、约0.001mg～约5g、约0.01mg～约1g、约0.1mg～约500mg等，换算为本发明的菌的处理物的干燥质量，例如可以为约0.0001mg～约10g、约0.001mg～约5g、约0.01mg～约1g、约0.1mg～约500mg等。
此外，给药间隔也可根据剂型、给药对象等而适当选择，例如可以为每日1～3次左右，也可以为数月1～3次左右。
给药次数也可根据剂型、给药对象等而适当选择，例如可以给药1次，也可以设置一定间隔而持续给药等。
无论本发明的药物为何种剂型，除了本发明的剂以外，均可含有药学上可接受的基材或载体(例如，水性溶剂、固体载体、多元醇、植物油、油性基剂等)、药学上可接受的添加剂(例如，表面活性剂、香料或清凉剂、防腐剂、杀菌剂或抗菌剂、pH调节剂、等张剂、螯合剂、缓冲剂、稳定剂、抗氧化剂、增稠剂等)、除本发明的剂以外的其他生理活性成分(例如，维生素类、氨基酸类、糖类、高分子化合物等)或药理活性成分(例如，抗菌药成分、杀菌药成分等)等。
[食品(食品组合物)]
此外，本发明的剂可用于食品领域。即，本发明的剂可以为食品添加剂等。这样的食品添加剂构成食品。因此，本发明也包括含有所述剂的食品(食品组合物)。
作为食品，例如可列举出营养补充食品、均衡营养食品、健康食品、营养功能食品、特定保健用食品、功能性表示食品、患者用食品等的饮食品。这些食品的制造方法只要能够得到NSAIDs及PPI所诱发的小肠损伤的预防或改善效果，则没有特别限定。作为该食品的优选具体例，可例示出具有粉末、颗粒、胶囊、片剂等形态的补养品(supplement)。此外，除了上述形态以外，作为该食品，可列举出酸奶、奶酪等发酵食品(乳制品)、口香糖、糖果、软糖、片状糖果、曲奇、蛋糕、巧克力、冰淇淋、果冻、慕斯、布丁、饼干、玉米片、咀嚼片、威化饼、煎饼等点心类；碳酸饮料、清凉饮料、乳饮料、咖啡饮料、红茶饮料、果汁饮料、营养饮料、酒精饮料、矿泉水等饮料类；粉末果汁、粉末汤等粉末饮料；色拉调料、沙司等调味料；面包类；面类；鱼糕等鱼糜制品；拌饭料等。此外，除了口服摄取用的形态以外，也可制成经管摄取用(流动食物等)的形态。
本发明的食品中的剂的含有比例可根据对象者的年龄、性别、健康状态、其他条件等而适当选择，可根据适用量或食品的形态等而适当调节。此外，为了更有效地体现本发明的剂所带来的改善或预防效果，可制成大量含有剂的食品而进行提供。
本发明的食品的制备方法只要为含有本发明的剂作为原料的方法则没有特别限定，可使用以往公知或本身公知的方法。本发明的剂可在本发明的食品的制备过程中，通过常规方法而添加或掺合。
本发明的食品中包含的剂的掺合量没有特别限定，可根据食品的种类或成分等而进行适当变更。
本发明的食品的摄取中，本发明的剂的摄取量没有特别限定，可根据使用对象、年龄、性别、食品的种类、成分等而进行适当变更。
[化妆品(化妆品组合物)]
此外，本发明的剂可用于化妆品领域中。由于本发明的剂具有抗炎效果，因此含有本发明的剂的本发明的化妆品能够对皮肤的炎症等进行预防或治疗等。
作为本发明中的化妆品，只要含有本发明的剂则没有特别限定，也包括在药用化妆品等药事法中的定义中被分类为医药部外品(quasi drug)的化妆品。
本发明的化妆品的形状、形态、用途、使用方法等没有特别限定，可根据使用对象、年龄、性别等而适当选择。
本发明的化妆品的制造方法只要为将本发明的剂作为成分而使用的方法则没有特别限定，可使用以往公知或本身公知的方法。此外，只要起到本发明的效果，则能够在本发明的化妆品中掺合本发明的剂，且同时掺合通常能够用于化妆品中的基材或载体、及根据需要的添加剂(例如，抗氧化剂、表面活性剂、增粘剂、保存剂、pH调节剂、防腐剂、着色剂、香料等)或其他有效成分(例如，保湿成分、抗炎成分、抗菌或杀菌成分、维生素类、细胞赋活成分、血液循环促进成分、角质软化成分、美白成分、收敛成分等)。
上述本发明的化妆品、食品及药物通常可通过常规方法而收纳在容器或袋等中。只要能够用作化妆品、食品及药物的容器，则容器或袋等没有特别限定，可根据本发明的剂、化妆品、食品及药物的形态、形状、剂型，适当选择使用以往公知或本身公知的容器。
作为本发明的对象动物，可以为人、非人类动物中的任一种，没有特别限定，例如可列举出哺乳动物。作为哺乳动物，例如可列举出人、猴、猩猩、黑猩猩、大猩猩等灵长类，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠等啮齿类或兔等实验动物，牛、马、猪、绵羊、山羊等家畜，狗、猫等宠物，鸡、鸭、鹅等鸟类等。哺乳动物优选为灵长类(人等)或宠物，更优选为人、狗或猫，进一步优选为人。
只要起到本发明的效果，则本发明包括在本发明的技术范围内，对上述构成进行各种组合而得到的形态。
实施例
然后，列举实施例对本发明进行进一步具体说明，但本发明不受这些实施例的任何限定，本领域技术人员可在本发明技术构思内进行多种修改。
1.试验1(红细胞比容值的比较)
(1)GAM肉汤及GAM琼脂平板培养基的准备
用1000mL蒸馏水将59g的GAM肉汤(Nissui Pharmaceutical Co.,Ltd.)溶解后，以115℃加热15分钟，进行灭菌，得到GAM肉汤。
用1000mL蒸馏水将74g的GAM琼脂(Nissui Pharmaceutical Co.,Ltd.)溶解后，以115℃加热15分钟，进行灭菌后，在板上分注20mL，使其固体化，得到GAM琼脂平板培养基。
(2)离心菌体的制备
将两歧双歧杆菌G9-1株(B.bifidum G9-1)(保藏号NITE BP-817)、长双歧杆菌标准株JCM1217T株(B.longum JCM1217)(由理化学研究所生物资源研究中心微生物材料开发室(JCM)获得)、婴儿双岐杆菌标准株JCM1222T株(B.Infantis JCM1222)(由JCM获得)、青春双歧杆菌标准株JCM1275T株(B.adolescentis JCM1275)(由JCM获得)、齿双歧杆菌(Bifidobacterium dentium)标准株JCM1195T株(B.dentium JCM1195)(由JCM获得)的各菌株的冻结保存菌株，用GAM肉汤于37℃静置培养24小时后，相对于为100的该培养菌液，以1的比例(容量比)接种于其他GAM肉汤中，于37℃静置培养24小时。对得到的培养菌液进行离心分离，用生理盐水清洗2次并进行离心，得到离心菌体。
(3)活菌数的测定
用0.75mL的生理盐水混悬离心菌体，将0.05mL用10倍稀释法进行了连续稀释的菌液涂布在GAM琼脂平板培养基上，测定于37℃培养48小时后出现的菌落数后，根据稀释倍率进行计算。
(4)NSAIDs的制备
使用生理盐水溶解洛索洛芬钠二水合物(Lox；乐松，FUJIFILM Wako PureChemical Corporation)，将其制成2mg/mL。使用5％NaHCO3溶解2-(4-异丁基苯基)丙酸(Ibu；布洛芬，Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)、乙酰水杨酸(Asp；阿司匹林，FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)，将其制成2mg/mL。
(5)PPI的制备
使用生理盐水稀释Omepral(注册商标)Injection 20(成分名称：奥美拉唑(omz)，AstraZeneca K.K.)、Takepron(注册商标)Intravenous 30mg(成分名称：兰索拉唑(lpz)，Takeda Pharmaceutical Company Limited)，将其制成4mg/mL。此外，将Takecab Tablets20mg(成分名称：富马酸沃诺拉赞(vpz)，Takeda Pharmaceutical Company Limited)粉碎后，加入蒸馏水，将其制成4mg/mL，以55℃温浴15分钟，制备混悬液。
(6)在体(in vivo)试验
在室温为22±5℃、湿度为55±5％、周期为12小时的照明(7～19点)条件下，以使6周龄的Wister系雄性大鼠(Charles River Laboratories Japan,Inc.)自由摄取固体饲料(CE-2：CLEA Japan,Inc.)及上水道的方式对其进行饲养。
在图1中示出试验流程。在试验开始时，使用红细胞比容毛细管(Thermo FisherScientific K.K.)由尾静脉进行采血，计算红细胞比容值。根据红细胞比容值，将动物划分为Normal(正常)组(仅给药溶剂的组)、NSAIDs单独给药组(图2～9中，将阿司匹林单独给药组示为Asp，将乐松单独给药组示为Lox，将布洛芬单独给药组示为Ibu)、Control(对照)组(NSAIDs及PPI给药组)、双歧杆菌给药组(NSAIDs、PPI及双歧杆菌给药组)。以此，连续9天实施体重测定，且每日腹腔内给药PPI 2次(10mg/kg)。其中，对正常组及NSAIDs单独给药组给药溶剂。从给药PPI第6天起，每日强制口服给药NSAIDs 2次(10mg/kg)。对正常组给药溶剂。进一步，对双歧杆菌给药组每日强制口服给药各菌1次(1×109cfu(colony forming unit(菌落形成单位))/个)。对除此以外的组给药生理盐水。在试验最后一天，再次计算出红细胞比容值，将与开始时的红细胞比容值的差作为红细胞比容值变化率而进行计算。此外，仅在进行给药阿司匹林的试验时，从PPI给药日开始使所述大鼠摄取高果糖饲料(EPSEKISHIN Co.,Ltd)。
2.试验1的结果及考察
(a)抑制阿司匹林及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果
如图2所示，通过给药本发明的双歧杆菌属的菌，抑制了阿司匹林及奥美拉唑所诱发的红细胞比容值的下降。因此，确认到本发明的双歧杆菌属的菌抑制了阿司匹林及奥美拉唑所诱发的小肠损伤。其中，两歧双歧杆菌抑制阿司匹林及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果大。
(b)抑制乐松及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果
如图3所示，通过给药本发明的双歧杆菌属的菌，抑制了乐松及奥美拉唑所诱发的红细胞比容值的下降。因此，确认到本发明的双歧杆菌属的菌抑制了乐松及奥美拉唑所诱发的小肠损伤。其中，两歧双歧杆菌抑制乐松及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果大。
(c)抑制布洛芬及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果
如图4所示，通过给药本发明的双歧杆菌属的菌，抑制了布洛芬及奥美拉唑所诱发的红细胞比容值的下降。因此，确认到本发明的双歧杆菌属的菌抑制了布洛芬及奥美拉唑所诱发的小肠损伤。其中，婴儿双歧杆菌及长双歧杆菌抑制布洛芬及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的效果大。
(d)抑制阿司匹林及兰索拉唑所诱发的小肠损伤的效果
如图5所示，通过给药本发明的双歧杆菌属的菌，抑制了阿司匹林及兰索拉唑所诱发的红细胞比容值的下降。因此，确认到本发明的双歧杆菌属的菌抑制了阿司匹林及兰索拉唑所诱发的小肠损伤。其中，婴儿双歧杆菌抑制阿司匹林及兰索拉唑所诱发的小肠损伤的效果大。
(e)抑制乐松及兰索拉唑所诱发的小肠损伤的效果
如图6所示，通过给药本发明的双歧杆菌属的菌，抑制了乐松及兰索拉唑所诱发的红细胞比容值的下降。因此，确认到本发明的双歧杆菌属的菌抑制了乐松及兰索拉唑所诱发的小肠损伤。
(f)抑制布洛芬及兰索拉唑所诱发的小肠损伤的效果
如图7所示，通过给药本发明的双歧杆菌属的菌，抑制了布洛芬及兰索拉唑所诱发的红细胞比容值的下降。因此，确认到本发明的双歧杆菌属的菌抑制了布洛芬及兰索拉唑所诱发的小肠损伤。其中，长双歧杆菌抑制布洛芬及兰索拉唑所诱发的小肠损伤的效果大。
(g)抑制阿司匹林及富马酸沃诺拉赞所诱发的小肠损伤的效果
如图8所示，通过给药本发明的双歧杆菌属的菌，抑制了阿司匹林及富马酸沃诺拉赞所诱发的红细胞比容值的下降。因此，确认到本发明的双歧杆菌属的菌抑制了阿司匹林及富马酸沃诺拉赞所诱发的小肠损伤。其中，婴儿双歧杆菌抑制阿司匹林及富马酸沃诺拉赞所诱发的小肠损伤的效果大。
(h)抑制布洛芬及富马酸沃诺拉赞所诱发的小肠损伤的效果
如图9所示，通过给药本发明的双歧杆菌属的菌，抑制了布洛芬及富马酸沃诺拉赞所诱发的红细胞比容值的下降。因此，确认到本发明的双歧杆菌属的菌抑制了布洛芬及富马酸沃诺拉赞所诱发的小肠损伤。其中，两歧双歧杆菌及婴儿双岐杆菌抑制布洛芬及富马酸沃诺拉赞所诱发的小肠损伤的效果大。
(i)比较例1
由图10所示，当双歧杆菌属的菌为青春双歧杆菌JCM1275株、齿双歧杆菌JCM1195株时，未对阿司匹林及奥美拉唑所诱发的小肠损伤表现出抑制效果。因此表示，与预期相反，即使在双歧杆菌中，表现出抑制效果的也限于特定的菌种。
(j)比较例2
为了诱发小肠损伤，使用(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生，TokyoChemical Industry Co.,Ltd.，溶解于5％NaHCO3，也表示为NAP)及奥美拉唑(omz)、或布洛芬(Ibu)及奥美拉唑(omz)。此外，进行恢复率的比较以研究优越性。即，在将B.bifidum对萘普生及奥美拉唑所造成的小肠损伤的恢复效果设为1时，通过下述公式计算出B.bifidum对布洛芬及奥美拉唑所造成的小肠损伤的恢复效果。
[数学式2]
如图11所示，B.bifidum G9-1对萘普生及奥美拉唑所诱发的小肠损伤表现出了抑制效果。B.bifidum G9-1对布洛芬及奥美拉唑所诱发的小肠损伤表现出了抑制效果。
进一步，如图12所示，将布洛芬用作NSAIDs时的恢复率比将萘普生用作NSAIDs时的恢复率要高1.8倍。
以上的结果证实了，与非专利文献1所述的发明相比，本发明得到了无法预料的有益效果，即恢复率比非专利文献1中记载的双歧杆菌对萘普生及奥美拉唑所诱发的小肠损伤的恢复率要高的这一效果。
3.试验2(肠道通透性及空肠中的绒毛数的比较)
(1)菌体的制备
通过与试验例1相同的方法进行GAM肉汤及GAM琼脂平板培养基的准备。
此外，作为菌体，使用两歧双歧杆菌G9-1株(B.bifidum G9-1)(保藏号NITE BP-817)，通过与试验例1相同的方法进行离心菌体的制备及活菌数的测定。
死菌体通过对相当于1×109CFU的菌液进行90℃、15分钟的热处理而制成。
(2)NSAIDs的制备
使用5％NaHCO3溶解乙酰水杨酸(Asp；阿司匹林，FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation)，将其制成20mg/mL。
(3)PPI的制备
使用生理盐水稀释Omepral(注册商标)Injection20(成分名称：奥美拉唑，AstraZeneca K.K.)，将其制成2mg/mL。
(4)在体试验
在室温为22±5℃、湿度为55±5％、周期为12小时的照明(7～19点)条件下饲养购入时为5周龄的雄性C57BL/6JJc1小鼠(CLEA Japan,Inc.)。作为饵料，在驯化中使其自由摄食CE-2固体饲料(CLEA Japan,Inc.)，在试验中使其自由摄食高果糖饲料(EPS EKISHINCo.,Ltd)。
试验组为vehicle(溶剂对照)组(仅给药溶剂的组)、Asp组(阿司匹林单独给药组)、PPI组(PPI单独给药组)、对照组(同时使用阿司匹林+PPI的组)、G9-1组(阿司匹林+PPI+G9-1活菌组)、heat-killed(热灭活)G9-1组(阿司匹林+PPI+G9-1死菌组)、acetate(乙酸)组(给药阿司匹林+PPI+乙酸的组)。根据驯化饲养1周后的体重进行分组。
图13中示出试验流程。每日腹腔内给药奥美拉唑20mg/kg 1次(AstraZenecaK.K.)(溶剂对照组及Asp组为溶剂)。持续进行该给药直至试验结束时(9周)为止。在解剖1周前，在给药奥美拉唑后，口服给药G9-1(1×109CFU)。其中，对死菌给药组给药对同菌数进行加热处理后的G9-1，乙酸给药组中，自由饮水给药用灭菌水将乙酸(FUJIFILM Wako PureChemical Corporation)稀释为0.15M而得到的0.15M乙酸。对溶剂对照组、Asp组及对照组口服给药溶剂。在最后一天给药G9-1 1小时后，以200mg/kg口服给药乙酰水杨酸(FUJIFILMWako Pure Chemical Corporation)(对溶剂对照组给药溶剂)。在2小时后以750mg/kg口服给药FITC-葡聚糖(sigma)。进一步，在1小时后获取血浆，使用读板仪(Tecan公司)测定FITC的荧光。
解剖时，在取出空肠、清洗内容物后，使用10％中性缓冲福尔马林溶液(FUJIFILMWako Pure Chemical Corporation)进行固定，在Biopathology Institute Co.,Ltd.供于HE染色。在显微镜下测定绒毛数。
4.试验2的结果及考察
(a)抑制阿司匹林及奥美拉唑所诱发的肠道通透性上升的效果
将关于试验开始5周、7周及9周后的肠道通透性的试验结果分别示于图14A、图14B及图14C。
如图14A、图14B及图14C所示，通过给药双歧杆菌属的菌，抑制了阿司匹林自身、或阿司匹林及奥美拉唑所诱发的血浆中荧光强度的上升。血浆中的荧光强度越大，则荧光色素越露出至血液中，即，肠道通透性上升，产生了小肠损伤。因此，确认到双歧杆菌属的菌抑制了阿司匹林及奥美拉唑所诱发的小肠损伤。
(b)抑制阿司匹林及奥美拉唑所诱发的空肠中的绒毛数减少的效果
将关于试验开始9周后的空肠中的绒毛数的试验结果示于图15A及图15B。
如图15A及图15B所示，通过给药双歧杆菌属的菌，抑制了阿司匹林自身、或阿司匹林及奥美拉唑所诱发的空肠中的绒毛数减少。空肠中的绒毛数越减少，则越是产生了小肠损伤。确认到双歧杆菌属的菌抑制了阿司匹林及奥美拉唑所诱发的小肠损伤。
(c)由死菌或活菌代谢物带来的抑制阿司匹林及奥美拉唑所诱发的肠道通透性上升的效果
将关于试验开始9周后的肠道通透性的试验结果分别示于图16。
如图16所示，通过给药双歧杆菌属的菌的死菌或作为活菌代谢物的乙酸，抑制了阿司匹林自身、或阿司匹林及奥美拉唑所诱发的血浆中荧光强度的上升。血浆中的荧光强度越大，则荧光色素越漏出至血液中，即，肠道通透性上升，产生了小肠损伤。因此，确认到双歧杆菌属的菌的死菌或作为活菌代谢物的乙酸抑制了阿司匹林及奥美拉唑所诱发的小肠损伤。
工业实用性
本发明的NSAIDs及PPI所诱发的小肠损伤的预防或治疗剂能够减轻NSAIDs及PPI的副作用，因此在医药领域中是有用的。
PCT/RO/134表
Claims (10)
1.一种非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的预防或治疗剂，其中，所述预防或治疗剂含有两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物。
2.根据权利要求1所述的剂，其特征在于，非甾体抗炎药为选自由阿司匹林、双氯芬酸、芬布芬、吲哚美辛、萘丁美酮、依托度酸、氯诺昔康、甲芬那酸、布洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、对乙酰氨基酚、塞来昔布、萘普生、吡罗昔康、美洛昔康、噻拉米特、曲马多、扎托洛芬、普拉洛芬、氟比洛芬酯及依莫法宗、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
3.根据权利要求1或2所述的剂，其特征在于，质子泵抑制剂为选自由奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、沃诺拉赞、特戈拉赞及(R)-2-[4(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑、以及这些成分的药学上可接受的盐组成的组中的一种以上。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的剂，其特征在于，双歧杆菌属的菌的处理物为乙酸。
5.一种用于预防或治疗非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的药物组合物、食品组合物或化妆品组合物，其中，所述药物组合物、食品组合物或化妆品组合物含有权利要求1～4中任一项所述的剂。
6.一种两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物在制备权利要求1～5中任一项所述的剂或组合物中的应用。
7.一种伴随非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的脂肪相关疾病和/或炎症的预防或治疗剂，其含有两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物。
8.一种(i)非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤或(ii)伴随非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的脂肪相关疾病和/或炎症的预防或治疗方法，其特征在于，该方法包括对人或除人以外的动物给药两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物的工序。
9.一种两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物，其用于预防或治疗下述(i)或(ii)：
(i)非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤；
(ii)伴随非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的脂肪相关疾病和/或炎症。
10.一种两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)或婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)或者其处理物在预防或治疗下述(i)或(ii)中的应用：
(i)非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤；
(ii)伴随非甾体抗炎药及质子泵抑制剂所诱发的小肠损伤的脂肪相关疾病和/或炎症。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40026598 Country of ref document: HK |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20200707 |