CN1863540A - 利用双歧杆菌属的微生物治疗与非类固醇的抗炎药有关的副作用的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及微生物和/或其代谢物至少在细胞中增加COX－1 mRNA量的用途。本发明进一步涉及微生物和/或其代谢物制备药物以治疗与非类固醇的抗炎药(NSAID)有关的副作用的用途。本发明进一步涉及药物制剂，其包括非类固醇的抗炎药(NSAID)与微生物和/或其代谢物的组合，所述的微生物和/或其代谢物能至少在细胞中增加COX－1 mRNA的量。本发明还进一步涉及药物制剂，其包括甜菜碱或其可药用盐与微生物和/或其代谢物的组合，所述的微生物和/或其代谢物能至少在细胞中增加COX－1 mRNA的量。所述的微生物可适宜地为细菌，优选地来自双歧杆菌属。

Description

利用双歧杆菌属的微生物治疗与 非类固醇的抗炎药有关的副作用的方法
技术领域
本发明涉及微生物和/或其代谢物在细胞中至少增加COX-1 mRNA量的用途。
本发明涉及微生物和/或其代谢物在制备药物以治疗尤其是与非类固醇的抗炎药(NSAIDs)有关的副作用中的用途。
本发明进一步涉及药物制剂，其包括非类固醇的抗炎药(NSAIDs)与微生物和/或其代谢物的组合，所述的微生物和/或其代谢物能至少在细胞中增加COX-1 mRNA的量。
本发明还进一步涉及i)微生物和/或其代谢物和ii)甜菜碱和/或其可药用的盐的组合在制备药物以至少在细胞中增加COX-1 mRNA量中的用途。
本发明还进一步涉及i)微生物和/或其代谢物和ii)甜菜碱和/或其可药用的盐的组合在制备药物以治疗尤其是与非类固醇的抗炎药(NSAIDs)有关的副作用中的用途。
本发明进一步涉及药物制剂，其包括i)非类固醇的抗炎药(NSAIDs)和/或ii)甜菜碱和/或其可药用的盐，和iii)微生物和/或其代谢物的组合，所述微生物和/或其代谢物能至少在细胞中增加COX-1 mRNA的量。
背景技术
环加氧酶(Cyclooxygenase)(COX)，也称为前列腺素-内过氧化物合成酶(prostaglandin-endoperoxide synthase)(PTGS)，脂肪酸COX、PGH合成酶和EC 1.14.99.1，其为类花生酸(eicosanoid)(即前列腺素[PG])产生的合成途径中关键的调节酶。类花生酸是各种组织和器官系统中多发性炎性(multipleinflammatory)活动、促有丝分裂(mitogenic)活动和血管生成(angiogenic)活动的原因。因此，COX涉及发烧、发炎和疼痛的产生。
不考虑病因学，缺乏COX导致与类花生酸，尤其是前列腺素(PGs)不平衡有关的有益的和有害的生理情况。所述前列腺素是相关化合物的家族，其含有20-碳的具有环戊烷(cyclopentane)环的多不饱和脂肪酸。
有两种COX同种型(isoform)：分别为COX-1(PTGS-1)和COX-2(PTGS-2)。
在本文中，COX-1被认为是在许多组织包括肠和结肠中表达的组成酶(constitutive enzyme)，而COX-2被认为是在巨噬细胞(macrophage)、成纤维细胞(fibroblast)和炎症中其他细胞类型中表达的诱导酶(inducible enzyme)。例如通过佛波酯(phorbol ester)和促炎细胞因子(proinflammatory cytokine)，其包括白细胞介素(interleukin)(IL)-1β和肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor)(TNF)-α诱导COX-2表达。用侵入细菌(invasive bacteria)，如沙门氏菌(Salmonella)感染肠的上皮细胞也诱导COX-2表达。认为COX-1是与保持胃肠的完整性有关的PGs产生的原因，而COX-2被认为是与炎症的介导有关的PGs产生的原因。Singer等Gastroenterology 1998：115 p297-306研究了COX-1和COX-2在正常回肠(ileum)、正常结肠、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、克罗恩氏大肠炎(Crohn’s colitis)和克罗恩氏回肠炎(Crohn’s ileitis)中的表达和细胞分布。
已经鉴定了许多抑制COX酶的药物，而且已经显示其延缓或预防一些形式的癌症。这些试剂，称为非类固醇的抗炎药(NSAIDs)，其在临床实践中占据重要的位置(niche)。它们用于抑制发炎，减轻疼痛和发烧，和预防血栓症(thrombosis)。大部分NSAIDs通过处方进行分配；然而，一些NSAIDs，包括阿司匹林(aspirin)(乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid))、布洛芬(ibuprofen)和萘普生(naproxen)，作为不需处方可以出售的(over-the-counter)药物是容易得到的。NSAID治疗的应用已在结肠癌中被证明，其中显示NSAIDs在早期阻断结肠致癌作用(carginogenesis)(Prescott & Fitzpatrick Biochemica et BiophysicaActa；1470(2000)M69-M78)。NSAID治疗的研究已经显示COX-2同工酶作为致病物(culprit)。COX-2及其同种型COX-1，是NSAIDs的确定的药理学靶物(pharmacological target)。
如上所述，认为COX-1合成PGs，其在维持正常(housekeeping)起到重要的目的，如保护胃免于溃疡和调节肾的血流。COX-2在另一方面，合成过量的与疼痛和发烧有关的PGs。口服的常规的NSAIDs以在胃肠道中遇到的浓度非-选择性地抑制COX-1和COX-2。因此，对于致癌作用的任何有益的影响，或其他病理过程，与胃肠道中副作用的危险是不可分的。
发明内容
本发明的开创性发现为本发明的微生物和/或其代谢物可用于在受试者的细胞中增加COX-1基因表达。具体地，本发明的开创性发现为本发明的微生物和/或其代谢物可用于在受试者的细胞中增加COX-1 mRNA的量。
本发明者现在已经发现，细胞中的低COX-1活性对于该细胞的健康具有直接和/或间接影响。具体地，现在已经发现患病的和/或不健康的细胞(及由此的组织)，与已有技术教导相反，实际上通常与相对健康的细胞(及由此的组织)相比具有减少的COX-1基因表达和/或在其中减少的COX-1 mRNA量。
因此，本发明以下述发现为基础，即受试者(subject)的健康可以通过在所述受试者的细胞中增加COX-1基因表达和/或COX-1 mRNA的量来促进。具体地，例如，可通过增加肠的上皮细胞中的COX-1基因表达来改善受试者的肠的健康。
此外，本发明以下述令人惊讶的发现为基础，即微生物和/或其代谢物可用于修饰一种或多种环加氧酶的表达图式(expression pattern)。具体地，已经发现微生物可用于改变多于一个COX mRNA的量。具体地，已经发现微生物可用于在细胞中增强COX-1基因的表达，和因而可用于在细胞中增加COX-1 mRNA的量。
本发明也以下述令人惊讶的发现为基础，即微生物和/或其代谢物可用于克服与给予非类固醇的抗炎药(NSAIDs)有关的副反应。
此外，本发明以下述令人惊讶的发现为基础，即当微生物和/或其代谢物与甜菜碱或其可药用的盐组合应用时导致协同的健康益处。
具体的方面
在一个方面，本发明提供了微生物和/或其代谢物在制备药物中的用途，所述的药物用于在细胞中增加COX-1 mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供了微生物和/或其代谢物在制备药物中的用途，所述的药物用于在细胞中改变多于一种环加氧酶mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供了微生物和/或其代谢物在制备药物中的用途，所述的药物用于在细胞中增加COX-1 mRNA的量，而同时在细胞中减少COX-2 mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供了微生物和/或其代谢物在制备药物中的用途，所述的药物用于促进受试者(subject)的健康，并具体用于促进受试者的肠的健康。
在另一个方面，本发明提供了微生物和/或其代谢物在制备药物中的用途，所述的药物用于预防和/或治疗以下的一种或多种疾病：皮肤病症或皮肤病(dermatological disorder or disease)；胃肠道癌症(cancers of the gastrointestinaltract)；炎性肠问题和炎性肠病(inflamatory intestinal problem and disease)；肠粘膜创伤(trauma of intestinal mucosa)；肠病(enteropathy)；手术和皮肤伤的恢复(recovery from surgery and skin wound)；腹泻(diarrhea)；肾病(nephropathy)；动脉硬化(arteriosclerosis)；高血压(hypertension)；肝损伤(liver damage)；自身免疫性疾病(autoimmune disease)；老化(aging)；疲劳(fatigue)；肾小球肾炎(glomerulonephritis)；由病原微生物引起的传染病(infectious disease caused bypathogenic microorganism)；斑秃(alopecia areata)；结膜炎(conjunctivitis)；角膜炎(keratitis)；胃溃疡(gastric ulcer)；缺血性肠病(ischemic bowel disease)；坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis)；肠损害(intestinal lesion)；腹部疾病(Coeliac disease)；直肠炎(proctitis)；贫血(anemia)；结节病(sarcoidosis)；肺纤维化(fibroid lung)；特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia)；慢性类风湿性关节炎(chronic rheumatoid arthritis)；多发性硬化症(multiplesclerosis)；阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)；厌食症(anorexia)；偏头痛(migraine)；变形性关节炎(arthritisdeformans)；哮喘(asthma)；枯草热(hay fever)；牙周病(periodontal disease)；泌尿生殖疾病(urogenital disease)；呼吸疾病(respiratory disorder)和内毒素性休克(endotoxic shock)。
在另一个方面，本发明提供微生物和/或其代谢物在制备药物中的用途，所述药物用于增加受试者对于免疫调节剂和/或抗-炎药的耐受性和/或增加受试者对于抗生素试剂的耐受性。
在一个方面，本发明提供微生物和/或其代谢物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗晒伤(sunburn)。
在又一个方面，本发明提供微生物和/或其代谢物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗家畜增重减少，所述的家畜优选家禽，优选鸡。
在又一个方面，本发明提供微生物和/或其代谢物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗与非类固醇的抗炎药(NSAIDs)有关的副反应。
在又一个方面，本发明提供药物制剂，其包含非类固醇的抗炎药(NSAID)与微生物和/或其代谢物的组合，所述的微生物和/或其代谢物能在细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供药物制剂，其包含非类固醇的抗炎药(NSAID)与微生物和/或其代谢物的组合，所述的微生物和/或其代谢物用作药物能在细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供药物制剂，其包含非类固醇的抗炎药(NSAID)或其可药用的盐与微生物和/或其代谢物的组合，所述的微生物和/或其代谢物与可药用的载体、稀释剂或赋形剂混合，能在细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
在又一个方面，本发明提供药物制剂，其包括i)甜菜碱和/或其可药用的盐和ii)微生物和/或其代谢物，其能在细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
在一个方面，本发明提供微生物和/或其代谢物的用途，以在细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
在一个方面，本发明提供微生物和/或其代谢物的用途，以在细胞中增加COX-1 mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供微生物和/或其代谢物的用途，以在细胞中改变多于一种环加氧酶mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供微生物和/或其代谢物的用途，以在细胞中增加COX-1 mRNA的量，而同时在细胞中减少COX-2 mRNA的量。
本发明进一步涉及药物，其包含本发明的微生物和/或其代谢物。
在一个方面，本发明提供本发明的微生物和/或其代谢物的用途，以在细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供了本发明的微生物和/或其代谢物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗以下一种或多种失调、疾病或病症：皮肤病症或皮肤病；胃肠道癌症；炎性肠问题和炎性肠病；肠粘膜创伤；肠病；手术和皮肤伤的恢复；腹泻；肾病；动脉硬化；高血压；肝损伤；自身免疫性疾病；老化；疲劳；肾小球肾炎；由病原微生物引起的传染病；斑秃；结膜炎；角膜炎；胃溃疡；缺血性肠病；坏死性小肠结肠炎；肠损害；腹部疾病；直肠炎；贫血；结节病；肺纤维化；特发性间质性肺炎；慢性类风湿性关节炎；多发性硬化症；阿尔茨海默病；厌食症；偏头痛；变形性关节炎；哮喘；枯草热；牙周病；泌尿生殖疾病；呼吸疾病和内毒素性休克。
在另一个方面，本发明提供本发明的微生物和/或其代谢物在制备药物中的用途，以预防和/或治疗家畜增重减少，所述的家畜优选家禽，优选鸡。
在另一个方面，本发明提供本发明的微生物和/或其代谢物在制备药物中的用途，以增加受试者对于免疫调节剂和/或抗-炎药的耐受性和/或增加受试者对于抗生素试剂的耐受性。
在一个方面，本发明提供促进受试者健康，优选肠的健康的方法，包括在所述受试者的细胞中至少增加COX-1 mRNA的量的方法。
在另一个方面，本发明提供在需要治疗的受试者中治疗失调(disorder)、疾病或病症的方法，该方法包括给予所述受试者有效量的本发明的微生物和/或其代谢物。
合适地，所述的失调、疾病或病症可为如下的一种或多种：皮肤病症或皮肤病；胃肠道癌症；炎性肠问题和炎性肠病；肠粘膜创伤；肠病；手术和皮肤伤的恢复；腹泻；肾病；动脉硬化；高血压；肝损伤；自身免疫性疾病；老化；疲劳；肾小球肾炎；由病原微生物引起的传染病；斑秃；结膜炎；角膜炎；胃溃疡；缺血性肠病；坏死性小肠结肠炎；肠损害；腹部疾病；直肠炎；贫血；结节病；肺纤维化；特发性间质性肺炎；慢性类风湿性关节炎；多发性硬化症；阿尔茨海默病；厌食症；偏头痛；变形性关节炎；哮喘；枯草热；牙周病；泌尿生殖疾病；呼吸疾病和内毒素性休克。
在另一个方面，本发明提供预防和/或治疗家畜增重减少的方法，所述的家畜优选家禽，优选鸡，该方法包括给予所述对象有效量的本发明的微生物和/或其代谢物。
在另一个方面，本发明提供增进对象健康，具体为对象的肠的健康的方法，该方法包括给予所述对象有效量的本发明的微生物和/或其代谢物。
在另一个方面，本发明提供增进对象健康，具体为对象的肠的健康的方法，该方法包括给予所述对象有效量的微生物和/或其代谢物，所述的微生物和/或其代谢物在所述对象的至少一个细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供增进对象健康，具体为对象的肠的健康的方法，该方法包括给予所述对象有效量的微生物和/或其代谢物，所述的微生物和/或其代谢物在细胞中改变多于一种环加氧酶mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供增进对象健康，具体为对象的肠的健康的方法，该方法包括给予所述对象有效量的微生物和/或其代谢物，所述的微生物和/或其代谢物在细胞中增加COX-1 mRNA的量，而同时在细胞中减少COX-2mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供预防和/或治疗家畜增重减少的方法，所述的家畜优选家禽，优选鸡，该方法包括给予所述对象有效量的来自双歧杆菌属(Bifidobacterium)的细菌(例如双歧杆菌420)和/或其代谢物。
在另一个方面，本发明提供预防和/或治疗对象中的下列一种或多种疾病的方法：皮肤病症或皮肤病；胃肠道癌症；炎性肠问题和炎性肠病；肠粘膜创伤；肠病；手术和皮肤伤的恢复；腹泻；肾病；动脉硬化；高血压；肝损伤；自身免疫性疾病；老化；疲劳；肾小球肾炎；由病原微生物引起的传染病；斑秃；结膜炎；角膜炎；胃溃疡；缺血性肠病；坏死性小肠结肠炎；肠损害；腹部疾病；直肠炎；贫血；结节病；肺纤维化；特发性间质性肺炎；慢性类风湿性关节炎；多发性硬化症；阿尔茨海默病；厌食症；偏头痛；变形性关节炎；哮喘；枯草热；牙周病；泌尿生殖疾病；呼吸疾病和内毒素性休克，该方法包括给予所述对象有效量的微生物和/或其代谢物，所述的微生物和/或其代谢物在所述对象的至少一个细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供预防和/或治疗对象中的下列一种或多种疾病的方法：皮肤病症或皮肤病；胃肠道癌症；炎性肠问题和炎性肠病；肠粘膜创伤；肠病；手术和皮肤伤的恢复；腹泻；肾病；动脉硬化；高血压；肝损伤；自身免疫性疾病；老化；疲劳；肾小球肾炎；由病原微生物引起的传染病；斑秃；结膜炎；角膜炎；胃溃疡；缺血性肠病；坏死性小肠结肠炎；肠损害；腹部疾病；直肠炎；贫血；结节病；肺纤维化；特发性间质性肺炎；慢性类风湿性关节炎；多发性硬化症；阿尔茨海默病；厌食症；偏头痛；变形性关节炎；哮喘；枯草热；牙周病；泌尿生殖疾病；呼吸疾病和内毒素性休克，该方法包括给予所述对象有效量的微生物和/或其代谢物，所述的微生物和/或其代谢物在细胞中改变多于一种环加氧酶mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供预防和/或治疗对象中的下列一种或多种疾病的方法：皮肤病症或皮肤病；胃肠道癌症；炎性肠问题和炎性肠病；肠粘膜创伤；肠病；手术和皮肤伤的恢复；腹泻；肾病；动脉硬化；高血压；肝损伤；自身免疫性疾病；老化；疲劳；肾小球肾炎；由病原微生物引起的传染病；斑秃；结膜炎；角膜炎；胃溃疡；缺血性肠病；坏死性小肠结肠炎；肠损害；腹部疾病；直肠炎；贫血；结节病；肺纤维化；特发性间质性肺炎；慢性类风湿性关节炎；多发性硬化症；阿尔茨海默病；厌食症；偏头痛；变形性关节炎；哮喘；枯草热；牙周病；泌尿生殖疾病；呼吸疾病和内毒素性休克，该方法包括给予所述对象有效量的微生物和/或其代谢物，所述的微生物和/或其代谢物在细胞中增加COX-1 mRNA的量，而同时在细胞中减少COX-2 mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供预防和/或治疗对象中的下列一种或多种疾病的方法：皮肤病症或皮肤病；胃肠道癌症；炎性肠问题和炎性肠病；肠粘膜创伤；肠病；手术和皮肤伤的恢复；腹泻；肾病；动脉硬化；高血压；肝损伤；自身免疫性疾病；老化；疲劳；肾小球肾炎；由病原微生物引起的传染病；斑秃；结膜炎；角膜炎；胃溃疡；缺血性肠病；坏死性小肠结肠炎；肠损害；腹部疾病；直肠炎；贫血；结节病；肺纤维化；特发性间质性肺炎；慢性类风湿性关节炎；多发性硬化症；阿尔茨海默病；厌食症；偏头痛；变形性关节炎；哮喘；枯草热；牙周病；泌尿生殖疾病；呼吸疾病和内毒素性休克，该方法包括给予所述对象有效量的来自双歧杆菌属的细菌(例如双歧杆菌420)和/或其代谢物。
在另一个方面，本发明提供增加受试者对于免疫调节剂和/或抗-炎药(具体为非类固醇的抗炎药[NSAID])的耐受性和/或增加受试者对于抗生素试剂的耐受性的方法，该方法包括给予所述对象有效量的本发明的微生物和/或其代谢物。
在另一个方面，本发明提供增加受试者对于免疫调节剂和/或抗-炎药(具体为非类固醇的抗炎药[NSAID])的耐受性和/或增加受试者对于抗生素试剂的耐受性的方法，该方法包括给予所述对象有效量的微生物和/或其代谢物，所述的微生物和/或其代谢物在所述对象的至少一个细胞中至少增加COX-1mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供增加受试者对于免疫调节剂和/或抗-炎药(具体为非类固醇的抗炎药[NSAID])的耐受性和/或增加受试者对于抗生素试剂的耐受性的方法，该方法包括给予所述对象有效量的微生物和/或其代谢物，所述的微生物和/或其代谢物在细胞中改变多于一种环加氧酶mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供增加受试者对于免疫调节剂和/或抗-炎药(具体为非类固醇的抗炎药[NSAID])的耐受性和/或增加受试者对于抗生素试剂的耐受性的方法，该方法包括给予所述对象有效量的微生物和/或其代谢物，所述的微生物和/或其代谢物在细胞中增加COX-1 mRNA的量，而同时在细胞中减少COX-2 mRNA的量。
在又一个方面，本发明提供治疗和/或预防与给予非类固醇的抗炎药(NSAID)有关的副反应的方法，该方法包括给予所述对象有效量的微生物和/或其代谢物，所述的微生物和/或其代谢物在所述对象的至少一个细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供预防和/或治疗家畜增重减少的方法，所述的家畜优选家禽，优选鸡，该方法包括给予所述家畜有效量的微生物和/或其代谢物，所述的微生物和/或其代谢物在所述家畜的至少一个细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供预防和/或治疗家畜增重减少的方法，所述的家畜优选家禽，优选鸡，该方法包括给予所述家畜有效量的微生物和/或其代谢物，所述的微生物和/或其代谢物在所述家畜的细胞中改变多于一种环加氧酶mRNA的量。
在另一个方面，本发明提供预防和/或治疗家畜增重减少的方法，所述的家畜优选家禽，优选鸡，该方法包括给予所述家畜有效量的微生物和/或其代谢物，所述的微生物和/或其代谢物在所述家畜的细胞中增加COX-1 mRNA的量，而同时在所述家畜的细胞中减少COX-2 mRNA的量。
在另一个方面，本发明涉及制备药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的一种或多种微生物和/或其一种或多种代谢物与可药用的稀释剂、赋形剂或载体进行混合。
在另一个方面，本发明提供药物组合物，其包含与可药用的稀释剂、赋形剂或载体混合的本发明的微生物和/或其代谢物。
在另一个方面，本发明提供本发明的微生物和/或其代谢物用作药物。
在另一个方面，本发明提供药物，其包含本发明的微生物和/或其代谢物。
在另一个方面，本发明提供包含一个或多个隔室(compartment)的药物包，其中至少一个隔室包含本发明的微生物和/或其代谢物。
在另一个方面，本发明提供包含一个或多个隔室的药物包，其中至少一个隔室包含一种或多种微生物和/或其代谢物，所述的微生物和/或其代谢物能在该受试者的至少一个细胞中至少增加COX-1 mRNA的量，而且相同的或另外的隔室包含一种或多种非类固醇的抗炎药(NSAID)。
制备药物组合物的方法，所述方法包括将一种或多种微生物和/或其代谢物与一种或多种非类固醇的抗炎药(NSAID)，并与可药用的稀释剂、赋形剂或载体进行混合，所述的微生物和/或其代谢物能在受试者的至少一个细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
在又一个方面，本发明提供食物和/或饲料，其包含本发明的微生物和/或其代谢物。
本发明进一步提供微生物和/或其代谢物与益生素(prebiotic)组合在制备药物中的用途，所述的药物用于在细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
本发明还进一步提供选择微生物和/或其代谢物的方法，所述的微生物和/或其代谢物能在靶细胞中至少增加COX-1 mRNA的量，该方法包括将靶细胞暴露于微生物和/或其代谢物，在所述靶细胞中测定COX-1 mRNA的量，鉴定能在所述靶细胞中至少增加COX-1 mRNA量的微生物和/或其代谢物。
在另一个方面，本发明提供筛选微生物和/或其代谢物的方法以鉴定能在细胞中增加COX-1 mRNA量的微生物和/或其代谢物，该方法包括将微生物悬浮物加入细胞系(优选人结肠直肠癌细胞系-Caco-2)的一种或多种细胞并在所述的一种或多种细胞中测定Cox-1表达图式。
本发明还进一步提供筛选微生物和/或其代谢物的方法以鉴定能在细胞中改变多于一种环加氧酶mRNA量(优选能在细胞中增加COX-1 mRNA量，而同时在细胞中减少Cox-2 mRNA量)的微生物和/或其代谢物，该方法包括将微生物悬浮物加入细胞系(优选人结肠直肠癌细胞系-Caco-2)的一种或多种细胞并在所述的一种或多种细胞中测定Cox-1表达图式。
更具体的方面
本文中应用的术语“改变(modify)”指增加或减少。本文中应用的术语“改变(modifying)”应据此进行解释。
在一些实施方案中，所述细胞可为上皮细胞。对于一些方面，所述细胞可为胃肠的上皮细胞。这在增进胃肠健康中是特别有益的。
本文中应用的术语“在细胞中增加COX-1 mRNA的量”是指与未用本发明的微生物和/或其代谢物处理的细胞中COX-1 mRNA的量相比较。
所述细胞也可称作“靶细胞”，在此情况下它可为不健康的或患病的细胞，诸如癌细胞和/或发炎的细胞。
在一些实施方案中，所述细胞可为真核细胞，适合地为动物细胞，适合地为哺乳动物细胞，例如人的细胞。
在一些实施方案中，所述微生物和/或其代谢物可与甜菜碱或其可药用的盐或甜菜碱替代化合物组合来应用。甜菜碱，也称为三甲基甘氨酸(trimethylglycine)或TMG，是季铵化合物(quaternary ammonium compound)，其首先在糖甜菜(sugar beet)(甜菜(Beta vulgaris))的汁液中被发现。甜菜碱和甜菜碱氢氯化物作为膳食供应都是可得到的。甜菜碱也可以以脱水物(anhydrate)和一水合物(monohydrate)的形式利用，其中每种都适于符合本发明的应用。此外，甜菜碱在动物、植物和微生物中广泛分布，而且其丰富的饮食来源包括海产食品、尤其是海洋脊椎动物(marine vertebrate)、麦芽(wheat germ)或糠(bran)和菠菜(spinach)。
甜菜碱是一种两性离子化合物，这些化合物具有分离的带正电的和带负电的基团。尽管不欲受到理论的限制，甜菜碱通过给出甲基(CH3)来起作用。
在本申请中，可以设想所述的甜菜碱可用甜菜碱替代化合物代替。
在一个实施方案中，所述的甜菜碱替代化合物可为任何甲基供体。
在另一个实施方案中，所述的甜菜碱替代化合物可具有具有电荷-分离形式的总的电中性，所述电荷-分离形式包括鎓原子(onium atom)，其不带有任何氢原子作为取代基；和阴离子原子(anionic atom)，其中所述的鎓原子不邻近所述的阴离子原子。优选所述鎓原子是碳鎓原子(carbonium atom)。
合适地，所述甜菜碱替代化合物可源自氨基酸，其中该氨基酸的氨基已经被取代以包含式R1-NR2R3R4的季铵基，其中R1是氨基酸残基；而且R2、R3和R4独立地选自烃基(hydrocarbyl group)。
更优选R2、R3和R4独立地选自烷基(alkyl group)。优选R2、R3和R4独立地选自C1至C5烷基。优选R2、R3和R4中的一种或多种为甲基。优选R2、R3和R4为甲基。
优选所述的甜菜碱替代化合物是通式X：-O-C(O)-CH2-N R2R3R4的化合物，其中R2、R3+和R4如上述定义。
只作示例，所述甜菜碱替代化合物可为胆碱(choline)。
已经令人惊讶地发现，当本发明的微生物和/或其代谢物与甜菜碱或甜菜碱替代化合物组合来应用时，可获得协同效应。具体地，所述组合导致下列的一种或多种：协同地增加细胞中的COX-1 mRNA的量；协同地改变细胞中的多于一种环加氧酶mRNA的量；协同地增加细胞中的COX-1 mRNA的量，而同时减少细胞中的COX-2 mRNA的量；协同地促进对象的健康，尤其是对象的肠的健康；协同地增加对象对于免疫调节剂和/或抗-炎药的耐受性和/或协同地增加受试者对于抗生素试剂的耐受性。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的微生物和/或其代谢物与甜菜碱(或甜菜碱替代化合物)组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗以下一种或多种疾病：皮肤病症或皮肤病；胃肠道癌症；炎性肠问题和炎性肠病；肠粘膜创伤；肠病；手术和皮肤伤的恢复；腹泻；肾病；动脉硬化；高血压；肝损伤；自身免疫性疾病；老化；疲劳；肾小球肾炎；由病原微生物引起的传染病；斑秃；结膜炎；角膜炎；胃溃疡；缺血性肠病；坏死性小肠结肠炎；肠损害；腹部疾病；直肠炎；贫血；结节病；肺纤维化；特发性间质性肺炎；慢性类风湿性关节炎；多发性硬化症；阿尔茨海默病；厌食症；偏头痛；变形性关节炎；哮喘；枯草热；牙周病；泌尿生殖疾病；呼吸疾病和内毒素性休克。
合适地，本发明可涉及本发明的微生物和/或其代谢物与甜菜碱(或甜菜碱替代化合物)组合在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗晒伤。
合适地，本发明可涉及本发明的微生物和/或其代谢物与甜菜碱(或甜菜碱替代化合物)组合在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗家畜增重减少，所述的家畜优选家禽，优选鸡。
合适地，本发明可涉及本发明的微生物和/或其代谢物与甜菜碱组合在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗与非类固醇的抗炎药(NSAID)有关的副作用。
协同作用(synergy)可通过用所述微生物和/或其代谢物与所述甜菜碱(或甜菜碱替代化合物)分别地和组合地治疗测试对象或细胞，并比较它们的效果来进行测定；当上述组合产生比每种单独治疗更好的效果时，显示协同作用。
合适地，给予本发明的微生物和/或其代谢物之后，细胞中COX-1 mRNA的量，比未暴露于本发明的微生物和/或其代谢物的细胞中COX-1 mRNA的量高10％、优选20％、优选30％、优选40％、优选50％、优选60％、优选70％、优选80％、优选90％。
合适地，给予本发明的微生物和/或其代谢物之后，细胞中COX-1 mRNA的量，比未暴露于本发明的微生物和/或其代谢物的细胞中COX-1 mRNA的量高超过2-倍，合适地超过3-倍，合适地超过5-倍，合适地超过10-倍，合适地超过100-倍，合适地超过1000-倍。
合适地，本文中提及的胃肠道的癌症可为如下的一种或多种：结肠癌、结肠直肠癌、胃癌和食管癌(oesophageal cancer)。
合适地，本文中提及的炎性肠问题和炎性肠病可为如下的一种或多种：炎性肠病(inflammatory bowel disease)(IBD)、过敏性肠综合征(irritable bowelsyndrome)(IBS)、与肠胃失调有关的体重减轻(weight loss associated withgastrointestinal disorder)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、克罗恩氏病(Crohn′sdisease)、隐窝炎(pouchitis)、过敏性结肠炎(allergic colitis)、嗜酸性结肠炎(eosinophilic colitis)、光化性(放射)结肠炎(actinic(radiation)colitis)、憩室炎(diverticulitis)、憩室病(diverticulosis)、肝性脑病(hepatic encephalopathy)、门静脉高血压(portal hypertension)、细菌性腹膜炎(bacterial peritonitis)、贝切特氏病(Behcet′s disease)和其他自身免疫性疾病的胃肠表现(gastrointestinalmanifestation)、脂肪肝(steatohepatitis)和其他慢性肝病(chronic liver disease)。
合适地，本文中提及的肠病可为如下一种或多种：过敏症(allergy)和传染病。
合适地，本文中提及的皮肤病症或皮肤病可为如下的一种或多种：痤疮(acne)、牛皮癣(psoriasis)、晒伤、结节性红斑(erythema nodosum)、冷球蛋白血症(cryoglobulinemia)、斯威特(氏)综合征(Sweet′s syndrome)、系统性肥大细胞增多症(systemic mastocytosis)、以及荨麻疹(urticarial)、青斑样的(livedoid)和结节性血管炎(nodular vasculitis)、皮肤癌(skin cancer)和皮炎(dermatitis)。
合适地，本文中提及的牙周病可为如下一种或多种：龈炎(gingivitis)、牙周炎(periodontitis)、口臭(halitosis)和牙斑(dental plaque)。
在一些方面中，本发明的微生物可为如下的一种或多种：细菌、真菌、酵母。
合适地，本发明的微生物可为细菌。
合适地，本发明的微生物可来自如下一个或多个属的细菌：乳球菌属(Lactococcus)、梭菌属(Clostridium)、链球菌属(Streptococcus)、片球菌属(Pediococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、肉杆菌属(Carnobacterium)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、双岐杆菌属和乳杆菌属(Lactobacillus)。
合适地，本发明的微生物可为来自双岐杆菌属的微生物。
合适地，本发明的微生物可为一种或多种下列微生物：乳酸双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)。
合适地，本发明的微生物可为双歧杆菌420微生物。
为了避免疑问，双歧杆菌420的分类学的名字是乳酸双歧杆菌420。这些术语可互换地应用于本文中。
注意到，已经在分类学上归类于乳酸双歧杆菌的菌种目前在审查中。具体地，认为先前分类为乳酸双歧杆菌的一些菌种实际上可为动物双歧杆菌。在本发明中，对于一些方面而言，想要涵盖后续在分类学上被重命名为动物双歧杆菌的乳酸双歧杆菌菌种及反之亦然的情形。具体地，双歧杆菌420先前已被归类为乳酸双歧杆菌420。然而，此生物体应被重分类为动物双歧杆菌420(或在此方面重分类为双歧杆菌的任何其他菌种)，意图是此生物体包含在本发明中。
在一个实施方案中，本发明的微生物可为双歧杆菌420。双歧杆菌420可从Danisco A/S(丹麦)商业地得到。
技术人员可以理解，符合本发明的微生物和/或其代谢物可用于治疗由于不正常的COX-1/COX-2基因表达引起的任何疾病和/或失调。
不期望受到理论的限制，已经发现本发明的微生物和/或其代谢物可增加对象的细胞，如上皮细胞的生长。例如，已发现本发明的微生物和/或其代谢物可增加对象的胃肠上皮细胞的生长，所述对象如家畜，例如家禽，例如鸡。在此情况下，这可促进营养通过家畜的肠的摄取，并由此导致所述家畜生长的增加和/或预防所述家畜增重的减少。
合适地，符合本发明的微生物可在制剂中，所述制剂包含至少一种微生物和/或来自至少一种微生物的代谢物，合适地至少两种，合适地至少三种。
合适地，当应用本发明的微生物的代谢物时，可应用至少一种代谢物，合适地可应用至少两种代谢物，合适地可应用至少三种代谢物，合适地可应用至少四种代谢物。
对于一些实施方案，符合本发明的微生物可为能存活的。
对于一些实施方案，符合本发明的微生物可为死的或不-能存活的。
不期望受到理论的限制，认为与所述微生物有关的，例如由所述微生物产生的可溶的代谢物可引起所述微生物的有利作用。对于一些方面，因此所述微生物细胞不需要直接接触靶细胞。
对于一些方面，认为与所述微生物有关的，例如由所述微生物产生的一种或多种代谢物可适于获得本文中教导的有益效果。在这样的情况中，可不需要包括所述微生物本身。
本文中应用的术语“其代谢物”指一种或多种化合物，其或提取自本发明的微生物或由其中正在培养或培养了本发明的微生物的培养基中得到。在一些方面，所述的代谢物可为所述培养基和/或微生物的粗提物。合适地，对于一些方面，所述代谢物可为一种或多种由所述培养基和/或所述微生物中分离的和/或纯化的化合物。
合适地，符合本发明的微生物可与一种或多种靶细胞共-培养，由此允许可溶部分的转移。合适地，所述微生物可不与所述靶细胞进行细胞与细胞的接触。
合适地，本发明的微生物或其代谢物可为冻干的(freeze-dried)。
合适地，本发明的非类固醇的抗炎药(NSAID)可为下列NSAID中的一种或多种：阿司匹林(乙酰水杨酸)、布洛芬、酮洛芬(ketoprofen)和甲氧萘丙酸钠(naproxen sodium)、双氯芬酸钾(diclofenac potassium)、双氯芬酸钠(diclofenacsodium)、依托度酸(etodolac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、萘丁关酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吡罗昔康(piroxicam)和舒林酸(sulindac)。此列表通过举例并无意为限制性的。本技术领域的技术人员可理解，可认为本发明与任何NSAID应用是有利的。
由NSAID引起的并可应用本发明的微生物和/或其代谢物有效治疗和/或预防的副作用，可为由应用NSAID引起的任何副作用。这样的药物可例如口服或局部给药。由NSAID的任何形式的给药引起的副作用包含在本发明中。仅通过实例，通过摄取NSAID引起的副作用可包括下列的一种或多种：对大肠和小肠的损伤，诸如特异性的或非-特异性的大肠炎(尤其是fenemate)、溃疡、出血、炎性肠病、小肠穿孔(perforation)和狭窄(stricture)，和大肠或小肠的发炎。由NSAID的局部给药引起的副作用包括，例如，下列的一种或多种：疹(exanthema)、光毒的或光敏的皮炎(phototoxic or photoallergic dermatitis)。由NSAID的给药引起的其他副作用包括胃痛或痛性痉挛(cramp)、恶心(nausea)、呕吐(vomiting)、消化不良(indigestion)、腹泻(diarrhoea)、胃烧灼痛(heart burn)、头痛(headache)、嗜睡(drowsiness)、眩晕(dizziness)、精神错乱(confusion)、头晕目眩(lightheadedness)、视力模糊(blurred vision)、皮疹(rash)、皮肤发红(skin redness)、瘙痒(itching)、水疱(blister)、皮肤褪色(skindiscolouration)、对日光的敏感，其可引起严重的晒伤。本发明的微生物和/或其代谢物可用于有效地治疗和/或预防一种或多种由NSAID引起的副作用。
药物
本文应用的术语“药物”包括人类医学和兽医学中应用的人和动物的药物。此外，本文中应用的术语“药物”指提供治疗效果和/或有益效果的任何物质。本文中应用的术语“药物”不需受限于需要市场准入(Marketing Approval)的物质，而可包括能用于化妆品、营养制品、食品(包括例如饲料和饮料)、益生素培养物、天然药物的物质。此外，本文中应用的术语“药物”包括设计为掺入家畜(动物)饲料，尤其为家禽饲料的产物。
治疗
可理解本文中的所有参考文献中的治疗包括药物疗法、姑息(palliative)疗法和预防性冶疗。
基本纯的形式和/或分离的形式
对于一些方面，本发明的微生物和/或代谢物可为基本上纯的形式或为分离的形式。
术语“基本上纯的形式”用于指示本发明的微生物和/或代谢物以高水平存在。当微生物和/或代谢物为基本上纯的形式时，微生物和/或代谢物理想地为组合物中存在的主要成分。优选它以多于30％，多于50％，多于75％，多于90％，或甚至多于95％的水平存在，所述的水平以干重/研究中总组合物的干重组成(dry weight basis)来测定。
非常高水平(例如为多于90％，多于95％或多于99％的水平)的组分可认为是被“分离的”。本发明的生物活性物质(包括多肽、核酸分子、通过筛选已鉴定的/可鉴定的部分等)可以以基本无一种或多种污染物的形式提供，所述物质另外与该污染物相结合。由此，例如，它们可基本无一种或多种可能污染的多肽和/或核酸分子。它们可以以基本无其他细胞组分(例如细胞膜、细胞质等)的形式提供。当组合物基本无给出的污染物时，所述的污染物可为低水平(例如为少于10％，少于5％或少于1％的上述提出的干重/干重组成的水平)。
微生物
用于本发明的合适的能存活的微生物包括细菌、霉菌和/或酵母。
优选地，用于本发明的能存活的微生物为活的细菌。
术语“能存活的微生物”指其为代谢活性的微生物。
所述微生物可为天然存在的微生物或其可为转化的微生物。所述微生物也可为合适的微生物的组合。
合适地，本发明的微生物可为来自一种或多种以下属的细菌：乳球菌属、梭菌属、链球菌属、片球菌属、肠球菌属、明串珠菌属、肉杆菌属、丙酸菌属、双岐杆菌属和乳杆菌属。
合适地，本发明的微生物可为来自双歧杆菌属的微生物。
合适地，本发明的微生物可为一种或多种下列微生物：乳酸双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、动物双歧杆菌。
合适地，本发明的微生物可为双歧杆菌420微生物。
为了避免疑问，双歧杆菌420的分类学的名字是乳酸双歧杆菌420。这些术语可互换地应用于本文中。
注意到，已经在分类学上归类于乳酸双歧杆菌的菌种目前在审查中。具体地，认为先前分类为乳酸双歧杆菌的一些菌种实际上可为动物双歧杆菌。在本发明中，对于一些方面而言，想要涵盖后续在分类学上被重命名为动物双歧杆菌的乳酸双歧杆菌菌种及相反亦然的情形。具体地，双歧杆菌420先前已被归类为乳酸双歧杆菌420。然而，此生物体应被重分类为动物双歧杆菌420(或在此方面重分类为双歧杆菌的任何其他菌种)，意图是此生物体包含在本发明中。
在一个实施方案中，本发明的微生物可为双歧杆菌420。双歧杆菌420商业上可从Danisco A/S(丹麦)得到。
有利地，当所述的产物是食品，可存活的微生物和/或由所述微生物产生的可溶的代谢物经过普通的“最迟销售日期(sell-by date)”或“失效期(expirationdate)”应仍为有效的，在上述期限中提供该食品由零售商出售。优选，所述有效时间应延伸过上述日期，直到普通保鲜期的结束食物明显腐败时。所需要的时间长度和普通的保存期限可依据不同食品而变化，而且本领域的那些普通技术人员可理解保存期时间会依据食品种类、食品大小、贮存温度、加工条件、包装材料和包装设备而变化。
CACO-2基于细胞的暴露实验
人结肠直肠癌细胞系Caco-2在37℃和添加1mM丙酮酸钠(sodiumpyruvate)(Gibco)和1×非-必需氨基酸(Gibco)(DMEM)的无-血清杜尔贝科氏(Dulbeccos′)MEM(Gibco)中的5％ CO2中生长。当生长无加入的微生物时，将20Uml-1青霉素(Gibco)、20μgml-1链霉素(Gibco)和0.5μgml-1两性霉素(Gibco)加入该培养基。
为了测定多种微生物和/或其代谢物对于Cox-1/Cox-2表达图式的影响，将大约500000个Caco-2细胞/孔播种在24-孔细胞培养平板上。允许所述细胞附着(attach)24小时，然后用新鲜培养基(总体积1ml/孔)替换所述的培养基，该新鲜培养基除含有上述成分(对照处理，含有和不含有抗生素)之外无其他加入的成分，或者含有添加抗生素的培养基，其含有5mM丁酸钠；5mM丙酸钠；5mM乙酸钠或5mM乳酸钠。此外，制备小孔，其中不含抗生素但含有加入100μl微生物悬浮液的0.2μm anopore膜组织培养插入物(Nunc，Denmark)。
暴露24小时后，弃去培养基和培养插入物，裂解细胞并应用Qiagen(Germany)的RNEasy Mini Kit提取RNA。用同一厂商的无RNAse的DNAse消化DNA。应用High Capacity cDNA Archive Kit(Applied Biosystems，USA)按照厂商提供的说明进行反转录。通过实-时定量TaqMan PCR(Hollandet al.，1991 Proc.Natl.Acad.Sci.USA Aug 15；88(16)：7276-80；及Livak和Scmittgen，2001 Methods Dec；25(4)：402-8)应用ABIPrism 7000序列检测仪(AppliedBiosystems)的默认设置测定Cox-1/Cox-2表达图式。
用于上述实验的微生物悬浮液可通过在合适的培养基上培养微生物来制备。可将所述培养物离心以形成细胞沉淀，其可后续在合适的培养基，例如DMEM中悬浮。
与未处理的对照相比，使Cox-1表达水平增加和/或使Cox-1/Cox-2比例增加的微生物可为本发明的微生物和/或其可依据本发明来应用。
除去本文具体教导的那些之外，技术人员易于应用“Caco-2基于细胞的暴露实验”区分益生素(probiotic)的和非-益生素的微生物以鉴别具体的微生物，其能产生所要求的效果。
与其他成分的组合
本发明的组合物可与其他成分组合来应用。因此，本发明也涉及组合。所述微生物和/或其代谢物在本文中可称为“本发明的组合物”。
本发明的组合包括本发明的组合物和别的成分，其适于动物或人食用并能给食用者提供医疗的或生理的益处。
本发明的组合的其他成分包括聚葡萄糖(polydextrose)，如Litesse，和/或麦芽糖糊精(maltodextrin)。这些其他成分可任选地加入所述组合物以有助于干燥过程并帮助微生物存活。
其他合适的成分的其他实例包括下列的一种或多种：增稠剂(thickener)、胶凝剂(gelling agent)、乳化剂(emulsifier)、粘合剂(binder)、结晶改良剂(crystalmodiffer)、甜味剂(sweetener)(包括人工甜味剂)、流变学改良剂(rheologymodiffer)、稳定剂(stabiliser)、抗-氧化剂(anti-oxidant)、染料(dye)、酶(enzyme)、载体(carrier)、媒介物(vehicle)、赋形剂(excipient)、稀释剂(diluent)、润滑剂(lubricating agent)、调味剂(flavouring agent)、色素(colouring matter)、悬浮剂(suspending agent)、崩解剂(disintegrant)、造粒粘合剂(granulation binder)等。这些其他成分可为天然的。这些其他成分可应用化学的和/或酶的技术来制备。
本文中应用的术语“增稠剂或胶凝剂”指通过减慢或防止粒子(不互溶的液体、气体的液滴或不可溶的固体)移动阻碍分离的产物。当单独的水合的分子引起粘度增加、减慢分离时发生增稠。当所述水合的分子连接以形成捕获上述粒子的三-维网络由此固定它们时发生胶凝。
本文应用的术语“稳定剂”定义为防止产品(例如食品)随时间变化的成分或成分的组合。
本文中应用的术语“乳化剂”指防止乳状液分离的成分(例如食品成分)。乳状液为两种不互溶的物质，一种以液滴形式存在，包含于另一种之中。乳状液可由其中所述的液滴或分散相是油而连续相是水的水包油乳剂(oil-in-water)；或其中水成为分散相而连续相是油的油包水乳剂(water-in-oil)组成。气液混合(gas-in-liquid)的泡沫和固液混合(solid-in-liquid)的悬浮液，也能通过应用乳化剂来稳定。充气可在三-相系统中发生，其中空气被液体油捕获然后通过以乳化剂稳定的成团的脂肪结晶来稳定。乳化剂具有对水有亲和力的(亲水的)极性基团和被吸引到油的(亲脂的)非-极性基团。它们在所述两种物质的界面被吸收，以提供起稳定乳状液作用的界面膜。乳化剂的亲水的/亲脂的性质受该分子结构的影响。这些性质通过亲水的/亲脂的平衡(HLB)值来鉴定。低HLB值说明较大的亲脂趋势，其用于稳定油包水乳剂。高HLB值分配给亲水的乳化剂，通常用于稳定水包油乳剂。这些值源自简单系统。由于食物常常含有影响乳化性质的其他成分，所述HLB值不总是选择乳化剂的可靠指导。
本文中应用的术语“粘合剂”指通过物理的或化学的反应将产物粘合在一起的成分(例如食物成分)。例如在“情感高涨(elation)”的过程中，吸收水，提供粘合效果。然而，粘合剂可吸收其他液体，如油，将它们保持在所述产品中。在本发明上下文中，粘合剂可通常用于固体或低-水分产品，例如烘焙食品：糕点(pastry)、油炸面圈(doughnut)、面包等。
本文中应用的术语“结晶改良剂”指影响脂肪或水结晶的成分(例如食物成分)。对于两个原因而言，冰晶的稳定是重要的。第一个原因从分离的观点与产品稳定性直接相关。产品经过越多次的冻/融循环，就会形成越大的冰晶。这些大结晶可破坏产品天然形成的结构(如细胞壁的情况)或由“情感高涨”产生的结构。因为水不再适当地保持，所述产品可在融化后显得脱水收缩(syneresis)或滴水(weeping)。第二，在产品在冰冻状态下食用的情况中，这些大结晶导致不需要的、有砂砾的口感。
“载体”或“媒介物”指适于化合物给药的物质并包括任何该技术领域已知的上述物质，例如，任何液体、凝胶、溶剂、液体稀释剂、增溶剂(solubilizer)等，其为非-毒性的并不与所述组合物的任何成分以有害的方式相互作用。
营养上可接受的载体的实例包括，例如，水、盐溶液、酒精(alcohol)、硅酮(silicone)、蜡(wax)、矿脂(petroleum jelly)、植物油(vegetable oil)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、丙二醇(propylene glycol)、脂质体(liposome)、糖(sugar)、明胶(gelatin)、乳糖(lactose)、直链淀粉(amylose)、硬脂酸镁(magnesiumstearate)、滑石(talc)、表面活性剂(surfactants)、硅酸(silicic acid)、粘性石蜡(viscous paraffin)、芳香油(perfume oil)、脂肪酸甘油一酸酯和甘油二酯(fattyacid monoglyceride and diglyceride)、petroethral脂肪酸酯(petroethral fatty acidesters)、羟甲基-纤维素(hydroxymethyl-cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)等。
赋形剂的实例包括以下的一种或多种：微晶纤维素(microcrystallinecellulose)和其他纤维素、乳糖(lactose)、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙(dibasiccalcium phosphate)、甘油(glycine)、淀粉(starch)、乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。
崩解剂的实例包括以下的一种或多种：淀粉(starch)(优选玉米(corn)、马铃薯(potato)或木薯(tapioca)淀粉)、淀粉羟乙酸钠(sodium starch glycollate)、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)和一些复合的硅酸盐(complexsilicates)。
造粒粘合剂的实例包括以下的一种或多种：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)(HPMC)、羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose)(HPC)、蔗糖、麦芽糖、明胶和阿拉伯树胶(acacia)。
润滑剂的实例包括以下的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯(glyceryl behenate)和滑石。
稀释剂的实例包括以下的一种或多种：水、乙醇、丙二醇和甘油，及其组合。
所述其他成分可同时应用(例如当它们被混合在一起时或甚至当它们通过不同的路线输送时)或顺序应用(例如它们可通过不同的路线输送)。
优选，当本发明的组合物与任何其他成分混合时，所述微生物保持存活。
本文应用的术语“适于动物或人类食用的成分”指加入或可加入本发明的组合物中的化合物，作为具有营养益处的添加物，纤维替代物或对于食用者通常具有有益效果。所述成分可用于范围广泛的多种产品，其需要胶凝、组织化(texturising)、稳定化、悬浮、成膜和结构化、保持汁液性(retention ofjuiciness)，而不增加多余的粘度。优选地，所述成分能改善所述活培养物的保存期限和稳定性。
所述成分可为益生素，诸如海藻酸盐(alginate)、黄原胶(xanthan)、果胶(pectin)、角豆荚胶(locust bean gum)(LBG)、菊糖(inulin)、瓜尔豆胶(guar gum)、半乳-寡糖(galacto-oligosaccharide)(GOS)、果糖-寡糖(fructo-oligosaccharide)(FOS)、聚葡萄糖(即Litesse)、乳糖蔗糖(lactosucrose)、大豆寡糖(soybeanoligosaccharide)、palatinose、异麦芽糖-寡糖(isomalto-oligosaccharide)、葡萄糖-寡糖(gluco-oligosaccharide)和木糖-寡糖(xylo-oligosaccharide)。
用于本发明的组合的组合物的最佳量可依赖于待处理的产品和/或将所述产品与所述组合物接触的方法和/或它们预期的用途。用于所述组合物的存活的微生物的量应为足够量，以有效地和足够保持有效地改善含有所述组合物的食品的气味(aroma)、风味(flavour)、柔和性(mildness)、稠度(consistency)、纹理(texture)、主体(body)、口感(mouth feel)、粘度、结构和/或感官性质(organoleptic property)、营养和/或健康益处。此有效性的时间长度应至少延长到应用所述产品的时间。
药物的组合
本发明的微生物和/或其代谢物可与一种或多种药物，特别是一种或多种由于抑制COX-1基因表达而产生有副作用(adverse effect)的药物组合来应用，具体地，所述药物例如，可为一种或多种非类固醇的抗炎药(NSAID)。
所述药物与本发明的微生物和/或其代谢物可同时地(例如当它们混合在一起时或甚至当它们通过不同途径运输时)或顺序地(例如通过相同的或不同的途径运输时)给药。
另外或可替换地，本发明的微生物和/或其代谢物可与，例如，甜菜碱或其可药用的盐或甜菜碱替代化合物组合来应用。
所述甜菜碱或其可药用的盐或甜菜碱替代化合物可与本发明的微生物和/或其代谢物同时地(例如当它们混合在一起时或甚至当它们通过不同途径运输时)或顺序地(例如通过相同的或不同的途径运输时)给药。
浓缩物
本发明中应用的组合物可为浓缩物的形式。通常这些浓缩物包括基本上高浓度的活微生物和/或其代谢物。所述微生物和/或其代谢物本文中可称作“本发明的组合物”或“组合物”。
浓缩物形式的粉末、颗粒和液体组合物可用水稀释或重悬在水或其他合适的稀释剂中，例如适合的生长培养基，如乳(milk)或矿物油或植物油，以提供备用的组合物。
浓缩物形式的本发明的组合物可根据本领域已知的方法制备。
在本发明的一个方面，所述产品以浓缩物的形式与组合物接触。优选地，该产品与喷雾干燥的和/或重悬的组合物接触。
本发明的组合物可为通过本领域已知的方法进行喷雾-干燥或冷冻-干燥的。
应用喷雾干燥过程制备粒子的通常方法包括固体材料，其溶于适合的溶剂(例如发酵培养基中微生物的培养物)。可替换地，所述材料可在非溶剂(non-solvent)中重悬或乳化以形成重悬液或乳状液。其他成分(如前所述)或组分如抗-微生物剂、稳定剂、染料和有助于干燥过程的试剂可任选地在此阶段加入。
然后将所述溶液雾化(atomise)以形成液滴的细微的雾状物。所述液滴立即进入干燥室，其中它们接触干燥气体。所述溶剂从液滴蒸发为干燥气体以将所述液滴固化，由此形成颗粒。然后将所述颗粒从干燥气体分离并收集。
产物
可受益于所述组合物的任何产物可应用于本发明。这些包括但不限于水果果酱(fruit conserve)和乳品和乳品衍生的产品(dairy food-derived product)、化妆品和药品。所述微生物和/或其代谢物在本文中称作“本发明的组合物”或“所述组合物”，“该组合物”。
例如，本发明的组合物可用作软饮料(soff drink)、果汁或饮料的成分，所述饮料包括乳清蛋白(whey protein)、健康茶(health tea)、可可饮料(cocoadrink)、牛奶饮料(milk drink)和乳酸菌饮料(lactic acid bacteria drink)、酸奶(yoghurt)和饮料酸奶(drinking yoghurt)、乳酪(cheese)、冰淇淋(ice cream)、水冰(water ice)和甜食(dessert)、糖果(confectionery)、饼干蛋糕(biscuits cake)和蛋糕粉(cake mixes)、小吃(snack food)、平衡食品和饮料(balanced food anddrink)、水果馅(fruit fillings)、care glaze、巧克力糕点馅(chocolate bakery filling)、干酪饼调味馅(cheese cake flavoured filling)、水果调味蛋糕馅(fruit flavouredcake filling)、蛋糕和油炸面圈糖衣(cake和doughnut icing)、即食糕点夹心稀奶油(instant bakery filling creams)、饼干馅(fillings for cookies)、备用糕点馅(ready-to-use bakery filling)、卡路里减少的馅料(reduced calorie filling)、成人营养饮料(adult nutritional beverage)、酸化大豆/酸化果汁饮料(acidifiedsoy/juice beverage)、无菌的/干馏的巧克力饮料(aseptic/retorted chocolatedrink)、棒状混合物(bar mixes)、饮料粉(beverage powders)、加钙的(calciumfortified)大豆/plaim和巧克力奶、加钙的咖啡饮料。
所述组合物可进一步用作食品中的成分，所述食品如美国干酪沙司(American cheese sauce)、搓碎干酪和切碎干酪的抗结块剂(anti-caking agent forgrated & shredded cheese)、食物片蘸汁(chip dip)、奶油干酪(cream cheese)、干燥混合的甜点心浇头无脂肪酸奶油(dry blended whip topping fat free sourcream)、冻/融的乳品稠奶油(freeze/thaw dairy whipping cream)、冻/融的稳定的whipped tipping、低脂和轻的天然切达干酪(low fat和light natural cheddarcheese)、低脂瑞士风味酸奶(low fat Swiss style yoghurt)、充气的冰冻甜食(aerated frozen desserts)、硬馅料冰淇淋(hard pack ice cream)、label friendly、改进经济和嗜好的(improved economics & indulgence)硬馅料冰淇淋、低脂冰淇淋：软型(soft serve)、烤肉调味酱(barbecue sauce)、干酪蘸汁沙司(cheese dipsauce)、生干酪上的稀奶油(cottage cheese dressing)、干混合Alffedo沙司(drymix Alfredo sauce)、混合干酪沙司(mix cheese sauce)、干混合物西红柿沙司(drymix tomato sauce)等。
对于一些方面，优选本发明可用于酸奶产生的方面，诸如发酵的酸奶饮料、酸奶、饮用酸奶、干酪、发酵的奶油、基于乳品的甜食等。
合适地，所述组合物可进一步用作一种或多种干酪应用、肉类应用或包含保护性的培养物的应用中的成分。
本发明也提供制备食物或食物成分的方法，所述方法包括将本发明的组合物与另一种食物成分混合。
有利地，本发明涉及已经与本发明的组合物(和任选地与其他组分/成分)接触的产品，其中所述组合物以能够改善该产品营养和/或健康益处的量应用。
本文中应用的术语“接触的”(contacted)指本发明的组合物对于所述产品的间接的或直接的应用。可采用的应用方法的实例可包括，但不限于，将所述产品在包含所述组合物的物质中处理，通过将所述组合物与所述产品混合进行直接应用，将所述组合物喷在所述产品表面或将所述产品浸入所述组合物的制剂中。
当本发明的产品为食品时，本发明的组合物优选与所述产品混合。可替换地，所述组合物可包含于食品的乳状液或原料成分中。在又一个替换方案中，所述组合物可作为调味品(seasoning)、糖浆(glaze)、着色剂(colorant)混合物等应用。
对于一些应用，重要的是所述组合物在待于被作用的/被处理的产品的表面上或对于所述的表面可被利用。这允许所述的组合物具有一种或多种如下有利的特点：营养和/或健康益处。
可应用本发明的组合物以用可控量的活微生物散布(intersperse)、包覆(coat)和/或浸渍(impregnate)产品。
食物
本发明的组合物可用作食物-或用于制备食物。这里，术语“食物”在广义中应用-而且涵盖人类食物以及动物食物(即饲料)。在优选的方面，所述食物是用于人类食用的。
所述食物可为溶液的形式或作为固体-依赖于用途和/或应用模式和/或给药模式。
当用作食物-或用于制备食物(如功能食物)时，本发明的组合物可与以下一种或多种一起应用：营养上可接受的载体、营养上可接受的稀释剂、营养上可接受的赋形剂、营养上可接受的辅药(adjuvant)、营养上活性的成分。
优选地，应用所述组合物以发酵乳品或加蔗糖的乳品或含蔗糖和/或麦芽糖的乳酸培养基，其中得到的含有所述组合物的所有组分的培养基(即本发明所述的微生物)可作为一种成分以合适的浓度，例如以最终产品中的浓度加入酸奶，所述最终产品中的浓度提供每天l06-1010cfu的剂量。本发明的微生物可在酸奶发酵之前或之后应用。
对于一些方面，本发明的微生物用作-或用于制备-家畜饲料，尤其是家禽(如鸡)的饲料。
食品成分
本发明的组合物可用作食物成分和/或饲料成分。
本文中应用的术语“食物成分”或“饲料成分”包括配方，其作为营养补充物加入或可加入功能食物或食品。
所述食物成分可为溶液的形式或作为固体-依赖于用途和/或应用模式和/或给药模式。
食品增补剂
本发明的组合物可为-或可加入-食品增补剂(food supplement)。
功能食品
本发明的组合物可为-或可加入-功能食物。
本文中应用的术语“功能食物”指不仅能够提供营养作用，而且也能为食用者带来其他有益效果的食物。
因此，功能食物是普通食物，其具有掺入它们的组分或成分(诸如本文所述的那些)以使该食物除了单纯的营养作用之外还具有特异性的功能的(例如医疗的或生理的)益处。
虽然没有功能食物的法律定义，但大多数在此领域有兴趣的团体(party)同意功能食物是由于具有具体健康益处而出售的食物。
一些功能食物是营养制品(nutraceutical)。这里，术语“营养制品”指一种食物，其不仅能提供营养作用和/或味道的满足(taste satisfaction)，而且也能够给食用者带来治疗的(或其他有益的)效果。营养制品跨越了食品和药品之间传统的分界线。
调查表明，消费者最强调与心脏病有关的功能食物需要。预防癌症是营养的另一方面，其使大量的消费者感兴趣，但有趣的是这是消费者感觉它们最无法施以控制的范围。实际上，根据世界卫生组织(World HealthOrganization)，至少35％的癌症病例是与膳食相关的。此外与骨质疏松症(osteoporosis)、消化道健康(gut health)和肥胖作用(obesity effect)有关的要求也是关键因素，其可能刺激功能食物的购买并驱动市场的发展。
益生素
对于一些应用，认为本发明的组合物中存活的乳酸微生物能产生益生培养效应(probiotic culture effect)。这也在本发明的范围内以将其他的益生菌剂(probiotic)和/或益生素(prebiotic)加入本发明的组合物。
这里，益生素是：
“不-可消化的食物成分，其通过选择地刺激一种或少数有益细菌的生长和/或活性来有利地影响宿主”。
本文中应用的术语“益生培养物”定义活微生物(例如包括细菌或酵母)，其当例如以足够数量摄取或局部应用时，有利地影响宿主生物体，即赋予所述的宿主生物体一种或多种可证明的健康益处。益生菌剂可改善一种或多种粘膜的表面上的微生物平衡。例如，所述粘膜表面可为肠、尿道(urinatorytract)、呼吸道(respiratory tract)或皮肤。本文中应用的术语“益生菌剂”也包括活微生物，其能刺激免疫系统的有益分支(beneficial branch)并在同时减少粘膜表面上，例如消化道的炎性反应。在这点上，也预期含有所述益生成分的本发明的组合物用于抗-癌治疗和预防过敏(allergy)和溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)的用途。
当对于益生素摄取没有下限或上限时，已经显示至少106-1010，优选108-109cfu作为每天的剂量以有效地在宿主生物体，如人中实现有益的健康效果。
除益生效果之外，本发明的微生物可具有，这也在本发明的范围内以提供益生素作为能与所述组合物一起包含于组合中的其他化合物。本发明的微生物和/或其代谢物在本文中可称作“所述组合物”。包含本发明的组合物的组合的益生组分用大肠中的缓慢发酵来表征。这样的益生素可对消化道微生物丛(gut flora)，尤其在结肠的左侧，特别易于患病(尤其是大肠癌(bowel cancer)和溃疡性结肠炎)的消化道的区域产生积极的作用。
益生素通常为不-可消化的碳水化合物(寡-或多糖)或在上消化道内不降解或吸收的糖醇。
用于商业产品且依据本发明有用的已知的益生素包括菊糖(低聚果糖(fructo-oligosaccharide)或FOS)和转半乳糖-寡糖(transgalacto-oligosaccharide)(GOS或TOS)。其他合适的益生素包括palatinose寡糖、大豆寡糖、龙胆寡糖(gentiooligosaccharide)、木糖寡聚体(xylooligomer)、不-可降解的淀粉(non-degradable starch)、乳蔗糖(lactosaccharose)、乳果糖(lactulose)、乳糖醇(lactitol)、麦芽糖醇(maltitol)、聚葡萄糖(即Litesse)等。
所述益生素可与本发明的微生物和/或其代谢物同时地(例如混合在一起或通过相同或不同的途径同时运输)或顺序地(例如通过相同或不同的途径)给药。
本发明预期微生物和/和/或其代谢物与益生素组合在制备药物中的用途，所述药物用于在细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
共生素(SYNBIOTICS)
本发明也预期应用益生素和益生菌剂作为与本发明的组合物组合的成分，所述本发明的组合物当组合时，成为共生素。本发明的微生物和/或其代谢物在此可称作“所述组合物”。此目的是将新的有益细菌的作用与身体-自身有益细菌的刺激结合。由于这些中的一些可充分显示强大的协同的营养和/或健康作用，所以在开发和食用这些混合物方面有大的可能性。
由此本发明的组合物可具体设计为包含不同的组分，所述组分可为消费者提供共生素效果。
药物
本发明的组合物可用作-或用于制备-药物。这里，术语“药物”在广义中应用-而且涵盖人类药物以及动物药物(即兽医应用)。在优选的方面，所述药物应用于人类和/或用于畜牧业(animal husbandry)。
所述药物可用于治疗目的-其天然可为治疗剂(curative)或减轻剂(palliative)或预防剂(preventative)。所述药物可甚至用于诊断目的。
当用作-或用于制备-药物时，本发明的组合物可连同下列的一种或多种来应用：可药用的载体、可药用的稀释剂、可药用的赋形剂、可药用的辅药、药物活性成分。
所述药物可为溶液的形式或作为固体-依赖于用途和/或应用模式和/或给药模式。
药物成分
本发明的微生物可用作药物成分。此处，所述组合物可为单独的活性组分或其可为数种(即2或更多)活性组分中的至少一种。
所述药物成分可为溶液的形式或作为固体-依赖于用途和/或应用模式和/或给药模式。
剂型(FORMS)
本发明的微生物和/或其代谢物可以任何合适的形式应用-无论是单独的还是与其他组分或成分组合存在。本发明的微生物和/或其代谢物在这里可称作“所述组合物”。同样地，包含本发明的组合物和其他组分和/或成分(即成分-如食物成分、功能食物成分或药物成分)的组合可以任何合适的形式应用。
本发明的微生物可以固体或液体制剂或其替换物的形式应用。固体制剂的实例包括，但不限于片剂(tablet)、胶囊剂(capsule)、粉剂(dust)、颗粒剂(granule)和散剂(powder)，其可为可湿的(wettable)、喷雾干燥的(spray-dried)或冷冻干燥的(freeze-dried)。液体制剂的实例包括，但不限于水溶液、有机溶液或水-有机溶液(aqueous-organic solutions)、悬浮液(suspension)和乳状液(emulsion)。
剂型的合适的实例包括如下的一种或多种：片剂、丸剂、胶囊、胚珠(ovule)、溶液(solution)或悬浮液(suspension)，其可包含调味剂或着色剂，用于立即的-、延迟的-、修饰的-、持续的-、脉冲的-或受控的-释放应用。
例如，如果本发明的组合物以片剂形式应用-如用作功能成分-所述片剂也可含有-一种或多种赋形剂，诸如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸；崩解剂如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和一些复合的硅酸盐；造粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯和滑石可包括在其中。
用于制备所述剂型的营养上可接受的载体的实例包括，例如，水、盐溶液、酒精、硅酮、蜡、矿脂、植物油、聚乙二醇、丙二醇、脂质体、糖、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、表面活性剂、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸甘油一酸酯和甘油二酯、petroethral脂肪酸酯、羟甲基-纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
用于剂型的优选的赋形剂包括乳糖(lactose)、纤维素、乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。
对于水性悬浮液和/或酏剂(elixir)而言，本发明的组合物可与各种甜味剂或调味剂、色素或染料，与乳化和/或悬浮剂，及与稀释剂如水、聚乙二醇和甘油，及其组合进行组合。
所述剂型也可包括明胶胶囊；纤维胶囊，纤维片剂等；或甚至纤维饮料。
剂型的其他实例为，例如霜剂(cream)的剂型。对于一些方面，所述微生物和/或其代谢物可包含于药物和/或化妆品霜剂，例如防晒霜(sun cream)和/或晒后霜(after-sun cream)。
在一个方面，本发明的组合物可以气溶胶(aerosol)的形式给药，例如通过鼻喷入法(nasal spray)的方式，用于向呼吸道给药的情况。
附图说明
下面仅通过参考如下实施例和附图的实例对本发明进行进一步的描述：
图1显示乙酸(acetate)、丁酸(butyrate)、丙酸(propionate)、乳酸(lacate)和共-培养的双歧杆菌420对于Cox-1/Cox-2基因表达图式的影响。
图2A显示双歧杆菌菌株420和嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)对于Cox-1表达的影响。双歧杆菌产生显著(2.7-倍)的增加；嗜酸乳杆菌无显著的效果。
图2B显示双歧杆菌菌株420和嗜酸乳杆菌对于Cox-2表达的影响。双歧杆菌产生显著(40％)的增加；嗜酸乳杆菌产生显著(30％)的增加。
图2C显示由双歧杆菌菌株420和嗜酸乳杆菌产生的代谢物对于Cox-1/Cox-2比例的影响。双歧杆菌产生显著(2.7-倍)的增加；嗜酸乳杆菌没有显著效果。
图2D显示由五种细菌菌株产生的可溶的代谢物对于肠的上皮Cox-1/Cox-2表达图式的影响。微生物代谢物作为在DMEM中稀释的10％过滤的细菌生长培养基给出。在对照处理中，将Caco-2细胞在DMEM中保持；在其他对照处理中(新鲜BIF、MRS或TSB培养基)，Caco-2细胞在DMEM中稀释的10％未调和的(unconditioned)细菌生长培养基中给出。双歧杆菌产生Cox-1/Cox-2比例的清楚的增加，而嗜酸乳杆菌、大肠杆菌和肠炎沙门氏菌(S.enteritidis)没有显著效果。
图3显示在来自五个不同的处理组的大鼠中观察到的总损害面积(mm2)：基线对照，吲哚美辛(indomethacin)激发的(challenged)，吲哚美辛激发的带有双歧杆菌干预(每个动物每天108剂量的活细菌)，吲哚美辛激发的带有双歧杆菌干预(每个动物每天1010剂量的活细菌)和吲哚美辛激发带有甜菜碱(每个动物每天200mg剂量)组。每个处理组中包括10只大鼠。
图4显示在分为五个不同处理组的大鼠中蔗糖、甘露醇、乳果糖(lactulose)和三氯半乳蔗糖(sucralose)的尿浓度：基线对照，吲哚美辛激发的，吲哚美辛激发的带有双歧杆菌干预(每个动物每天108剂量的活细菌)，吲哚美辛激发的带有双歧杆菌干预(每个动物每天1010剂量的活细菌)和吲哚美辛激发带有甜菜碱(每个动物每天200mg剂量)组。每个处理组中包括10只大鼠。
实施例
实验1：选择的微生物代谢物和双歧杆菌420对于Cox-1/Cox-2表达图式的影响。
材料和方法
将人结肠癌细胞系Caco-2在37℃和和添加1mM丙酮酸钠(Gibco)和1×非-必需氨基酸(Gibco)(DMEM)的无-血清杜尔贝科氏MEM(Gibco)中的5％CO2中生长。当生长无加入的微生物时，将20Uml-1青霉素(Gibco)、20μgml-1链霉素(Gibco)和0.5μgml-1两性霉素(Gibco)加入该培养基。双歧杆菌420在37℃在由10gl-1酪蛋白胨(casein peptone)的胰蛋白酶消化物；5gl-1肉浸出物(meat extract)；5gl-1酵母提取物；10gl-1葡萄糖；3gl-1K2HPO4；0.1％(体积/体积)吐温80；1％抗坏血酸和0.05％半胱氨酸-HCl；pH 6.8组成的BIF培养基中厌氧地生长48小时。2ml的对数生长期培养物在4000rpm离心3分钟。所述细胞沉淀在1.6ml DMEM中重悬。通过所述细菌产生的短链有机酸从新鲜和调节的双歧杆菌培养基中应用气相色谱进行测试。
为了测定不同处理对于Cox-1/Cox-2表达图式的影响，将大约500000Caco-2细胞/孔播种在24-孔细胞培养平板上。允许所述细胞附着(attach)24小时，然后用新鲜培养基(总体积1ml/孔)替换所述的培养基，该新鲜培养基除含有上述成分(对照处理，含有和不含有抗生素)之外无其他加入的成分，或者含有添加抗生素的培养基，其含有5mM丁酸钠；5mM丙酸钠；5mM乙酸钠或5mM乳酸钠。此外，制备小孔，其中不含抗生素但含有加入100μl微生物悬浮液的0.2μm anopore膜组织培养插入物(Nunc，Denmark)。
暴露24小时后，弃去培养基和培养插入物，裂解细胞并应用Qiagen(Germany)的RNEasy Mini Kit提取RNA。用同一厂商的无RNAse的DNAse消化DNA。应用High Capacity cDNA Archive Kit(Applied Biosystems，USA)按照厂商提供的说明进行反转录。通过实-时定量TaqMan PCR(Hollandet al.，1991 Proc.Natl.Acad.Sci.USA Aug 15；88(16)：7276-80；及Livak和Scmittgen，2001 Methods Dec；25(4)：402-8)应用ABIPrism 7000序列检测仪(AppliedBiosystems)的默认设置测定Cox-1/Cox-2表达图式。
结果和讨论
表1和图1显示Cox-1和Cox-2在不同处理中的相对表达水平。根据现有技术，已知丁酸和丙酸对于Cox-2表达具有降低效果，由此这些化合物已经被包括作为对照。
表1.在处理24小时后的Caco2中，选择的代谢物和共-培养的微生物对于环加氧酶1和2基因表达水平的影响。表达水平显示为相对于对照的倍数变化。
处理 Cox-1 Cox-2
对照 1.00  1.00
5mM乙酸 2.08  1.17
5mM丁酸 30.96  0.15
5mM丙酸 14.70  0.36
5mM乳酸 0.91  0.74
共培养的双歧杆菌420 2.78  0.15
如图1所示，丁酸、丙酸和双歧杆菌420产生Cox-1/Cox-2比例的增加。尤其是，它们产生Cox-1表达水平的增加。由于Cox-1酶活性的产物是天然有保护性的，而Cox-2产物则与炎症和致癌作用相关(Vane，2000 J PhysiolPharmacol Dec；51(4 Pt 1)：573-86和Prescott和Fitzpatrick，2000 BiochimBiophys Acta.Mar 27；1470(2)：M69-78)相关，此类Cox-1/Cox-2表达图式的影响被认为是有益的。
抑制Cox-1酶活性可为有害的；这是非类固醇的抗炎药的已知副作用的主要原因。很可能，在体内，在不同的Cox-1转录水平降低的情况下达到同等有害的条件。在这两种情况下-抑制Cox-1酶活性及降低Cox-1转录-一种试剂，如能够调节宿主环加氧酶表达的微生物(或其代谢物)可用于通过增加Cox-1表达水平使其标准化，以便获得足够的Cox-1酶活性。
表2显示新鲜而过滤的、调节的双歧杆菌生长培养基的挥发性脂肪酸含量。
表2.新鲜培养基和由双歧杆菌420调节的双歧杆菌的挥发性脂肪酸含量(表示为mmol/l)
挥发性脂肪酸   新鲜培养基     调节的
乙酸丙酸异丁酸丁酸2-甲基丁酸异戊酸乳酸戊酸     3.13--0.11---1.44     24.13--0.16--8.571.26
如上表所示，双歧杆菌420产生乙酸和乳酸，却只产生最少量的丁酸而且不产生丙酸。根据现有技术，已知丁酸和丙酸对于Cox-2表达具有降低的效果。在本发明中，如下是明显的
1)双歧杆菌420对于Cox-1/Cox-2表达图式具有有益效果；和
2)除去产生丁酸或丙酸以外的因素与双歧杆菌420对于Cox-1/Cox-2表达图式具有的影响相关。
我们推断，见于许多疾病，包括肠的疾病的变形的Cox-1/Cox-2表达图式可应用能够影响表达图式的微生物和/或微生物悬浮液(例如包含至少一种所述微生物的代谢物)进行修正而无任何已知的副作用。通过应用微生物或其微生物悬浮液(例如包含至少一种所述微生物的代谢物)来修饰所述的表达图式，细胞、组织、器官或生物体的状态可由致肿瘤的(tumourigenic)和致癌的(carcinogenic)状态转换为抗肿瘤的(anti-tumourigenic)和抗癌的(anti-carcinogenic)。
实验2：选择的微生物菌株对于肠的上皮Cox-1/Cox-2表达图式的影响
材料和方法
两种双歧杆菌(双歧杆菌420和长双歧杆菌913)如实验1中所述进行培养。嗜酸乳杆菌770、大肠杆菌(ATCC 1175)和肠炎沙门氏菌在37℃、在MRS培养基(Becton Dickinson，USA；乳杆菌)或在胰蛋白酶大豆培养基(TSB，LABM，England；大肠杆菌和肠炎沙门氏菌)中好氧生长。细菌生长通过将铺满培养物(confluent culture)在冰上冷却而终止，其后通过流式细胞仪(flowcytometry)(FACSCalibur，Becton Dickinson)测定细胞密度。培养物上清通过0.22μm无菌过滤装置(Millipore，USA)进行过滤。该上清和新鲜BIF、MRS和TSB培养基的短链有机酸含量应用气相色谱来测定。
将过滤的细菌培养物上清1/10稀释于添加1mM丙酮酸钠(Gibco)和1×非-必需氨基酸(Gibco)的无-血清杜尔贝科氏(Dulbeccos′)MEM(Gibco)中。而后可溶的微生物代谢物对于Cox-1/Cox-2表达图式的影响应用实验1中所述的基于Caco-2细胞的暴露实验进行测定。本实验中包括两类对照：基础-水平对照(在下文中称为对照)，其中Caco-2细胞只在DMEM给出；和三种细菌生长培养基对照，其中caco-2细胞在稀释于DMEM的10％未应用的BIF、MRS或TSB培养基中给出。后面的对照包含于本实验中以确认Cox-1/Cox-2表达图式中所见的任何可能的变化不会由细菌生长培养基的一些组分而引起。
结果和讨论
表3和图2显示Cox-1和Cox-2在Caco-2细胞中的表达水平，所述Caco-2细胞暴露于由六种不同的细菌菌株产生的代谢物或暴露于相对于对照处理来说新鲜的细菌培养基。
表3.暴露于10％可溶的代谢物22小时后，Caco-2细胞中相对的Cox-1和Cox-2基因表达曲线，所述代谢物由五个不同的微生物菌株产生。表达水平作为相对于对照处理的倍数变化给出。关于本实验的细节，请参考实验2。
处理a  Cox-1  Cox-2
对照  1  1
新鲜BIF培养基双歧杆菌420长双歧杆菌  0.932.53.23  0.930.560.47
新鲜MRS培养基  1.58  0.98
嗜酸乳杆菌  1.74  1.28
新鲜TSB培养基  1.04  2.02
大肠杆菌  1.23  1.57
肠炎沙门氏菌  0.95  1.46
a对照＝在含1×非-必需氨基酸和1mM丙酮酸钠(DMEM)的无-血清杜尔贝科氏(Dulbeccos′)MEM中保持的Caco-2细胞；新鲜的BIF、MRS或TSB培养基＝DMEM中10％新鲜的、未应用的细菌培养基。
新鲜的细菌培养基对于Cox表达曲线具有很小的影响，虽然TSB培养基产生相对于对照处理的大约2-倍诱导的Cox-2。22小时内，由双歧杆菌产生的代谢物引起Cox-1表达增加2.5(双歧杆菌420)和3.2(长双歧杆菌)-倍，而且同时Cox-2表达减少(对于双歧杆菌420和长双歧杆菌分别为0.5和0.6-倍)。嗜酸乳杆菌具有不同的作用：Cox-1和Cox-2表达水平相对于未处理的对照，为1.7和1.3。这些变化几乎不能与由新鲜MRS培养基引起的那些变化(对于Cox-1和Cox-2分别为1.6和1.0)相区别，据此理由，嗜酸乳杆菌根本上是否具有任何效果是有疑问的。大肠杆菌和肠炎沙门氏菌也不引起Cox-1表达的显著变化但引起轻微的Cox-2的上调(分别为1.6和1.5)-然而此诱导小于由新鲜的TSB培养基产生的诱导，那么基于此，由这两种细菌菌种产生的代谢物可能对Cox表达图式不具有显著影响。
基于这些结果，可以断定调节宿主环加氧酶表达曲线的能力与所有益生的和非-益生的微生物所共有。只有具体的微生物能够产生这样的效果。在本实验中，已经清楚地显示测试的双歧杆菌引起抗-肿瘤的和抗炎的效果，其与应用丁酸或丙酸(实验1)获得的效果相似。嗜酸乳杆菌和大肠杆菌，两种都用作益生菌剂，它们不具有上述的效果。作为病原生物体的肠炎沙门氏菌也不具有上述效果。
当然，遵循本应用中教导的技术人员，可具有筛选益生的和非-益生的微生物的能力以鉴定具体微生物，除本文具体教导的能够产生所要求的效果的那些之外。具体地，该技术人员可应用上面教导的“Caco-2基于细胞的暴露实验”筛选微生物。引起Cox-1表达水平和/或Cox-1/Cox-2比例与未处理的对照相比增加的微生物可为用于本发明的微生物。
环加氧酶(Cox)1和2对胃肠的健康起重要作用；Cox-2的慢性的过量表达与炎症和癌症有关，而Cox-1组成型表达而且其抑制导致胃肠机能不良。我们建立了标准化的基于细胞培养的筛选实验用于研究食物组分对于肠的上皮基因表达曲线的影响。在此模型中，我们研究了两种益生细菌菌株(双歧杆菌420和嗜酸乳杆菌)对于Cox基因在肠上皮细胞-样的Caco-2细胞中的表达水平的影响。双歧杆菌代谢物通过将Cox-1转录的量增加2.5-倍，而同时将Cox-2 mRNA的量降低0.5-倍改变Cox-1/Cox-2比例。嗜酸乳杆菌对于Cox-1或Cox-2的量不具有影响。双歧杆菌420对于环加氧酶表达的有益效果不由丁酸介导，由于这两种细菌不产生丁酸。这是显示益生的微生物和宿主环加氧酶表达曲线之间的直接关系的第一条证据。营养制品诱导上述促进-健康的转录变化的能力可为选择新型的抗炎和抗癌功能的食物成分提供重要的标准。
实验3：活双歧杆菌和甜菜碱对于大鼠中由非类固醇的抗炎药引起的肠炎的作用
材料和方法
先前描述的大鼠模型曾用于研究吲哚美辛-诱导的胃肠损害(参见Meddings和Gibbons，Gastroenterology 1998；114：83-92)。简言之，应用雄性Wistar大鼠而且每个处理组包含十只大鼠。包括五种不同的处理：无吲哚美辛处理的对照组，无干预处理吲哚美辛对照组，吲哚美辛及每只大鼠108双歧杆菌，吲哚美辛及每只大鼠1010双歧杆菌和吲哚美辛及甜菜碱(200mg/大鼠)。在七-天具有或不具有双歧杆菌或甜菜碱的干预之前给予优势生物体(p.o.)单独剂量的吲哚美辛(10mg/kg)。此外，将蔗糖、乳果糖、甘露醇和三氯半乳蔗糖的混合物给予优势生物体以测定胃肠的(GI)渗透性。在吲哚美辛激发后16小时和处死所述动物之前取得尿样。
胃和肠的粘膜由病理学家检查而且用于RNA分离的看起来健康的粘膜的组织样品从胃、近侧(proximal)小肠和末端(distal)小肠、盲肠(caecum)及近侧结肠和末端结肠收集。分离RNA并通过QPCR测定环加氧酶-1和-2(分别为COX-1和COX-2)的表达。
结果和讨论
在实验的过程中，没有观察到死亡率和增重的差别。在大鼠肠组织中观察到通过吲哚美辛激发的确定的效果。吲哚美辛主要诱导基底的胃溃疡，但也诱导幽门胃溃疡。在所述的肠中没有观察到其他整体的病理变化(图3)。与病理损伤的观察一致，所述肠的衬里(lining)变为可渗透的。用吲哚美辛激发后观察到标记物糖的尿浓度的显著增加。通过双歧杆菌的补充导致病理性损害面积的减少，尤其在一些受到吲哚美辛激发影响的大鼠中。甜菜碱也显示减少由所述激发引起的损害面积的趋势。在用活双歧杆菌处理的组中，伴随损害面积的减少，观察到渗透性的显著降低。相比之下，用甜菜碱干预不降低所述的尿糖浓度(图4)。在从遍及肠全长的看起来健康的粘膜得到的组织样品中，没有观察到cox-1表达或cox-2表达的差异。
根据这些结果可以断定，由所述Caco-2细胞模型通过双歧杆菌获得的减少炎症反应的体外发现在大鼠模型中得到确认。并非所有对环加氧酶表达有作用的化合物都能减少非类固醇类抗-炎药对胃肠的副作用。甜菜碱对由吲哚美辛激发导致的渗透性没有影响。然而，所述损害面积稍稍减少。可能是由甜菜碱产生的保护作用受到一种机制介导，该机制与被双歧杆菌介导的基质不同。在不显示确定的损伤的肠组织中cox-1或cox-2的表达曲线缺乏通过双歧杆菌的干预作用，这说明所述作用局限于所述粘膜的暴露的区域。此特性也拓宽了所测试的双歧杆菌在无明显的平行激发(例如通过非类固醇类的药物)的健康个体中的安全用途。
实验4：活双歧杆菌和甜菜碱对于大鼠中由非类固醇类的抗炎药物引起的肠炎的组合效果
材料和方法
将前面实验3中先前描述的雄性Wistar大鼠分为如下的处理组：对照，作为对照的吲哚美辛激发组和3-5个处理组，其接受由活双歧杆菌(每个动物每天1010的剂量)和甜菜碱(每个动物每天200mg的剂量)单独或组合地干预处理。损伤只从处死的大鼠来测定。
结果和讨论
初步的研究表明，没有观察到死亡率或不同的处理组中增重之间的差异。双歧杆菌的确定的保护作用重复地通过胃肠道中损害面积的减少来证实。此外，所述甜菜碱处理有助于减少所述的损害面积，如先前所观察的。甜菜碱与双歧杆菌的组合显示协同效应，而且损害面积与基线对照组没有显著的差异。所述两种成分之间的协同作用可能产生介导所述保护作用的不同机理，如通过实验2中对所述粘膜渗透性的不同影响所表明的。可以断定，甜菜碱和一种活双歧杆菌的组合应用与单独应用活双歧杆菌(即无甜菜碱)相比，可提供附加的保护以抵御肠的炎性激发。
上述说明书中提及的所有出版物在此并入作为参考。在不背离本发明的范围和精神的前提下，对本发明描述的方法和系统进行各种修改和变化对于本领域的那些技术人员来说是显而易见的。虽然本发明连同具体优选的实施方案进行叙述，但应该理解的是，所要求的本发明不应不适当地局限于这些具体的实施方案。实际上，实施本发明的所述模式的各种修改对于生物化学、生物技术或相关领域的那些技术人员来说是显而易见的，所述的修改确定在如下权利要求的范围之内。

Claims (39)

1.微生物和/或其代谢物在制备药物中的用途，所述药物用于在细胞中增加COX-1 mRNA的量。
2.权利要求1的用途，其中所述的微生物和/或其代谢物在所述细胞中改变其它的环加氧酶mRNA的量。
3.权利要求1或权利要求2的用途，其中所述微生物和/或其代谢物在所述细胞中增加COX-1 mRNA的量，而同时在所述细胞中减少COX-2 mRNA的量。
4.能在细胞中至少增加COX-1 mRNA量的微生物和/或其代谢物，在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗下列的一种或多种：皮肤病症或皮肤病；胃肠道癌症；炎性肠问题和炎性肠病；肠粘膜创伤；肠病；手术和皮肤伤的恢复；腹泻；肾病；动脉硬化；高血压；肝损伤；自身免疫性疾病；老化；疲劳；肾小球肾炎；由病原微生物引起的传染病；斑秃；结膜炎；角膜炎；胃溃疡；缺血性肠病；坏死性小肠结肠炎；肠损害；腹部疾病；直肠炎；贫血；结节病；肺纤维化；特发性间质性肺炎；慢性类风湿性关节炎；多发性硬化症；阿尔茨海默病；厌食症；偏头痛；变形性关节炎；哮喘；枯草热；牙周病；泌尿生殖疾病；呼吸疾病和内毒素性休克。
5.能在细胞中至少增加COX-1 mRNA量的微生物和/或其代谢物在制备药物中的用途，所述药物用于增加受试者对于免疫调节剂和/或抗-炎药的耐受性和/或增加受试者对于抗生素试剂的耐受性。
6.能在细胞中至少增加COX-1 mRNA量的微生物和/或其代谢物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗与非类固醇的抗炎药有关的副作用。
7.任一项前述权利要求的用途，其中所述细胞中COX-1 mRNA的量与未处理的细胞相比增加2-倍。
8.任一项前述权利要求的用途，其中所述的微生物是细菌。
9.任一项前述权利要求的用途，其中所述的微生物来自双歧杆菌属。
10.权利要求9的用途，其中所述的微生物是以下的一种或多种：双歧杆菌420、乳酸双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、动物双歧杆菌。
11.权利要求1-10中任一项的用途，其中所述的微生物和/或其代谢物与i)甜菜碱或其可药用的盐或甜菜碱替代化合物和/或ii)非类固醇的抗炎药组合来应用。
12.药物制剂，其包括非类固醇的抗炎药与微生物和/或其代谢物的组合，其中所述微生物和/或其代谢物能在细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
13.权利要求12的药物制剂，其中所述的微生物是细菌。
14.权利要求12或权利要求13的药物制剂，其中所述的微生物来自双歧杆菌属。
15.权利要求14的药物制剂，其中所述的微生物是以下的一种或多种：双歧杆菌420、乳酸双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、动物双歧杆菌。
16.权利要求12至15中任一项的药物制剂，其中所述的制剂进一步包括甜菜碱或其可药用的盐，或甜菜碱替代化合物。
17.在需要治疗的受试者中治疗COX-1基因表达减少的方法，该方法包括给予所述受试者有效量的微生物和/或其代谢物，其中所述微生物和/或其代谢物在该受试者的至少一个细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
18.在需要治疗的受试者中治疗疾病、失调或病症的方法，该方法包括给予所述受试者有效量的微生物和/或其代谢物，其中所述微生物和/或其代谢物在该受试者的至少一个细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
19.权利要求18的方法，其中所述的失调、疾病或病症可为如下的一种或多种：皮肤病症或皮肤病；胃肠道癌症；炎性肠问题和炎性肠病；肠粘膜创伤；肠病；手术和皮肤伤的恢复；腹泻；肾病；动脉硬化；高血压；肝损伤；自身免疫性疾病；老化；疲劳；肾小球肾炎；由病原微生物引起的传染病；斑秃；结膜炎；角膜炎；胃溃疡；缺血性肠病；坏死性小肠结肠炎；肠损害；腹部疾病；直肠炎；贫血；结节病；肺纤维化；特发性间质性肺炎；慢性类风湿性关节炎；多发性硬化症；阿尔茨海默病；厌食症；偏头痛；变形性关节炎；哮喘；枯草热；牙周病；泌尿生殖疾病；呼吸疾病和内毒素性休克。
20.预防和/或治疗家畜增重减少的方法，所述的家畜优选家禽，优选鸡，该方法包括给予所述对象有效量的微生物和/或其代谢物，其中所述微生物和/或其代谢物在该对象的至少一个细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
21.增进受试者健康的方法，该方法包括给予所述受试者有效量的微生物和/或其代谢物，其中所述微生物和/或其代谢物在该受试者的至少一个细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
22.治疗和/或预防与给予非类固醇的抗炎药有关的副作用的方法，该方法包括给予所述受试者有效量的微生物和/或其代谢物，其中所述微生物和/或其代谢物在该受试者的至少一个细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
23.权利要求17-22中任一项的方法，其中所述微生物和/或其代谢物在所述细胞中改变其它的环加氧酶mRNA的量。
24.权利要求17-23中任一项的方法，其中所述微生物和/或其代谢物在所述细胞中增加COX-1 mRNA的量，而同时在所述细胞中减少COX-2 mRNA的量。
25.权利要求17-24中任一项的方法，其中所述的微生物是细菌。
26.权利要求17-25中任一项的方法，其中所述的微生物来自双歧杆菌属。
27.权利要求17-26中任一项的方法，其中所述的微生物是以下的一种或多种：双歧杆菌420、乳酸双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、动物双歧杆菌。
28.权利要求15至27中任一项的方法，其中进一步给予所述受试者有效量的甜菜碱或其可药用的盐或甜菜碱替代化合物。
29.包含一个或多个隔室的药物包，其中至少一个隔室包含一种或多种微生物和/或其代谢物，所述的微生物和/或其代谢物能在该受试者的至少一个细胞中至少增加COX-1 mRNA的量，而且相同的或另外的隔室包含一种或多种非类固醇的抗炎药。
30.权利要求29的药包，其中所述的微生物是细菌。
31.权利要求29或权利要求30的药包，其中所述的微生物来自双歧杆菌属。
32.权利要求29至31中任一项的药包，其中所述的微生物是以下的一种或多种：双歧杆菌420、乳酸双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、动物双歧杆菌。
33.权利要求29-32中任一项的药包，其中至少一个隔室包含甜菜碱或其可药用的盐或甜菜碱替代化合物。
34.制备药物组合物的方法，所述方法包括将一种或多种微生物和/或其代谢物与一种或多种非类固醇的抗炎药，并与可药用的稀释剂、赋形剂或载体混合，所述的微生物和/或其代谢物能在受试者的至少一个细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
35.权利要求34的方法，其中所述方法进一步包括与甜菜碱或其可药用的活性盐或甜菜碱替代化合物混合。
36.药物制剂，其包含微生物和/或其代谢物与甜菜碱或其可药用的盐或甜菜碱替代化合物组合，所述微生物和/或其代谢物能在细胞中至少增加COX-1 mRNA的量。
37.权利要求36的药物制剂，其中所述的微生物是细菌。
38.权利要求36或权利要求37的药物制剂，其中所述的微生物来自双歧杆菌属。
39.权利要求38的药物制剂，其中所述的微生物是以下的一种或多种：双歧杆菌420、乳酸双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、动物双歧杆菌。
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