CN101065476A - 具有高度分散性的冻干的乳酸菌和双歧杆菌产品 - Google Patents

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Abstract

描述了冻干的乳酸菌和双歧杆菌产品，其特征在于由于使用多元醇和/功糖作为分散剂而获得的高度分散性。这些冻干的产品的液体分散体的特征在于高度的稳定性。

Description

具有高度分散性的冻干的乳酸菌和双歧杆菌产品
本发明涉及用于食品领域，更特别地营养和制药领域内的包含乳酸菌和双歧杆菌的冻干产品。由于本发明(其改进了乳酸菌和双歧杆菌的可湿性的技术方面)的原因，包含其的产品的特征在于提高的稳定性和可饮用性特征。
发明背景
乳酸菌，或称为乳杆菌(lactobacilli)或乳酸细菌(Lactobacteria)，和双歧杆菌，归因其多个有益的活性，被广泛地用于食品、营养和制药领域。
乳酸菌和双歧杆菌(无论冻干的还是未冻干的)的其中一个最吸引人的方面是其在各种乳制品的生产中用作“引子(starter)”。由于其溶解性低或不溶解，其在水介质中的扩散将成问题，在该领域，其以必需将少量的冻干产品扩散入大量要转化的液体产品(例如，牛奶)的形式提供其自身。
除了以酸乳酪消费的‘天然’模式外，乳杆菌和双歧杆菌的施用的第一模式中的一个模式在于将其悬浮在可饮用的液体介质中。该悬浮液具有特定感官特征和通常乳状的表观，使得其难以被倾向于将其和药物联系在一起的儿童和成人接受，从而将其消费减少至严格必需的情况，同时使其失去益生菌的预防性和保护性作用。
乳酸菌和双歧杆菌的有益特征的研究和其在系列疾病中的治疗性功效的证据已促使研究从感官的观点来看最易被接受的施用方式，所述乳酸菌和双歧杆菌被赋予了更持久的稳定性。事实上，乳酸菌和双歧杆菌需要存活以发挥其功效，这使得强制性地对分配链和终端用户的部分采取某些保存性预防措施。
特别地，在营养或食品添加物领域，更特别地在所谓的“营养制品”领域或在实际的制药领域(其中坦率地说疾病状况的预防和治疗的目的更加明显)中，趋势，事实上我们所说的需要，是提供每剂量单位非常高的乳杆菌浓度。一般地，乳杆菌浓度的下限是109CFU/g。
高浓度乳酸菌和双歧杆菌(也以冻干的产品的形式)的用途的实例可在文献中查到。参见，例如，EP0 555 618、US 6,258,355、US6,326,000、US 6,582,695、WO 03/055984和US 6,572,854。
冷冻干燥是用于乳杆菌的保藏的可选择的技术，其使用不破坏微生物的生活力(viability)的特殊方法条件保藏乳杆菌。
冷冻干燥期间的相(phase)严格地受到要接受冷冻干燥的材料的性质和状态以及所用的设备的限制。
在过程结束时，所处理的产品保持其化学、物理和生物学特性。
在细菌的冷冻干燥(用于食品、饮食、益生菌或治疗目的)中，总是需要仔细地评估的一个方面是被加至细胞生物物质以在各冷冻干燥期特别是冷冻期保护(减少死亡率)细胞和增加保藏持续时间的物质或物质混合物的选择。
通常可使用各种的物质进行保护，例如：
-多糖(例如，葡聚糖)；
-单糖(例如，果糖、葡萄糖)；
-二糖(例如，乳糖、麦芽糖、蔗糖)；
-三糖(例如，棉子糖)；
-醇和多元醇(例如肌醇、山梨醇、丙三醇)；
-蛋白(例如酪蛋白、卵白蛋白)；
-其他(例如谷氨酸单钠盐、抗坏血酸)；
-缓冲物质
可单独地或以不同比例混合使用这些物质。
基本上，可使用其在冷冻期间保护细菌细胞，从而减少细胞的死亡率和建立随后在冷冻干燥相期间有利于水的升华的产品的适当物理结构。
冷冻干燥技术目前用于基于乳酸菌和双歧杆菌的益生菌产品的生产，但其在稳定性方面的灵敏性要求以选择最佳的冷冻干燥支持剂的需要为前提。
一般地，以在溶解于液体后获得的粉剂的形式配制这些产品。
冷冻干燥的乳酸菌和双歧杆菌产品的特征在于非常低的溶解度，而且通常用于稳定细菌负荷(bacterial load)的赋形剂也可能使该情形变得更糟。在这些赋形剂中，我们可提到乳糖、淀粉和麦芽糊精。
因为其通常不良的味道，所以将这些冻干的产品溶解在最少量的液体和饮料中。具有高浓度的乳酸菌的悬浮液临时制剂对服用该产品的人没有显示任何吸引力。
当分散在少量水中时，所述产物倾向于形成团块或凝块，只是在表面被浸湿。这些团块，也根据其比重，可保持在液体的表面，或可存在于容器的底部或甚至附着至器壁。从而显示出其消费困难，而且通常必需将残留物和水在容器中重新混合并再次饮用以服下完全剂量，再经历一次令人不快的味道。
冻干的产品的该难配制性在其难以被孩子(一般不接受不良品味的孩子)或不能快速饮用或一般对大量液体的摄入存在困难的年老的受试者消费的方面产生了几个问题。
以更大量的液体配制冻干的益生菌产品，尽管在一个方面，缓解了沉淀和粘附至容器的壁的问题，但另一方面通常因为延长其而使感官变得更糟。配制于其他介质例如果汁、牛奶或一些其他饮料中可提高所述产品的口味，但不能解决其可湿性的问题；事实上，在一些情况下，该问题可由于介质中的某些物质的存在而被加重。
该领域内的专家面临的问题是提供基于乳杆菌或双歧杆菌的益生菌产品，所述产品被赋予在少量液体中的可接受的分散性。
存在于其中需要发酵或细菌的加入的益生菌产品领域和严格的营养领域例如，在乳酪、酸乳酪、发酵乳(fermented milk)、烘烤产品(oven product)的生产过程中的该问题仍然需要得到满意的解决，但最重要的是，对于大于109CFU/g的乳酸菌和双歧杆菌浓度仍未完全解决该问题，就本发明者所知，该浓度是细菌的分散不是最佳的浓度。在乳酪、mozzarella乳酪、酸乳酪等的生产中遭遇相同的问题。
发明概述
现已令人吃惊地发现，多元醇和/或糖在基于乳杆菌和双歧杆菌的产品(其中存在109CFU/g的细菌量)中的使用产生了由于其增加的可湿性而在介质中快速地分散的产品；这减少了只在表面浸湿的大团块和，如上面所解释的，能够导致附着至容器壁或甚至沉淀的令人不快的现象。此外，残留物沉淀经证明被大大减少，且无论如何，容易重新分散。
因此，本发明的一个目的是以等于或大于109CFU/g的浓度包含乳杆菌和双歧杆菌的冻干的产品，其特征在于其包含一种或多种多元醇和/或糖作为分散剂。
这在乳制品的配制中导致直接的有利方面，在所述乳制品的配制中，少量乳杆菌需要被均匀地分散在非常大的体积中。
关于营养和制药领域中的产品，本发明提供了容易获得的和不需要任何特别混合或重新混合以完成其消费，或如果不是完全被忽略的程度的话，至少要求程度低得多的混合的产品。
在本发明的分散剂存在的情况下冻干的、基于乳杆菌或双歧杆菌的产品被赋予了优于目前已知的任何相似产品的几个有利方面。如前面所提到的，所述冻干的产品，只要最小限度地搅拌行为，就非常快速地分散在饮用的液体中，这样大部分产品就在前几口中被消费，而不同于对于已知产品发生的现象。另一个有利方面是当所述冻干的产品已被饮用时，只有非常少量的产品仍然附着至容器壁，因此不必再用水重新混合其。
发明详述
通过使用常规的冷冻干燥方法获得本发明的冻干的益生菌产品。
本发明的多元醇和/或糖的优选的实例是蔗糖、肌醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇或其混合物。
在本发明的优选的实施方案中，所用的分散剂是单独的或组合的麦芽糖和肌醇。
本发明的分散剂，特别是麦芽糖和/或肌醇的使用不需要高于和超出本领域技术人员的能力的冷冻干燥方法参数的任何特殊调整。
在本发明的可选择的实施方案中，在配制冷冻干燥支持物(support)之前，向菌株中加入分散剂，或在使用乳杆菌的混合物的情况下向至少一种菌株中加入分散剂。
在本发明的另一个实施方案中，将所述冻干的菌株和分散剂混合。
在本发明的一个优选的实施方案中，冻干的产品包括乳杆菌和双歧杆菌的混合物，所述混合物以各种组合包含唾液链球菌嗜热亚种(Streptococcus thermophilus)、短双歧杆菌(Bifidobacterumbreve)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillusdelbrueckii subsp.bulgaricus)、Bifidobacterium lactis、戊糖乳杆菌(Lactobacillus pentosus)、类干酪乳杆菌(Lactobacillusparacasei)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)和唾液乳杆菌水杨苷亚种(Lactobacillussalivarius subsp.salicinius)。在下列实施例中举例说明了许多优选的实施方案。
如已提到的，这些株系可以本发明的株系的混合物的形式冻干，或只以其中的一个株系冻干，优选地在本发明的分散剂存在的情况下冻干已加入或未加入合适的冷冻干燥保护剂的唾液链球菌嗜热亚种，随后将其和其他预先冻干的株系混合。
本发明使用始于109CFU/g、通常从1011CFU/g至1012CFU/g的乳酸杆菌和双歧杆菌的浓度。优选的范围是1×1011CFU/g至5×1011CFU/g的范围。
本发明的另一个实施方案涉及如下乳杆菌的混合物：(a)大约5％至大约95％的组合物的总重量的戊糖乳杆菌和(b)大约5％至大约95％的组合物的总重量的唾液链球菌嗜热亚种和/或类干酪乳杆菌和/或瑞士乳杆菌、和/或(a)和/或(b)的突变体或衍生物中的至少一个株系。
可向产品加入一种或多种下列株系：嗜酸乳杆菌、布氏乳杆菌(Lactobacillus buchneri)、短乳杆菌、干酪乳杆菌、链状乳杆菌(Lactobacillus catenaforme)、纤维二糖乳杆菌(Lactobacilluscellobiosus)、弯曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、弯曲乳杆菌(Lactobacillus curvatus)、德氏乳杆菌乳亚种(Lactobacillusdelbrueckii subsp.lactis)、德氏乳杆菌保加利亚亚种、德氏乳杆菌德氏亚种(Lactobacillus delbrueckii subsp.delbrueckii)、詹氏乳杆菌(Lactobacillus jensenii)、希菜曼氏乳杆菌(Lactobacillus leichmanii)、小乳杆菌(Lactobacillusminutus)、植物乳杆菌、罗氏乳杆菌(Lactobacillus rogosae)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、唾液乳杆菌水杨苷亚种、植物乳杆菌、消化乳杆菌(Lactobacillus alimentarius)、旧金山乳杆菌(Lactobacillus sanfranciscensis)、希氏乳杆菌(Lactobacillus hilgardii)、发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)、食果糖乳杆菌(Lactobacillus fructivorans)、香肠乳杆菌(Lactobacillus farciminis)、约氏乳杆菌(Lactobacillusjohnsonii)、路氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、清酒乳杆菌(Lactobacillus sakei)、乳酸乳球菌乳亚种(Lactococcus lactissubsp.lactis)、乳酸乳球菌乳脂亚种(Lactococcus lactis subsp.cremoris)、Lactococcus lactis subsp.diacetilactis、明串珠菌属物种、融合乳杆菌(Weissella confusa)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、角双歧杆菌(Bifidobacteriumangulatum)、双歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、链状双歧杆菌(Bifidobacterium catenulatum)、齿双歧杆菌(Bifidobactcrium dentium)、埃氏双歧杆菌(Bifidobacteriumeriksonii)、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、植物双歧杆菌(Bifidobacterium plantarum)、假链状双歧杆菌(Bifidobacteriumpseudocatenulatum)、假长双歧杆菌假长亚种(Bifidobacteriumpseudolongum)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、乳链球菌(Streptococcus lactis)、棉籽糖乳链球菌(Streptococcusraffinolactis)、唾液链球菌嗜热亚种、发酵氨基酸球菌(Acidaminococcus fermenta)、发酵噬纤维菌(Cytophagafermentans)、发酵红育菌(Rhodoferax fermentans)、发酵纤维单胞菌(Cellulomonas fermentans)和运动发酵单胞菌(Zymomonasmobilis)。
因此冻干的产品可用于制备各种食物，例如，其可以是乳制品，或营养品、药物制品或食物或动物饲料。在该后者的情况下，可存在用于人或兽医使用的可接受的赋形剂。此处描述的包含冻干的产品的乳制品和营养品、药物组合物、食物和动物饲料是本发明的目的。乳制品的实例是乳酪和酸乳酪。药物组合物和营养品的实例是小药囊、胶囊剂和瓶剂(vial)。在本发明的优选的实施方案中，冻干的产品可以药膳食品的方式存在。药膳食品的意思是指配制的以在医生的监督下配制或通过肠内途径施用的和用于疾病状况的特定食物疗法管理的食物，基于公认的科学原理，根据医学评估确定了用于药膳食品的不同营养需求。该定义对应于美国现行的关于“药膳食品”的定义(Orphan Drug Amendments；21，U.S.C.§360ee(b)(3)。
本发明的另一个目的是用于制备上述产品的方法，所述方法包括在一种或多种作为分散剂的多元醇和/或糖存在的情况下冻干等于或大于109CFU/g的浓度的至少一种细菌株系和随后配制和/或包装产品。
在本发明的方法中，如果只有单种乳杆菌或双歧杆菌被冻干，那么可在以后将所述细菌和其他乳杆菌和/或双歧杆菌混合。
在另一个可选择的实施方案中，通过将至少一种冻干的乳杆菌和/或双歧杆菌株系以等于或大于109CFU/g的浓度和一种或多种作为分散剂的多元醇和/或糖混合和随后配制和/或包装产品来进行制备产品。
本发明的另一个目的是在浓度等于或大于109CFU/g的冻干的乳酸菌和/或双歧杆菌的制备中将多元醇和/或糖用作分散剂。
在本发明的优选的实施方案中，D-麦芽糖和肌醇的使用从营养的观点来看提供了其他有利方面。
肌醇了解较少且不能定义为维生素，但其可被当作作为B复合物的一部分的维生素因子(vitaminic factor)。肌醇的天然来源是小麦胚芽(germ)、啤酒酵母、大豆卵磷脂和糖蜜。此外，牛的肝脏、大脑和心脏以及豆类和花生中也大量包含其。在人体中，其以磷脂的形式存在且能够通过身体自身刺激卵磷脂的内源产生。脂肪代谢和循环胆固醇的平衡对肌醇的作用非常敏感，所述肌醇也能够在动脉循环的水平上通过抵抗动脉内脂肪沉积的硬化来产生保护作用。
肌醇的其他重要活性可总结为中度动脉高血压状况中的正作用；对神经系统细胞代谢的重要作用；调节焦虑和促进恢复性睡眠的能力。也值得注意的是其对内脏肌肉系统的刺激作用，和从而对遭受便泌的人的正作用。
麦芽糖是唾液淀粉酶水解淀粉的主要产物。名称麦芽糖来源于该糖是通过麦芽内的淀粉酶促水解产生的事实。其是还原糖，因为其在β位置具有异头羟基，具有半乙酰类型的异头功能。所述产品自身以针状晶体的形式存在并且是水可溶的。其是容易消化的糖，从而被用于许多婴儿食品。
相当重要的是，在本发明的优选的实施方案中，麦芽糖和/或肌醇可用作乳糖的替代品，从而解决了不耐受乳糖的问题。
本发明的冻干的产品，由于其可分散性特征，使其自身用于制备用于肠内食物以及用于制备用于局部施用或敷用的组合物，例如药物制剂或化装品制剂。本发明的另一个有利的应用是用于直肠用途的制剂的配制例如灌肠剂的配制。
下列实施例进一步举例说明本发明。
A)乳杆菌和双歧杆菌的混合物的冷冻干燥
                      实施例1
制备由8种不同株系组成的乳杆菌和双歧杆菌的混合物：唾液链球菌嗜热亚种、短双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌和德氏乳杆菌保加利亚亚种。
在配备磁力搅拌棒的1,000ml的烧杯中，将21g D-麦芽糖溶解在350ml适当地冷却至5℃、去矿质水中。在数分钟的搅拌后获得完全清澈的淡黄色的溶液。使该溶液保持冷却在2℃至5℃之间，在搅拌下加入45g乳杆菌混合物。搅拌悬浮液大约5分钟，使其温度保持在2℃和5℃之间。然后将悬浮物倒入预先在冰箱中冷却至-20℃的AISI 316不锈钢皿中。
实际上悬浮液趋于几乎立刻冻结。为获得具有低于5％的粉剂湿度的冻干的产品，开始冷冻干燥循环，所述湿度是获得细菌混合物的良好的持久的微生物稳定性所必需的条件。冷冻干燥的条件如下。
Edward Minifast 2000真空冷冻干燥器
冷凝器温度：                  -47℃
皿温度：                      -45℃
开始真空循环之前的产品温度    -40℃
冷冻干燥加热速率(ramp)：每2小时5℃升高至-5℃的产品温度。将产品保持在该温度下12小时，之后重新开始以每2小时5℃的速度上升至25℃的产品温度。
产品卸载
类似地，使用相同量的肌醇取代D-麦芽糖来制备制剂。
两种制剂如下：
配方1
冻干重量：                     60.2g
KF(％H2O)                     4.675％
分散性                         最佳
(3g冷冻干燥产品于150ml水中)
配方2
冻干的重量                     60.9g
KF(％H2O)                     4.990％
分散性                         最佳
(3g冷冻干燥产品于150ml水中)
类似的，用下列乳杆菌和双歧杆菌的混合物：唾液链球菌嗜热亚种、短双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、戊糖乳杆菌、类干酪乳杆菌和瑞士乳杆菌；和下列混合物：唾液链球菌嗜热亚种、短双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、戊糖乳杆菌、类干酪乳杆菌、瑞士乳杆菌、短乳杆菌和唾液乳杆菌水杨苷亚种配制两种配方。
                          实施例2
在稀释剂(D-麦芽糖和肌醇)和表面活性剂存在的情况下的乳杆菌和双歧杆菌混合物的冷冻干燥。
根据用实施例1中的产品获得的最佳结果，尝试估计在冷冻干燥期间表面活性剂的加入是否可进一步提高细菌的分散性。因为该理由，使用D-麦芽糖和肌醇作为稀释剂和，在两种情况下，不同浓度的聚山梨酯80(Tween 80)进行另外的试验。
组合物                  数量
  配方3   配方4   配方5   配方6
实施例1中的
8种乳杆菌的混合物D-麦芽糖肌醇聚山梨酯80     15g7.0g0g0.02g     15g0g7.0g0.02g     15g7.0g0g1g     15g0g7.0g1g
通过示例我们提供了配方3的制备：
在配备磁力搅拌棒的500ml的烧瓶中，在5℃下将0.02g聚山梨酯80溶解在200ml去矿质水中。在5分钟电磁搅拌后，获得略微淡黄色清澈的溶液。仍在搅拌和保持低于5℃的温度下，溶解7.0g D-麦芽糖。在几分钟的搅拌后，获得完全清澈的淡黄色的溶液。
使溶液保持冷却在2和5℃之间，加入15g乳杆菌混合物。搅拌悬浮液大约5分钟，使其温度保持在2和5℃之间。然后将悬浮液倒入在冰箱中预冷至-20℃的AISI 316不锈钢皿中。
如实施例1中那样进行冷冻干燥。
结果：
配方3
冻干的重量                         20.2g
KF(％H2O)                         4.875％
分散性                             最佳
(3g冷冻干燥产品于150ml水中)
配方4
冻干的重量                         19.75g
KF(％H2O)                         4.566％
分散性                             最佳
(3g冷冻干燥产品于150ml水中)
配方5
冻干的重量                      18.7g
KF(％H2O)                      4.890％
分散性                          最佳
(3g冷冻干燥产品于150ml水中)
配方6
冻干的重量                      18.9g
KF(％H2O)                      4.323％
分散性                          最佳
(3g冷冻干燥产品于150ml水中)
根据这些结果，可得出在聚山梨酯80存在或不存在的情况下没有显著差异。配方1-6的分散性在所有情况下都是最佳的。
使用实施例1中的9和11个株系的混合物获得相似的结果。
B)单个细菌株系(唾液链球菌嗜热亚种)的冷冻干燥和与其他细菌株系的混合物的制备。
                      实施例3
在稀释剂(D-麦芽糖和肌醇)存在的情况下的细菌唾液链球菌嗜热亚种的冷冻干燥和随后与其他8种细菌株系的混合。
本发明的该实施方案减少了细菌的生产问题。事实上证明，冻干含有稀释剂的主要细菌株系，然后进行和其他细菌株系的机械混合更容易。为进行该目的，使用包含大约15％的干物质的未保护的唾液链球菌嗜热亚种溶液和其中加入了冷冻干燥保护剂、包含大约23％的干物质的唾液链球菌嗜热亚种溶液。
在配方7中向67.5g未保护的唾液链球菌嗜热亚种的溶液(大约15％干物质)中加入5g肌醇，在配方8中，加入5g麦芽糖：然后进行冷冻干燥。
类似地在配方9中向67.5g保护的唾液链球菌嗜热亚种的溶液(大约23％干物质)中加入8g肌醇，在配方10中，加入8g麦芽糖：
然后进行冷冻干燥。
通过示例我们给出配方7的制备。
在配备磁力搅拌棒的500ml的烧杯中，将5.0g肌醇溶解在100ml适当地冷却至5℃的去矿质水中。在几分钟的搅拌后，获得完全清澈的淡黄色溶液。
使溶液保持冷却在2和5℃之间，在搅拌下，加入67.5g唾液链球菌嗜热亚种的水溶液。搅拌形成的乳色悬浮液大约5分钟，使其温度保持在2和5℃之间。然后将悬浮液倒入在冰箱中预冷至-20℃的AISI 316不锈钢皿中。
如实施例1中那样进行冷冻干燥。
结果：
配方7
混合物的重量                    14.2g
KF(％H2O)                      5.1％
分散性                          最佳
(3g冷冻干燥产品于150ml水中)
配方8
混合物的重量                    14.8g
KF(％H2O)                      4.6％
分散性                          最佳
(3g冷冻干燥于150ml水中)
配方9
混合物的重量                    22.1g
KF(％H2O)                      4.62％
分散性                          最佳
(3g冷冻干燥产品于150ml水中)
配方10
混合物的重量                      21.4g
KF(％H2O)                        4.83％
分散性                            最佳
(3g冷冻干燥产品于150ml水中)
对于所有试验分散性结果都是最佳的，通过分析，在唾液链球菌嗜热亚种的保护的和未保护的冻干的制剂之间没有观察到显著的差异。
然后以在完成的配方中存在50％的唾液链球菌嗜热亚种的方式将冻干的产品和乳杆菌和双歧杆菌的混合物混合，所述混合物由下列株系组成：唾液链球菌嗜热亚种、短双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种、oppure da Streptococcus thermophilus、短双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸双歧杆菌(Bifidobacteriumacidophilus)、Bifidobacterium pentosus、类干酪乳杆菌、和瑞士乳杆菌、或唾液链球菌嗜热亚种、短双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、戊糖乳杆菌、类干酪乳杆菌、瑞士乳杆菌、短乳杆菌和唾液乳杆菌水杨苷亚种。下面提供制备的混合物。
  组合物                         量
    配方11     配方12     配方13     配方14
  乳杆菌的混合物未保护的冻干的唾液链球菌嗜热亚种配方7     5.0g7.7g     5.0g0g     5.0g0g     5.0g0g
  未保护的冻干的唾液链球菌嗜热亚种配方8保护的冻干的唾液链球菌嗜热亚种配方9保护的冻干的唾液链球菌嗜热亚种配方10     0g0g0g     7.7g0.02g0g     0g7.7g0g     7.0g0g7.7g
在简单的搅拌混合器中进行混合物的制备20分钟。在8mm的网上蒸馏所述混合物并置于密封的双层PE袋中。获得下列结果。
配方11
混合物的重量                      12g
KF(％H2O)                        4.9％
分散性                            良好
(3g冷冻干燥产品于150ml水中)
配方12
混合物的重量                       11g
KF(％H2O)                         4.95％
分散性                             良好
(3g冷冻干燥产品于150ml水中)
配方13
混合物的重量                       11g
KF(％H2O)                         4.3％
分散性                             良好
(3g冷冻干燥产品于150ml水中)
配方14
混合物的重量                        10g
KF(％H2O)                          4.9％
分散性                              良好
(3g冷冻干燥产品于150ml水中)
如可看到的，通过只冻干一种细菌株系和以50％的比例将其加至乳杆菌和双歧杆菌的混合物获得的结果在任何情况下都是良好的。可得出，在用保护的和未保护的唾液链球菌嗜热亚种获得的结果之间不存在显著差异。
C)细菌株系的混合物和稀释剂的干燥混合
也对乳杆菌和双歧杆菌的8个株系(唾液链球菌嗜热亚种、短双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种)或乳杆菌和双歧杆菌的9个株系(唾液链球菌嗜热亚种、短双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、戊糖乳杆菌、类干酪乳杆菌和瑞士乳杆菌)或乳杆菌和双歧杆菌的11个株系(唾液链球菌嗜热亚种、短双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、戊糖乳杆菌、类干酪乳杆菌、瑞士乳杆菌、短乳杆菌和唾液乳杆菌水杨苷亚种)和稀释剂(肌醇和D-麦芽糖)的简单混合进行了试验，获得了最佳的细菌分散结果。所述结果和在A试验的过程中获得的结果相比，在表现上稍微差些。如果使用不同量的稀释剂进行，可获得直接和所用的稀释剂的量成比例的良好结果。
在所有情况下证明是令人满意的制剂是乳杆菌和双歧杆菌的50％的混合物。下面给出产生的定性和定量的制剂：
组合物     量
    配方15     配方16
乳杆菌的混合物D-麦芽糖肌醇     20g20g0g     20g0g20g
在简单的搅拌混合器中进行混合物的制备20分钟。在8mm的网上蒸馏所述混合物并置于密封的双层PE袋中。获得下列结果。
配方15
混合物的重量                          38g
KF(％H2O)                            1.9％
分散性                                足够至良好
(3g冷冻干燥产品于150ml水中)
配方16
混合物的重量                          36g
KF(％H2O)                            4.8％
分散性                                足够至良好
(3g冷冻干燥产品于150ml水中)
根据进行的所有试验，认为最好的结果是配方1-6的结果，优选地是配方1和2的结果。试验11-14的结果总是良好。而试验15和16的结果是足够至良好。
                        实施例4
使用上述8、9和11个株系的混合物配制下列制剂：
包含具有150bln CFU/小药囊的剂量的8/9个株系的混合物的儿童用小药囊
株系混合物                      0.5g
乳糖                            0.352g
蔗糖                            1.5g
乙酰舒泛K和/或阿司帕坦          0.035g
香料                            0.100g
硅                              0.013g
总的小药囊重量                  2.5g
包含具有450bln CFU/小药囊的剂量的8/9个株系的混合物的成人用小药囊
株系混合物                      1.5g
麦芽糖                          4.38g
阿司帕坦                        0.04g
香料                            0.07g
硅                              0.01g
总的小药囊重量                  6.0g
可使用的香料是种类非常丰富的。使用柠檬香料和草莓香料已获得最好的结果。

Claims (27)

1.以等于或大于109CFU/g的浓度包含乳杆菌和双歧杆菌的冻干的产品，其特征在于其包含作为分散剂的一种或多种多元醇和/或糖。
2.权利要求1的产品，其中所述分散剂选自蔗糖、肌醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇或其混合物。
3.权利要求2的产品，其中所述分散剂是D-麦芽糖或肌醇或其混合物。
4.权利要求1-3中任一项的产品，其中至少一种冻干的乳杆菌或双歧杆菌株系以等于或大于109CFU/g的浓度存在，所述株系包含一种或多种多元醇和/或糖作为分散剂。
5.权利要求1-4中任一项的产品，其中所述乳杆菌或双歧杆菌株系选自唾液链球菌嗜热亚种、短双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌和德氏乳杆菌保加利亚亚种。
6.权利要求1-4中任一项的产品，其中所述乳杆菌或双歧杆菌株系选自唾液链球菌嗜热亚种、短双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、戊糖乳杆菌、类干酪乳杆菌和瑞士乳杆菌。
7.权利要求1-4中任一项的产品，其中所述乳杆菌或双歧杆菌株系选自唾液链球菌嗜热亚种、短双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、戊糖乳杆菌、类干酪乳杆菌、瑞士乳杆菌、短乳杆菌和唾液乳杆菌水杨苷亚种。
8.权利要求4的产品，其中所述冻干的株系是唾液链球菌嗜热亚种。
9.权利要求1-4中任一项的产品，其中所述乳杆菌和双歧杆菌由下列混合物代表，所述混合物是(a)从大约5％至大约95％的组合物总重量的戊糖乳杆菌和(b)从大约5％至大约95％的组合物总重量的唾液链球菌嗜热亚种、和/或类干酪乳杆菌和/或瑞士乳杆菌、和/或(a)和/或(b)的突变体或衍生物中的至少一种。？
10.权利要求1-4中任一项的产品，其中所述乳杆菌或双歧杆菌株系选自：嗜酸乳杆菌、布氏乳杆菌、短乳杆菌、干酪乳杆菌、链状乳杆菌、纤维二糖乳杆菌、弯曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、弯曲乳杆菌(Lactobacillus curvatus)、德氏乳杆菌乳亚种、德氏乳杆菌保加利亚亚种、德氏乳杆菌德氏亚种、詹氏乳杆菌、希莱曼氏乳杆菌、小乳杆菌、植物乳杆菌、罗氏乳杆菌、唾液乳杆菌、唾液乳杆菌水杨苷亚种、植物乳杆菌、消化乳杆菌、旧金山乳杆菌、希氏乳杆菌、发酵乳杆菌、食果糖乳杆菌、香肠乳杆菌、约氏乳杆菌、路氏乳杆菌、清酒乳杆菌、乳酸乳球菌乳亚种、乳酸乳球菌乳脂亚种、Lactococcus lactissubsp.diacetilactis、明串珠菌属物种、融合乳杆菌、青春双歧杆菌、角双歧杆菌、双歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、齿双歧杆菌、埃氏双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、植物双歧杆菌、假链状双歧杆菌、假长双歧杆菌、乳双歧杆菌、乳链球菌、棉籽糖乳链球菌、唾液链球菌嗜热亚种、发酵氨基酸球菌、发酵噬纤维菌、发酵红育菌、发酵纤维单胞菌和运动发酵单胞菌。
11.包含权利要求1-10中任一项的产品的乳制品。
12.包含权利要求1-10中任一项的产品的营养品、药物组合物或食品或动物饲料。
13.权利要求12的产品，其中存在可接受的人和兽医用赋形剂。
14.权利要求12或13的产品，所述产品经配制用于局部或直肠施用。
15.权利要求14的用于局部使用的产品，其是化妆品组合物或药物。
16.权利要求14的用于直肠使用的产品，其是灌肠剂。
17.权利要求12-16中任一项的用于直肠使用的产品，其是药膳食品。
18.制备权利要求1至10的产品的方法，其包括在作为分散剂的一种或多种多元醇和/或糖存在的情况下冷冻干燥至少一种浓度等于或大于109CFU/g的乳杆菌和/或双歧杆菌株系。
19.权利要求18的方法，其中随后将所述至少一种乳杆菌和/或双歧杆菌株系和其他乳杆菌和/或双歧杆菌混合。
20.用于制备权利要求1至10的产品或权利要求11-17的产品的方法，所述方法包括至少一种浓度等于或大于109CFU/g的冻干的乳杆菌和/或双歧杆菌株系和作为分散剂的一种或多种多元醇和/或糖的混合。
21.多元醇和/或糖在具有等于或大于109CFU/g的浓度的冻干的乳杆菌和/或双歧杆菌的制备中作为分散剂的用途。
22.权利要求21的用途，其中所述分散剂选自蔗糖、肌醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇或其混合物。
23.权利要求1至10的冻干的产品用于制备肠内食品产品的用途。
24.权利要求1至10的冻干的产品用于制备用于局部或直肠使用的产品的用途。
25.权利要求24的用途，其中用于局部使用的所述产品是化妆品组合物或药物。
26.权利要求24的用途，其中用于直肠使用的所述产品是灌肠剂。
27.权利要求21至26中任一项的用途，其中所述产品是药膳食品。
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