EA021055B1

EA021055B1 - Способ увеличения скорости всасывания триптанов и способ лечения осложнений или симптомов мигрени

Info

Publication number: EA021055B1
Application number: EA201171091A
Authority: EA
Inventors: Уилльям Дж. Полвино
Original assignee: ХЕЛСИНН ТЕРАПЬЮТИКС (Ю.Эс.), ИНК.
Priority date: 2009-02-27
Filing date: 2010-03-01
Publication date: 2015-03-31
Also published as: JP2012519184A; KR20160136473A; JP6041491B2; AU2010217792A1; CN102333545B; EP2400986A1; CN102333545A; BRPI1008698A2; TW201035071A; KR20110126155A; CA2752813C; NO20111303A1; WO2010099522A1; IL214443A0; US20130289068A1; EA201171091A1; KR101707666B1; US8673947B2; SG174158A1; ES2558701T3

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу увеличения скорости всасывания суматриптана, ризатриптана, наратриптана, золмитриптана, элетриптана, алмотриптана или фроватриптана, включающему введение индивидууму, имеющему мигрень, эффективного количества анаморелина или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к способу лечения осложнений или симптомов мигрени, где указанные осложнения или симптомы выбраны из желудочного стаза, тошноты, рвоты, светобоязни и фонофобии, включающему введение индивидууму, страдающему одним или несколькими из указанных осложнений или симптомов, эффективного количества анаморелина или его фармацевтически приемлемой соли и суматриптана, ризатриптана, наратриптана, золмитриптана, элетриптана, алмотриптана или фроватриптана. Изобретение позволяет повысить скорость всасывания триптанов.

Description

Уровень техники

Мигрени широко распространены и могут оказывать значительное влияние на здоровье и качество жизни индивидуума. Только в США 18% женщин и 6% мужчин описывают наличие по меньшей мере одного эпизода мигрени за последний год (Б11Ъег81еш, М1§гаше. Ьаисе! 2004; 363:381-391). Мигрени также могут иметь экономическое влияние вследствие медицинских затрат и сниженной или утраченной эффективности работы. Мигрени, как правило, поражают молодых взрослых людей, основную группу работающих людей. Непредсказуемая или периодическая природа мигреней может приводить к временной утрате производительности работы или длительной нетрудоспособности, не говоря о препятствовании обычной активности индивидуума.

Мигрень, как правило, приводит к определенному типу сосудистой головной боли, характеризующейся болью в голове от умеренной до интенсивной, часто описываемой страдающими ей людьми как пульсирующая или стучащая, длящаяся вплоть до 4-72 ч при отсутствии лечения. Боль при мигрени часто локализуется на одной стороне головы (т.е. односторонняя), хотя боль может присутствовать на обеих сторонах головы (т.е. двусторонняя). Головные боли при мигренях также сопровождаются по меньшей мере одним или несколькими симптомами, включающими чрезвычайную чувствительность к стимулам (например, к свету и звуку), желудочно-кишечные расстройства и зрительные нарушения или ауру.

Вследствие того, что события, которые приводят к мигрени, все еще не достаточно понятны, предупреждение и избегание возникновения типично не являются эффективными при контроле мигреней. Более часто страдающие мигренью люди полагаются на симптоматический контроль или абортивные способы лечения для смягчения головных болей у индивидуума. Несмотря на продолжающиеся достижения в лечении мигрени, большинство существующих способов лечения действуют медленно, имеют ограниченную эффективность или имеют нежелательные побочные эффекты.

Суматриптан и другие триптановые молекулы являются стандартом лечения приступов мигрени. Суматриптан представляет собой агонист рецепторов серотонина (5-ΗΤ_1Β/1ϋ), который вызывает сужение краниальных кровеносных сосудов. Суматриптан широко назначают в США и по всему миру в качестве средства для лечения острых головных болей при мигрени у взрослых с аурой или без нее. Суматриптана сукцинат выпускается на рынок коммерчески в качестве 1тЪгех® в формах таблеток, спрея для носа или инъецируемых дозированных форм. Ооешске е1 а1., Байсе!, 1988, Уо1. 1, 1309-11; и Решик&НитрЬгеу, Эгид ЭеуеМртеШ КезеагсЬ, 1992, 26, 235-40. Другие выпускаемые на рынок триптаны, которые действуют в качестве агонистов рецепторов 5-ΗΤ_1Β/1ϋ, включают ризатриптан, элетриптан, золмитриптан, наратриптан, алмотриптан и фроватриптан.

Описано, что триптаны имеют несколько недостатков, включая рецидив мигрени. В частности, было выявлено, что мигрень у пациентов, которых лечили суматриптаном, часто повторно возникает в пределах 8 или 24 ч после первоначального лечения. Для преодоления этой проблемы Р1асйе1ка е1 а1. в патенте США № 6060499 предложили комбинирование суматриптана с ΝδΑΙΌ длительного действия, таким как напроксен натрий. Согласно Р1асйе!ка добавление ΝδΑΙΌ длительного действия к агонисту 5НТ продлевает период эффективного действия против мигрени и препятствует возникновению рецидива головной боли (или рикошетных мигреней), независимо от ее причины. См. также διηίΐΐι е1 а1., ΗΕΑΌАСНЕ 2005; 45:983-91; и патент США № 6384034, выданный δ^т^ΐсЬ^еνа е1 а1. (в котором предложена комбинация суматриптана или ризатриптана и селективного ингибитора СОХ-2, такого как рофекоксиб или целекоксиб).

Триптаны также могут иметь недостаток медленного фармакокинетического профиля и, следовательно, замедленного терапевтического эффекта. У здоровых взрослых для достижения максимальной концентрации в плазме требуется в среднем 2,0 ч после введения суматриптана. Во время приступа мигрени всасывание еще более замедляется, и максимальные концентрации в крови не достигаются ранее, чем через 2,5 ч после введения. См. информацию о назначении таблеток 1тйгех®. Исследователи предположили, что это увеличенное время всасывания вызывается замедлением желудочно-кишечного тракта, однако не существует определенного терапевтического вмешательства, основанного на такой замедленной подвижности желудочно-кишечного тракта. См. Эе Роий е1 а1., ΕϋΝΟΤ ΝΕυΚΌΕ. 2000; 15 δυρρ1 3:43-9.

Для преодоления этого замедленного действия МаюЫе е1 а1. (ΨΟ 2007/127207) предложили комбинировать триптан с диклофенаком в специально изготовленной дозированной форме, которая ускоряет всасывание диклофенака в желудочно-кишечном тракте. Считается, что комбинация обеспечивает быстрое облегчение с помощью диклофенака, уже через 15 мин до того, как начнет действовать триптан. Хотя дозированная форма имеет некоторую применимость, она не решает проблему всасывания триптана и замедленного терапевтического эффекта, достигаемого триптаном.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является увеличение скорости всасывания триптанов и других лекарственных средств против мигрени при пероральном введении. Другой задачей являет- 1 021055 ся увеличение скорости всасывания триптанов и других лекарственных средств против мигрени при пероральном введении во время приступа мигрени.

Другой задачей является лечение симптомов, ассоциированных с мигренью, с использованием комбинированного режима лекарственных средств, для обеспечения облегчения, большего, чем достигается при использовании триптана или другого лекарственного средства против мигрени отдельно.

Таким образом, другой задачей является предоставление комбинированного режима лекарственных средств, который лечит один или несколько симптомов, часто ассоциированных с мигренью, быстрее чем триптан или другое лекарственное средство против мигрени отдельно, где указанные симптомы выбраны из тошноты, светобоязни, фонофобии, боли и рикошетной головной боли.

В другом варианте осуществления комбинированный режим лекарственных средств лечит один или несколько симптомов, часто ассоциированных с мигренью, лучше чем триптан или другое лекарственное средство против мигрени отдельно, где указанные симптомы выбраны из тошноты, светобоязни, фонофобии, боли и рикошетной головной боли.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу увеличения скорости всасывания суматриптана, ризатриптана, наратриптана, золмитриптана, элетриптана, алмотриптана или фроватриптана, включающему введение индивидууму, имеющему мигрень, эффективного количества анаморелина или его фармацевтически приемлемой соли. Способ может дополнительно включать лечение двух или более осложнений или симптомов мигрени у индивидуума, где данные осложнения или симптомы выбраны из тошноты, светобоязни и фонофобии. В одном варианте осуществления указанная мигрень ассоциирована с желудочно-кишечным расстройством, характеризующимся желудочным стазом, тошнотой или рвотой.

Изобретение также относится к способу лечения осложнений или симптомов мигрени, где указанные осложнения или симптомы выбраны из желудочного стаза, тошноты, рвоты, светобоязни и фонофобии, включающий введение индивидууму, страдающему одним или несколькими из указанных осложнений или симптомов, эффективного количества анаморелина или его фармацевтически приемлемой соли и суматриптана, ризатриптана, наратриптана, золмитриптана, элетриптана, алмотриптана или фроватриптана.

Предпочтительно анаморелин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 20 до приблизительно 200 мг в расчете на массу свободного основания.

Представленные выше и другие задачи, признаки и преимущества изобретения станут понятными из представленного ниже более подробного описания предпочтительных вариантов осуществления изобретения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение может быть более понятным с помощью представленного ниже подробного описания предпочтительных вариантов осуществления изобретения и примеров, включенных в него.

Определения.

Как используют в описании и формуле изобретения, формы единственного числа включают множественное число, если контекст явно не указывает на иное. Например, термин фармацевтический эксципиент может относиться к одному или нескольким фармацевтическим эксципиентам для применения в описанных в настоящем изобретении составах и способах.

Когда для лекарственного средства и его соли приведены дозы, понятно, что вычисленная доза основана на молекулярной массе основного лекарственного средства, не включая массу солевой части, если в настоящем документе не указано иное. Таким образом, масса гидрохлоридной части анаморелина гидрохлорида исключается из вычисления.

Когда диапазоны приведены путем указания нижнего предела диапазона отдельно от верхнего предела диапазона, понятно, что диапазон может быть определен путем выборочного комбинирования любого из вариантов нижнего предела с любым из вариантов верхнего предела, которое является математически возможным.

Как используют в настоящем документе, термин приблизительно компенсирует варьирование, допустимое для фармацевтической промышленности и присущее фармацевтическим продуктам, такое как отличия в дозировке продукта вследствие варьирования при производстве и индуцируемой временем деградации продукта. Термин позволяет любое варьирование, которое на практике фармацевтических средств позволяет оцениваемому продукту считаться биоэквивалентным указанной дозировке.

Индивидуум, как используют в настоящем документе, относится к животным, таким как млекопитающие, включая, но не ограничиваясь ими, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, свиней, собак, кошек, кроликов, морских свинок, крыс, мышей или других видов бычьих, овечьих, лошадиных, собачьих, кошачьих, грызунов или мышиных. В предпочтительном варианте осуществления млекопитающим является человек.

Как используют в настоящем документе, термины проведение лечения и лечение относятся к уменьшению, снижению, подавлению, ослаблению, сокращению, остановке, стабилизации или предотвращению развития, прогрессирования или состояния заболевания или нарушения. В контексте изобретения способы, фармацевтические композиции и наборы по изобретению можно использовать для сни- 2 021055 жения или устранения мигрени или симптомов мигрени, например головной боли, желудочно-кишечного расстройства, чувствительности к стимулам, у индивидуума.

Как используют в настоящем документе, термины предупреждать и предупреждение относятся к снижению частоты возникновения нарушения или снижению риска возникновения нарушения или ассоциированных с ним симптомов у индивидуума. В контексте изобретения способы и композиции по изобретению можно использовать для предупреждения мигрени или симптомов, ассоциированных с мигренью у индивидуума. Предупреждение может быть полным, например полное отсутствие мигрени и/или ее симптомов. Предупреждение также может быть частичным, так чтобы вероятность возникновения мигрени была меньшей, чем у индивидуума, у которого не применяли настоящее изобретение.

Обсуждение.

Настоящее изобретение относится к способу лечения индивидуума, имеющего мигрень (например, обычные мигрени или классические мигрени). Также настоящее изобретение относится к способу предупреждения мигрени у индивидуума, имеющего мигрени в анамнезе или имеющего риск возникновения мигрени. Способы вовлекают совместное введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества миметика грелина по настоящему изобретению и терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства, например агониста рецепторов серотонина 5-ΗΤ_1Β/1ϋ, производного триптамина, производного эрголина, нестероидного противовоспалительного средства, анальгетика или любой их комбинации. Дополнительное лекарственное средство, например агонист рецепторов серотонина 5-ΗΤ_1Β/1ϋ, производное триптамина, производное эрголина, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство или анальгетик, можно вводить в качестве их фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения желудочно-кишечного расстройства и других состояний, вызываемых мигренью. Желудочно-кишечное расстройство включает один или несколько симптомов, выбранных из желудочного стаза, рвоты, тошноты или срыгивания. Способ вовлекает введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества миметика грелина и по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства, например, агониста рецепторов серотонина 5-ΗΤ_1Β/1ϋ, производного триптамина, производного эрголина, нестероидного противовоспалительного средства, анальгетика или любой их комбинации. Миметик грелина и агонист рецепторов серотонина 5-ΗΤ_1Β/1ϋ, производное триптамина, производное эрголина, нестероидное противовоспалительное средство или анальгетик можно вводить в качестве их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения мигреней, содержащим миметики грелина по изобретению и по меньшей мере один из агониста рецепторов серотонина 5-ΗΤ_1Β/1ϋ, производного триптамина, производного эрголина, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, агальгетика или любой из комбинации. Фармацевтические композиции, кроме того, могут содержать одно или несколько из седативного средства, сосудосуживающего средства или кофеина. Хотя их предпочтительно вводят совместно в качестве единой фармацевтической композиции, миметики грелина и по меньшей мере один из агониста рецепторов серотонина 5-ΗΤ_1Β/1ϋ, производного триптамина, производного эрголина, нестероидного противовоспалительного средства, анальгетика или любой их комбинации, можно совместно вводить в качестве отдельных композиций.

Мигрень.

Как используют в настоящем документе, термин мигрень относится к неврологическому нарушению, характеризующемуся головной болью или головной болью типа мигрени и сопутствующими симптомами. Однако термин мигрень также может описывать неврологическое нарушение, охватывающее такие симптомы без головной боли, например мигрень без головной боли и абдоминальную мигрень. Дополнительные типы головной боли, включенные в объем изобретения и называемые в настоящем документе мигренями, включают спонтанные мигрени, зрительно-индуцированные мигрени, мигрени с периодами между приступами, детские периодические симптомы, ретинальную мигрень и возможные мигрени.

Мигрень, как правило, приводит к конкретному типу сосудистой головной боли, характеризующейся болью в голове от умеренной до интенсивной, часто описываемой страдающими ей людьми как пульсирующая или стучащая, длящейся вплоть до 4-72 ч при отсутствии лечения. Боль при мигрени часто локализуется на одной стороне головы (т.е. односторонняя), хотя боль может присутствовать на обеих сторонах головы (т.е. двусторонняя). Головные боли при мигренях также сопровождаются по меньшей мере одним или несколькими симптомами, включающими чрезвычайную чувствительность к стимулам (например, к свету и звуку), желудочно-кишечные расстройства и зрительные нарушения или ауру.

Двумя наиболее распространенными типами мигрени являются обычная мигрень и классическая мигрень. Обычные мигрени переносят приблизительно две трети страдающих людей. Классические мигрени согласно оценкам возникают приблизительно у от одной пятой до одной трети страдающих мигренью людей. Основное отличие между двумя типами мигрени состоит в возникновении неврологического явления, которое предшествует или сопровождает классическую мигрень, или ауры. Аура по своей природе может быть зрительной, сенсорной или моторной. Зрительная аура представляет собой

- 3 021055 наиболее распространенный из переносимых типов ауры, при которой индивидуум может видеть вспышки света или ломанные линии, или может временно утрачивать зрение. Симптомы классических мигреней также могут включать затруднение речи, слабость в руках или ногах, покалывание на лице или руках и спутанность сознания. Способы, фармацевтические композиции и наборы по изобретению можно использовать для лечения или предупреждения типов мигреней или симптомов таких мигреней, описанных в настоящем документе. Некоторые страдающие мигренью способны предсказывать возникновение приступа мигрени, поскольку ему предшествует зрительная аура. Предусматривается предупреждение мигреней, которым предшествует зрительная аура.

Также распространенными симптомами мигрени являются тошнота и/или рвота. Желудочнокишечное расстройство не только вызывает дискомфорт, но нарушенная подвижность желудочнокишечного тракта может также препятствовать пероральному введению вследствие тошноты и/или рвоты. Кроме того, желудочный стаз может снижать эффективность перорально вводимых лекарственных средств путем замедления их транспорта к кишечнику, где они всасываются. Также изобретение относится к смягчению симптомов или состояний желудочно-кишечного расстройства, включая, но не ограничиваясь ими, желудочный стаз, тошноту, рвоту или любые их комбинации.

Также способы по настоящему изобретению предусматривают улучшенное лечение других симптомов и осложнений мигрени, таких как светобоязнь и фонофобия. Таким образом, комбинацию лекарственных средств можно применять для лечения различных симптомов и состояний, ассоциированных с мигренью, в большей степени, чем каждое из лекарственных средств отдельно. Таким образом, способы по настоящему изобретению можно определить как: способ лечения одного или нескольких симптомов или осложнений мигрени, выбранных из головной боли, желудочного стаза, тошноты, рвоты, светобоязни или фонофобии, включающий введение комбинации по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом, по отдельности или в комбинации.

Таким образом, в различных вариантах осуществления изобретение применяют для лечения, на индивидуальной основе, мигрени, головной боли, желудочного стаза, тошноты, рвоты, светобоязни или фонофобии, или любой их комбинации, включая:

мигрень+желудочный стаз;

мигрень+головная боль+тошнота+светобоязнь+фонофобия; головная боль+тошнота+светобоязнь+фонофобия; головная боль+тошнота+светобоязнь;

головная боль+тошнота+фонофобия; головная боль+тошнота; головная боль+светобоязнь; головная боль+фонофобия.

Ассоциированные с гастропарезом нарушения.

Гастропарез, или желудочный стаз, представляет собой нарушение, состоящее в замедленной эвакуации из желудка в отсутствие механической обструкции. Он клинически проявляется рядом в основном неспецифических симптомов, таких как быстрое насыщение, вздутие, тошнота, анорексия, рвота, боль в животе и снижение массы тела.

Гастропарез становится растущей проблемой, когда он осложняет лечение другого заболевания, нарушения или состояния. Одним примером осложнений, вызываемых гастропарезом, является сниженная эффективность перорально вводимых лекарственных средств. Когда подвижность желудка замедлена, скорость всасывания перорально вводимых лекарственных средств в кишечнике также снижается, создавая осложнения для лечения этих заболеваний, нарушений и состояний.

Ряд заболеваний, нарушений и состояний у индивидуумов характеризуется гастропарезом, например, у индивидуумов, имеющих диабет, склеродермию, например склеродермию желудка; психиатрические заболевания, например депрессию и расстройства питания (анорексию, булимию); желудочное рефлексное заболевание/атрофический гастрит; злокачественную опухоль; эндокринные и метаболические нарушения, например гипотиреоз, гипопаратиреоз и гиперпаратиреоз; нарушения мочевого пузыря; пост-холицистэктомическое состояние; цирроз и портальную гипертензию. Гастропарез также ассоциирован с употреблением алкоголя, курением и употреблением марихуаны.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения индивидуумов, имеющих заболевания, состояния и нарушения, которые приводят к гастропарезу. Как описано в настоящем документе, изобретение относится к миметикам грелина и способам совместного введения этих миметиков грелина для увеличения подвижности желудка, тем самым обеспечивая увеличенную скорость всасывания совместно вводимого лекарственного средства.

Усилители секреции гормонов роста/миметики грелина.

Как используют в настоящем документе, миметик грелина по настоящему изобретению относится к веществу (например, молекуле, соединению), которое стимулирует (индуцирует или усиливает) по меньшей мере одну функцию, характерную для рецептора грелина (рецептор ΟΚΤΝ, также называемый рецептором, усиливающим секрецию гормона роста (рецептор ОН§-К_1а)). Иллюстративными миметиками грелина являются агонисты грелина, такие как усилители секреции гормона роста. В одном варианте

- 4 021055 осуществления соединение миметика грелина или агонист грелина связывается с рецептором СНЗ-К_1аили рецептором грелина (т.е. представляет собой грелин или агонист рецептора СНЗ) и индуцирует секрецию гормона роста. Соединение, обладающее активностью агониста рецептора СНЗ (например, агониста рецептора СНЗ или рецептора грелина) можно идентифицировать и его активность можно оценивать любым пригодным способом. Например, аффинность связывания агониста рецептора СНЗ с рецептором СНЗ можно определять с использованием анализов связывания рецепторов, и стимуляцию гормона роста можно оценивать, как описано в патенте США № 6919315, включенном в настоящий документ в качестве ссылки.

Рецепторы грелина и рецепторы СНЗ экспрессируются в гипоталамусе, гипофизе и поджелудочной железе, среди прочих тканей. Активация этих рецепторов в гипофизе индуцирует секрецию гормона роста. В дополнение к индукции секреции гормона роста недавние исследования показали, что усилители секреции гормона роста и миметики грелина могут увеличивать аппетит и массу тела. Также известно, что в типичных дозах миметики грелина индуцируют секрецию 1СТ-1. Иллюстративные соединения миметиков грелина представляют собой соединения, описанные в патентах США № 6303620, 6576648, 5977178, 6566337, 6083908, 6274584, 6919315 и 5767085, полное содержание всех из которых включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Иллюстративные миметики грелина выбирают из анаморелина, ипаморелина или соединения 1141, как определено в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата. Анаморелин химически описывают как 3-пиперидинкарбоновую кислоту, 1-(2-метилаланил-Итриптофил)-3-(фенилметил)триметилгидразид, (3В)- или (3З)-1-{(2В)-2-[(2-амино-2метилпропаноил)амино] -3 -(индол-3 -ил)пропаноил} -3 -бензил-Ы,Ы',Ы'-триметилпиперидин-3карбогидразид, и ему соответствует следующая химическая структура:

Соединение 1141 химически описывают как (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты Ν((1К)-1-{Ы-[(1К)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-Ы-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4ил)этил)-^метиламид, и ему соответствует следующая химическая структура:

Ипаморелин химически определяют как а-метилаланин-Ь-гистидин-0-в-(2-нафтил)аланин-Вфенилаланин-Ь-лизинамид или Н-А1Ъ-Н15-в-(2-нафтил)-0-А1а-0-Рйе-Ьу5-№Н2, и он имеет следующую химическую структуру:

- 5 021055

Агонисты рецепторов серотонина 5-НТ_1В/1О.

Как используют в настоящем документе, агонист рецепторов серотонина 5-НТ_1В/1О относится к лекарственному средству, которое активирует рецепторы серотонина 5-НТ_1В и 5-НТ_1О. Такие соединения имитируют эффект нейротрансмиттера серотонина и было показано, что они являются эффективными в отношении лечения мигреней и симптомов мигрени. Без связи с какой-либо конкретной теорией, такие агонисты действуют, смягчая мигрени путем активации рецепторов серотонина 5-НТ_1В и 5-НТ_1О в кровеносных сосудах черепа (вызывая их сужение), а затем ингибируя высвобождение провоспалительного нейропептида. Эти лекарственные средства также могут быть эффективными, поскольку они действуют на рецепторы серотонина в нервных окончаниях, а также в кровеносных сосудах. Иллюстративные агонисты рецепторов серотонина 5-НТ_1В/1О для применения с изобретением включают, но не ограничиваются ими, триптаны и некоторые производные эрголина, например эрготамин.

Производные триптамина.

Как используют в настоящем документе, термины производное триптамина или триптан относится к лекарственному средству, полученному из моноаминового алкалоида (т.е. триптамина), который содержит структуру индольного кольца и химически сходен с аминокислотой триптофаном. Триптамин выявляют в следовых количествах в головном мозге млекопитающих и полагают, что он играет роль нейромодулятора или нейротрансмиттера. Производные триптамина включают биологически активные соединения, такие как нейротрансмиттеры и галлюциногены.

Триптаны включают, но не ограничиваются ими, суматриптан или 1-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Ниндол-5-ил]-№-метилметансульфонамид; ризатриптан или Ы,К-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)1Н-индол-3-ил]этанамин; наратриптан или Ы-метил-2-[3-(1-метил-4-пиперидил)-1Н-индол-5ил]этансульфонамид; золмитриптан или (48)-4-{[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]метил}-1,3оксазолиден-2-он; элетриптан или 3-[((2К)-1-метилпирролидин-2-ил)метил]-5-(2-фенилсульфонилэтил)1Н-индол; алмотриптан или Ы,К-диметил-2-[5-(пирролидин-1-илсульфонилметил)-1Н-индол-3ил]этанамин; и фроватриптан или 6-метиламино-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-карбоксамид. Без связи с какой-либо конкретной теорией, действие триптанов приписывают их связыванию с рецепторами серотонина 5-НТ_1В и 5-НТ_1О в кровеносных сосудах черепа (вызывающему их сужение) и последующему ингибированию высвобождения провоспалительного нейропептида. Существующие данные указывают на то, что эти лекарственные средства являются эффективными, поскольку они действуют на рецепторы серотонина в нервных окончаниях, а также на кровеносные сосуды. Иллюстративные триптаны для применения с изобретением включают, но не ограничиваются ими, суматриптан, ризатриптан, наратриптан, золмитриптан, элетриптан, алмотриптан и фловатриптан.

Предпочтительная доза суматриптана при пероральном введении варьирует от приблизительно 25 до приблизительно 200 мг, от приблизительно 2 до приблизительно 8 мг или 4 мг при введении парентерально (в частности, подкожно) и от 5 до 20 мг при введении интраназально. Дополнительные диапазоны дозировок представляют собой для элетриптана 10-60 или 20-40; для ризатриптана - от 2,5 до 20 или от 5 до 10; для золмитриптана - от 1,5 до 7,5 или от 2,5 до 5,0 мг; для наратриптана - от 0,5 до 5,0 или от 1,0 до 2,5 мг; для алмотриптана - от 2,5 до 15,0 или от 6,25 до 12,5 мг и для фловатриптана - от 1,0 до 5,0 мг.

Производные эрголина.

Как используют в настоящем документе, термин производное эрголина относится к лекарственному средству, полученному из эрголиновых алкалоидов, которые встречаются в грибах и растениях. Производные эрголина используют для лечения мигрени (иногда в комбинации с кофеином) и клинически в качестве агониста 5-НТ₁ для сужения сосудов. Производные эрголина являются токсичными при высокой дозе и некоторые из них имеют психоделические и галлюциногенные эффекты, однако в низкой дозе и/или при контролируемом применении производные эрголина можно применять для лечения мигреней.

Производные эрголина включают, но не ограничиваются ими, лизергиновые кислоты (например, эргин, эргометрин, метилэргометрин, метисергид и лизергид); эргопептины (например, эрготамин, эр- 6 021055 гокристин, эргокорнин, эргокриптин, бромкриптин и эрговалин); клавины (например, агроклавин, элимоклавин и лизергол); перголид и лизурид. Иллюстративные производные эрголина, пригодные для применения с изобретением, включают, но не ограничиваются ими, эрготамин, эргин, эргометрин, метилэргометрин, метисергид, лизергид, эргокристин, эргокорнин, эргокриптин, бромкриптин, эрговалин, эргокристин, эргокорнин, эргокриптин, бромкриптин, эрговалин, агроклавин, элимоклавин, лизергол, перголид и лизурид.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и анальгетики.

Как используют в настоящем документе, анальгетик относится к любому представителю разнообразной группы лекарственных средств, используемых для смягчения боли. Анальгетические лекарственные средства действуют различными путями на периферическую и центральную нервные системы. Анальгетические лекарственные средства включают ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (Ν8ΑΙΌ), такие как салицилаты, 2-арилпропионовые кислоты и селективные ингибиторы СОХ-2, наркотические лекарственные средства, такие как морфин, синтетические лекарственные средства с наркотическими свойствами, такие как трамадол и различные другие. Иллюстративные анальгетики для применения с изобретением включают, но не ограничиваются ими, ацетаминофен, и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. Ацетаминофен и некоторые Ν8ΑΙΌ, как правило, являются недорогостоящими и доступны без назначения.

Как используют в настоящем документе, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство или ΝδΑΙΌ, относится к лекарственному средству с анальгетическими, жаропонижающими и противовоспалительными эффектами, т.е. способному уменьшать боль, лихорадку и воспаление. Термин нестероидное используют для того, чтобы отличить эти лекарственные средства от стероидов, которые обладают сходным противовоспалительным действием, однако также имеют широкий диапазон других эффектов. В качестве анальгетиков ΝδΑΙΌ являются необычными в том, что они являются ненаркотическими.

ΝδΑΙΌ включают, но не ограничиваются ими, салицилаты (например, аспирин, амоксиприн, бенорилат, холин-салицилат магния, дифлунизал, фаисламин, метилсалицилат, салицилат магния и салицилсалицилат (салсалат)); арилалкановые кислоты (например, диклофенак, ацеклофенак, ацеметацин, бромфенак, этодолак, индометацин, набуметон, сулиндак и толметин); 2-арилпропионовые кислоты (профены) (например, ибупрофен, капрофен, фенбуфен, фенопрофен, флубипрофен, кетопрофен, каторолак, локсопрофен, напроксен, оксапрозин, тиапрофеновая кислота и супрофен); Ν-арилантраниловые кислоты (фенаминовые кислоты) (например, мефенаминовая кислота и меклофенаминовая кислота); производные пиразолидина (например, фенилбутазон, азапропазон, метамизол, оксифенбутазон и сульфинпиразон); оксикамы (например, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам и теноксикам); селективные ингибиторы СОХ-2 (например, целекоксиб, эторикоксиб, люмиракоксиб, парекоксиб, рофекоксиб и вальдекоксиб); сульфонанилиды (например, нимезулид); ликофелон и омега-3 жирные кислоты. Широко известными представителями этой группы лекарственных средств являются аспирин, ибупрофен и напроксен, поскольку они являются недорогостоящими и широко доступны без назначения. Иллюстративные ΝδΑΙΌ для применения с изобретением включают, но не ограничиваются ими, аспирин, ибупрофен и напроксен.

Как используют в настоящем документе, терапевтически эффективное количество относится к количеству, достаточному для возникновения желаемого биологического ответа. В настоящем изобретении желаемым биологическим ответом является лечение или предупреждение мигрени.

Терапевтически эффективное количество или доза будут зависеть от возраста, пола и массы тела пациента и текущего медицинского состояния пациента. Квалифицированный специалист способен определить надлежащие дозировки, в зависимости от этих и других факторов, для достижения желаемого биологического ответа. Доза основного лекарственного средства, такого как триптан, как правило, является такой же дозой, которую используют, когда лекарственное средство вводят отдельно.

Пригодная доза для миметика грелина, который, как правило, вводят с той же частотой, что и основное лекарственное средство, может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 2000 мг или от 1 до 1000 мг. Для анаморелина гидрохлорида, который, как правило, вводят перорально, предпочтительная суточная доза находится в диапазоне от 10 до 300 мг, от 20 до 200 мг или от 25 до 100 мг. Для ипаморелина диацетата, который, как правило, вводят парентерально, предпочтительным является диапазон от 0,5 до 40 мг, от 1,0 до 25 мг или от 2,0 до 15 мг.

Введение комбинации.

Введение миметика грелина может происходить до, после или одновременно с лечением дополнительным лекарственным средством, например, таким как одно или несколько дополнительных средств для лечения мигрени, включая средства, описанные в настоящем документе. Как используют в настоящем документе, введение комбинации или совместное введение относится к введению по меньшей мере двух лекарственных средств в данные временные рамки. Совместное введение не подразумевает какого-либо конкретного порядка, в котором необходимо вводить по меньшей мере два лекарственных средства. Лекарственные средства можно вводить по отдельности приблизительно одновременно или их можно вводить одновременно посредством их присутствия в одной фармацевтической композиции.

- 7 021055

Фармацевтические композиции и способы введения.

Миметик грелина по изобретению можно включать в фармацевтические композиции. Такие композиции, как правило, включают миметик грелина и фармацевтически приемлемый носитель. Как используют в настоящем документе, формулировка фармацевтически приемлемый носитель включает растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и замедляющие всасывание средства и т.п., совместимые с фармацевтическим введением. Также в композиции можно включать дополнительные активные соединения. Такие дополнительные активные соединения включают, но не ограничиваются ими, седативные средства, сосудосуживающие средства и кофеин.

Фармацевтические композиции могут быть включены в контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкциями по введению.

Фармацевтическую композицию изготавливают так, чтобы она была совместима с предполагаемым для нее путем введения. Примеры путей введения включают парентеральное, пероральное, чресслизистое и ректальное введение. Соединения для применения в способе по изобретению можно изготавливать для введения любым путем, таким как пероральное или парантеральное, например чресслизистое (например, сублингвальное, лингвальное, (транс)буккальное, назальное, (транс)дермальное и (транс)ректальное) введение.

Пригодные композиции и дозированные формы включают таблетки, капсулы, таблетки в форме капсул, пилюли, желатиновые капсулы, лепешки, дисперсии, суспензии, растворы, сиропы, гранулы, гранулы, гели, порошки, пеллеты, взвеси, пастилки, диски, суппозитории, жидкие спреи или сухие порошки.

Предпочтительно, чтобы соединения вводили перорально. Пригодные пероральные дозированные формы включают, например, таблетки, капсулы или таблетки в форме капсул, полученные общепринятыми способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие вещества (например, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтегрирующие средства (например, натрия крахмала гликолят); или смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия). Если желательно, на таблетки можно наносить покрытие, например, для обеспечения простоты проглатывания или обеспечения замедленного высвобождения активного вещества, с использованием пригодных способов. Жидкий препарат для перорального введения может быть в форме растворов, сиропов или суспензий. Жидкие препараты (например, растворы, суспензии и сиропы) также пригодны для перорального введения и их можно получать общепринятыми способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие вещества (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгатор (например, лецитин или гуммиарабик); неводные носители (например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например, метил или пропил-пгидроксибензоаты или сорбиновая кислота).

Как используют в настоящем документе, термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения, подлежащего введению, полученной из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические кислоты, органические кислоты, их сольваты, гидраты или клатраты. Примерами таких неорганических кислот являются хлористо-водородная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, азотная, серная и фосфорная. Пригодные органические кислоты можно выбирать, например, из классов алифатических, ароматических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, камфоросульфоновая, лимонная, фумаровая, глюконовая, изетионовая, молочная, яблочная, муциновая, виннокаменная, паратолуолсульфоновая, гликолевая, глюкуроновая, малеиновая, фуранкарбоновая, глутаминовая, бензойная, аминобензойная, салициловая, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, пантотеновая, бензолсульфоновая (безилат), стеариновая, сульфаниловая, альгиновая, галактуроновая кислоты и т.п.

Описанные миметики грелина могут присутствовать в форме любой фармацевтически приемлемой соли, хотя для анаморелина предпочтительной является гидрохлорид, и для паморелина предпочтительным является диацетат. Основной активный ингредиент, такой как триптан, также может присутствовать в форме любой фармацевтически приемлемой соли. Аналогично, активные ингредиенты могут присутствовать в качестве их гидратов, таких как гемигидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п., и в качестве сольватов.

Примеры

Проводили фармакокинетическое исследование с суматриптана сукцинатом (25 мг/доза) для оценки влияния перорально вводимого миметика грелина по настоящему изобретению, анаморелина гидрохлорида (100 мг/доза в расчете на массу соли) на биодоступность перорально вводимого суматриптана, при введении одновременно. Исследование представляло собой перекрестное исследование из двух периодов у 22 здоровых нормальных мужчин и женщин в возрасте 18-45 лет, проводимое в открытом формате. Суматриптан вводили в качестве одной пероральной таблетки; анаморелин вводили в качестве 4 перо- 8 021055 ральных капсул по 25 мг; и все лекарственные средства вводили с 200 мл воды. Индивидуумов подвергали голоданию в течение ночи с периодом вымывания семь суток между периодами. Образцы плазмы для РК отбирали за 10 мин перед дозированием и через 15, 30, 45 мин; 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 и 4 ч после введения дозы. Все образцы анализировали с использованием валидированного биоаналитического способа (ЬС-Μδ-Μδ). Результаты представлены в табл. 1 и 2.

Таблица 1

Параметр	Статистика	Анаморелин НС1+ Суматриптан (N-22)	Суматриптан (N=22)	Значение р	90% С1 для Гг£ ηΐ£ί
Сгаах	N	22	22	0,8021
(нг/мл)	Среднее	20, 25	20,26	0,2472
	значение
	Стандартное	5, 114	6,238	0,9039	-2,11;
	отклонение				1,83
		25, 3	30,8
	Медиана	21, 25	20,45
	Диапазон	9,84; 28,80	7,59; 31,70
Тгпах.	N	22	22
(минуты)
и	Среднее	49, 82	67,09
	значение
	Стандартное	19,839	31,915	0,0213	-20,00;
	отклонение				0,00
	%от	39, 8	47, 6
	Медиана	45, 00	53, 00
	Диапазон	30,00;	45,00;
		90, 00	180,00

Таблица 2

Параметр	Статистика	Анаморелин НС1 + Суматриптан (N=22)	Суматриптан (N=22)	Значение р	1 90% С1 для Тгг О1££
аис о-зо	N	22	22	0,1881
(нг*ч/мл)
	Среднее	2,88	2, 53	0,7432
	значение
	Стандартное	1,178	1,295	0,0908	0,01; 0,68
	отклонение
		40,9	51, 3
	Медиана	2,99	2,56
	Диапазон	0,91; 5,78	0,53; 5,03
лис	N	22	22	0,8421
последний
(нг*ч/мл)
	Среднее	42, 27	45,56	0,0391
	значение
	Стандартное	12,044	14,148	0,0666	-5,63;
	отклонение				-0,33
	%εν	28, 5	31,1
	Медиана	45,39	45, 44
	Диапазон	20,02;	15,57;
		67, 32	68,07

- 9 021055

Другие варианты осуществления

Из представленного выше описания будет очевидно, что в изобретение, описанное в настоящем документе, можно вносить изменения и модификации для адаптации его к различным применениям и условиям. Такие варианты также находятся в объеме прилагаемой формулы изобретения.

Указание списка элементов в любом определении переменной в настоящем документе включает определения этой переменной в качестве единичного элемента или комбинации (или подкомбинации) приведенных элементов. Перечисление вариантов осуществления в настоящем документе включает этот вариант осуществления в качестве любого единичного варианта осуществления или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления или их частями.

Все ссылки, цитированные в настоящем документе, включая патенты, патентные заявки и опубликованные патентные заявки, включены в настоящий документ в качестве ссылок в полном объеме, независимо от того, включен ли каждый из этих документов далее в качестве ссылки.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ увеличения скорости всасывания суматриптана, ризатриптана, наратриптана, золмитриптана, элетриптана, алмотриптана или фроватриптана, включающий введение индивидууму, имеющему мигрень, эффективного количества анаморелина или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий лечение двух или более осложнений или симптомов мигрени у индивидуума, где данные осложнения или симптомы выбраны из тошноты, светобоязни и фонофобии.
3. Способ по п.1, где указанная мигрень ассоциирована с желудочно-кишечным расстройством, характеризующимся желудочным стазом, тошнотой или рвотой.
4. Способ по п.1, где анаморелин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 20 до приблизительно 200 мг в расчете на массу свободного основания.
5. Способ лечения осложнений или симптомов мигрени, где указанные осложнения или симптомы выбраны из желудочного стаза, тошноты, рвоты, светобоязни и фонофобии, включающий введение индивидууму, страдающему одним или несколькими из указанных осложнений или симптомов, эффективного количества анаморелина или его фармацевтически приемлемой соли и суматриптана, ризатриптана, наратриптана, золмитриптана, элетриптана, алмотриптана или фроватриптана.
6. Способ по п.5, где анаморелин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от приблизительно 20 до приблизительно 200 мг в расчете на массу свободного основания.