CN114206368A - 肽及其用途 - Google Patents

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CN114206368A CN202080053110.8A CN202080053110A CN114206368A CN 114206368 A CN114206368 A CN 114206368A CN 202080053110 A CN202080053110 A CN 202080053110A CN 114206368 A CN114206368 A CN 114206368A
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Abstract

本公开内容涉及人类和非人类生长激素的C末端片段、合成环肽和人类催乳素前体的C末端片段用于治疗有相应需要的受试者的偏头痛的用途。

Description

肽及其用途
发明领域
本发明总体上涉及可用于治疗偏头痛的肽及其使用方法，包括用于减轻或延迟偏头痛和/或其症状的发作。
背景
所有参考文献，包括在本说明书中引用的任何专利或专利申请，都据此通过引用并入，以便能够充分理解本发明。然而，这样的参考文献不应被理解为在澳大利亚或在任何其他国家构成对任何这些文献形成本领域公知常识的一部分的承认。
偏头痛与公认的神经性和伤害性疼痛综合征一起被认为是真正的疼痛综合征。虽然神经性疼痛由外周或中枢神经系统的损害或损伤引起，而伤害性疼痛由创伤或炎症引起的躯体或内脏组织的损害引起，但偏头痛与神经或组织损伤不相关。
偏头痛是衰弱性状况，通常以持续4-72小时之间的偶发性、复发性失能性头痛为特征，可能伴有其他症状，诸如恶心、呕吐、声音恐惧、畏光、言语障碍和视觉先兆。偏头痛发作将通常具有四个时期：1)预兆期，发生在头痛前数小时，并且其特征为诸如疲劳、易怒、注意力难以集中、情绪变化、打哈欠、颈部僵硬、声音恐惧和/或恶心等症状；2)先兆期，伴有感觉或认知障碍的症状；3)头痛期，包括悸动疼痛、恶心、呕吐和感觉敏感；和4)症状后期(postdrome phase)，发生在头痛消退后数小时至数天，伴随症状诸如虚弱、认知困难、情绪变化和胃肠道症状。
偏头痛可以是偶发性的(急性的)或慢性的。如根据The InternationalClassification of Headache Disorders(第3版，The International HeadacheSociety，2018)定义的，当偏头痛每月发生少于15天时，被认为是偶发性的，而慢性偏头痛通常被定义为三个月期间每月多于15天的头痛，其中多于8天是偏头痛。
偏头痛始终属于全世界失能的主要原因之列。全世界有超过10亿人罹患偏头痛；在Global Burden of Disease Study 2015中，它被列为50岁以下男性和女性二者中失能的第三大原因。在澳大利亚，有490万人罹患偏头痛，并且86％的偏头痛患者处于工作年龄，在澳大利亚偏头痛的总经济成本为357亿，包括143亿的卫生系统成本、163亿的生产力成本和51亿的其他成本(Deloitte Access Economics,Migraine in Australia Whitepaper,2018)。
已经报道了偏头痛的家族易感性，其中进一步研究确认了至少一种偏头痛亚型的遗传倾向。迄今，已经鉴定了至少三个与偏头痛易感性相关的基因：CACNA1A、ATP1A2和SCNA1。
偏头痛在成年女性(18％)中比在男性(6％)中更频繁发生，而性别似乎在儿童偏头痛中不起作用。然而，偏头痛在第二个十年发展最为频繁，发生率高峰发生在青少年中。
具有偏头痛的个体也更容易受到某些触发因素的短暂影响，这会增加偏头痛发作的风险。这些触发因素包括天气或环境光线的变化、某些食物、压力和睡眠不佳。
尽管有很高的流行病学、经济和社会负担，但对偏头痛病理生理学的理解仍处于初级阶段，部分地是由于历史上将偏头痛错误地视为血管紊乱。偏头痛现在被认为是复杂的紊乱，涉及颅血管的神经源性炎症和神经系统几个交叉水平的异常激活和致超敏反应(hypersensitisation)。
对于治疗和预防偏头痛，存在很少有效且特异性的疗法。偏头痛的药物治疗通常旨在缩短发作持续时间或降低头痛严重程度或预防发作。不频繁且不太严重的偏头痛可能对非处方药物诸如扑热息痛和非甾体抗炎药诸如阿司匹林、布洛芬和萘普生有响应。当前针对中度至严重/慢性偏头痛的处方疗法包括曲坦类、肉毒杆菌、β阻断剂、钙通道阻断剂、麦角胺和三环类抗抑郁药、阿片类和非阿片类镇痛药。这些药物具有显著的副作用，诸如恶心、镇静和嗜睡，并且在阿片类镇痛药的情况下，有药物耐受性和药物依赖性或成瘾的风险。在许多情况下，偏头痛药物在与其他药物一起服用时具有强烈的禁忌，或者有增加心血管或凝血酶原事件风险的潜在争议。因此，对于有效用于选择性治疗偏头痛、具有有限或没有副作用的新的和替代的选择仍然存在迫切需求。本发明通过提供有效减轻偏头痛的化合物来解决或部分地减轻这个问题。
发明概述
在本文公开的一方面，提供了一种治疗受试者的偏头痛的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)或者R2不存在。
在一种实施方案中，所述肽选自由YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)、LRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:3)、CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)和CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)组成的组。
在本文公开的另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的偏头痛中使用：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)或者R2不存在。
在本文公开的另一方面，提供了式(I)的肽或其药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的偏头痛的药物中的用途：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)或者R2不存在。
在本文公开的另一方面，提供了一种治疗受试者的偏头痛的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(II)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。
在本文公开的另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(II)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的偏头痛中使用：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。
在本文公开的另一方面，提供了式(II)的肽或其药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的偏头痛的药物中的用途：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。
在一种实施方案中，所述肽选自由YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)、LRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:8)、CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)和CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)组成的组。
在本文公开的另一方面，提供了一种治疗受试者的偏头痛的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(III)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S、
HS(SEQ ID NO:12)、
GHS(SEQ ID NO:13)、
PGHS(SEQ ID NO:14)、
APGHS(SEQ ID NO:15)、
EAPGHS(SEQ ID NO:16)、
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)、
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)、
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)、
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S、
SS(SEQ ID NO:22)、
SSK(SEQ ID NO:23)、
SSKF(SEQ ID NO:24)、
SSKFS(SEQ ID NO:25)、
SSKFSW(SEQ ID NO:26)、
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)、
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)、
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)、
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)、
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)、
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)、
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)、
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在。
在本文公开的另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(III)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的偏头痛中使用：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S、
HS(SEQ ID NO:12)、
GHS(SEQ ID NO:13)、
PGHS(SEQ ID NO:14)、
APGHS(SEQ ID NO:15)、
EAPGHS(SEQ ID NO:16)、
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)、
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)、
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)、
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S、
SS(SEQ ID NO:22)、
SSK(SEQ ID NO:23)、
SSKF(SEQ ID NO:24)、
SSKFS(SEQ ID NO:25)、
SSKFSW(SEQ ID NO:26)、
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)、
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)、
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)、
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)、
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)、
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)、
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)、
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在。
在本文公开的另一方面，提供了式(III)的肽或其药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的偏头痛的药物中的用途：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S、
HS(SEQ ID NO:12)、
GHS(SEQ ID NO:13)、
PGHS(SEQ ID NO:14)、
APGHS(SEQ ID NO:15)、
EAPGHS(SEQ ID NO:16)、
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)、
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)、
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)、
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S、
SS(SEQ ID NO:22)、
SSK(SEQ ID NO:23)、
SSKF(SEQ ID NO:24)、
SSKFS(SEQ ID NO:25)、
SSKFSW(SEQ ID NO:26)、
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)、
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)、
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)、
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)、
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)、
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)、
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)、
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在。
在本文公开的另一方面，提供了一种治疗受试者的偏头痛的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(IV)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在，或者R2是药学上可接受的载体。
在本文公开的另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(IV)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的偏头痛中使用：
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在，或者R2是药学上可接受的载体。
在本文公开的另一方面，提供了式(IV)的肽或其药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的偏头痛的药物中的用途：
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在，或者R2是药学上可接受的载体。
在一种实施方案中，所述式(IV)的肽选自由氨基酸序列CRIIHNNNC(SEQ ID NO:41)、CRIIHNNNCG(SEQ ID NO:42)、CRIVYDSNC(SEQ ID NO:43)和CRIVYDSNCG(SEQ ID NO:44)组成的组。
附图简述
图1至图4示出了完成研究并且接收安慰剂或LAT8881(SEQ ID NO:2，60mg剂量，口服)治疗的受试者的NSR疼痛评分的选择的实例。图5示出了NRS疼痛评分从基线的平均变化(条形表示+/-1标准误差)。
发明详述
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文描述的那些类似或等效的任何方法和材料都可以用于实践或测试本发明，但描述了优选的方法和材料。为了本发明的目的，在下文中定义了以下术语。
冠词“一(a)”和“一(an)”在本文中用于指一个/种或多于一个/种(即至少一个/种)的该冠词的语法对象。作为实例，“要素(an element)”意指一种要素或多于一种要素。
如本文使用的，术语“约”是指对于参考数量、水平、值、维度、尺寸或量变化多达10％(例如，变化10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％)的数量、水平、值、维度、尺寸或量。
在整个本说明书中，除非上下文另外要求，否则词语“包括(comprise)”、“包括(comprises)”和“包括(comprising)”将被理解为意味着包括陈述的步骤或要素或步骤或要素的组，但不排除任何其他步骤或要素或步骤或要素的组。
式(I)的肽
本发明人出人意料地发现了，式(I)的肽(SEQ ID NO:1)可以减轻偏头痛的至少一些症状。因此，在本文公开的一方面，提供了一种治疗受试者的偏头痛的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)或者R2不存在。
在一种优选的实施方案中，肽是YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)。SEQ ID NO:2(也称为LAT8881)是人类生长激素(hGH)的C末端片段，跨越hGH的氨基酸残基178–192(参见，例如，GenBank登录号AAA72260.1、AML27053.1和ADE06645.1)，在该肽的N末端处还有一个另外的酪氨酸残基。
在本文公开的一种实施方案中，R1不存在。在另一种实施方案中，R2不存在。在又另一种实施方案中，R1和R2不存在。
在本文公开的一种实施方案中，式(I)的肽的长度是9个至16个氨基酸残基，优选地长度是9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个氨基酸残基。式(I)的肽将通常在两个半胱氨酸(C)残基之间包含二硫键，从而在两个半胱氨酸残基之间形成环肽。
在一种实施方案中，式(I)的肽选自由YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)、LRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:3)、CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)和CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)组成的组。
在一种优选的实施方案中，式(I)的肽是CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)。在另一种优选的实施方案中，式(I)的肽是CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)。
式(II)的肽
本公开内容还延展至式(I)的肽的非人类变体，其在治疗偏头痛方面具有其人类对应物的治疗特性。式(I)的肽的适合的非人类变体对于本领域技术人员将是熟悉的，其说明性实例公开于WO 2013/082667中，该专利申请的内容通过引用并入本文。因此，在本文公开的一方面，提供了一种治疗受试者的偏头痛的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(II)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。式(II)的肽代表式(I)的非人类变体，如例如在犬科动物、马科动物和猫科动物受试者中发现的。
在一种实施方案中，式(II)的肽选自由YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)、LRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:8)、CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)和CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)组成的组。
式(II)的肽的长度是9个至17个氨基酸残基，优选地长度是9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个或17个氨基酸残基。式(II)的肽将通常在两个半胱氨酸(C)残基之间包含二硫键，从而在两个半胱氨酸残基之间形成环肽。在一种实施方案中，式(II)的肽选自由YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)、LRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:8)、CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)和CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)组成的组。在一种实施方案中，肽是YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)。在另一种实施方案中，肽是CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)。在另一种实施方案中，肽是CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)。
式(III)的肽
本公开内容还延展至具有治疗偏头痛的治疗特性的式(III)的肽。因此，在本文公开的另一方面，提供了一种治疗受试者的偏头痛的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(III)的肽：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S、
HS(SEQ ID NO:12)、
GHS(SEQ ID NO:13)、
PGHS(SEQ ID NO:14)、
APGHS(SEQ ID NO:15)、
EAPGHS(SEQ ID NO:16)、
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)、
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)、
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)、
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S、
SS(SEQ ID NO:22)、
SSK(SEQ ID NO:23)、
SSKF(SEQ ID NO:24)、
SSKFS(SEQ ID NO:25)、
SSKFSW(SEQ ID NO:26)、
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)、
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)、
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)、
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)、
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)、
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)、
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)、
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在。
在一种实施方案中，R1和R2之一或二者还包含聚乙二醇(PEG)。PEG可以具有以下范围内的分子量：220Da至5500Da，优选地220Da至2500Da，或者更优选地570Da至1100Da。
在一种实施方案中，R1不存在。在另一种实施方案中，R2不存在。在又另一种实施方案中，R1和R2不存在。
在一种实施方案中，R1被N末端加帽基团加帽。术语“N末端加帽基团”通常指阻断N末端氨基基团的反应性的基团。适合的N末端加帽基团将是本领域技术人员熟悉的，其说明性实例包括与N末端氨基基团形成酰胺基团的酰基基团，例如，N末端加帽基团形成–NHC(O)Ra，其中NH来自N末端氨基基团，并且Ra是烷基、烯基、炔基、环烃基或芳基。在一种实施方案中，N末端加帽基团是-C(O)CH3(酰基)，形成-NHC(O)CH3。
在一种实施方案中，R1是丝氨酸残基(S)。
在另一种实施方案中，R2被C末端加帽基团加帽。术语“C末端加帽基团”通常指阻断C末端羧酸的反应性的基团。适合的C末端加帽基团与C末端羧酸形成酰胺基基团或酯，例如，C末端加帽基团形成–C(O)NHRa或–C(O)ORb，其中C(O)来自C末端羧酸基团，并且Ra是氢、烷基、烯基、炔基、环烃基或芳基，并且Rb是烷基、烯基、炔基、环烃基或芳基。在特定实施方案中，C末端加帽基团是-NH2，形成–C(O)NH2。
在一种实施方案中，R2是丝氨酸残基(S)。
在另一种实施方案中，R1是丝氨酸残基，并且R2是丝氨酸残基。
式(III)的肽的长度可以是10个至50个氨基酸残基(例如，长度是10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个或50个氨基酸残基)，优选地长度是10个至40个，更优选地长度是10个至30个，更优选地长度是10个至25个，或者更优选地长度是10个至20个。应当理解，如本文描述的环肽是其中两个氨基酸残基(通常为半胱氨酸残基)的侧链一起反应形成共价键或者其中C末端羧酸和N末端胺基团形成酰胺键从而使肽环化的肽。
在本文公开的一种实施方案中，式(III)的肽具有选自由以下组成的组的氨基酸序列：
SCRSRPVESSC(SEQ ID NO:36)；
CRSRPVESSC(SEQ ID NO:37)；
CRSRPVESSCS(SEQ ID NO:38)；和
SCRSRPVESSCS(SEQ ID NO:39)。
式(IV)的肽
本公开内容还延展至具有治疗偏头痛的治疗特性的式(IV)的肽。因此，在本文公开的一方面，提供了一种治疗受试者的偏头痛的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(IV)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在，或者R2是药学上可接受的载体。
在一种实施方案中，所述式(IV)的肽选自由氨基酸序列CRIIHNNNC(SEQ ID NO:41)、CRIIHNNNCG(SEQ ID NO:42)、CRIVYDSNC(SEQ ID NO:43)和CRIVYDSNCG(SEQ ID NO:44)组成的组。在一种优选的实施方案中，式(IV)的肽是CRIIHNNNC(SEQ ID NO:41)。SEQ IDNO:41(在本文中也可互换地称为LAT7771)是人类催乳素(PRL)的C末端片段，跨越人类催乳素前体(hPRL；参见，例如，NCBI参考序列NP_000939.1和NP_001157030)的氨基酸残基219-227。
式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽可以由蛋白原性或非蛋白原性的天然存在的氨基酸残基制成。这些氨基酸具有L-立体化学。下表1中列出了天然存在的氨基酸。
表1
Figure BDA0003483152670000171
氨基酸 三字母缩写 单字母符号 上文(1)中的侧链(R)的结构
丙氨酸 Ala A -CH<sub>3</sub>
精氨酸 Arg R -(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NHC(＝N)NH<sub>2</sub>
天冬酰胺 Asn N -CH<sub>2</sub>CONH<sub>2</sub>
天冬氨酸 Asp D -CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H
半胱氨酸 Cys C -CH<sub>2</sub>SH
谷氨酰胺 Gln Q -(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CONH<sub>2</sub>
谷氨酸 Glu E -(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H
甘氨酸 Gly G -H
组氨酸 His H -CH<sub>2</sub>(4-咪唑基)
异亮氨酸 Ile I -CH(CH<sub>3</sub>)CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
亮氨酸 Leu L -CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
赖氨酸 Lys K -(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>NH<sub>2</sub>
甲硫氨酸 Met M -(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>SCH<sub>3</sub>
苯基丙氨酸 Phe F -CH<sub>2</sub>Ph
鸟氨酸 Orn O -(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NH<sub>2</sub>
脯氨酸 Pro P 对于氨基酸的结构，参见上文式(2)
丝氨酸 Ser S -CH<sub>2</sub>OH
苏氨酸 Thr T -CH(CH<sub>3</sub>)OH
色氨酸 Trp W -CH<sub>2</sub>(3-吲哚基)
酪氨酸 Tyr Y -CH<sub>2</sub>(4-羟基苯基)
缬氨酸 Val V -CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
如本文使用的，术语“烷基”指的是具有1个至10个碳原子的直链的或支链的饱和烃基团。在适当的情况下，烷基基团可以具有指定数目的碳原子，例如C1-6烷基，所述C1-6烷基包括具有1个、2个、3个、4个、5个或6个处于直链布置或支链布置的碳原子的烷基基团。合适的烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基丁基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、5-甲基戊基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、庚基、辛基、壬基以及癸基。
如本文使用的，术语“烯基”指的是在碳原子之间具有一个或更多个双键并且具有2个至10个碳原子的直链的或支链的烃基团。在适当的情况下，烯基基团可以具有指定数目的碳原子。例如，如在“C2-C6烯基”中的C2-C6包括具有2个、3个、4个、5个或6个处于直链布置或支链布置的碳原子的基团。合适的烯基基团的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基以及癸烯基。
如本文使用的，术语“炔基”指的是具有一个或更多个三键并且具有2个至10个碳原子的直链的或支链的烃基团。在适当的情况下，炔基基团可以具有指定数目的碳原子。例如，如在“C2-C6炔基”中的C2-C6包括具有2个、3个、4个、5个或6个处于直链布置或支链布置的碳原子的基团。合适的炔基基团的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基以及己炔基。
如本文使用的，术语“环烃基(cycloalkyl)”指的是饱和的和不饱和的(但不是芳香族的)环状烃。环烃基环可以包括指定数目的碳原子。例如，3元至8元环烃基基团包括3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子。合适的环烃基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基以及环辛基。
如本文使用的，术语“芳基”意图是指在每个环中最多7个原子的任何稳定的、单环的、双环的或三环的碳环体系，其中至少一个环是芳香族的。这样的芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、芴基、菲基、联苯基以及联萘基。
在一种实施方案中，二硫键在式(I)、(II)、(III)和(IV)的两个半胱氨酸残基(C)之间形成。
本文公开的肽可以通过本领域技术人员熟知的方法制备，所述方法的说明性实例包括通过使用Fmoc或Boc保护的氨基酸残基的溶液或固相合成，以及使用标准微生物培养技术、遗传工程化微生物和重组DNA技术的本领域已知的重组技术(Sambrook和Russell，Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第3版),2001,CSHL Press)。
在一种实施方案中，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽形成为药学上可接受的盐。应理解，也设想了非药学上可接受的盐，因为它们可以用作制备药学上可接受的盐的中间体，或在储存或运输期间可以是有用的。合适的药学上可接受的盐对于本领域技术人员将是熟悉的，合适的药学上可接受的盐的说明性实例包括药学上可接受的无机酸的盐或药学上可接受的有机酸的盐，所述无机酸诸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸(edetic acid)、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、丹宁酸、抗坏血酸和戊酸。合适的碱盐的说明性实例包括那些与药学上可接受的阳离子形成的碱盐，所述药学上可接受的阳离子诸如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵。碱性含氮基团可以用诸如以下的剂来季铵化：低级烷基卤化物诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；以及其他的剂。
本文还公开了包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐的前药。如本文使用的，“前药”通常指的是可以在体内代谢以提供式(I)、(II)、(III)或(IV)的活性肽的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，前药本身也与式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐共享相同或大体上相同的治疗活性，如本文别处描述的。
在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐还可以包含C-末端加帽基团。如本文使用的术语“C-末端加帽基团”指的是阻断C-末端羧酸的反应性的基团。合适的C-末端加帽基团与C-末端羧酸形成酰胺基团或酯，例如，C-末端加帽基团形成-C(O)NHRa或-C(O)ORb，其中C(O)来自C-末端羧酸基团，并且Ra是氢、烷基、烯基、炔基、环烃基或芳基，并且Rb是烷基、烯基、炔基、环烃基或芳基。在特定的实施方案中，C-末端加帽基团是-NH2，形成-C(O)NH2。在一些实施方案中，式(I)或(II)的肽或其药学上可接受的盐包含C-末端聚乙二醇(PEG)。在一种实施方案中，PEG具有在220Da至5500Da，优选地220Da至2500Da，更优选地570Da至1100Da的范围内的分子量。
在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐还可以包含N-末端加帽基团。如本文使用的术语“N-末端加帽基团”指的是阻断N-末端氨基基团的反应性的基团。合适的N-末端加帽基团是与N-末端氨基基团形成酰胺基团的酰基基团，例如，N-末端加帽基团形成-NHC(O)Ra，其中NH来自N-末端氨基基团，并且Ra是烷基、烯基、炔基、环烃基或芳基。在特定的实施方案中，N-末端加帽基团是-C(O)CH3(酰基)，形成-NHC(O)CH3。
在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐还可以包含如本文描述的C末端加帽基团和N末端加帽基团。应当理解，本文公开的肽不包括人类生长激素或其非人类同种型的全长氨基酸序列。
如本文描述的式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备。合适的方法的说明性实例包括使用Fmoc或Boc保护的氨基酸残基的溶液或固相合成，使用微生物培养的重组技术，遗传工程化的微生物、植物和重组DNA技术(参见，例如，Sambrook和Russell，Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第3版),2001,CSHL Press)。
治疗方法
如本文别处描述的，本发明人出人意料地首次发现了，式(I)的肽(SEQ ID NO:1)可以减轻与偏头痛相关的疼痛和恶心。因此，式(I)的肽可以适用于治疗、预防、减轻或以其他方式延迟受试者的偏头痛的发作，包括一种或更多种偏头痛症状，诸如恶心的发作。如本文别处公开的，本公开内容还延展至用于治疗偏头痛的式(II)和式(III)的人类和非人类变体。因此，式(II)和(III)的肽或其药学上可接受的盐也可以适用于治疗、预防、减轻或以其他方式延迟受试者的偏头痛的发作，包括一种或更多种偏头痛症状，诸如恶心的发作。本公开内容还延展至用于治疗偏头痛的式(IV)的人类和非人类变体。
术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”以及类似术语在本文中可互换地使用，以意指缓解、减少、减轻、改善或以其他方式抑制偏头痛，包括偏头痛的一种或更多种症状，诸如恶心。术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”、“预防(prophylaxis)”以及类似术语在本文中可互换地使用，以意指降低偏头痛和一种或更多种偏头痛症状诸如恶心的风险。
术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”以及类似术语还包括缓解、减少、减轻、改善或以其他方式抑制偏头痛的影响持续至少一段时间。还应理解，术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”以及类似术语并不意味着偏头痛或其症状被永久地缓解、减少、减轻、改善或以其他方式抑制，并且因此还涵盖偏头痛或其一种或更多种症状的暂时的缓解、减少、减轻、改善或以其他方式抑制。
如本文别处描述的，偏头痛通常以持续4-72小时之间的偶发性、复发性失能性头痛为特征，可能伴有其他症状，诸如恶心、呕吐、声音恐惧、畏光、言语障碍和视觉先兆。偏头痛发作将通常具有四个时期：1)预兆期，发生在头痛前数小时，并且其特征为诸如疲劳、易怒、注意力难以集中、情绪变化、打哈欠、颈部僵硬、声音恐惧和/或恶心等症状；2)先兆期，伴有感觉或认知障碍的症状；3)头痛期，包括悸动疼痛、恶心、呕吐和感觉敏感；和4)症状后期(postdrome phase)，发生在头痛消退后数小时至数天，伴随症状诸如虚弱、认知困难、情绪变化和胃肠道症状。
偏头痛可以是偶发性的(急性的)或慢性的。如根据The InternationalClassification of Headache Disorders(第3版，The International HeadacheSociety，2018)定义的，当偏头痛每月发生少于15天时，被认为是偶发性的，而慢性偏头痛通常被定义为三个月期间每月多于15天的头痛，其中多于8天是偏头痛。
应当理解，本文所设想的是治疗或预防偏头痛，而不管其原因如何。
在一些实施方案中，偏头痛伴有麻木、无力和/或反射丧失。在一些实施方案中，偏头痛伴有严重和/或失能性疼痛。
如本文使用的，术语“受试者”指的是期望治疗或预防偏头痛的哺乳动物受试者。合适的受试者的说明性实例包括灵长类动物，特别是人类，伴侣动物诸如猫和狗以及类似动物，工作动物诸如马、驴以及类似动物，牲畜动物诸如绵羊、牛、山羊、猪以及类似动物，实验室测试动物诸如兔、小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠以及类似动物，以及圈养野生动物诸如动物园和野生动物园中的圈养野生动物、鹿、澳洲野狗(dingo)以及类似动物。在一种实施方案中，受试者是人类。在另一种实施方案中，受试者选自由犬科动物、猫科动物和马科动物组成的组。
应当理解，本文提及受试者并不意味着受试者患有偏头痛或其症状，而是还包括处于发展偏头痛或其症状的风险的受试者。在一种实施方案中，受试者患有(即正在经历)偏头痛或其症状。在另一种实施方案中，受试者在治疗时没有经历偏头痛或其症状，但是处于发展偏头痛或其症状的风险。在一种实施方案中，受试者罹患慢性偏头痛。在另一种实施方案中，受试者罹患偶发性(急性)偏头痛。
在一种实施方案中，本文公开的方法包括向非人类受试者施用式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐。在一种优选的实施方案中，非人类受试者选自由犬科动物、猫科动物或马科动物组成的组。在其他实施方案中，本文公开的方法包括向人类受试者施用式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，向非人类受试者，诸如犬科动物、猫科动物或马科动物施用式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐。
式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐将以治疗有效量施用。措辞“治疗有效量”通常意指获得期望的响应，或延迟被治疗的偏头痛的发作或抑制被治疗的偏头痛的进展或完全停止被治疗的偏头痛的发作或进展所必要的量。本领域技术人员将理解，肽的治疗有效量将取决于若干因素而变化，所述因素的说明性实例包括待治疗的受试者的健康和身体状况、待治疗的受试者的分类群、待治疗的偏头痛的严重程度、包含式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐的组合物的制剂、施用途径以及前述中的任何的组合。
治疗有效量通常将落在本领域技术人员可以通过常规试验确定的相对宽的范围内。用于施用至人类受试者的式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽以及其药学上可接受的盐的合适的治疗有效量的说明性实例包括从约0.001mg/kg的体重至约1g/kg的体重，优选地从约0.001mg/kg的体重至约50g/kg的体重，更优选地从约0.01mg/kg的体重至约1.0mg/kg的体重。在本文公开的一种实施方案中，式(I)、(II)、(III)和/或(IV)的肽和/或其药学上可接受的盐的治疗有效量是每剂量从约0.001mg/kg的体重至约1g/kg的体重(例如，0.001mg/kg的体重、0.005mg/kg的体重、0.01mg/kg的体重、0.05mg/kg的体重、0.1mg/kg的体重、0.15mg/kg的体重、0.2mg/kg的体重、0.25mg/kg的体重、0.3mg/kg的体重、0.35mg/kg的体重、0.4mg/kg的体重、0.45mg/kg的体重、0.5mg/kg的体重、0.5mg/kg的体重、0.55mg/kg的体重、0.6mg/kg的体重、0.65mg/kg的体重、0.7mg/kg的体重、0.75mg/kg的体重、0.8mg/kg的体重、0.85mg/kg的体重、0.9mg/kg的体重、0.95mg/kg的体重、1mg/kg的体重、1.5mg/kg的体重、2mg/kg的体重、2.5mg/kg的体重、3mg/kg的体重、3.5mg/kg的体重、4mg/kg的体重、4.5mg/kg的体重、5mg/kg的体重、5.5mg/kg的体重、6mg/kg的体重、6.5mg/kg的体重、7mg/kg的体重、7.5mg/kg的体重、8mg/kg的体重、8.5mg/kg的体重、9mg/kg的体重、9.5mg/kg的体重、10mg/kg的体重、10.5mg/kg的体重、11mg/kg的体重、11.5mg/kg的体重、12mg/kg的体重、12.5mg/kg的体重、13mg/kg的体重、13.5mg/kg的体重、14mg/kg的体重、14.5mg/kg的体重、15mg/kg的体重、15.5mg/kg的体重、16mg/kg的体重、16.5mg/kg的体重、17mg/kg的体重、17.5mg/kg的体重、18mg/kg的体重、18.5mg/kg的体重、19mg/kg的体重、19.5mg/kg的体重、20mg/kg的体重、20.5mg/kg的体重、21mg/kg的体重、21.5mg/kg的体重、22mg/kg的体重、22.5mg/kg的体重、23mg/kg的体重、23.5mg/kg的体重、24mg/kg的体重、24.5mg/kg的体重、25mg/kg的体重、25.5mg/kg的体重、26mg/kg的体重、26.5mg/kg的体重、27mg/kg的体重、27.5mg/kg的体重、28mg/kg的体重、28.5mg/kg的体重、29mg/kg的体重、29.5mg/kg的体重、30mg/kg的体重、35mg/kg的体重、40mg/kg的体重、45mg/kg的体重、50mg/kg的体重、55mg/kg的体重、60mg/kg的体重、65mg/kg的体重、70mg/kg的体重、75mg/kg的体重、80mg/kg的体重、85mg/kg的体重、90mg/kg的体重、95mg/kg的体重、100mg/kg的体重、105mg/kg的体重、110mg/kg的体重等)。在一种实施方案中，式(I)、(II)、(III)和/或(IV)的肽或其药学上可接受的盐的治疗有效量是从约0.001mg/kg的体重至约50mg/kg的体重。在一种实施方案中，式(I)、(II)、(III)和/或(IV)的肽及其药学上可接受的盐的治疗有效量是从约0.01mg/kg的体重至约100mg/kg的体重。在一种实施方案中，式(I)、(II)、(III)和/或(IV)的肽及其药学上可接受的盐的治疗有效量是从约0.1mg/kg的体重至约10mg/kg的体重，优选地从约0.5mg/kg的体重至约5mg/kg的体重，更优选地从约0.5mg/kg的体重至约1.0mg/kg的体重。剂量方案可以被调整以提供最佳的治疗响应。例如，若干分开的剂量可以每天、每周、每月或以其他合适的时间间隔被施用，或剂量可以如由情况的紧迫性指示的按比例减少。
如本文别处描述的，本发明人出人意料地发现了本文描述的肽能够减轻与偏头痛相关的疼痛和恶心。因此，在本文公开的一种实施方案中，以治疗受试者的偏头痛的治疗有效量向受试者施用式(I)的肽或其药学上可接受的盐。治疗偏头痛的治疗活性也归因于式(II)、(III)和(IV)的肽。因此，在本文公开的一种实施方案中，以治疗受试者的偏头痛的治疗有效量向受试者施用式(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐。
在本文公开的一种实施方案中，本文描述的肽包含氨基酸序列CRSVEGSCG(SEQ IDNO:4)或CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)。
施用途径
式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽及其药学上可接受的盐可以通过任何合适的途径向受试者施用，所述合适的途径允许将肽以如本文描述的治疗有效量递送至受试者。合适的施用途径将是本领域技术人员已知的，所述合适的施用途径的说明性实例包括肠内施用途径(例如，口服和直肠)、肠胃外施用途径，通常通过注射或微注射(microinjection)(例如，肌内、皮下、静脉内、硬膜外、关节内、腹膜内、脑池内(intracisternal)或鞘内)和表面(topical)(经皮或经粘膜)施用途径(例如，含服、舌下、阴道、鼻内或通过吸入)。式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽及其药学上可接受的盐还可以作为控制释放剂型合适地施用至受试者，以在延长的时间段内提供活性剂的控制释放。术语“控制释放”通常意指释放活性剂以在一段时间内(例如，约8小时至多达约12小时、多达约14小时、多达约16小时、多达约18小时、多达约20小时、多达一天、多达一周、多达一个月或多于一个月)在受试者中提供恒定的或大体上恒定的活性剂浓度。根据可能的需要，活性剂的控制释放可以在施用之后几分钟内开始，或在施用之后的延迟时间段(滞后时间(lag time))期满之后开始。合适的控制释放剂型对于本领域技术人员而言将是已知的，其说明性实例在Anal,A.K.(2010；Controlled-Release Dosage Forms.Pharmaceutical Sciences Encyclopedia.11:1–46)中描述。
不受理论或特定应用模式的束缚，可以合意的是根据偏头痛或其一种或更多种症状的严重程度选择施用途径。在本文公开的一种实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐向受试者肠内施用。在本文公开的一种实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐向受试者口服施用。在本文公开的一种实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐向受试者肠胃外施用。在本文公开的另一种实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的肽或其药学上可接受的盐向受试者表面施用。
如本文别处描述的，“表面”施用通常意指将合适地呈乳膏、洗剂、泡沫、凝胶、软膏、滴鼻剂、滴眼剂、滴耳剂、经皮贴剂、经皮膜(例如，舌下膜)等形式的活性剂施加至身体的表面，诸如皮肤或粘膜。表面施用还涵盖通过吸入或吹入经由呼吸道的粘膜的施用。在本文公开的一种实施方案中，表面施用选自由经皮施用和经粘膜施用组成的组。在一种实施方案中，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐被经皮地施用至受试者。
在一种实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐向人类口服施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在一种实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐向人类口服施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在一种实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐向人类口服施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在一种实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐向人类口服施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在一种实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐向人类表面施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。
在一种实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐向人类表面施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。
在一种实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐向人类表面施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。
在一种实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐向人类表面施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。
在一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐向人类口服施用。在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐向人类表面施用。在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。
表面施用的说明性实例在本文别处描述。在一种实施方案中，表面施用是经皮的。
在本文公开的一种实施方案中，将式(I)或(II)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向受试者施用，所述控制释放剂型的说明性实例在本文别处描述。在一种实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向人类施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(I)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向人类施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(II)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向人类施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向非人类受试者施用。
在又另一种实施方案中，该方法包括将式(III)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向人类施用。在另一种实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将式(IV)的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向人类施用。在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者施用。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者施用。在一种实施方案中，控制释放剂型向受试者肠胃外地施用，所述肠胃外地施用的适合的实例在本文别处描述。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者施用。在一种实施方案中，控制释放剂型向受试者肠胃外地施用，所述肠胃外地施用的适合的实例在本文别处描述。
在另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在又另一种实施方案中，该方法包括将SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐作为控制释放剂型向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者施用。在一种实施方案中，控制释放剂型向受试者肠胃外地施用，所述肠胃外地施用的适合的实例在本文别处描述。
如本文别处所述，若干(即，多个)分开的剂量可以每天、每周、每月或以其他合适的时间间隔被施用，或剂量可以如由情况的紧迫性指示的按比例减少。在需要或另外期望多个剂量的过程的情况下，经由多于一种途径施用如本文公开的肽可以是有益的。例如，可以合意的是，肠胃外地施用第一剂量(例如，经由肌内施用途径、静脉内施用途径；皮下施用途径、硬膜外施用途径、关节内施用途径、腹膜内施用途径、脑池内施用途径或鞘内施用途径)，以在受试者中诱导迅速或急性治疗作用，随后是肠内地(例如，口服地或直肠地)和/或表面地(例如，经由经皮施用途径或经粘膜施用途径)施用的随后的(例如，第二、第三、第四、第五等)剂量，以在治疗的急性阶段后的延长时间段内提供活性剂的继续的可用性。可选择地，可以合意的是肠内地(例如，口服地或直肠地)施用剂量，随后是肠胃外地(例如，经由肌内施用途径、静脉内施用途径；皮下施用途径、硬膜外施用途径、关节内施用途径、腹膜内施用途径、脑池内施用途径或鞘内施用途径)和/或表面地(例如，经由经皮施用途径或经粘膜施用途径)施用的随后的(例如，第二、第三、第四、第五等)剂量。可选择地，可以合意的是表面地(例如，经由经皮施用途径或经粘膜施用途径)施用剂量，随后是肠胃外地(例如，经由肌内施用途径、静脉内施用途径；皮下施用途径、硬膜外施用途径、关节内施用途径、腹膜内施用途径、脑池内施用途径或鞘内施用途径)和/或肠内地(例如，口服地或直肠地)施用的随后的(例如，第二、第三、第四、第五等)剂量。
施用途径可以基于偏头痛症状来合适地选择，如本文别处讨论的。可选择地或此外，可以考虑诸如受试者的总体健康、年龄、体重以及给定施用途径的耐受性(或缺乏耐受性)的因素来合适地选择施用途径(例如，在存在恐针症(phobia of needle)的情况下，可以选择替代的施用途径，诸如肠内的和/或表面的)。
还应理解，在期望多于一种施用途径的情况下，可以根据本文公开的方法使用两种或更多种施用途径的任何组合。合适的组合的说明性实例包括但不限于，(按施用顺序)，(a)肠胃外-肠内；(b)肠胃外-表面；(c)肠胃外-肠内-表面；(d)肠胃外-表面-肠内；(e)肠内-肠胃外；(f)肠内-表面；(g)肠内-表面-肠胃外；(h)肠内-肠胃外-表面；(i)表面-肠胃外；(j)表面-肠内；(k)表面-肠胃外-肠内；(l)表面-肠内-肠胃外；(m)肠胃外-肠内-表面-肠胃外；(n)肠胃外-肠内-表面-肠内；等。
在一种实施方案中，方法包括(i)向受试者肠胃外地施用本文公开的肽或组合物，和(ii)向受试者非肠胃外地(即，肠内地或表面地)施用本文公开的肽或组合物，其中非肠胃外的(肠内的或表面的)施用在肠胃外施用之后。在一种实施方案中，肠胃外施用选自由肌内施用、皮下施用和静脉内施用组成的组。在另外的实施方案中，肠胃外施用是皮下的。在一种实施方案中，非肠胃外施用是口服的。
在一种实施方案中，本文公开的方法包括(i)向人类受试者肠胃外施用式(I)的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向人类受试者口服施用式(I)的肽或其药学上可接受的盐，其中口服施用在肠胃外施用之后。在另一种实施方案中，本文公开的方法包括(i)向人类受试者肠胃外施用SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向人类受试者口服施用SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐，其中口服施用在肠胃外施用之后。在一种实施方案中，肠胃外施用是皮下的。在另一种实施方案中，肠胃外施用是鞘内的。
在一种实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用式(II)的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者口服施用式(II)的肽或其药学上可接受的盐，其中口服施用在肠胃外施用之后。在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者口服施用SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐，其中口服施用在肠胃外施用之后。在一种实施方案中，非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在一种实施方案中，肠胃外施用是皮下的。在另一种实施方案中，肠胃外施用是鞘内的。
在一种实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用式(III)的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者口服施用式(III)的肽或其药学上可接受的盐，其中口服施用在肠胃外施用之后。在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者口服施用SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐，其中口服施用在肠胃外施用之后。在一种实施方案中，非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在一种实施方案中，肠胃外施用是皮下的。在另一种实施方案中，肠胃外施用是鞘内的。
在一种实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用式(IV)的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者口服施用式(IV)的肽或其药学上可接受的盐，其中口服施用在肠胃外施用之后。在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者口服施用SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐，其中口服施用在肠胃外施用之后。在一种实施方案中，非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在一种实施方案中，肠胃外施用是皮下的。在另一种实施方案中，肠胃外施用是鞘内的。
在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向人类受试者肠胃外施用式(I)的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向人类受试者表面施用式(I)的肽或其药学上可接受的盐，其中表面施用在肠胃外施用之后。在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向人类受试者肠胃外施用SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向人类受试者表面施用SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐，其中表面施用在肠胃外施用之后。
在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用式(II)的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者表面施用式(II)的肽或其药学上可接受的盐，其中表面施用在肠胃外施用之后。在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者表面施用SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐，其中表面施用在肠胃外施用之后。
在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用式(III)的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者表面施用式(III)的肽或其药学上可接受的盐，其中表面施用在肠胃外施用之后。在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者表面施用SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐，其中表面施用在肠胃外施用之后。
在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用式(IV)的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者表面施用式(IV)的肽或其药学上可接受的盐，其中表面施用在肠胃外施用之后。在另外的实施方案中，本文公开的方法包括(i)向非人类受试者肠胃外施用SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐，和(ii)向非人类受试者表面施用SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐，其中表面施用在肠胃外施用之后。
在一种实施方案中，非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在一种实施方案中，肠胃外施用途径是皮下的。在另一种实施方案中，表面施用途径是经皮的。在另一种实施方案中，肠胃外施用是皮下的，并且表面施用是经皮的。
可选择地或此外，如本文描述的肽和组合物可以合适地作为控制释放剂型被施用。因此，在一种实施方案中，方法包括(i)向受试者肠胃外地施用本文公开的肽或组合物，和(ii)向受试者施用作为控制释放剂型的本文公开的肽或组合物，其中控制释放剂型在肠胃外施用之后被施用。在另一种实施方案中，方法包括(i)向受试者非肠胃外地(肠内地或表面地)施用本文公开的肽或组合物，和(ii)向受试者施用作为控制释放剂型的本文公开的肽或组合物，其中控制释放剂型在非肠胃外施用之后向受试者施用。在又一种实施方案中，方法包括(i)向受试者肠内地施用本文公开的肽或组合物，和(ii)向受试者施用作为控制释放剂型的本文公开的肽或组合物，其中控制释放剂型在肠内施用之后向受试者施用。在又一种实施方案中，方法包括(i)向受试者表面地施用本文公开的肽或组合物，和(ii)向受试者施用作为控制释放剂型的本文公开的肽或组合物，其中控制释放剂型在表面施用之后向受试者施用。在优选的实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
药物组合物
式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐可以配制为纯化学品(chemical)，用于向受试者施用。然而，在某些实施方案中，将式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐配制为药物组合物，包括兽用药组合物可以是优选的。因此，在本文公开的另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文描述的式(I)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的偏头痛中使用：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)或者R2不存在。
在一种实施方案中，所述肽选自由YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)、LRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:3)、CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)和CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)组成的组。
在一种实施方案中，肽是YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)。在一种实施方案中，肽是CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)。在一种实施方案中，肽是CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)。
在本文公开的另一方面，提供了如本文描述的式(I)的肽或其药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的偏头痛的药物中的用途：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)或者R2不存在。
在一种实施方案中，其中肽选自由YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)、LRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:3)、CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)和CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)组成的组。在一种实施方案中，肽是YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)。在一种实施方案中，肽是CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)。在一种实施方案中，肽是CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)。
在本文公开的另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(II)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的偏头痛中使用：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。
在一种实施方案中，肽选自由YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)、LRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:8)、CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)和CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)组成的组。
在一种实施方案中，肽是YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)。在一种实施方案中，肽是CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)。在一种实施方案中，肽是CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)。
在本文公开的另一方面，提供了式(II)的肽或其药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的偏头痛的药物中的用途：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。
在一种实施方案中，肽选自由YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)、LRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:8)、CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)和CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)组成的组。在一种实施方案中，肽是YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)。在一种实施方案中，肽是CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)。在一种实施方案中，肽是CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)。
在本文公开的另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(III)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的偏头痛中使用：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S、
HS(SEQ ID NO:12)、
GHS(SEQ ID NO:13)、
PGHS(SEQ ID NO:14)、
APGHS(SEQ ID NO:15)、
EAPGHS(SEQ ID NO:16)、
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)、
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)、
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)、
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S、
SS(SEQ ID NO:22)、
SSK(SEQ ID NO:23)、
SSKF(SEQ ID NO:24)、
SSKFS(SEQ ID NO:25)、
SSKFSW(SEQ ID NO:26)、
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)、
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)、
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)、
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)、
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)、
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)、
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)、
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在。
在本文公开的另一方面，提供了式(III)的肽或其药学上可接受的盐用于在治疗受试者的偏头痛中使用的用途：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S、
HS(SEQ ID NO:12)、
GHS(SEQ ID NO:13)、
PGHS(SEQ ID NO:14)、
APGHS(SEQ ID NO:15)、
EAPGHS(SEQ ID NO:16)、
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)、
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)、
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)、
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S、
SS(SEQ ID NO:22)、
SSK(SEQ ID NO:23)、
SSKF(SEQ ID NO:24)、
SSKFS(SEQ ID NO:25)、
SSKFSW(SEQ ID NO:26)、
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)、
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)、
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)、
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)、
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)、
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)、
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)、
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在。
在本文公开的一种实施方案中，式(III)的肽具有选自由以下组成的组的氨基酸序列：
SCRSRPVESSC(SEQ ID NO:36)；
CRSRPVESSC(SEQ ID NO:37)；
CRSRPVESSCS(SEQ ID NO:38)；和
SCRSRPVESSCS(SEQ ID NO:39)。
在本文公开的另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(IV)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的偏头痛中使用：
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在，或者R2是药学上可接受的载体。
在本文公开的另一方面，提供了式(IV)的肽或其药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的偏头痛的药物中的用途：
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在，或者R2是药学上可接受的载体。
在一种实施方案中，所述式(IV)的肽选自由氨基酸序列CRIIHNNNC(SEQ ID NO:41)、CRIIHNNNCG(SEQ ID NO:42)、CRIVYDSNC(SEQ ID NO:43)和CRIVYDSNCG(SEQ ID NO:44)组成的组。
如本文别处所述的，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐可以与适于待治疗的基础状况的一种或更多种其他活性剂一起顺序地或组合地(例如，作为共混物)施用。例如，在受试者患有癌症的情况下，本文公开的组合物可以配制为与一种或更多种化学治疗剂一起顺序地或组合地(例如，作为共混物)施用，所述化学治疗剂的说明性实例是本领域技术人员熟悉的。这种性质的组合治疗可以是有利的，例如，通过减轻正在经历化学疗法并罹患其症状/副作用的患者中伴随偏头痛的疼痛和恶心，诸如通常与一些化学治疗剂相关的疼痛和/或恶心。
在一种实施方案中，组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，如本文别处描述的。在一种实施方案中，组合物被配制成用于口服施用。
合适的药物制剂的说明性实例包括适合于肠内施用或肠胃外施用的药物制剂，肠内施用或肠胃外施用的说明性实例在本文别处描述，包括口服、直肠、含服、舌下、阴道、鼻、表面(例如，经皮)、肌内、皮下、静脉内、硬膜外、关节内以及鞘内。
式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐可以合适地被制备为药物组合物和单位剂型，以作为以下使用：用于口服使用的固体(例如，片剂或填充胶囊)或液体(例如，溶液、悬浮液、乳液、酏剂或用其填充的胶囊)，用于直肠施用的软膏、栓剂或灌肠剂的形式，用于肠胃外使用(例如，肌内施用、皮下施用、静脉内施用、硬膜外施用、关节内施用和鞘内施用)的无菌可注射溶液的形式；或用于肠胃外(例如，表面、含服、舌下、阴道)施用的软膏、洗剂、乳膏、凝胶、贴剂、舌下条(sublingual strip)或膜等形式。在一种实施方案中，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于表面(例如，经皮)递送。合适的经皮递送系统对于本领域技术人员而言将是熟悉的，其说明性实例由Prausnitz和Langer(2008；Nature Biotechnol.26(11):1261-1268)描述，该文献的内容通过引用并入本文。在另一种实施方案中，式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于舌下递送或含服递送。合适的舌下递送系统和含服递送系统对于本领域技术人员而言将是熟悉的，其说明性实例包括可溶解的条或膜，如由Bala等人(2013；Int.J.Pharm.Investig.3(2):67-76)描述的，该文献的内容通过引用并入本文。
合适的药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的常规成分，具有或不具有另外的活性化合物或要素，并且这样的单位剂型可以包含与待采用的预期的每日剂量范围相称的任何合适的有效量的活性成分。如本文描述的式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐可以被配制成用于以多种肠内剂型、表面剂型和/或肠胃外剂型施用。合适的剂型可以包含式(I)的肽、式(II)的肽、式(III)的肽、式(IV)的肽、其药学上可接受的盐或任何前述物质的组合作为活性组分，如本文描述的。
在一种实施方案中，组合物被配制成用于向人类口服施用。在另一种实施方案中，组合物被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又一种实施方案中，组合物被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，组合物被配制成用于向人类肠胃外施用。在另一种实施方案中，组合物被配制成用于向非人类受试者肠胃外施用。在又一种实施方案中，组合物被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者肠胃外施用。在一种实施方案中，肠胃外施用是皮下施用。
在另一种实施方案中，组合物被配制成用于向人类表面施用。在另一种实施方案中，组合物被配制成用于向非人类受试者表面施用。在又一种实施方案中，组合物被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在一种实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，组合物被配制为待施用至人类的控制释放剂型。在另一种实施方案中，组合物被配制为待施用至非人类受试者的控制释放剂型。在又一种实施方案中，组合物被配制为待施用至非人类受试者的控制释放剂型，所述非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。合适的控制释放剂型的说明性实例在本文别处描述。
为了制备式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐的药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制品(preparation)的说明性实例包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或更多种物质，所述一种或更多种物质还可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体可以是与细分的(finely divided)活性组分混合的细分的固体。在片剂中，活性组分可以与处于适合的比例的具有必需的结合能力的载体混合并且以期望的形状和尺寸被压实。
在一些实施方案中，粉剂和片剂包含从5％或10％至约70％的活性化合物。合适的载体的说明性实例包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂及类似物。术语“制品”意图包括活性化合物与包封材料的制剂，该制剂提供其中活性组分(存在或不存在载体)被载体包围的胶囊。类似地，本文还设想了扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服施用的固体形式。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的共混物熔融，并且将活性组分如通过搅拌均匀地分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倾入方便尺寸的模具中，允许冷却并且从而固化。
适合于阴道施用的制剂可以作为阴道栓、止血栓、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂(除了活性成分之外还包含诸如本领域已知的适当的载体)被呈现。
液体形式制品包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制品可以被配制为在聚乙二醇水溶液中的溶液。
如本文描述的式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐可以被配制成用于肠胃外施用(例如，通过注射，例如弹丸式注射(bolus injection)或连续输注)，并且可以以具有添加的防腐剂的安瓿、预填充注射器、小体积输注容器或多剂量容器的单位剂型呈现。组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含配制剂诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，活性化合物可以呈粉剂形式，所述粉剂形式通过无菌固体的无菌分离(aseptic isolation)或通过从溶液冻干获得，用于在使用之前用合适的媒介物例如无菌、无热原水构制。
适合于口服使用的水性溶液可以通过将活性组分溶解在水中并且根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服使用的水性悬浮液可以通过将细分的活性组分与粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料诸如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他熟知的助悬剂。
本文还预期意图在使用之前不久转化为用于口服施用的液体形式制品的固体形式制品。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分之外，这些制品还可以包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工甜味剂和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂以及类似物。
对于向表皮的表面施用，如本文描述的式(I)、(II)、(III)和(IV)的肽或其药学上可接受的盐可以被配制为软膏、乳膏或洗剂，或配制为经皮贴剂。软膏和乳膏可以例如用水性或油性基质，添加合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还将包含一种或更多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适合于在口中表面施用的制剂包括包含在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶)中的活性剂的锭剂；包含在惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的活性成分的软锭剂(pastille)；以及包含在合适的液体载体中的活性成分的漱口水(mouthwash)。
溶液或悬浮液通过常规手段例如用滴管、移液器或喷雾器直接施加至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液器的后一种情况下，这可以通过患者施用适当的预先确定体积的溶液或悬浮液来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如借助于计量雾化喷雾泵(metering atomising spray pump)来实现。为了改善鼻递送和保留，本发明中使用的肽可以用环糊精包封，或者用预计增强鼻粘膜中的递送和保留的剂配制。
向呼吸道的施用还可以借助于气雾剂制剂来实现，其中活性成分以具有合适的推进剂的加压包装提供，所述推进剂诸如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。气雾剂还可以方便地包含表面活性剂诸如卵磷脂。药物的剂量可以通过提供计量阀来控制。
可选择地或此外，活性成分可以以干燥粉剂的形式提供，所述干燥粉剂例如化合物在合适的粉剂基质诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的粉剂混合物。方便地，粉剂载体将在鼻腔中形成凝胶。粉剂组合物可以以例如明胶的胶囊或药筒(cartridge)或可以借助于吸入器从其中施用粉剂的泡罩包装的单位剂型呈现。
在意图用于向呼吸道施用的制剂(包括鼻内制剂)中，肽通常将具有例如1微米至10微米或更小量级的小粒度。这样的粒度可以通过本领域已知的手段，例如通过微粉化来获得。
当需要时，可以采用适于给予活性成分的控制释放或持续释放的制剂，如本文别处描述的。
在一种实施方案中，如本文描述的药物制品优选地呈单位剂型。以这样的形式，制品被再分(subdivide)为包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制品，包装包含离散的量的制品，诸如包装于小瓶或安瓿中的片剂、胶囊和粉剂。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者其可以是呈包装形式的适当数目的这些中的任何单位剂型。
在一种实施方案中，本文公开的组合物被配制成用于向人类口服施用。在又一种实施方案中，本文公开的组合物被配制成用于向非人类口服施用。在另外的实施方案中，本文公开的组合物被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类口服施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向人类受试者口服施用。在另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者表面施用。在另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在一种实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向人类受试者施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型用于向非人类受试者施用。在另一种实施方案中，如本文公开的式(I)的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型向非人类受试者施用，其中非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在一种实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(II)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(II)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(II)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(II)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在一种实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(II)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向人类受试者施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(II)的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型用于向非人类受试者施用。在另一种实施方案中，如本文公开的式(II)的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型向非人类受试者施用，其中非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在一种实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(III)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(III)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(III)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(III)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在一种实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(III)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向人类受试者施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(III)的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型用于向非人类受试者施用。在另一种实施方案中，如本文公开的式(III)的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型向非人类受试者施用，其中非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在一种实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(IV)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(IV)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的式(IV)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的式(IV)的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在一种实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向人类口服施用。在另一种实施方案中，SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者表面施用。在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在一种实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向人类受试者施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型用于向非人类受试者施用。在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:2的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型向非人类受试者施用，其中非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在一种实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
在另一种实施方案中，SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在一种实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向人类受试者施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型用于向非人类受试者施用。在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:7的肽或其药学上可接受的盐被配制作为控制释放剂型向非人类受试者施用，其中非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在一种实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
在另一种实施方案中，SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又一种实施方案中，SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者表面施用。在又一种实施方案中，SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在一种实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向人类受试者施用。在又一种实施方案中，如本文公开的SEQID NO:36的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:36的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向非人类受试者施用，其中该非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在一种实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
在另一种实施方案中，SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向人类口服施用。在另一种实施方案中，SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者口服施用。在又另一种实施方案中，SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者口服施用。
在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向人类受试者表面施用。在又另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向非人类受试者表面施用。在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于向选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组的非人类受试者表面施用。在一种实施方案中，表面施用是经皮的。
在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向人类受试者施用。在又一种实施方案中，如本文公开的SEQID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向非人类受试者施用。在另一种实施方案中，如本文公开的SEQ ID NO:41的肽或其药学上可接受的盐被配制成用于作为控制释放剂型向非人类受试者施用，其中该非人类受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。在一种实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
如本文别处所述，若干(即，多个)分开的剂量可以每天、每周、每月或以其他合适的时间间隔被施用，或剂量可以如由情况的紧迫性指示的按比例减少。在需要或另外期望多个剂量的过程的情况下，本文公开的组合物可以合适地被配制成用于经由所述多种途径施用。例如，可以合意的是，肠胃外地施用第一剂量(例如，肌内、静脉内地；皮下地等)，以在受试者中诱导迅速或其他急性治疗作用，随后是非肠胃外地(例如，肠内地和/或表面地)施用的随后的(例如，第二、第三、第四、第五等)剂量，以在治疗的急性阶段后的延长时间段内提供活性剂的继续的可用性。因此，在一种实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于作为第一剂量肠胃外施用至受试者(即，作为肠胃外剂型)，并且被配制成用于在第一剂量之后非肠胃外施用至受试者(例如，作为肠内剂型和/或表面剂型)。在一种实施方案中，肠胃外施用选自由肌内施用、皮下施用和静脉内施用组成的组。在另外的实施方案中，肠胃外施用是皮下的。
在另一种实施方案中，肠内施用是口服施用。因此，在一种实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于作为第一剂量肠胃外施用至受试者，并且被配制成用于在第一剂量之后口服施用至受试者(例如，作为口服剂型)。
在另一种实施方案中，肠内施用是表面施用。因此，在一种实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于作为第一剂量肠胃外施用至受试者，并且被配制成用于在第一剂量之后表面施用至受试者(例如，作为口服剂型)。在一种实施方案中，表面施用是经皮施用。
在另一种实施方案中，可以合意的是，肠胃外地施用第一剂量(例如，肌内、静脉内地；皮下地等)，以在受试者中诱导迅速或其他急性治疗作用，随后是如本文别处描述的控制释放剂型的随后的(例如，第二、第三、第四、第五等)施用，以在治疗的急性阶段后的延长时间段内提供活性剂的控制释放。因此，在另一种实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于作为第一剂量肠胃外施用至受试者，并且被配制为控制释放剂型以在第一剂量之后向受试者施用。在一种实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
还可以合意的是肠内地(例如，口服地或直肠地)施用第一剂量，随后是表面地(例如，经皮地)施用的随后的(例如，第二、第三、第四、第五等)剂量。因此，在一种实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于作为第一剂量肠内施用至受试者(即，作为肠内剂型；口服的或直肠的)，并且被配制成用于在第一剂量之后表面施用至受试者(例如，作为经皮剂型或经粘膜剂型)。在另一种实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于表面施用，所述表面施用选自由经皮施用和经粘膜施用组成的组。在另外的实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于经皮施用。
在又一种实施方案中，可以合意的是将如本文公开的肽或组合物作为第一剂量肠内地(例如，口服地或直肠地)施用，随后是作为如本文别处描述的控制释放剂型的随后的(例如，第二、第三、第四、第五等)剂量。因此，在一种实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于作为第一剂量肠内地施用，并且被配制成用于作为控制释放剂型施用，其中控制释放剂型被配制成用于在第一剂量后施用。在一种实施方案中，肠内剂量被配制成用于口服施用。在另一种实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
在一种实施方案中，可以合意的是将如本文公开的肽或组合物作为第一剂量表面地(例如，口服地或直肠地)施用，随后是作为如本文别处描述的控制释放剂型的随后的(例如，第二、第三、第四、第五等)剂量。因此，在一种实施方案中，如本文公开的肽和组合物被配制成用于作为第一剂量表面施用，并且被配制成用于作为控制释放剂型施用，其中控制释放剂型被配制成用于在第一表面剂量后施用。在一种实施方案中，表面剂量被配制成用于经皮施用。在另一种实施方案中，控制释放剂型被配制成用于肠胃外施用。
现在将参考以下实施例来描述本发明，实施例说明了本发明的一些优选的方面。然而，应理解本发明的以下描述的特殊性不取代本发明的先前描述的一般性。
实施例
实施例1：病例研究1
受试者是一名50岁的女性患者，其罹患平均每月约一次偏头痛。偏头痛的严重程度被描述为丧失能力，并且需要停止工作。先前偏头痛发作的常用急救药物包括必理痛(Panadol)和进口可待因/咖啡因产品。
剂量：1mg(四个0.25mg胶囊)LAT8881(SEQ ID NO:2)。
主要观察结果：
·在给药时，偏头痛疼痛评分为8(满分10分)，并且恶心评分为7(满分10分)。
·在给药后一小时，偏头痛疼痛评分为7(满分10分)，并且恶心评分为5(满分10分)。
·在给药后4小时，偏头痛疼痛评分为6(满分10分)，并且恶心评分为3(满分10分)。
·接下来的一个月没有报告偏头痛。
实施例2：病例研究2
受试者是一名25岁的女性患者，其罹患频繁的偏头痛，平均每月约两次偏头痛。偏头痛的严重程度被描述为丧失能力，并且需要停止工作和其他日常活动。先前偏头痛发作的常用急救药物包括布洛芬、必理痛和进口可待因/咖啡因产品，受试者报告说这种药物正在失去其效力。
剂量：1mg(两个0.5mg胶囊)LAT8881(SEQ ID NO:2)。
主要观察结果：
·在给药时，偏头痛疼痛评分为8(满分10分)，并且恶心评分为8(满分10分)。
·在给药后一小时，偏头痛疼痛评分为2(满分10分)，并且恶心评分为2(满分10分)。
·在给药后4小时，偏头痛疼痛评分为1(满分10分)，并且恶心评分为1(满分10分)。
·接下来的两个月没有报告偏头痛。
实施例3：病例研究3
受试者是一名年龄在28-30岁之间的女性，其罹患随机(每3-6个月一次)但严重的偏头痛。偏头痛的严重程度通常被描述为丧失能力，并且需要停止工作。医学从业者已经将受试者描述为疼痛的严重程度和聚集性方面的独特患者，导致某些区域非常严重的头痛。
先前偏头痛发作的急救药物包括强效非处方镇痛药和断续使用Topirimate(一种β受体阻断剂；其对偏头痛有效，但对受试者具有显著的认知副作用)。受试者被开处了一组常规的肉毒杆菌注射液，这种注射液在几个月内有效。受试者还报告了，偏头痛已经导致住院治疗6-10天停留，并且有一次，要求用静脉内利多卡因治疗用于疼痛管理。受试者还服用allegron(一种三环抗抑郁药)。
剂量：0.5mg(两个0.25mg胶囊)LAT8881(SEQ ID NO:2)。
主要观察结果：
·在给药时，偏头痛疼痛评分为10(满分10分)，并且恶心评分为0(满分10分)。
·一夜之间，偏头痛疼痛评分为0(满分10分)，并且恶心评分为0(满分10分)。
·接下来的三个月没有报告偏头痛。
实施例4：病例研究4
受试者是一名45岁女性，其罹患偏头痛和枕神经痛。受试者呈现双侧枕神经部位的双侧压痛和双侧头痛(双侧颞侧(bitemporally)和眼后)，都指示偏头痛发作。
剂量：0.4mg的LAT8881(SEQ ID NO:2)，被注射到右枕大神经。
主要观察结果：
·受试者描述了皮肤下有流水的感觉，偏头痛从眼后向两侧消退，并且疼痛缓解从注射部位开始，沿颈部向下，并且然后向两侧运行。
·十分钟内，受试者报告无疼痛，枕神经两侧均无压痛。受试者还报告了精神清晰和脑模糊消失。
以上实施例表明，LAT8881(SEQ ID NO:2)能够治疗偏头痛并减轻与偏头痛相关的疼痛和恶心。
实施例5：病例研究5
本研究的主要目的是在基于11分数值评定量表(NRS)通过头痛严重程度进行评价时，评价口服LAT8881与安慰剂相比对偏头痛头痛的作用。
这项研究的次要目的包括：
a)在通过基于11分Likert量表的症状变化进行评价时，评价口服LAT8881与安慰剂相比对偏头痛相关症状的作用；
b)研究在给药后任何时间点至8小时时，在不使用急救药物的情况下，用口服LAT8881治疗后与安慰剂相比，受试者实现“无头痛疼痛”的百分比；并且
c)评价患有偏头痛疼痛受试者中单剂量口服LAT8881的安全性和耐受性。
这是一项随机、安慰剂对照、双盲、交叉、IIa期概念验证研究，以研究口服LAT8881(SEQ ID NO:2)在有或没有先兆的急性偏头痛头痛中的疗效和安全性。
在筛选期期间，受试者记日记以记录头痛的发作和持续时间，包括4-5周时间段内的疼痛和症状评分以及伴随药物治疗。有生育潜力的女性受试者还记录月经周期。受试者还提名了他们最麻烦的症状。
进入研究的受试者被随机分至接收IMP(LAT8881；60mg或安慰剂)，在中度至严重强度[数值评定量表(NRS)≥4]偏头痛头痛发作时(疼痛发作后一小时内)服用。建议受试者在用LAT8881给药后至少2小时内不要服用急救药物。给予受试者一剂IMP(2粒胶囊)治疗一次偏头痛头痛。
要求受试者完成日记，以记录月经周期(月经期女性)、偏头痛和非偏头痛头痛的发作和性质、IMP给药时和给药后不同时间点的疼痛评分、相关症状和急救药物。监测不良事件。
治疗一次偏头痛头痛(或最多28天)后，要求受试者返回诊所进行重新评价，并且转入第二次治疗。在第二治疗时间段，要求受试者以与治疗时间段1相同的方式服用IMP。
随访(研究结束)就诊在第二治疗时间段治疗一次偏头痛头痛后7天内进行，或在随机分组后最多8周内进行。
要求受试者完成日记，以记录月经周期(月经期女性)、偏头痛和非偏头痛头痛的发作和性质、IMP给药时和给药后不同时间点的疼痛评分、相关症状和急救药物。监测不良事件。
样本(Sample)大小调整
20名受试者被指定完成研究，定义为在每个治疗时间段服用一剂IMP并参加随访(研究结束)就诊。
假设多达20％的受试者不会在每个治疗时间段治疗一次偏头痛头痛或会退出研究，则有26名受试者被指定招募到研究中。
在退出率或未完成率高于预期的情况下，将招募另外的受试者以确保20名受试者完成研究。
随机分组和盲法
计算机生成的随机时间表和治疗分配由非盲的统计学家在研究开始前准备。每位受试者将接收的治疗顺序不会向研究者、研究现场人员、受试者或主办方人员披露。
如果出于紧急揭盲的目的所要求的，研究者将可获得随机编码。
纳入/排除标准
A.纳入标准：
受试者必须已经符合以下标准才能被招募到研究中：
1.在同意时年龄在18至75岁的男性或女性。
2.至少12个月前诊断为偶发性偏头痛头痛，有或没有ICHD-3-β定义的先兆。
3.50岁前偏头痛头痛发作。
4.先前12个月内每月有2-8次偏头痛头痛发作的病史；≥75％的发作在2小时内发展为中度或严重疼痛(即，快速升级)。
5.偏头痛头痛发作之间平均最低48小时。
6.筛选前3个月内≤14天/月的急性头痛药物。
7.愿意并能够遵守所有研究程序，包括完成头痛日记和偏头痛头痛当天的偏头痛日记。
8.女性受试者必须：
a)无生育(non-child-bearing)潜力[手术绝育或绝经后(12个月内无月经，无其他医学原因)]；或者
b)从筛选到最后一次IMP施用后至少28天，没有怀孕、母乳喂养或计划怀孕且愿意遵守研究的医学上可接受的避孕要求。
9.从筛选一直到其最后一次IMP施用后28天，有生育潜力的女性伴侣的男性受试者必须使用充分且高效的避孕方法。
10.受试者必须有足够的英语能力来理解研究的目的和风险，并且提供书面的知情同意书。
B.排除标准：
符合以下任何标准的受试者将被排除在研究之外：
1.不能够区分偏头痛与其他原发性头痛状况。
2.平均每月15天或更多天头痛(偏头痛或非偏头痛)或多于25％的头痛史发生在醒来时(醒来头痛)。
3.先兆史持续多于60分钟。
4.多于25％的偏头痛头痛在偏头痛头痛发作后2小时内有呕吐史。
5.药物过度使用性头痛，定义为：
a.在筛选前的90天期间，使用阿片类、曲坦类或麦角生物碱或这些药物的任何组合用于治疗头痛每月10天或更多天；或者
b.在筛选前的90天期间，非甾体抗炎药(NSAID)或简单镇痛药用于治疗头痛每月多于14天。
6.最近(3年)有频繁或慢性偏瘫/基底性偏头痛、紧张性头痛、视网膜性偏头痛、根据ICHD分类的眼肌麻痹性偏头痛或治疗耐受的非典型偏头痛的病史。
7.筛选后6个月内因偏头痛状态或药物过度使用性头痛入院住院。
8.研究者或主办方认为可能危及受试者安全性或研究结果有效性的当前临床显著系统性疾病或神经病学或精神病学状况。
9.脑血管疾病，包括但不限于中风史或最近(3年)短暂性脑缺血发作(TIA)。
10.筛选后6周内或研究时间段期间计划的大手术
11.如由研究者或主办方的医学监测器对血液学、生物化学、生命体征、体格检查或12导联心电图(ECG)进行评价的临床显著异常。
12.筛选时5年内的恶性肿瘤，不要求治疗或处于用激素疗法的稳定(>6个月)治疗的原位上皮细胞癌、非黑素瘤皮肤癌和前列腺癌除外。
13.过去2年内有酗酒、非法药物使用或违禁药物使用史。
14.在筛选前或研究期间计划的指定时间内使用禁用药物或治疗。
15.在60天或5个半衰期(以较长者为准)内参与另一项临床试验或施用任何研究产品或试验产品。
16.对LAT8881、药物产品制剂中的赋形剂或类似化学或药理学类别的药物有显著超敏反应史。
17.可能显著改变药物吸收、分布、代谢或排泄的外科或医学状况。
18.主办方的员工或与本研究直接相关的研究现场人员，无论是亲生的还是合法收养的，或其直系亲属，定义为配偶、父母、兄弟姐妹或子女。
治疗分配
进入研究的受试者被随机分至接收IMP(LAT8881；60mg或安慰剂；口服)，以在中度至严重强度偏头痛头痛发作时(疼痛发作后一小时内)服用。
治疗一次偏头痛头痛(或最多28天)后，要求受试者返回诊所进行重新评价，并且转入第二次治疗。
主要疗效终点
主要疗效终点包括从给药时至给药后0.5小时、1.0小时、1.5小时、2小时、4小时、8小时和24小时，使用11分NRS(0＝无，10＝可想象的最严重)的偏头痛头痛疼痛评分的变化。疼痛被记录在受试者的日记中，并且预期反映受试者在记录时的疼痛。
次要疗效终点
次要疗效终点包括：
a)偏头痛相关的恶心、畏光和声音恐惧的症状的变化。症状基于11分Likert量表来评价，其中0＝无症状，并且10为给药时和给药后0.5小时、1.0小时、1.5小时、2小时、4小时、8小时和24小时的严重症状；
b)每个受试者最麻烦的症状(可能包括恶心、畏光和声音恐惧、认知障碍、头晕和功能失能)的变化。症状基于11分Likert量表来评价，其中0＝无症状，并且10为给药时和给药后0.5小时、1.0小时、1.5小时、2小时、4小时、8小时和24小时的严重症状；并且
c)给药后0.5小时、1.0小时、1.5小时、2小时、4小时和8小时时实现“无头痛疼痛”的受试者百分比。
响应者比例示于表2中。
结果
21名受试者被招募入研究。其中，3名受试者在完成前退出研究，1名受试者在一次治疗时不依从，1名受试者仅接收一次用LAT8881治疗，并且另1名受试者仅接收一次用安慰剂治疗。
进行事后分析，以评价IMP给药后每个时间点时的响应者比例。定义了两种响应者分类：NRS评分从基线至少30％的变化，并且在给药后时间点时小于或等于3的NRS评分。在揭盲后，发现一名受试者在时间段1已经记录了2的给药前NRS评分，这是主要的方案偏差，因为指示是在中度至严重强度偏头痛头痛发作后一小时内服用IMP(NRS>＝4)。该受试者该时间段的数据被排除在外。每个治疗的响应者比例以及LAT8881与安慰剂在每个时间点时的差异(95％置信区间)提供于下表2中(P1＝时间段1；P2＝时间段2；Photo＝畏光；Phono＝声音恐惧)。图1-图4示出了完成研究并且接收安慰剂或LAT8881(SEQ ID NO:2，60mg/剂量，口服)治疗的受试者的NSR疼痛评分的选择的实例。
Figure BDA0003483152670000611
在完成研究的15名受试者中，进行了以下观察：
a)对于接收用LAT8881治疗的受试者，9名受试者在2小时时显示出获益[中值3，范围1-10]，5名受试者稍差[中值增加2，范围1-2]，而1名受试者没有变化。相反，对于接收安慰剂的受试者，8名受试者在2小时时显示出益处[中位数2，范围1-4]，4名受试者更差[中位数4.5，范围1-6]，而3名受试者没有变化；
b)在接收治疗2小时后疼痛已经降低至3或更少的受试者中，4名受试者接收LAT8881，而仅1名受试者接收安慰剂；
c)在偏头痛发生时正在月经期的受试者中，接收LAT8881的2人中有2人受益，平均评分降低6分，范围为10至2分，而在月经期时接收安慰剂的3名受试者中，仅1人受益，1人没有变化，而第3人更差。这些重要的益处得到了以下事实的支持，即在每次治疗时，其中一名受试者正在月经期。LAT8881导致降低2的益处，而安慰剂导致增加3。
这些观察结果列于表3中。
Figure BDA0003483152670000631
Figure BDA0003483152670000641
。

Claims (48)

1.一种治疗受试者的偏头痛的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)或者R2不存在。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽选自由YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)、LRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:3)、CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)和CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)组成的组。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述肽是YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述肽是CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述肽是CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的偏头痛中使用：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)或者R2不存在。
8.根据权利要求7所述的用于使用的组合物，其中所述肽选自由YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)、LRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:3)、CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)和CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)组成的组。
9.根据权利要求8所述的用于使用的组合物，其中所述肽是YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ IDNO:2)。
10.根据权利要求8所述的用于使用的组合物，其中所述肽是CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)。
11.根据权利要求8所述的用于使用的组合物，其中所述肽是CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的用于使用的组合物，其中所述受试者是人类。
13.式(I)的肽或其药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的偏头痛的药物中的用途：
R1-CRSVEGSCG-R2(I)(SEQ ID NO:1)
其中
R1选自由YLRIVQ、LRIVQ、RIVQ、IVQ、VQ和Q组成的组，或者R1不存在；并且
R2是F(苯丙氨酸)或者R2不存在。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述肽选自由YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)、LRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:3)、CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)和CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)组成的组。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述肽是YLRIVQCRSVEGSCGF(SEQ ID NO:2)。
16.根据权利要求14所述的用途，其中所述肽是CRSVEGSCG(SEQ ID NO:4)。
17.根据权利要求14所述的用途，其中所述肽是CRSVEGSCGF(SEQ ID NO:5)。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的用途，其中所述受试者是人类。
19.一种治疗受试者的偏头痛的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(II)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述肽选自由YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)、LRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:8)、CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)和CRRFVESSCA(SEQ IDNO:10)组成的组。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述肽是YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述肽是CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述肽是CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)。
24.根据权利要求19至23中任一项所述的方法，其中所述受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(II)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的偏头痛中使用：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。
26.根据权利要求25所述的用于使用的组合物，其中所述肽选自由YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)、LRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:8)、CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)和CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)组成的组。
27.根据权利要求26所述的用于使用的组合物，其中所述肽是YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQID NO:7)。
28.根据权利要求26所述的用于使用的组合物，其中所述肽是CRRFVESSCAF(SEQ IDNO:9)。
29.根据权利要求26所述的用于使用的组合物，其中所述肽是CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)。
30.根据权利要求19至29中任一项所述的用于使用的组合物，其中所述受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。
31.式(II)的肽或其药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的偏头痛的药物中的用途：
R1-CRRFVESSC-R2(II)(SEQ ID NO:6)
其中
R1选自由YLRVMK、LRVMK、RVMK、VMK、MK和K组成的组，或者R1不存在；并且
R2选自由A(丙氨酸)和AF(丙氨酸-苯丙氨酸)组成的组，或者R2不存在。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述肽选自由YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)、LRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:8)、CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)和CRRFVESSCA(SEQ IDNO:10)组成的组。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述肽是YLRVMKCRRFVESSCAF(SEQ ID NO:7)。
34.根据权利要求32所述的用途，其中所述肽是CRRFVESSCAF(SEQ ID NO:9)。
35.根据权利要求32所述的用途，其中所述肽是CRRFVESSCA(SEQ ID NO:10)。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的用途，其中所述受试者选自由猫科动物、犬科动物和马科动物组成的组。
37.一种治疗受试者的偏头痛的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(III)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S、
HS(SEQ ID NO:12)、
GHS(SEQ ID NO:13)、
PGHS(SEQ ID NO:14)、
APGHS(SEQ ID NO:15)、
EAPGHS(SEQ ID NO:16)、
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)、
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)、
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)、
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S、
SS(SEQ ID NO:22)、
SSK(SEQ ID NO:23)、
SSKF(SEQ ID NO:24)、
SSKFS(SEQ ID NO:25)、
SSKFSW(SEQ ID NO:26)、
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)、
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)、
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)、
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)、
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)、
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)、
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)、
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述式(III)的肽具有选自由以下组成的组的氨基酸序列：
SCRSRPVESSC(SEQ ID NO:36)；
CRSRPVESSC(SEQ ID NO:37)；
CRSRPVESSCS(SEQ ID NO:38)；和
SCRSRPVESSCS(SEQ ID NO:39)。
39.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(III)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的偏头痛中使用：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S、
HS(SEQ ID NO:12)、
GHS(SEQ ID NO:13)、
PGHS(SEQ ID NO:14)、
APGHS(SEQ ID NO:15)、
EAPGHS(SEQ ID NO:16)、
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)、
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)、
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)、
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S、
SS(SEQ ID NO:22)、
SSK(SEQ ID NO:23)、
SSKF(SEQ ID NO:24)、
SSKFS(SEQ ID NO:25)、
SSKFSW(SEQ ID NO:26)、
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)、
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)、
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)、
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)、
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)、
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)、
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)、
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在。
40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述式(III)的肽具有选自由以下组成的组的氨基酸序列：
SCRSRPVESSC(SEQ ID NO:36)；
CRSRPVESSC(SEQ ID NO:37)；
CRSRPVESSCS(SEQ ID NO:38)；和
SCRSRPVESSCS(SEQ ID NO:39)。
41.式(III)的肽或其药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的偏头痛的药物中的用途：
R1-C-R-X1-X2-P-X3-X4-X5-X6-C-R2(III)(SEQ ID NO:11)
其中
X1、X3、X5和X6是选自由丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸残基；
X2是精氨酸或赖氨酸；
X4是谷氨酸或天冬氨酸；
R1选自由以下组成的组：
S、
HS(SEQ ID NO:12)、
GHS(SEQ ID NO:13)、
PGHS(SEQ ID NO:14)、
APGHS(SEQ ID NO:15)、
EAPGHS(SEQ ID NO:16)、
SEAPGHS(SEQ ID NO:17)、
SSEAPGHS(SEQ ID NO:18)、
PSSEAPGHS(SEQ ID NO:19)、
DPSSEAPGHS(SEQ ID NO:20)和
IDPSSEAPGHS(SEQ ID NO:21)，
或者R1不存在；并且
R2选自由以下组成的组：
S、
SS(SEQ ID NO:22)、
SSK(SEQ ID NO:23)、
SSKF(SEQ ID NO:24)、
SSKFS(SEQ ID NO:25)、
SSKFSW(SEQ ID NO:26)、
SSKFSWD(SEQ ID NO:27)、
SSKFSWDE(SEQ ID NO:28)、
SSKFSWDEY(SEQ ID NO:29)、
SSKFSWDEYE(SEQ ID NO:30)、
SSKFSWDEYEQ(SEQ ID NO:31)、
SSKFSWDEYEQY(SEQ ID NO:32)、
SSKFSWDEYEQYK(SEQ ID NO:33)、
SSKFSWDEYEQYKK(SEQ ID NO:34)和
SSKFSWDEYEQYKKE(SEQ ID NO:35)，
或者R2不存在。
42.根据权利要求41所述的用途，其中所述式(III)的肽具有选自由以下组成的组的氨基酸序列：
SCRSRPVESSC(SEQ ID NO:36)；
CRSRPVESSC(SEQ ID NO:37)；
CRSRPVESSCS(SEQ ID NO:38)；和
SCRSRPVESSCS(SEQ ID NO:39)。
43.一种治疗受试者的偏头痛的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用式(IV)的肽或其药学上可接受的盐：
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述式(IV)的肽选自由CRIIHNNNC(SEQ ID NO:41)、CRIIHNNNCG(SEQ ID NO:42)、CRIVYDSNC(SEQ ID NO:43)和CRIVYDSNCG(SEQ ID NO:44)组成的组。
45.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(IV)的肽或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的偏头痛中使用：
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在。
46.根据权利要求45所述的组合物，其中所述式(IV)的肽选自由CRIIHNNNC(SEQ IDNO:41)、CRIIHNNNCG(SEQ ID NO:42)、CRIVYDSNC(SEQ ID NO:43)和CRIVYDSNCG(SEQ IDNO:44)组成的组。
47.式(IV)的肽或其药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的偏头痛的药物中的用途：
R1-C-R-I-X1-X2-X3-X4-N-C-R2(IV)(SEQ ID NO:40)
其中
X1是选自异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)的氨基酸残基；
X2是选自组氨酸(H)和酪氨酸(Y)的氨基酸残基；
X3是选自天冬氨酸(D)和天冬酰胺(N)的氨基酸残基；
X4是选自天冬酰胺(N)和丝氨酸(S)的氨基酸残基；
R1选自由YLKLLK、LKLLK、KLLK、LLK、LL、K组成的组，或者R1不存在；并且
R2是G(甘氨酸)，或者R2不存在。
48.根据权利要求47所述的用途，其中所述式(IV)的肽选自由CRIIHNNNC(SEQ ID NO:41)、CRIIHNNNCG(SEQ ID NO:42)、CRIVYDSNC(SEQ ID NO:43)和CRIVYDSNCG(SEQ ID NO:44)组成的组。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111936508A (zh) * 2018-03-29 2020-11-13 横向知识产权私人有限公司 环肽及其用途
CN114222582A (zh) * 2019-07-09 2022-03-22 横向知识产权私人有限公司 肽及其用途

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023508446A (ja) * 2019-12-27 2023-03-02 ラテラル、アイピー、プロプライエタリー、リミテッド 環状ペプチド受容体ランチオニンシンテターゼｃ様タンパク質（ｌａｎｃｌ）及びその使用
EP4346867A1 (en) * 2021-05-07 2024-04-10 Lateral Pharma Pty Ltd Compositions for treating inflammatory airway disease and uses thereof

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6335319B1 (en) * 1994-11-15 2002-01-01 Metabolic Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity
US20050197286A1 (en) * 2002-05-03 2005-09-08 Wittert Gary A. Method for control of depression using c terminal growth hormone (gh) fragment
WO2010099522A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. Enhanced migraine treatments based on ghrelin mimetics
CN102711773A (zh) * 2007-05-30 2012-10-03 奥克兰联合服务有限公司 生长激素和相关激素的抑制剂,和其使用方法
CN103987402A (zh) * 2011-12-09 2014-08-13 麦特保利药业有限公司 生长激素片段的用途
CN106470707A (zh) * 2014-05-07 2017-03-01 应用分子运输有限责任公司 用于口服递送生物活性货物的cholix毒素衍生的融合分子
CN112218650A (zh) * 2018-01-15 2021-01-12 单侧Ip私人有限公司 肽及其用途

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6335319B1 (en) * 1994-11-15 2002-01-01 Metabolic Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity
US20050197286A1 (en) * 2002-05-03 2005-09-08 Wittert Gary A. Method for control of depression using c terminal growth hormone (gh) fragment
CN102711773A (zh) * 2007-05-30 2012-10-03 奥克兰联合服务有限公司 生长激素和相关激素的抑制剂,和其使用方法
WO2010099522A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. Enhanced migraine treatments based on ghrelin mimetics
CN103987402A (zh) * 2011-12-09 2014-08-13 麦特保利药业有限公司 生长激素片段的用途
CN106470707A (zh) * 2014-05-07 2017-03-01 应用分子运输有限责任公司 用于口服递送生物活性货物的cholix毒素衍生的融合分子
CN112218650A (zh) * 2018-01-15 2021-01-12 单侧Ip私人有限公司 肽及其用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOHATHAN S. DIXON等: "ON THE NATURE OF THE COOH-TERMINAL AMINO ACID SEQUENCE OF HUMAN PITUITARY GROWTH HORMONE (HGH)", ANNALS NY ACAD SCI, vol. 148, no. 2, 31 December 1968 (1968-12-31), pages 308 *
LOUISE OLIVER等: "Amino Acid Sequences around the Cystine Residues in Horse Growth Hormone", BIOCHEM. J., vol. 109, no. 19, 31 December 1968 (1968-12-31), pages 19 - 24 *
郭承东: "AOD9604有助于减轻体重", 国外药讯, no. 3, 31 December 2005 (2005-12-31), pages 29 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111936508A (zh) * 2018-03-29 2020-11-13 横向知识产权私人有限公司 环肽及其用途
CN114222582A (zh) * 2019-07-09 2022-03-22 横向知识产权私人有限公司 肽及其用途

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