TWI457331B - 以飢餓激素仿劑為主之增強的偏頭痛治療 - Google Patents

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Description

以飢餓激素仿劑為主之增強的偏頭痛治療 [相關申請案]
本申請案依35 U.S.C §119主張2009年2月27日所申請之U.S.S.N.61/156,129號之優先權。
本發明係有關增強偏頭痛藥物之吸收或治療偏頭痛或其併發症或症狀之方法。
偏頭痛人口廣泛且對個人的健康及生活品質造成顯著影響。單在美國，報導說在去年度有18%女性及6%男性曾有至少一次偏頭痛事件(Silberstein,“Migraine”Lancet 2004；363：381-391)。偏頭痛也會由於醫療花費及工作生產力的下降或喪失而衝擊經濟。偏頭痛一般給年輕成人(主要的勞動力族群)帶來痛苦。偏頭痛之不可預料或周期性的本質會導致暫時損失工作生產力或長期喪失工作能力，更不用說會干擾個人的正常活動。
偏頭痛一般導致以中度至強烈頭部疼痛為特徵之血管性頭痛之特定類型，當未經治療時，通常被患者描述為脈動痛或抽痛，且持續4至72小時。偏頭痛之疼痛通常局限於頭部的一側(亦即單側的)，然而該疼痛也可能出現在頭部的兩側(亦即雙側的)。偏頭痛之頭痛亦伴隨至少一種或多種症狀，包含對刺激(例如光及聲音)極度敏感、胃腸不適，及視覺障礙或先兆(aura)。
因為導致偏頭痛之事件仍未被充分了解，因此預防及觸發之避免刺激物質典型對控制偏頭痛無效。更典型地偏頭痛患者依賴症狀的控制或不完全的治療來緩解個人的頭痛。儘管偏頭痛治療持續發展，但大多數現存的治療作用緩慢，效力有限或產生不欲的副作用。
舒馬曲普坦(sumatriptan)及其他曲普坦(triptan)分子係為抗偏頭痛發作之照護的主要標準。舒馬曲普坦係血清素(5-HT1B/1D )受體促效劑，其係能引起腦血管收縮。舒馬曲普坦在美國及在全世界為用於治療對具有或不具有先兆之急性偏頭痛之頭痛的成人之廣用處方。舒馬曲普坦琥珀酸鹽市售為之錠劑、鼻液劑及可注射的劑型。
Doenicke et al.,Lancet,1988,Vol.1,1309-11；及Feniuk & Humphrey,Drug Development Research,1992,26,235-40。作用為5-HT1B/1D 受體促效劑之其他市售曲普坦包含利扎曲普坦(rizatriptan)、依來曲普坦(eletriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、那拉曲普坦(naratriptan)、阿莫曲普坦(almotriptan)、以及夫羅曲普坦(frovatriptan)。
已報導曲普坦受苦於一些缺點包含偏頭痛之復發。特別是，已觀察到經舒馬曲普坦治療患者之偏頭痛在初期治療的8或24小時內通常又復發偏頭痛。為克服此問題，Plachetka等人在第6,060,499號美國專利已提出組合使用舒馬曲普坦與長時間作用NSAID，例如那普洛辛鈉(naproxen sodium)。根據Plachetka之專利，將長時間作用NSAID加至5-HT促效劑係延長有效之抗偏頭痛作用之時期且防止頭痛復發的發生(或“反彈性偏頭痛”)，不管起因為何。亦參見Smith等人之HEADACHE 2005; 45:983-91;以及Simitchieva等人之第6,384,034號美國專利(提出組合舒馬曲普坦或利扎曲普坦以及選擇性COX-2抑制劑，例如羅非考昔(rofecoxib)或塞來昔布(celecoxib))。
曲普坦亦受苦於慢速藥物動力學概況，從而延遲治療的效果。在健康成人，平均需在投予舒馬曲普坦後2.0小時才能在血漿中達到它的最大濃度。在偏頭痛發作期間，吸收更慢，且直至投予後2.5小時仍無法達到最大血液濃度。參見錠劑之處方資訊。研究人員已提出該吸收時間的增加係因為胃腸道變慢所致，但是仍未發現基於胃腸運動性之延緩的治療性介入方法。參見De Ponti et al.,FUNCT NEURIL,2000;15 Suppl 3:43-9。
為克服此延緩行為，Maichle等人(WO 2007/127207)已提出組合使用曲普坦與待克菲(diclofenac)，係呈在胃腸(GI)道加速待克菲吸收之特定配方劑型。上述組合聲稱在曲普坦見效之前係透過待克菲在短如15分鐘提供快速緩解。雖然該劑型有某些利用性，它仍是不能解決曲普坦吸收的問題曲普坦所能達到之治療效果被延遲的問題。
因而，本發明之一目的係改善經口服投予之曲普坦及其他偏頭痛藥物之吸收速率。另一目的係在偏頭痛發作期間改善經口服投予之曲普坦及其他偏頭痛藥物之吸收速率。
又一目的係治療與偏頭痛有關之症狀，係使用組合藥劑療法(combined drug regimen)以提供比單獨使用曲普坦或其他偏頭痛藥物所達到者更好之緩解。
因此，另一目的係提供組合藥劑療法，係比單獨使用曲普坦或其他偏頭痛藥物較快速地治療一種或多種通常與偏頭痛有關之症狀，其中該症狀係選自噁心、畏光症、懼音症、疼痛以及反彈性頭痛。
在另一具體實施例中，該組合藥劑療法係比單獨使用曲普坦或其他偏頭痛藥物較優地治療一種或多種通常與偏頭痛有關之症狀，其中該症狀係選自噁心、畏光症、懼音症、疼痛以及反彈性頭痛。
本發明係關於一種治療具有偏頭痛個體之方法，或預防有偏頭痛病史或處於發展偏頭痛風險之個體的偏頭痛之方法，該方法係藉由共同投予本發明之飢餓激素仿劑以及偏頭痛藥劑，因而增強該偏頭痛藥劑之吸收及/或治療效果的速度。因此，在一具體實施例中，本發明提供一種增強第二分子之吸收速度(或治療效果速度)之方法，該第二分子係選自血清素5-HT1B/1D 受體促效劑、色胺衍生物、麥角靈衍生物、非類固醇抗發炎藥劑及止痛劑，該方法包括對具有偏頭痛之個體投予有效量之飢餓激素仿劑及該第二分子。
在另一具體實施例中，本發明提供一種治療具有偏頭痛之個體之方法，該方法包括對該個體投予有效量之飢餓激素仿劑以及選自血清素5-HT1B /1D 受體促效劑、色胺衍生物、麥角靈衍生物、非類固醇抗發炎藥劑及止痛劑之第二分子。
在又一具體實施例中，本發明關於患有偏頭痛之併發症或症狀之病患之治療及改善之吸收及/或有效性之速度。因此，在又一具體實施例中，本發明提供一種治療一種或多種偏頭痛之併發症或症狀之方法，及/或增強患有該併發症或症狀之病患之吸收或治療效果速度之方法，其中，該併發症或症狀係選自胃滯留、噁心、嘔吐、畏光症及懼音症，該方法包括對患有一種或多種該併發症或症狀之個體投予有效量之本發明之飢餓激素仿劑以及選自血清素5-HT1B/1D 受體促效劑、色胺衍生物、麥角靈衍生物、非類固醇抗發炎藥劑及止痛劑之第二分子。
本發明復關於一種治療由偏頭痛所致之胃腸不適及其他病狀。胃腸不適包含一種或多種胃滯留、嘔吐症(emesis)、噁心或嘔吐之症狀。該方法包含對其需要個體投予治療有效量之本發明之飢餓激素仿劑以及至少一種額外的治療劑，例如血清素5-HT1B/1D 受體促效劑、色胺衍生物、麥角靈衍生物、非類固醇抗發炎藥劑、止痛劑或其任何組合。
本發明復提供用於治療偏頭痛之醫藥組成物，包括本發明之飢餓激素仿劑以及血清素5-HT1B/1D 受體促效劑、色胺衍生物、麥角靈衍生物、非類固醇抗發炎藥劑、止痛劑或其任何組合之至少一者。
本發明之前述及其他目的、特徵及優點將藉由後文之本發明較佳具體實施例更具體解說而可輕易地瞭解。
 (發明之詳細說明)
本發明可參考下文中本發明較佳具體實施例及其中所包括之實施例之詳細描述而更進一步了解。
定義
至於本說明書及下文申請專利範圍中所用單數型“一(a)”、“一個(an)”與“該(the)”係包括複數型，除非本文中另有說明。例如，術語醫藥賦形劑可意指一種或多種供用於目前已揭露的配方及方法之醫藥賦形劑。
當給定藥劑及其鹽之劑量時，咸瞭解所計算的劑量係基於該基礎藥劑之分子量，且不包括該鹽部分之重，除非在本文有說明與之相反。因此，在阿拉莫林鹽酸鹽(aramorelin hydrochloride)中之鹽酸鹽部分的重量將被排除於計算外。
當分開地以範圍之下限值與範圍之上限值指明一段範圍時，咸瞭解該範圍可由數學上可能之任一下限變數與任一上限變數之選擇性組合來界定。
當本文中使用術語“約(about)”時，將彌補製藥業中所容許及製藥產物中所固有之變異值，例如，因製造變異及時間所誘發之產物降解而造成之產物濃度(strength)差異。該術語容許製藥操作上之任何變異，使得所評析之產物被視為生物等效於所主張之產物濃度。
至於本文中使用“個體”意指例如哺乳動物之動物，包含但不限於，靈長類動物(例如人類)、牛、羊、山羊、馬、豬、狗、貓、兔、天竺鼠、大鼠、小鼠或其他牛科動物、綿羊、馬科動物、犬科動物、貓科動物、囓齒目動物或鼠科種類。在較佳具體實施例中，該哺乳動物係人類。
至於本文中使用“予以治療(treating)”及“治療(treatment)”意指減少、降低、壓制、減弱、縮小、遏止、穩定或排除疾病或異常(disorder)之發展、病程或狀態。在本發明內容中，本發明之方法、醫藥組成物及套組可用於降低或排除個體之偏頭痛或偏頭痛之症狀，例如頭痛、胃腸不適及對刺激之敏感性。
至於本文中使用“予以預防(prevent)”及“預防(prevention)”意指在個體中減少異常的發生或減少罹患異常或其相關症狀之風險。在本發明內容中，本發明之方法及組成物可用於預防個體之偏頭痛或與偏頭痛有關之症狀。該預防可為完全的，例如偏頭痛及/或其症狀全部消失。該預防也可能是部份的，以使偏頭痛發生的可能性較少於未接受本發明預防之個體所發生之偏頭痛。
討論
本發明係關於一種治療具有偏頭痛(例如一般偏頭痛或典型偏頭痛)個體之方法。本發明亦關於一種在有偏頭痛病史或處於發展偏頭痛風險之個體之預防偏頭痛之方法。該方法包含對其需要個體共同投予治療有效量之本發明之飢餓激素仿劑以及治療有效量之至少一種額外治療劑，例如血清素5-HT1B/1D 受體促效劑、色胺衍生物、麥角靈衍生物、非類固醇抗發炎藥劑、止痛劑或其任何組合。該額外治療劑(例如血清素5-HT1B/1D 受體促效劑、色胺衍生物、麥角靈衍生物、非類固醇抗發炎藥劑、或止痛劑)可呈其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而投予。
本發明復關於一種治療由偏頭痛所致之胃腸不適及其他病狀。該胃腸不適包含一種或多種胃滯留、嘔吐症、噁心或嘔吐之症狀。該方法包含對其需要個體投予治療有效量之飢餓激素仿劑以及至少一種額外治療劑，例如血清素5-HT1B/1D 受體促效劑、色胺衍生物、麥角靈衍生物、非類固醇抗發炎藥劑、止痛劑或其任何組合。該飢餓激素仿劑及血清素5-HT1B/1D 受體促效劑、色胺衍生物、麥角靈衍生物、非類固醇抗發炎藥劑或止痛劑可呈其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物而投予。
本發明復提供一種用於治療偏頭痛之醫藥組成物，包括本發明之飢餓激素仿劑，以及血清素5-HT1B/1D 受體促效劑、色胺衍生物、麥角靈衍生物、非類固醇抗發炎藥劑、止痛劑或其任何組合之至少一者。該醫藥組成物可進一步包括一種或多種鎮靜劑、血管收縮劑、或咖啡因。雖然較佳係呈單一醫藥組成物來共同投予，但是該飢餓激素仿劑，以及血清素5-HT1B/1D 受體促效劑、色胺衍生物、麥角靈衍生物、非類固醇抗發炎藥劑、止痛劑或其任何組合之至少一者可經獨立地來共同投予。
偏頭痛
至於本文中使用術語“偏頭痛”意指以頭痛、或偏頭痛頭痛及所伴隨症狀為特徵之神經系統異常。然而，術語“偏頭痛”亦可描述涵蓋該等症狀卻沒有頭痛之神經系統異常，例如不頭痛型偏頭痛(headache free migraine)及腹型偏頭痛(abdominal migraine)。頭痛之額外類型意欲包含在本發明之範疇內，且於本文稱為偏頭痛，包含自發性偏頭痛、視覺誘導之偏頭痛、發作間歇周期性偏頭痛(interictal period migraine)、孩童周期性症狀、視網膜偏頭痛及可能型偏頭痛(probable migraine)。
偏頭痛一般導致以中度至強烈頭部疼痛為特徵之血管性頭痛之特定類型，當未經治療時，通常被患者描述為脈動痛或抽痛，且持續4至72小時。偏頭痛之疼痛通常局部於頭部的一側(亦即單側的)，然而該疼痛也可能出現在該頭部的兩側(亦即雙側的)。偏頭痛之頭痛亦伴隨至少一種或多種症狀，包含對刺激(例如光及聲音)極度敏感、胃腸不適(例如噁心及嘔吐)、及視覺障礙或先兆。
偏頭痛的兩種最普遍類型係“一般的偏頭痛”及“典型的偏頭痛”。約有三分之二的偏頭痛患者有一般的偏頭痛經驗。估計約有五分之一至三分之一的偏頭痛患者出現典型的偏頭痛。這兩種偏頭痛類型之間主要差異在於出現神經病理學現象(在典型的偏頭痛之前或伴隨典型的偏頭痛)或“先兆”。先兆可能是視覺、知覺或運動之性質。視覺先兆是最普遍經歷類型，其中個人發生可能看見閃光或鋸齒型線、或可能暫時失去視力。典型的偏頭痛之症狀也可能包含語言障礙(speech difficulty)、手臂或腿無力、臉或手刺痛、及混淆。本發明之方法、醫藥組成物、及套組可用於治療或預防本文所述之偏頭痛的類型或該等偏頭痛的症狀。一些患者能夠預測偏頭痛事件的開始，此乃由於偏頭痛發生前之視覺先兆。前有視覺先兆之偏頭痛的預防係在預計中。
噁心及/或嘔吐也是偏頭痛的普遍症狀。因為噁心及/或嘔吐，不僅胃腸不適造成不舒服而且減弱的胃腸運動也會阻礙口服投予。另外，胃滯留會降低口服投予藥劑的效力，其係由於減慢該藥劑運輸到吸收它們的腸道位置所致。本發明亦關於緩解胃腸不適之症狀或病狀，包括但不限於胃滯留、噁心、嘔吐或其任何組合。
透過本發明之方法亦預期偏頭痛之其他症狀及併發症(例如畏光症及懼音症)之治療的改善。因此，組合藥劑可用於治療多種與偏頭痛有關之症狀及病狀而達到較優於單獨使用兩種藥劑中之任一種之程度。本發明之方法因而可定義為：一種治療一種或多種選自胃滯留、噁心、嘔吐、畏光症或懼音症之偏頭痛之症狀或併發症之方法，該方法包括對其需要病患獨立地或組合式地投予本發明之組合。
胃輕癱相關異常
胃輕癱(gastroparesis)，或胃滯留係一種在沒有機械性腸阻塞狀況下延遲性胃排空之異常。臨床上係透過一組主要為非特定症狀(例如早飽感(early satiety)、脹氣、噁心、厭食、嘔吐、腹痛、及體重減輕來表徵。
當胃輕癱複雜化另一種疾病、異常或病狀之治療時，其漸漸成為問題。胃輕癱引起之困難之一實例係減低經口服投予藥劑的效力。當胃運動減慢時，在腸道中之經口服投予藥劑之吸收率亦減低產生治療這些疾病、異常及病狀之困難。
已知，一些疾病、異常及病狀之個體以呈現有胃輕癱為特性。例如，具有下列者之個體：糖尿病；硬皮症(scleroderma)例如胃的硬皮症；精神異常例如憂鬱症、及飲食異常(厭食、貪食症)；胃食道逆流疾病；萎縮性胃炎；惡性腫瘤；內分泌及代謝異常例如甲狀腺低能症、副甲狀腺低能症及副甲狀腺機能亢進；膽囊異常；膽囊切除術後疾病；肝硬化以及門靜脈高血壓。胃輕癱亦與酒、煙及大麻使用有關。
因此，本發明提供用於治療具有導致胃輕癱之疾病、病狀及異常之個體之方法及組成物。如本文所述，本發明提供飢餓激素仿劑以及用於共同投予這些飢餓激素仿劑之方法，以增強胃的運動力，因而增強該共投投予藥劑之吸收率。
生長激素促泌素/飢餓激素仿劑
如本文所用，本發明之“飢餓激素仿劑”意指促進(誘導或增強)飢餓激素受體(GRLN受體、aka生長激素促泌素受體(GHS-R1a 受體))之至少一種功能特性之物質(例如分子、化合物)。例示性飢餓激素仿劑為飢餓激素促效劑，例如生長激素促泌素。在一具體實施例中，該飢餓激素仿劑化合物或飢餓激素促效劑結合至GHS-R1a 受體或飢餓激素受體(亦即為飢餓激素受體或GHS受體之促效劑)，並誘導生長激素的分泌。可藉由任何適當方法識別出具有GHS受體促效劑活性之化合物(例如GHS受體或飢餓激素之促效劑)及評價其活性。例如，GHS受體促效劑結合至GHS受體之結合親和力可利用受體結合試驗來決定，而生長激素刺激可如第6,919,315號美國專利所述來評估，該專利併入本文作為參考。
飢餓激素受體及GHS受體係表現在下視丘、腦下垂體及胰臟及其他組織中。這些受體在腦下垂體中的活性誘發分泌生長激素。除了誘導分泌生長激素外，進來研究已顯示生長激素促分泌物及飢餓激素仿劑可增加食慾及體重。在典型劑量，亦已知飢餓激素仿劑可誘導IGF-1的分泌。例示性飢餓激素仿劑化合物係描述於第6,303,620號、第6,576,648號、第5,977,178號、第6,566,337號、第6,083,908號、第6,274,584號、第6,919,315號及第5,767,085號美國專利中者，且全部專利的所有內容併入本文作為參考。
例示性飢餓激素仿劑係選自本文所定義之阿拉莫林、伊帕瑞林(ipamorelin)或化合物1141、或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑合物。阿拉莫林化學上係描述為(3R)-1-{(2R)-2-[(2-胺基-2-甲基丙醯基)胺基]-3-(吲哚-3-基)丙醯基}-3-苯甲基-N,N’,N’-三甲基哌啶-3-卡肼(3-piperidinecarboxylic acid,1-(2-methylalanyl-D-tryptophyl)-3-(phenylmethyl)-,trimethylhydrazide,(3R)-或(3R)-1-{(2R)-2-[2-amino-2-methylpropanoyl]amino}-3-(indol-3-yl)propanoyl)-3-benzyl-N,N’,N”-trimethylpiperidine-3-carbohydrazide，且以下列化學結構表示：
化合物1141化學上係描述為(2E)-4-(1-胺基環丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-側氧基乙基]-N-甲基胺甲醯基}-2-(聯苯基-4-基)乙基)-N-甲基醯胺，且以下列化學結構表示：
伊帕瑞林化學上係描述為α-甲基丙胺酸-L-組胺酸-D-β-(2-萘基)-丙胺酸-D-苯基丙胺酸-L-離胺酸醯胺或H-Aib-His-β-(2-萘基)-D-Ala-D-Phe-Lys-NH2 ，且以下列化學結構表示：
血清素5-HT1B/1D 受體促效劑
如本文所用“血清素5-HT1B/1D 受體促效劑”意指活化血清素5-HT1B 及5-HT1D 受體之藥劑。該化合物模擬神經傳遞物質血清素的效力，且在治療偏頭痛及偏頭痛之症狀已顯示為有效的。在未受限任何特別的理論，該促效劑係藉由活化腦血管之血清素5-HT1B 及5-HT1D 受體(造成它們的收縮)且隨後抑制前-發炎神經胜肽釋放以緩解偏頭痛。因為這些藥劑作用在血清素受體，它們對神經末端以及血管亦有效。用於本發明之例示性血清素5-HT1B/1D 受體促效劑包含但不限於曲普坦及一些麥角靈衍生物，例如麥角胺。
色胺衍生物
如本文所用或“色胺衍生物”或“曲普坦”意指衍生自含有吲哚環結構之單胺生物鹼(亦即色胺)，且化學上係與胺基酸色胺酸有關之藥物。已在哺乳動物腦中發現微量色胺，且相信色胺係扮演為神經調節物質或神經傳導物質角色。該色胺衍生物包含生理活化化合物，例如神經傳導物質及迷幻藥。
曲普坦包含但不限於舒馬曲普坦或1-[3-(2-二甲基胺基乙基)-1H-吲哚-5-基]-N-甲基-甲磺酸醯胺；利扎曲普坦或N,N-二甲基-2-[5-(1,2,4-三唑-1-基-甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；那拉曲普坦或N-甲基-2-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-基]-乙磺酸醯胺；佐米曲普坦、或(4S)-4-{[3-(2-二甲基胺基乙基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-1,3-唑啶-2-酮；依來曲普坦、或3-[((2R)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲基]-5-(2-苯基磺醯基乙基)-1H-吲哚；阿莫曲普坦、或N,N-二甲基-2-[5-(吡咯啶-1-基磺醯基甲基)-1H-吲哚-3-基]-乙胺；以及夫羅曲普坦、或6-甲基胺基-6,7,8,9-四氫-5H-咔唑-3-甲醯胺。在未受限於任何特別的理論，該曲普坦的作用貢獻於它們結合至頭部血管之血清素5-HT1B 及5-HT1D 受體(造成它們的收縮)且隨後抑制前-發炎神經胜肽釋放。證據顯示這些藥劑之所以有效乃是因為他們對神經末端以及血管之血清素受體作用。用於本發明之例示性曲普坦包含但不限於舒馬曲普坦、利扎曲普坦、那拉曲普坦、佐米曲普坦、依來曲普坦、阿莫曲普坦及夫羅曲普坦。
舒馬曲普坦之較佳劑量，當經口服投予時，係從約25至約200毫克(mg)之範圍，當非經腸胃(特別是經皮下)投予時，係從約2至約8毫克或4毫克，且當經鼻內投予時，係從約5至20毫克之範圍。另外的劑量範圍，對於依來曲普坦係10至60毫克或20至40毫克；對於利扎曲普坦係2.5至20毫克或5至10毫克；對於佐米曲普坦係1.5至7.5毫克或2.5至5.0毫克；對於那拉曲普坦係0.5至5.0毫克或1.0至2.5毫克；對於阿莫曲普坦係2.5至15.0毫克或6.25至12.5毫克；以及對於夫羅曲普坦係1.0至5.0毫克。
麥角靈衍生物
如本文所用或“麥角靈衍生物”意指衍生自在真菌及植物所發現之麥角靈生物鹼之藥劑。麥角靈衍生物係用於治療偏頭痛(有時組合咖啡因)且臨床上作為供血管收縮目的用之5-HT1 促效劑。麥角靈衍生物在高劑量時具毒性，且某些有迷幻效應(psychedelic effect)或幻覺效應(hallucinogenic effect)，但是在低劑量及/或在麥角靈衍生物經調節而使用時係可用於治療偏頭痛。
麥角靈衍生物包含但不限於麥角酸(lysergic acid)(例如麥角醯胺(ergine)、麥角新鹼、甲麥角新鹼(methylergometrine)、二甲麥角新鹼(methysergide)、及麥角二乙胺(lysergide))；麥角生物鹼(ergopeptine)(例如麥角胺(ergotamine)、麥角克鹼(ergocristine)、麥角柯寧鹼(ergocornine)、麥角克普汀(ergocryptine)、溴麥角隱亭(bromocriptine)、及麥角纈鹼(ergovaline))；棒麥角素(clavine)(例如類棒麥角素(argoclavine)、野麥鹼(elymoclavine)、及麥角醇(lysergol))；培高利特(pergolide)；以及麥角乙脲(lisuride)。適用於本發明之例示性麥角靈衍生物包含但不限於麥角胺、麥角醯胺、麥角新鹼、甲麥角新鹼、二甲麥角新鹼、麥角二乙胺、麥角克鹼、麥角柯寧鹼、麥角克普汀、溴麥角隱亭、麥角纈鹼、麥角克鹼、角柯寧鹼、麥角克普汀、溴麥角隱亭、麥角纈鹼、類棒麥角素、野麥鹼、麥角醇、培高利特以及麥角乙脲。
非類固醇抗發炎藥劑及止痛劑
如本文所用“止痛劑”意指用作緩解疼痛之各式組群藥劑之任何成員。止痛劑以多種方式作用在周邊神經系統或中央神經系統。該止痛劑包含乙醯胺苯酚(acetaminophen)、非類固醇抗發炎藥劑(NSAID)例如水楊酸鹽(salicylates)、2-芳基丙酸、及COX-2選擇性抑制劑、麻醉劑例如嗎啡、具有麻醉特性之合成藥劑例如特拉嗎竇(tramadol)、及多種其他者。供與本發明使用之例示性止痛劑包含但不限於乙醯胺苯酚、及非類固醇抗發炎藥劑。乙醯胺苯酚及某些NSAID典型係不貴且不需處方就可購得。
如本文所用“非類固醇抗發炎藥劑”或“NSAID”意指具有止痛、解熱及抗發炎效果(亦即可減少疼痛發燒及發炎)之藥劑。術語“非類固醇”係用於將這些藥劑與具有相似抗發炎作用但亦有其他廣泛作用之類固醇類區別。作為止痛劑，NSAID因為為非麻醉性而不尋常。
NSAID包含但不限於水楊酸鹽(例如阿司匹靈、阿莫西林(amoxiprin)、貝諾酯(benorilate)、水楊酸膽鹼鎂(choline magnesium salicylate)、二氟尼索(diflunisal)、伐斯胺(faislamine)、水楊酸甲酯(methyl salicylate)、柳酸鎂(magnesium salicylate)、及雙水楊酸酯(salicyl salicylate,salsalate))；芳基烷酸(例如待克菲那、醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、溴芬酸(bromfenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indometacin)、萘普酮(nabumetone)、舒林酸(sulindac)、及甲苯啶乙酸(tolmetin))；2-芳基丙酸(profen)(例如伊布洛芬(ibuprofen)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛來克(ketrolac)、洛索洛芬(loxoprofen)、奈普生(naproxen)、歐洒普辛(oxaprozin)、泰普菲酸(tiaprofenic acid)、及舒洛芬(suprofen))；N-芳基鄰胺苯甲酸(芬那酸(fenamic acids))(例如甲芬那酸(mefenamic acid)及甲氯芬那酸(meclofenamic acid))；吡唑啶衍生物(例如苯丁唑酮(phenylbutazone)、阿扎丙酮(azapropazone)、安乃近(metamizole)、羥基保泰松(oxyphenbutazone)及磺吡酮(sulfinpyrazone))；昔康類(oxicams)(例如吡羅昔康(piroxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、美洛昔康(meloxicam)及替諾昔康(tenoxicam))；COX-2選擇性抑制劑(例如塞來昔布(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)及伐地考昔(valdecoxib))；苯磺醯胺(sulphonanilides)(例如尼美舒利(nimesulide))；利克飛龍(licofelone)；以及ω-3脂肪酸。此藥劑群組之常見組成份係阿司匹靈、伊布洛芬、以及奈普生，因為它們不貴且不需處方即市售可得。供本發明使用之例示性NSAID包含但不限於阿司匹靈、伊布洛芬以及奈普生。
如本文所用“治療上有效量”意指足夠引起所欲生理反應之量。本發明中，所欲生理反應係治療或預防偏頭痛。
治療上有效量或劑量將依病患的年齡、性別及體重、以及該病患目前醫療病狀(medical condition)而定。所屬領域技藝者將可依這些及其他因子決定適當劑量以達到所欲生理反應。主要藥物(例如曲普坦)之劑量典型為當獨立投予藥劑時所使用之相同劑量。
飢餓激素仿劑之適合劑量(典型將如主要藥物相同頻率給予)可在從約0.1毫克至約2000毫克、或從1毫克至1000毫克之範圍內。對於阿拉莫林鹽酸鹽(典型為經口服投予)，較佳每日劑量係在10毫克至300毫克、20毫克至200毫克、或25毫克至100毫克之範圍內。對於伊帕瑞林二醋酸鹽(典型為經非腸道投予)，較佳係在0.5毫克至40毫克、1.0毫克至25毫克、或2.0毫克至15毫克之範圍內。
組合投予
飢餓激素仿劑之投予可在以額外治療劑(舉例而言，例如一種或多種治療偏頭痛用之額外試劑，包含本文所揭示者)予以治療之前、之後或同時。如本文所使用“組合投予”或“共同投予”意指在指定時段內投予至少兩種治療劑。共同投予不意味至少兩種治療劑必須以任何特定順序來投予。該治療劑可在幾乎一樣時間獨立地投予，或憑藉著存在於相同醫藥組成物中而同時地投予。
醫藥組成物以及投予模式
可將本發明之飢餓激素仿劑合併入醫藥組成物中。該組成物典型包括飢餓激素仿劑及醫藥上可接受之載劑。如本文所使用文字“醫藥上可接受之載劑”包含與醫藥投予相容之溶劑、分散介質、塗料、抗生物及抗真菌劑、等張及延遲吸收劑等。亦可將輔助活性化合物合併入該組成物中。輔助活性化合物包含但不限於鎮靜劑、血管收縮劑及咖啡因。
醫藥組成物可連同投予說明書被包含在容器、包裝或分配器內。
可將醫藥組成物調配成為與其所欲之投予途徑相容者。投予途徑之實例包含非經腸胃、經口服、經黏膜及經直腸投予。供本發明之方法使用之化合物可經調配成為經任何適當途徑(諸如經口服、非經腸胃，例如經黏膜(諸如舌下、舌、(經)頰)、鼻、(經)皮膚及(經)直腸))投予者。
適合的組成物及劑型包含錠劑、膠囊劑、藥片、丸劑、凝膠藥丸、片劑、分散劑、懸浮劑、溶液、糖漿、粒劑、珠粒、凝膠、粉劑、顆粒狀物、糊劑、菱形錠劑、盤狀物、栓劑、液體噴霧、或乾燥粉劑。
較佳係經口服投予化合物。適合的口服劑型包含，例如藉由習知方法以下列者製得之錠劑、膠囊劑或藥片：醫藥上可接受之賦形劑例如黏結劑(諸如聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(諸如乳糖、微結晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、滑石或氧化矽)；崩散劑(諸如羧甲基鈉澱粉)；或潤濕劑(諸如十二烷基硫酸鈉)。
若有需要，錠劑可使用適當方法予以塗覆，例如藉以提供易於吞嚥或以提供活性物的延緩釋放。口服投予之液體製劑可呈溶液、糖漿或懸浮液之形式。液體製劑(例如溶液、懸浮液及糖漿)亦適用於口服投予，且可藉由習知方法與醫藥上可接受之添加劑例如懸浮劑(諸如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化的食用脂肪)；乳化劑(諸如卵磷脂或阿拉伯樹膠(acacia))；非液狀載體(諸如杏仁油、油性脂或乙基醇)；以及防腐劑(諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯或山梨酸)而製得。
如本文所使用之術語“醫藥上可接受之鹽”意指從醫藥上可接受之非毒性酸類製備成為可經投予之化合物之鹽，該酸包含無機酸、有機酸、其溶劑合物、其水合物或其晶籠化合物(clathrate)。該無機酸之實例為氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、及磷酸。可選用之適當有機酸例如脂肪酸、芳族酸、羧酸以及有機酸之磺酸類，其實例為甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟腦磺酸、檸檬酸、延胡索酸、葡萄糖酸、2-羥乙磺酸、乳酸、蘋果酸、黏液酸、酒石酸、對甲苯磺酸、乙醇酸、葡萄醛酸、丁烯二酸、糠酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸、杏仁酸、恩貝酸(embonic)(撲酸(pamoic aicd))、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(besylate)、硬脂酸、對胺苯磺酸、藻酸、半乳糖醛酸等。
所揭示之飢餓激素仿劑可以任何醫藥上可接受之鹽之形式存在，惟對阿拉莫林而言，較佳者係氫氯酸鹽，而對伊帕瑞林而言，較佳者係二乙酸鹽。主要活性成分(例如曲普坦)亦可以任何醫藥上可接受之鹽之形式存在。同樣地，活性成分可呈它們的水合物例如半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物等以及呈溶劑合物而存在。
實施例
使用舒馬曲普坦琥珀酸鹽(25mg/劑量)進行藥物動力學研究，以評估當同時投予時，經口服投予本發明之飢餓激素仿劑阿拉莫林鹽酸鹽(100mg/劑量以鹽的重量為基礎計)對於經口服投予舒馬曲普坦之生物利用率(bioavailability)之影響。該研究是在22個18至45歲之健康正常男性及女性以公開標示形式的兩周期交叉對照研究。舒馬曲普坦係呈口服錠劑投予；阿拉莫林係呈425 mg口服膠囊劑投予；且所有藥物皆給予200 mL的水。在周期與週期之間個體禁食一夜並經7天洗去期。在用劑前10分鐘以及劑量後15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、1.25小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、3.5小時及4小時取血漿PK樣本。所有樣本係使用經確效之生物含量分析方法(LC-MS-MS)來分析。結果係記錄在下表1及2。
其他具體實施例
於前述說明對本發明所揭示賦予不同之變更及修飾以使本發明更適用於多種用途及情況係屬明顯易知。該具體實施例亦在下列申請專利範圍之範疇內。
於本文中，對變數的任何定義之元素表列之說明包含以任何單一元素或所列元素之組合(次組合)對該變數之定義。本文之具體實施例之詳述包含任何單一具體實施例或將其組合任何其他具體實施例或一部分。
本文所引用之參考文獻，包含專利、專利申請案及公開的專利申請案，其全部內容係併入本文作為參考，無論是否每一者係進一步獨立地併入本文作為參考。

Claims (8)

  1. 一種阿拉莫林或其醫藥上可接受之鹽與選自曲普坦之第二分子用於製備治療具有偏頭痛之個體的醫藥組成物之用途。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該個體中的該第二分子之吸收速度係增加。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該偏頭痛係與以胃滯留、噁心或嘔吐為特徵之胃腸不適有關。
  4. 一種阿拉莫林或其醫藥上可接受之鹽與選自曲普坦之第二分子用於製備治療偏頭痛之併發症或症狀的醫藥組成物之用途，其中，該併發症或症狀係選自胃滯留、噁心、嘔吐、畏光症及懼音症。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之用途，其中，該阿拉莫林或其醫藥上可接受之鹽係以約20至約200毫克之劑量投予。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之方法，其中，該曲普坦係選自下列所組成之群組：舒馬曲普坦、利扎曲普坦、那拉曲普坦、佐米曲普坦、依來曲普坦(eletriptan)、阿莫曲普坦、以及夫羅曲坦。
  7. 一種醫藥組成物，包括阿拉莫林或其醫藥上可接受之鹽與選自曲普坦之第二分子，其中，該阿拉莫林或其醫藥上可接受之鹽以其游離鹼之重量為基礎計，為約20至約200毫克，以及該第二分子為約2至約200毫克。
  8. 一種阿拉莫林或其醫藥上可接受之鹽組合曲普坦用於製備治療具有偏頭痛之個體的藥物之用途。
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