DE60219619T2

DE60219619T2 - Mittel zur behandlung von myelopathie

Info

Publication number: DE60219619T2
Application number: DE60219619T
Authority: DE
Inventors: Takeharu Zentsuji-shi TONAI
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-05-17
Filing date: 2002-05-16
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2022-05-17
Also published as: DE60219619D1; ATE359778T1; EP1393727A4; EP1393727A1; EP1393727B1; JPWO2002092074A1; WO2002092074A1; ES2284867T3; US20050101633A1

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von N-[o-(p-Pivaloyloxybenzolsulfonylamino)benzoyl]glycin-mononatriumsalztetrahydrat zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen aufgrund von Myelopathie.
Hintergrund
Das Rückenmark wird durch den Faktor eines Traumas, beispielsweise einer Durchtrennung oder einer Kompression, die durch einen Verkehrsunfall, Sportunfall und dergleichen verursacht wurden, oder einen anderen Faktor, beispielsweise einen Tumor, subduralen Abszess, extraduralen Abszess, eine Kompression gegenüber einem Hämatom oder dem Wirbelkanal durch Protrusion von Knochen oder Knorpel, eine Destruktion durch Infektion, Läsion durch Stoppen der Blutversorgung, Läsion durch Reperfusion nach Ischämie oder eine Erkrankung, bei der die Nervenfunktion verändert ist, und dergleichen geschädigt. Diese verursachen pathologische Änderungen, die Hämorrhagieschock, Ischämie, Ödem, Leukocyteninfiltration und Neuronentod, Schädigung von Neuronen und Symptome von Spinalschmerzen, Änderung von Reflexen, Schwäche, motorische Lähmung von Gliedmaßen, Atemmuskulaturparalyse, Verlust der Empfindung, Blasenstörungen und dergleichen umfassen. Beispielsweise werden, wenn das Hindernis an der oberen Halswirbelsäule auftritt, Akroparalyse und Atemmuskulaturparalyse verur sacht. Wenn das Hindernis unter der oberen Halswirbelsäule auftritt, können schlaffe Lähmung von Gliedmaßen unter dem betroffenen Bereich, Verschwinden der perzeptorischen und/oder reflektorischen Funktion oder funktionale Anomalität der Blasenentleerung und Darmbewegung auftreten.
Darüber hinaus kann Paraplegie in Verbindung mit einer Wirbelsäulen-Ischämie/Reperfusionsläsion nach einer Operation wegen eines Thorax- oder Bauchaortaaneurysmas, dissezierendem Aneurysmas der Aorta und dergleichen auftreten.
Allgemein wird ein Steroidhormon zur Behandlung von verletztem Rückenmark, das durch den Faktor eines Traumas verursacht wurde, bei Erkrankungen aufgrund von Myelopathie verwendet. Da es jedoch in großen Mengen gegeben wird, besteht das Problem von Nebenwirkungen. Darüber hinaus gibt es im Falle einer Ischämie des Rückenmarks, die eine Operation begleitet, immer noch keine Medizin, mit der eine Rückenmarkschutzwirkung festgestellt wurde.
Interleukin-8 (IL-8) gehört zu einer Familie inflammatorischer Chemokine, die ein C-X-C-Motiv (X steht für eine Aminosäure) gemeinsam haben. Insbesondere ist IL-8 ein Hauptfaktor bei einer akuten Entzündung. Es ist das Cytokin, das für die Aktivierung von Neutrophilen und für die Neutrophilenchemotaxis zu Verletzungsstelle verantwortlich ist. Darüber hinaus wurde klar, dass die vier Faktoren CINC-1 (cytokine-induced neutrophil chemoattractant-1), CINC-2α, CINC-2β, CINC-3, die aus der Ratte gereinigt wurden, starke Chemotaktinaktivität für Neutrophile aufweisen [Biochem. J., 301, 545–550 (1994)]. Auf der Basis der biologischen Aktivität und der Peptidsequenzen wird angenommen, dass diese zwei Faktoren, d.h. humanes IL-8 und Ratten-CINCs, verwandte Relationen sind.
In der letzten Zeit wurde auf diese Faktoren bei einer ZNS-Läsion viel Aufmerksamkeit konzentriert. Beispielsweise gibt es den im folgenden angegebenen Bericht. Eine Reperfusionsläsion nach Hirnischämie bei Ratten verursachte Neutrophilenmigration in das Hirn sowie ein Hirnödem in Verbindung mit der lokalen Produktion von IL-8 [Lab. Invest., 77, 119–125 (1997)]. Eine deutliche Zunahme der CNC-Konzentration wurde im reperfundierten ischämischen Rattenhirn detektiert [Stroke, 26, 318–323 (1995)]. Ferner zeigten diese Forschergruppen, dass Antikörper gegen IL-8 oder Ratten-CNC-1 Hirnödem und Infarktgröße bei einer cerebralen Reperfusionsläsion verringerte [Lab. Invest., 77, 119–125 (1997), Brain Res. 759, 103–111 (1997)].
Diese Ergebnisse zeigen, dass Mitglieder der IL-8-Familie, die wirksame Neutrophilenchemotaktin und -aktivierungsfaktoren darstellen, der Angelpunkt bei einer neutrophilenvermittelten akuten Entzündung nach einer ZNS-Läsion sind.
Andererseits spielt in der Gruppe von lysosomatischen Hydrolasen, die von Neutrophilen freigesetzt werden, Elastase, die zu neutralen Serinproteasen gehört, die lokal in azurophilen Granula existieren, hauptsächlich eine Rolle bei der Zersetzung von Bindegewebe. Insbesondere baut Elastase elastisches Bindegewebe durch Spalten der Vernetzung von Elastin, das direkt die Elastizität von Lungengewebe und dergleichen aufrechterhält, und durch Spaltung des hydrophoben Teils eines Proteins ab und es baut selektiv den Vernetzungsbereich von Kollagen sowie Elastin ab und es wirkt auf Gewebeproteine, wie Proteoglycane und dergleichen. Daher spielt Elastase eine wichtige Rolle beim Stoffwechsel von Bindegewebe. Elastase wird durch den α1-Proteinaseinhibitor (α1-PI) inaktiviert und das Nichtgleichgewicht von Enzym und Inhibitorsystem verursacht die Destruktion des Gewebes.
Darüber hinaus wird berichtet, dass Inhibitoren von Neutrophilenelastase, Eglin C und L 658 758, bei einem Rückenmarkläsionsmodell bei Ratten wirksam sind [Brain Research, 799, 264–269 (1998)].
Offenbarung der Erfindung
Die Bereitstellung eines wirksamen Heilmittels und/oder Präventionsmittels für Erkrankungen aufgrund von Myelopathie ohne Nebenwirkungen wird erwartet und es wird angenommen, dass ein Elastaseinhibitor das Mittel der medizinischen Behandlung und/oder Prävention wird. Jedoch sind natürlich nicht alle bisher bekannten Elastaseinhibitoren bei Myelopathieerkrankungen wirksam. Unter den vorliegenden Bedingungen wurden dies bisher nicht realisiert.
In der obigen Situation führten die Erfinder der vorliegenden Erfindung aufwendige Untersuchungen durch. Infolgedessen ermittelten die Erfinder der vorliegenden Erfindung, dass N-[o-(p-Pivaloyloxybenzolsulfonylamino)benzoyl]glycin-mononatriumsalztetrahydrat bei Erkrankungen aufgrund von Myelopathie wirksam ist, zum ersten Mal und sie gelangten zur vorliegenden Erfindung.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von N-[o-(p-Pivaloyloxybenzolsulfonylamino)benzoyl]glycin-mononatriumsalztetrahydrat zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen aufgrund von Myelopathie.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Erkrankungen aufgrund von Myelopathie sind die Erkrankungen, die durch eine Wirbelsäulenläsion infolge eines Traumas, Tu mors, Abszesses, Hämatoms, einer Kompression durch Protrusion von Knochen oder Knorpel oder dergleichen, einer Destruktion durch eine Infektion, Ischämie, Ischämie-Reperfusion oder Wirbelsäulen-Ischämie/Reperfusionsläsion nach einer Operation wegen Thorax- oder Bauchaortaaneurysma und dergleichen verursacht sind. Konkret bedeuten sie eine Wirbelsäulenläsion, Wirbelsäulen-Ischämie/Reperfusionsläsion oder diese begleitende Störungen des Zentralnervensystems, beispielsweise Spinalschmerzen, Verschwinden der reflektorischen Funktion, Schwäche, motorische Lähmung von Gliedmaßen, Paraplegie, Atemmuskulaturparalyse, Abnahme der sensorischen oder perzeptorischen Funktion und dergleichen.
Die Verbindung der Formel (I) ist in JP 03-20253 ( EP 347 168 ) als Verbindung mit Etastasehemmeigenschaften veröffentlicht und ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung wird ebenfalls beschrieben.
Allgemeine Formel (I):
worin Y für eine Sulfonylgruppe oder Carbonylgruppe steht;
R¹ und R² für

(i) jeweils unabhängig voneinander
(1) ein Wasserstoffatom,
(2) C1-16-Alkyl oder
(3) -X-A(R⁴)_n stehen oder
(ii) R¹, R² und das an R¹ und R² gebundene Stickstoffatom zusammen für einen 5–12-gliedrigen mono- oder biheterocyclischen Ring, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, der mit -COOH substituiert ist, stehen; X für eine Einfachbindung, eine Sulfonylgruppe, C1-4-Alkylen, C1-4-Alkylen, das mit einer -COOH-Gruppe oder Benzyloxycarbonylgruppe substituiert ist, steht; A für einen mono- oder bicarbocyclischen C5-12-Ring oder mono- oder biheterocyclischen 5-12-gliedrigen Ring steht; n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht; R⁴ jeweils unabhängig voneinander für
(1) C1-8-Alkyl,
(2) C1-14-Alkoxy,
(3) Cl-6-Alkylthio,
(4) eine Hydroxygruppe,
(5) ein Halogenatom,
(6) eine Nitrogruppe,
(7) eine Trihalogenmethylgruppe,
(8) -NR⁴¹R⁴², worin R⁴¹ und R⁴² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe stehen,
(9) eine Tetrazolgruppe,
(10) -SO₃H-Gruppe,
(11) eine Hydroxymethylgruppe,
(12) -SO₂NR⁴¹R⁴²,
(13) -Z⁴¹-COOR⁴³, worin Z⁴¹ für eine Einfachbindung, C1-4-Alkylen oder C2-4-Alkenylen steht und R⁴³ für ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl- oder Benzylgruppe steht,
(14) -CONR⁴¹R⁴²m
(15) -COO-Z⁴²-COOR⁴³, worin Z⁴² für C1-4-Alkylen steht und R⁴³ für ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl- oder Benzylgruppe steht,
(16) -COO-Z⁴²-CONR⁴¹R⁴²,
(17) -OCO-R⁴⁵, worin R⁴⁵ für eine C1-8-Alkyl- oder p-Guanidinophenylgruppe steht,
(18) -CO-R⁴⁶, worin R⁴⁶ für C1-4-Alkyl steht,
(19) -O-Z⁴³-COOR⁴⁵⁰, worin Z⁴³ für C1-6-Alkylen steht und R⁴⁵⁰ für ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkyl- oder p-Guanidinophenylgruppe steht,
(20)
worin -N-Z⁴⁴-CO- für einen Aminosäurerest steht, R⁴⁷ für eine Einfachbindung oder eine Cl-4-Alkylgruppe steht, R⁴⁸ für ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl steht und R⁴⁹ für eine Hydroxygruppe, C1-4-Alkoxygruppe, Aminogruppe, Aminogruppe, die mit einer oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert ist, eine Carbamoylmethoxygruppe oder Carbamoylmethoxygruppe, die mit einer oder zwei C1-4-Alkylgruppen am Stickstoffatom der Carbamoylgruppe substituiert ist, steht, oder worin
für einen gesättigten heterocyclischen Ring, der ein Stickstoffatom und 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, steht;

³

(1) eine Hydroxygruppe,
(2) C1-6-Alkyl,
(3) ein Halogenatom,
(4) C1-4-Alkoxy oder
(5) C2-5-Acyloxy

In der Beschreibung wird, da die Verbindung der Formel (I) Elastasehemmwirkung aufweist, angegeben, dass sie bei Lungenemphysem, atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung und rheumatischer Arthritis wirksam ist. Jedoch existiert keine Beschreibung, dass die Verbindung der Formel (I) bei Erkrankungen aufgrund von Myelopathie wirksam ist.
Es ist bekannt, dass eine Beziehung zwischen Elastasehemmaktivität und einer Wirbelsäulenläsion existiert. Es gibt jedoch keinen Bericht, dass die Verbindung mit Elastasehemmaktivität der Formel (I) an einem Wirbelsäulenläsionsmodell beurteilt wurde. Natürlich gibt es auch keinen Bericht, der eine Wirksamkeit zeigte. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung zeigten zum ersten Mal, dass die Verbindung der Formel (I) gegen Erkrankungen aufgrund von Myelopathie in dem Krankheitsmodell aufgrund einer Wirbelsäulenläsion, konkret ein Wirbelsäulenläsionsmodell, wirksam ist. Darüber hinaus zeigten die Erfinder der vorliegenden Erfindung, dass die Verbindung der Formel (I) die Ansammlung und Infiltration von Neutrophilen hemmte und bei einer ZNS-Läsion in Begleitung einer Wirbelsäulenläsion wirksam ist.
Falls nicht anders angegeben, werden alle Isomere von der vorliegenden Erfindung umfasst. Beispielsweise umfassen Alkyl, Alkoxy, Alkenyl und Alkinyl gerade und verzweigte Isomere. Isomere in Bezug auf die Doppelbindungen, Ringe, kondensierten Ringe (E-, Z-, cis-, trans-Isomere), Isomere, die durch die Existenz asymmetrischer Kohlenstoffatome erzeugt werden (R-, S-Isomere, α-, β-Isomere, Enantiomere, Diastereomere), optisch aktive Isomere mit optischem Rotationsvermögen (D-, L-, d-, l-, (+)-, (–)-Isomere), polare Isomere, die durch Chromatographie getrennt werden (stärker polare, weniger polare Isomere), Gleichgewichtsverbindungen, beliebige Verhältnisse dieser Verbindungen, racemische Gemische werden alle in der vorliegenden Erfindung umfasst.
Konkret wird N-[o-(p-Pivaloyloxybenzolsulfonylamino)benzoyl]glycin-mononatriumsalztetrahydrat genannt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 stellt die Verringerung der CINC-1-Expression der Verbindung in der vorliegenden Erfindung an einem Ratten-Wirbelsäulenläsionsmodell dar.
2 stellt das Messergebnis der Myeloperoxidaseaktivität der Verbindung in der vorliegenden Erfindung dar.
3 stellt die Wirkung einer Verringerung der Verbindung in der vorliegenden Erfindung gegenüber einer Unterbrechung der Blut-ZNS-Schranke dar.
4 stellt die Verbesserung einer Dyskinesie der Verbindung in der vorliegenden Erfindung unter Verwendung einer Skala der Fortbewegung im Freien dar.
5 stellt die Verbesserung einer Dyskinesie der Verbindung in der vorliegenden Erfindung unter Verwendung eines Tests mit geneigter Ebene dar.
Beste Art und Weise zur Durchführung der Erfindung
Die Wirksamkeit gegenüber Erkrankungen aufgrund von Myelopathie der Verbindung in der vorliegenden Erfindung wurde durch die folgenden Experimente belegt.
In jedem Experiment wurde eine Verbindung der Formel (X)
d.h. N-[o-(p-Pivaloyloxybenzolsulfonylamino)benzoyl]glycinmononatriumsalztetrahydrat, als Testarzneistoff verwendet.
(1) Verringerung der CINC-1-Expression an einem Ratten-Wirbelsäulenläsionsmodell
Unter Anästhesie unter Verwendung von Pentobarbital (40 mg/kg Körpergewicht) wurde ein Wirbelsäulenläsionsmodell unter Verwendung von Wistar-Ratten eines Gewichts von 250–300 g nach dem Operationsverfahren von Tonai et al. [J. Neurochem. 72, 302–309 (1999)] erstellt. In verschiedenen Zeitabständen nach der Läsion wurden die Ratten eingefroren und dann ein T13-Wirbelsäulensegment zur Analyse des CINC-1-Proteins entfernt.
Die Testverbindung wurde in physiologischer Kochsalzlösung, die 12 mM Na₂CO₃ enthielt, gelöst und über die Oberschenkelvene 15 min vor der Wirbelsäulenläsion injiziert. Kochsalzlösungsvehikel allein wurde auf dem gleichen Weg in Kontrolltieren verabreicht.
Das Ergebnis ist in 1 angegeben.
1 zeigt, dass die Verbindung (X) in dosisabhängiger Weise die CINC-1-Proteinexpression nach einer Wirbelsäulenläsion verringerte.
(2) Assay der Myeloperoxidase(MPO)aktivität
Zur Feststellung der Ansammlung und Infiltration von Leukocyten ermittelten wir die Myeloperoxidaseaktivität nach einer Modifikation des Verfahrens von Xu et al. (J. Neurochem. 55, 907–912, (1990)). Die Testverbindung wurde 15 min vor der Wirbelsäulenläsion verabreicht und dann wurden die T13-Segmente 2, 4, 8, 12 und 24 h nach der Läsion in 1 ml 50 mM Kaliumphosphatpuffer (pH 6,0), der 0,5% Acetyltrimethylammoniumbromid enthielt, ultraschallbehandelt. Die Homogenate wurden mit 10.000 × g 20 min zentrifugiert und 0,1 ml des Überstands wurden zu 0,6 ml des 50 mM Kaliumphosphatpuffers (pH 6,0), der 0,53 mM o-Dianisidindihydrochlorid und 0,15 mM H₂O₂ enthielt, gegeben. Nach 5 min wurde die Änderung der Extinktion bei 460 nm mit einem Spektrophotometer (Modell DU 640, Beckmann, Deutschland) überwacht.
Das Ergebnis ist in 2 angegeben.
2 zeigt, dass die Verbindung (X) die Myeloperoxidaseaktivität auf 46% der Kontrolle 4 h nach der Läsion, 61% der Kontrolle 12 h nach der Läsion, 64% der Kontrolle 24 h nach der Läsion verringerte, d.h. die Verbindung (X) die Neutrophilenchemotaxis und -aktivierung nach einer Wirbelsäulenläsion verringerte.
(3) Durchbrechen der Blut-ZNS-Schranke
Das Durchbrechen der Blut-ZNS-Schranke wurde nach dem Verfahren von Uyama et al. [J. Cereb. Blood Flow Metab. 8, 282–284 (1988)] mit bestimmen Modifikationen festgestellt. SCI wurde 15 min nach Injektion der Testverbindung (50 mg/kg) induziert. 6 h nach der SCI wurden 4 ml/kg einer 2,5%igen Lösung des Farbstoffs Evans Blue über die Oberschenkelvene verabreicht. 1 h später wurden die Ratten durch Pentobarbital (40 mg/kg) anästhesiert und getötet. Das T13-Wirbelsäulensegment wurde entfernt und in 1 ml 50%iger Trichloressigsäure (Gew/v) homogenisiert. Nach Zentrifugation wurde der extrahierte Farbstoff vierfach mit Ethanol verdünnt und dessen Fluoreszenz unter Verwendung eines Spektrophotometers mit einer Anregungswellenlänge von 620 nm und einer Emissionswellenlänge von 680 nm quantitativ bestimmt.
Das Ergebnis ist in 3 angegeben.
3 zeigt, dass die Verbindung (X) das Durchbrechen der Blut-ZNS-Schranke signifikant verringerte.
(4) Verbesserung von Dyskinesie
SCI wurde 15 min nach Injektion der Testverbindung (50 mg/kg) induziert. Die Dyskinesie wurde nach einer Skala der Fortbewegung im Freien (Behrmann et al., Exp. Neurol. 126, 61–75 (1994)) und einem Test mit geneigter Ebene (Rivlin et al., J. Neurosurg. 47, 577–581 (1977)) unter Verwendung von Ratten, die einer Kompressionsläsion mit einem Gewicht von 20 g unterzogen wurden, festgestellt. In der Skala der Fortbewegung im Freien wurden Tiere von 0 (keine spontane Bewegung) bis 5 (normale Gangart) auf der Basis einer Beobachtung von 5 min punktemäßig bewertet. Mit der Skala wurde die Fähigkeit des Tiers zur großen Bewegung der hinteren Gliedmaßen vor der SCI, danach alle 2 Tage während 2 Wochen beginnend am ersten Tag und später 21 und 28 Tage nach der Läsion beurteilt. In dem Test mit geneigter Ebene wurde eine Korkmatte auf der Oberfläche einer beweglichen geneigten Ebene fixiert. Wir zeichneten den maximalen Winkel der geneigten Ebene, auf der die Ratte die Position 5 min halten konnte, auf. Dies wurde vor der und 1, 7, 14, 21 und 28 Tage nach der Läsion beurteilt.
Die Ergebnisse sind in den 4 und 5 angegeben.
Die 4 und 5 zeigen, dass die Verbindung (X) die Dyskinesie nach einer Wirbelsäulenläsion signifikant verringerte.
In Bezug auf das oben angegebene Ergebnis wird, da die Verbindung (X) die Expression von Cytokinen, die Ansammlung und Infiltration von Neutrophilen und das Durchbrechen der Blut-ZNS-Schranke in einem Wirbelsäulenläsionsmodell verringerte, angenommen, dass die Verbindung (X) ein Hindernis einer Gefäßendothelzelle nach einer Wirbelsäulenläsion oder verschiedenen Nervenstörungen bekämpfen kann. Ferner wurde auch fest gestellt, dass die Verbindung eine hervorragende Verbesserungswirkung gegenüber einer Dyskinesie nach einer Wirbelsäulenläsion hat. Es kann beurteilt werden, dass die Verbindung der Formel (I) in der vorliegenden Erfindung bei der medizinischen Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen aufgrund von Myelopathie wirksam ist.
Toxizität
Die Toxizität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist sehr niedrig und daher können die Verbindungen als zur pharmazeutischen Verwendung sicher betrachtet werden. Beispielsweise betrug die minimale letale Dosis bei einer Untersuchung der akuten Toxizität (intravenöse Verabreichung) bei Ratten 450 mg/kg.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Bei menschlichen Lebewesen einschließlich Menschen, insbesondere Menschen, wird die Verbindung der Formel (X) gemäß der vorliegenden Erfindung zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen aufgrund von Myelopathie verwendet. Konkret bedeutet dies eine Wirbelsäulenläsion, Wirbelsäulen-Ischämie/Reperfusionsläsion oder diese begleitende Störungen des Zentralnervensystems, beispielsweise Spinalschmerzen, Verschwinden der reflektorischen Funktion, Schwäche, motorische Lähmung von Gliedmaßen, Paraplegie, Atemmuskulaturparalyse, Verringerung der sensorischen oder perzeptorischen Funktion und dergleichen.
In der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der Formel (X) in Kombination mit anderen Arzneistoffen zum Zwecke der

1) Komplementierung und/oder Verstärkung einer Präventions- und/oder Behandlungswirkung,
2) Verbesserung der Dynamik und Absorption der Verbindung und Senkung der Dosis und/oder
3) Linderung von Nebenwirkungen der Verbindung verabreicht werden.

Die Verbindung der Formel (X) kann in Kombination mit anderen Arzneistoffen als Zusammensetzung in einem Arzneistoffprodukt, das diese Komponenten umfasst, verabreicht werden oder getrennt verabreicht werden. Wenn sie unabhängig voneinander verabreicht werden, können sie gleichzeitig oder mit einem Zeitabstand verabreicht werden. Die Verabreichung mit einem Zeitabstand umfasst das Verfahren der Verabreichung der Verbindung der Formel (X) vor anderen Arzneistoffen und umgekehrt; wobei sie auf dem gleichen Weg oder nicht verabreicht werden können.
Die obige Kombination wirkt je nachdem, welche Krankheitsbehandlungs- und/oder -präventionswirkung der Verbindung der Formel (X) ergänzt und/oder verstärkt wird.
Als weitere Arzneistoffe zur Ergänzung und/oder Verstärkung der Präventions- und/oder Behandlungswirkung der Verbindung der Formel (X) für Erkrankungen aufgrund von Myelopathie werden beispielsweise Steroidarzneistoffe, Muskelrelaxationsarzneistoffe, anticholinerge Mittel, tricyclische Antidepressiva, Antikonvulsiva, Natriumkanalblocker (Membranstabilisierungsmittel), schwache Tranquilizer, Opioide, NMDA-Rezeptorantagonisten oder GABA-Agonisten angegeben.
Als Steroidarzneistoff werden beispielsweise als äußerlich anzuwendende Medizin Clobetasol-17-propionat, Diflorasondiacetat, Fluocinonid, Monometasonfuroat, Betamethasondipropionat, Betamethasonbutyratpropionat, Betamethasonvalerat, Difluprednat, Budesonid, Diflucortronvalerat, Amcinonid, Halcinonido, Dexamethason, Dexamethasonpropionat, Dexamethasonvalerat, Dexamethasonacetat, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbutyrat, Hydrocortisonbutyratpropionat, Deprodonpropionat, Predonisolonvaleratacetat, Fluocinolonacetat, Beclo metasondipropionat, Triamcinolonacetonid, Flumetasonpivalat, Alclometasondipropionat, Clobetasonbutyrat, Prednisolon, Beclometasondipropionat und Fludroxycortid angegeben.
Als innerlich anzuwendende Medizin oder Injektion werden Cortisonacetat, Hydrocortison, Hydrocortisonnatriumphosphat, Hydrocortisonnatriumsuccinat, Fludrocortisonacetat, Prednisolon, Prednisolonacetat, Prednisolonnatriumsuccinat, Prednisolonbutyratacetat, Prednisolonnatriumphosphat, Halopredonacetat, Methylprednisolon, Methylprednisolonacetat, Methylprednisolonnatriumsuccinat, Triamcinolon, Triamcinolonaceat, Triamicinolonacetonid, Dexamethason, Dexamethasonacetat, Dexamethasonnatriumphosphat, Dexamethasonpalmitat, Paramethasonacetat und Betamethason angegeben.
Als Inhalationen werden Beclometasondipropionat, Fluticasonpropionat, Budesonid, Flunisolid, Triamcinolon, ST-126P, Ciclesonid, Dexamethasonpalmitat, Monometasonfuroat, Natriumprasteronsulfat, Deflazacort, Methylprednisolonsuleptanat und Methylprednisolonnatriumsuccinat angegeben.
Als Muskelrelaxationsarzneistoff werden beispielsweise Tolperisonhydrochlorid, Chlorzoxazon, Chlormezanon, Methocarbamol, Phenprobamat, Pridinolmesilat, Chlorphenesincarbamat, Baclofen, Eperisonhydrochlorid, Afloqualon, Tizanidinhydrochlorid, Alcuroniumchlorid, Suxamethoniumchlorid, Tubocurarinchlorid, Dantrolennatrium, Pancuroniumbromid und Vecuroniumbromid angegeben.
Als Anticholinergika werden beispielsweise Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid, Flutropiumbromid, Cimetropiumbromid, Temiverin, Tiotropiumbromid und Revatropat (UK-112 166) angegeben.
Als tricyclische Antidepressiva werden beispielsweise Imipraminhydrochlorid, Desipraminhydrochlorid, Clomipraminhydrochlorid, Trimipraminmaleat, Amitriptylinhydrochlorid, Nortriptylinhydrochlorid, Lofepraminhydrochlorid, Amoxapin und Dosulepinhydrochlorid angegeben.
Als Antikonvulsiva werden beispielsweise Carbamazepin, Phenytoin, Ethotoin, Mephobarbital, Metharbital, Primidon, Trimethadion, Acetylpheneturid, Ethosuximid, Natriumvalproat, Acetazolamid, Clonazepam, Zonisamid und Diazepam angegeben.
Als Natriumkanalblocker werden beispielsweise Procainamidhydrochlorid, Ajmalin, Disopyramid, Disopyramidphosphat, Disopyramidsuccinat, Pirmenolhydrochlorid, Lidocainhydrochlorid, Mexiletinhydrochlorid, Aprindinhydrochlorid, Propafenonhydrochlorid, Flecainidacetat, Pisicainidhydrochlorid und Amiodaronhydrochlorid angegeben.
Als schwacher Tranquilizer werden beispielsweise Chlordiazepoxid, Diazepam, Cloxazolam, Oxazepam, Oxazolam, Medazepam, Bromazepam, Lorazepam, Prazepam, Fludiazepam, Chlorazepatdikalium, Mexazolam, Alprazolam, Flutazolam, Flutoprazepam, Ethylloflazepat, Clotiazepam, Etizolam und Hydroxyzin angegeben.
Als Opioid werden beispielsweise Morphinsulfat, Morphinhydrochlorid, Pethidinhydrochlorid, Fentanyl, Pentazocin und Buprenorphinhydrochlorid angegeben.
Als NMDA-Rezeptorantagonisten werden beispielsweise Ketamin und Dextromethorphanhydrobromid angegeben.
Als GABA-Agonist werden beispielsweise größenteils ein schwacher Tranquilizer, Baclofen und Midazolam angegeben.
Das Gewichtsverhältnis von der Verbindung der Formel (X) und anderen Arzneistoffen ist nicht beschränkt.
Andere Arzneistoffe können als Kombination von beliebig zwei oder mehreren Arzneistoffen verabreicht werden.
Andere Arzneistoffe zur Ergänzung und/oder Verstärkung der Präventions- und/oder Behandlungswirkung der Verbindung der Formel (X) umfassen Arzneistoffe, die nicht nur derzeit existieren, sondern auch in der Zukunft auf der Basis der obigen Mechanismen gefunden werden können.
Wenn die Verbindung der Formel (X), die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, oder ein begleitender Arzneistoff, der mit der Verbindung der Formel (X) kombiniert ist, mit anderen Arzneistoffen für den oben beschriebenen Zweck verwendet werden, werden diese üblicherweise systemisch oder topisch auf oralem oder parenteralem Weg verabreicht.
Die zu verabreichenden Dosen bestimmen sich in Abhängigkeit von beispielsweise dem Alter, Körpergewicht, Symptom, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung. Bei dem erwachsenen Menschen betragen die Dosen pro Person allgemein 1 mg bis 1000 mg bei oraler Verabreichung bis zu mehrere Male pro Tag und 1 mg bis 100 mg bei parenteraler Verabreichung (vorzugsweise intravenöser Verabreichung) bis zu mehrere Male pro Tag oder kontinuierlicher Verabreichung während 1 bis 24 h pro Tag ausgehend von der Vene.
Wie oben angegeben ist, hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Daher gibt es Fälle, in denen niedrigere oder größere Dosen als die oben spezifizierten Bereiche verwendet werden können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Zusammensetzung von beispielsweise festen Zusammensetzungen, flüssigen Zusammensetzungen oder anderen Zusammensetzungen jeweils für orale Verabreichung oder von Injektionen, Einreibemitteln, Zäpfchen, Augentropfen oder Inhalationen jeweils zur parenteralen Verabreichung verabreicht werden.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Presstabletten, Pillen, Kapseln, Pulver und Granulate.
Kapseln umfassen harte Kapseln und weiche Kapseln.
Bei derartigen festen Zusammensetzungen können eine oder mehrere der aktiven Substanzen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon oder Magnesiumaluminometasilicat, gemischt sein. Die Zusammensetzungen können gemäß dem herkömmlichen Verfahren andere Additive als das inerte Verdünnungsmittel, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Desintegrationsmittel, wie Cellulosecalciumglykolat, Stabilisierungsmittel, wie Lactose, und Solubilisierungsmittel, wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure, umfassen. Tabletten oder Pillen können mit einem Film einer gastrischen löslichen oder enterischen Substanz, wie Saccharose, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder, falls nötig, mit zwei oder mehreren Schichten überzogen sein. Ferner werden Kapseln, die aus einer Substanz, die im Körper absorbiert werden kann, beispielsweise Gelatine, bestehen, umfasst.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Sirupe und Elixiere. Derartige flüssige Zusammensetzungen umfassen eine oder mehrere der aktiven Substanzen und ein üblicherweise verwendetes inertes Verdünnungsmittel bzw. übliche verwendete inerte Verdünnungsmittel (beispielsweise gereinigtes Wasser oder Ethanol), die die Substanz(en) darin lösen. Die Zusammensetzungen können zusätzlich zu dem inerten Verdünnungsmittel ein Adjuvans, wie Feuchthaltemittel oder Suspendiermittel, Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, aromatische Mittel und Antiseptika, umfassen.
Die anderen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Sprays, die eine oder mehrere aktive Substanzen umfassen und in einer als solchen einschlägig bekannten Art und Weise formuliert werden. Die Zusammensetzungen können zusätzlich zu einem inerten Verdünnungsmittel ein Stabilisierungsmittel, wie Natriumbisulfit, und einen Isotonisierungspuffer, wie Natriumchlorid, Natriumcitrat oder Citronensäure, umfassen. Das Herstellungsverfahren für Sprays ist detailliert in beispielsweise den US-Patenten 2 868 691 und 3 095 355 beschrieben.
In der vorliegenden Erfindung umfassen Injektionen zur parenteralen Verabreichung sterile wässrige und/oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Die wässrigen Lösungen oder Suspensionen umfassen beispielsweise destilliertes Wasser für Injektionszwecke und Kochsalzlösung. Die nichtwässrigen Lösungen oder Suspensionen umfassen Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, einen Alkohol, wie Ethanol und Polysorbate 80 (Marke). Ferner können sterile wässrige und nichtwässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen in Kombination verwendet werden. Derartige Zusammensetzungen können zusätzlich Adjuvanzien, wie ein Antiseptikum, Feuchthaltemittel, einen Emulgator, ein Dispergiermittel, ein Stabilisierungsmittel (wie Lactose) und ein Solubilisierungsmittel (wie Glutaminsäure und Asparginsäure) umfassen. Sie werden durch Filtration durch ein Bakterienrückhaltefilter, die Zugabe eines Sterilisierungsmittels oder Bestrahlung sterilisiert. Ferner wird eine sterile feste Zusammensetzung hergestellt und dann kann beispielsweise ein gefriergetrocknetes Produkt in sterilisiertem oder sterilem destilliertem Wasser für Injektionszwecke oder einem anderen sterilen Lösemittel vor der Verwendung gelöst werden.
Die Dosierungsform für Augentropfen zur parenteralen Verabreichung umfasst ophthalmologische Lösungen, ophthalmologische Suspensionen, ophthalmologische Emulsionen, ophthalmologische Lösungen, die vor der Verwendung gelöst werden, und Augensalben.
Derartige Augentropfen werden nach einem bekannten Verfahren hergestellt. Beispielsweise wird eine ophthalmologische Lösung durch die Wahl passender Additive aus einem Isotonisierungsmittel (wie Natriumchlorid oder konzentriertes Glycerin), einem Puffermittel (wie Natriumphosphat oder Natriumacetat), einem grenzflächenaktiven Mittel (wie "Polysorbate 80" (Handelsbezeichnung), Polyoxyl-40-stearat oder Polyoxyethylen-hydriertes-Rizinusöl), einem Stabilisierungsmittel, wie Natriumcitrat oder Edetatnatrium) und einem Antiseptikum (wie Benzalkoniumchlorid oder p-Aminobenzoesäure), falls nötig, hergestellt. Sie werden sterilisiert oder in der letzten Stufe einer aseptischen Manipulation unterzogen.
Die Dosierung von Inhalationen zur parenteralen Verabreichung umfasst ein Aerosol, Pulver zur Inhalation oder Flüssigkeiten zur Inhalation. Die Flüssigkeiten zur Inhalation können in Wasser oder einem anderen geeigneten Lösemittel nach Bedarf gelöst oder suspendiert werden.
Derartige Inhalationen werden in einem bekannten Verfahren hergestellt. Beispielsweise wird eine Flüssigkeit zur Inhala tion durch die Wahl geeigneter Additive aus einem Antiseptikum (wie Benzalkoniumchlorid oder p-Aminobenzoesäure), einem Farbmittel, einem Puffermittel (wie Natriumphosphat oder Natriumacetat), einem Isotonisierungsmittel (wie Natriumchlorid oder konzentriertes Glycerin), einem Dickungsmittel (wie Carboxyvinylpolymer) oder einem Absorptionsbeschleuniger nach Bedarf hergestellt.
Ein Pulver zur Inhalation wird durch die Wahl geeigneter Additive aus einem Gleitmittel (wie Stearinsäure und ein Salz derselben), einem Bindemittel (wie Stärke, Dextrin), einem Verdünnungsmittel (wie Lactose, Cellulose), einem Farbmittel, einem Antiseptikum (wie Benzalkoniumchlorid oder p-Aminobenzoesäure), einem Absorptionsbeschleuniger nach Bedarf hergestellt.
Im Falle der Verabreichung einer Flüssigkeit zur Inhalation wird üblicherweise ein Spray (Zerstäuber, Vernebelungsvorrichtung) verwendet und im Falle der Verabreichung eines Pulvers zur Inhalation wird üblicherweise eine Inhalationsverabreichungsvorrichtung für Pulvermittel verwendet.
Die anderen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Flüssigkeiten zur äußerlichen Verwendung, Salben, endermische Einreibemittel, Suppositorien zur intrarektalen Verabreichung und Zäpfchen zur vaginalen Verabreichung, wobei diese eine oder mehrere aktiven Substanzen umfassen und nach als solchen bekannten Verfahren hergestellt werden können.
Formulierungsbeispiel 1

Die im folgenden angegebenen Komponenten wurden auf herkömmliche Weise gemischt und ausgestanzt, wobei 100 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthalten.

• N-[o-(p-Pivaloyloxybenzolsulfonylamino)benzoyl]glycin-mononatriumsalztetrahydrat	5,0 g
• Calciumcarboxymethylcellulose (Desintegrations mittel	0,2 g
• Magnesiumstearat (Gleitmittel)	0,1 g
• mikrokristalline Cellulose	4,7 g

Formulierungsbeispiel 2
Die im folgenden angegebenen Komponenten wurden in einer herkömmlichen Technik gemischt. Die Lösung wurde in einer herkömmlichen Technik sterilisiert, in Ampullen von jeweils 5 ml gefüllt und in einer herkömmlichen Technik gefriergetrocknet, wobei 100 Ampullen erhalten wurden, die jeweils 20 mg Wirkstoff enthalten.

• N-[o-(p-Pivaloyloxybenzolsulfonylamino)benzoyl]glycin-mononatriumsalztetrahydrat 2,0 g

• Mannit 20 g

• destilliertes Wasser 500 ml.

Claims

Verwendung von N-[o-(p-Pivaloyloxybenzolsufonylamino)benzoyl]glycin-mononatriumsalz-tetrahydrat zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen aufgrund von Myelopathie.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Erkrankung aufgrund von Myelopathie eine Wirbelsäulenläsion oder diese begleitende Störungen des Zentralnervensystems sind.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Erkrankung aufgrund von Myelopathie eine Wirbelsäulen-Ischämie/Reperfusionsläsion oder diese begleitende Störungen des Zentralnervensystems sind.