ES2284867T3 - Agente reparador para enfermedad mielopatica. - Google Patents

Abstract

Uso de sal monosódica de N-[o-(p-pivaloiloxibencenosulfonilamino)benzoil]glicina tetrahidrato para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de enfermedades debidas a mielopatía.

Description

Agente reparador para enfermedad mielopática.

Esta invención se refiere a un uso de sal monosódica de N-[o-(p-pivaloiloxibencenesulfonilamino)benzoil]glicina tetrahidrato para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de enfermedades debidas a mielopatía.

Antecedentes

La médula espinal se daña de acuerdo con el factor de lesión traumática, por ejemplo, como corte o compresión que se causaron por accidente de tráfico, accidente deportivo, etc., o el otro factor, por ejemplo, tipo tumor, absceso subdural, absceso extradural, compresión a hematoma o canal medular por protuberancia del hueso o el cartílago, destrucción por infección, lesión por detención del suministro de sangre, lesión por reperfusión después de isquemia, o enfermedad en la que se ha cambiado la función nerviosa, etc. Estos causan cambios patológicos incluyendo hemorragia, isquemia, edema, infiltración de leucocitos, y muerte neural, daño de las neuronas, y síntomas de dolor medular, cambio de los reflejos, debilidad, palsia motora de las extremidades, parálisis de los músculos respiratorios, pérdida de sensación, alteración urinaria, etc. Por ejemplo, cuando el obstáculo sucede en la médula espinal cervical superior, se causa acroparálisis y parálisis de los músculos respiratorios. Cuando el obstáculo sucede por debajo de la médula espinal cervical superior, puede aparecer parálisis fláccida de las extremidades por debajo del área afectada, puede aparecer desaparición de la función de percepción y/o refleja, o anormalidad funcional del movimiento de orinar y el intestino.

Además, puede haber paraplejía relacionada con lesión por isquemia-reperfusión de la médula espinal de acuerdo con operación para aneurisma aórtica torácica o abdominal, aneurisma de disección de la aorta, etc.

En general, se usa una hormona esteroide para el tratamiento para médula espinal lesionada causada por el factor de lesión traumática en enfermedades debidas a mielopatía. Sin embargo, como se da en grandes cantidades, tiene el problema de efectos secundarios. Además, en el caso de isquemia de médula espinal que acompaña a una operación, aún no existe ninguna medicina con la que se establezca efecto de protección de la médula espinal.

La interleuquina-8 (IL-8) pertenece a una familia de quimioquinas inflamatorias que comparten un motivo C-X-C (X representa algún aminoácido). Especialmente, IL-8 es un factor principal en la inflamación aguda. Es una citoquina, que es responsable de la activación de neutrófilos y de la quimiotaxis de neutrófilos a sitios de lesión. Además, llega a quedar claro que cuatro factores de CINC-1 (quimioatrayente-1 de neutrófilos inducido por citoquinas), CINC-2\alpha, CINC-2\beta, CINC-3, que se purifican de rata, tienen fuerte actividad quimioatrayente para los neutrófilos [Biochem. J., 301, 545-550 (1994)]. En base a la actividad biológica y las secuencias peptídicas, se cree que estos dos factores, es decir, IL-8 human a y CINC, son relaciones relativas.

Recientemente, se ha centrado mucha atención en estos factores en lesión del SNC. Por ejemplo, hay un informe que se muestra a continuación. La lesión por reperfusión después de isquemia cerebral en conejos causó migración de neutrófilos al cerebro así como edema cerebral en asociación con producción local de IL-8 [Lab. Invest, 77, 119-125 (1997)]. Se ha detectado un marcado aumento en la concentración de CINC en cerebro de rata isquémico con reperfusión [Stroke, 26, 318-323 (1995)]. Además, estos grupos de investigadores demostraron que un anticuerpo contra IL-8 o CINC-1 de rata reducía el edema cerebral y el tamaño del infarto en lesión cerebral por reperfusión [Lab. Invest, 77, 119-125 (1997), Brain Res. 759, 103-111 (1997)].

Estos resultados indican que los miembros de la familia de IL-8, que representan potentes factores quimiotácticos y activadores de neutrófilos, son centrales en la inflamación aguda mediada por neutrófilos después de lesión del SNC.

Por otro lado, en el grupo de hidrolizados lisosomales que se liberan de neutrófilos, la elastasa, que pertenece a la serina proteinasa neutra que existe localmente en gránulos azurófilos principalmente juega una parte en la descomposición del tejido conectivo. Especialmente, la elastasa degrada el tejido conectivo elástico escindiendo las reticulaciones de la elastina que mantiene directamente la elasticidad del tejido pulmonar etc., y escinde la parte hidrófoba de la proteína y degrada el área de reticulación del colágeno selectivamente así como la elastina, y actúa sobre proteínas tisulares tales como proteoglicanos etc. Por lo tanto, la elastasa juega un papel importante en el metabolismo del tejido conectivo. La elastasa se inactiva por un inhibidor de la \alpha1-proteinasa (\alpha1-PI) y el desequilibrio del sistema enzimático e inhibidor causa la destrucción del tejido.

Además, se informa de que los inhibidores de la elastasa de neutrófilos, Eglin C y L 658.758, son eficaces en el modelo de lesión de médula espinal en ratas [Brain Research, 799, 264-269 (1998)].

Descripción de la invención

Se prevé el suministro de un remedio potente para remediar y/o prevenir enfermedades debidas a mielopatía sin efectos secundarios, y se espera que un inhibidor de elastasa llegue a ser el tratamiento médico y/o un agente de prevención. Sin embargo, por supuesto, todos los inhibidores de elastasa ya conocidos no son eficaces en enfermedad mielopática. En la presente afección, aún no se ha llevado a cabo.

En la situación anterior, los presentes inventores han estudiado enérgicamente. Como resultado, los presentes inventores han descubierto que la sal monosódica de N-[o-(p-pivaloiloxibencenesulfonilamino)benzoil]glicina tetrahidrato es eficaz en enfermedades debidas a mielopatía desde el primero momento, y completaron la presente invención.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a un uso de la sal monosódica de N-[o-(p-pivaloiloxibencenesulfonilamino)-benzoil]glicina tetrahidrato para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de enfermedades debidas a mielopatía.

Descripción detallada de la invención

Las enfermedades debidas a mielopatía son las enfermedades causadas por lesión de la médula espinal como resultado de una lesión traumática, tumor, abscesos, hematoma, compresión por protuberancia de hueso o cartílago etc., destrucción por infección, isquemia, isquemia-reperfusión, o lesión de médula espinal por isquemia-reperfusión de acuerdo con una operación de aneurisma aórtica torácica o abdominal, etc. Concretamente, significa lesión de la médula espinal, lesión de la médula espinal por isquemia-reperfusión o trastornos del sistema nervioso central que las acompaña, por ejemplo, dolor de columna, desaparición de la función refleja, debilidad, palsia motora de las extremidades, paraplejia, parálisis de los músculos respiratorios, caída de la función sensorial o de percepción, etc.

El compuesto representado por la fórmula (I) está publicado en el documento JP03-20253 (EP347168) como el compuesto que tiene actividades inhibidoras de elastasa, y también se describe un proceso para la preparación del compuesto.

Fórmula general (I):

1

en la que Y representa grupo sulfonilo o grupo carbonilo;

R^{1} y R^{2} representan:

(i) cada uno independientemente,

(1)

átomo de hidrógeno,

(2)

alquilo C1-16 o

(3)

-X-A-(R^{4})n, o

(ii) R^{1}, R^{2} y el átomo de nitrógeno unido a R^{1} y R^{2} juntos representan un anillo mono o bicíclico de 5-12 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno que está sustituido con -COOH;

X representa enlace sencillo, grupo sulfonilo, alquileno C1-4, alquileno C1-4 sustituido con grupo -COOH o grupo benciloxicarbonilo;

A representa anillo mono o bicarbocíclico C5-12 o anillo mono o biheterocíclico C5-12;

n representa 0 o un entero de 1 a 5;

R^{4} representa, cada uno independientemente:

(1) alquilo C1-8,

(2) alcoxi C1-14,

(3) alquiltio C1-6,

(4) grupo hidroxilo,

(5) átomo de halógeno,

(6) grupo nitro,

(7) grupo trihalometilo,

(8) -NR^{41}R^{42} donde R^{41} y R^{42} representan, cada uno independientemente, átomo de hidrógeno o grupo alquilo
C1-4,

(9) grupo tetrazol,

(10) grupo -SO_{3}H,

(11) grupo hidroximetilo,

(12) -SO_{2}NR^{41}R^{42},

(13) -Z^{41}-COOR^{43} donde Z^{41} representa enlace sencillo, alquileno C1-4 o alquileno C2-4, y R^{43} representa átomo de hidrógeno, alquilo C1-4 o grupo bencilo,

(14) -CONR^{41}R^{42},

(15) -COO-Z^{42}-COOR^{43} donde Z^{42} representa alquileno C1-4, y R^{43} representa átomo de hidrógeno, alquilo C1-4 o grupo bencilo,

(16) -COO-Z^{42}-CONR^{41}R^{42},

(17) -OCO-R^{45} donde R^{45} representa alquilo C1-8 o grupo p-guanidinofenilo,

(18) -CO-R^{46} donde R^{46} representa alquilo C1-4,

(19) -O-Z^{43}-COOR^{450} donde Z^{43} representa alquileno C1-6, y R^{450} representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8 o grupo p-guanidinofenilo,

(20)

2

donde -N-Z^{44}-CO- representa un resto aminoacídico, R^{47} representa enlace sencillo o grupo alquilo C1-4, R^{48} representa átomo de hidrógeno o alquilo C1-4, y R^{49} representa grupo hidroxilo, grupo alcoxi C1-4, grupo amino, grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4, carbamoilmetoxi o grupo carbamoilmetoxi sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4 en el átomo de nitrógeno del grupo carbamoílo, o donde

3

representa anillo heterocíclico saturado que contiene un átomo de nitrógeno y 3 a 6 átomos de carbono; R^{3} representa:

(1) grupo hidroxilo,

(2) alquilo C1-6,

(3) átomo de halógeno,

(4) alcoxi C1-4, o

(5) aciloxi C2-5;

m representa 0 o un entero de 1 a 4,

una sal no tóxica del compuesto, o un hidrato del compuesto.

En la memoria descriptiva, como el compuesto representado por la fórmula (I) tiene actividad inhibidora de elastasa, está indicado por se eficaz en enfisema pulmonar, enfermedad cardiovascular aterosclerótica y artritis reumática. Pero no existe una descripción de que el compuesto representado por la fórmula (I) sea eficaz en las enfermedades debidas a mielopatía.

Se sabe que existe alguna relación entre la actividad inhibidora de elastasa y lesión de médula espinal. Pero no hay ningún informe de que el compuesto que tiene actividad inhibidora de elastasa representado por la fórmula (I) se evaluara en un modelo de lesión de médula espinal. Por supuesto, tampoco hay ningún informe que muestre eficacia. En la presente invención se mostró que el compuesto representado por la fórmula (I) es eficaz contra enfermedades debidas a mielopatía en modelo de enfermedad debido a lesión de médula espinal, concretamente, modelo de lesión de médula espinal por primera vez. Además, en la presente invención se mostró que el compuesto representado por la fórmula (I) inhibía la acumulación e infiltración de neutrófilos, y fue eficaz en la lesión del SNC que acompaña a la lesión de médula espinal.

Salvo que se especifique de otro modo, se incluyen todos los isómeros en la presente invención. Por ejemplo, alquilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo incluyen isómeros lineales y ramificados. Se incluyen en la presente invención isómeros en los dobles enlaces, anillos, anillos condensados (isómeros E, Z, cis, trans), isómeros generados por la existencia de uno o más átomos de carbono asimétricos (isómeros R, S, isómeros \alpha, \beta, enantiómeros, diastereómeros), isómeros ópticamente activos que tienen energía ópticamente rotatoria (isómeros D, L, d, I, +, -), isómeros polares separados por cromatografía (isómeros más polares, menos polares), compuestos de equilibrio, proporciones arbitrarias de estos compuestos, mezclas racémicas.

Concretamente, se menciona la sal monosódica de N-[o-(p-pivaloiloxibencenesulfonilamino)benzoil]glicina tetrahidrato.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 representa una supresión de la expresión de CINC-1 del compuesto en la presente invención en modelo de lesión de la médula espinal de rata.

La Figura 2 representa un resultado de medida de actividad mieloperoxidasa del compuesto en la presente invención.

La Figura 3 representa un efecto de la supresión del compuesto en la presente invención frente a la alteración de la barrera hemato-encefálica.

La Figura 4 representa una mejora de una disquinesia del compuesto en la presente invención usando la escala de caminar en campo abierto.

La Figura 5 representa una mejora de una disquinesia del compuesto en la presente invención usando el ensayo de plano inclinado.

Mejor modo de realizar la invención

La eficacia contra enfermedades debidas a mielopatía del compuesto en la presente invención se demostró por los siguientes experimentos.

En cada experimento, se usó un compuesto representado por la fórmula (X)

4

que es sal monosódica de N-[o-(p-pivaloiloxibencenesulfonilamino)benzoil]glicina tetrahidrato, como fármaco de ensayo.

(1) Supresión de la expresión de CINC-1 en modelo de rata de lesión de médula espinal

En anestesia usando pentobarbital (40 mg/kg de peso corporal), se hizo un modelo de lesión de médula espinal usando ratas Wistar que pesaban 250-300 g de acuerdo con el procedimiento funcional de Tonai et al. [J. Neurochem. 72,302-309 (1999)]. A diversos intervalos de tiempo después de la lesión, las ratas se congelaron las ratas, y después se retiró el segmento de médula espinal T13 para el análisis de proteína CINC-1.

El compuesto de ensayo se disolvió en solución salina fisiológica que contenía Na_{2}CO_{3} 12 mM y se inyectó por la vena femoral 15 min antes de la lesión de médula espinal. Se administró vehículo salino solo por la misma vía en animales de control.

El resultado se muestra en la Figura 1.

La Figura 1 muestra que el compuesto (X) suprimía la expresión de proteína CINC-1 de forma dependiente de la dosis después de lesión de médula espinal.

(2) Ensayo de actividad mieloperoxidasa (MPO)

Para la evaluación de la acumulación e infiltración de leucocitos, se midió la actividad mieloperoxidasa de acuerdo con una modificación del método de Xu et al. (J. neurochem. 55, 907-912 (1990)). El compuesto de ensayo se administró 15 minutos antes de la lesión de médula espinal, y después se sonicaron los segmentos de T13 2, 4, 8, 12 y 24 h después de la lesión en 1 ml de tampón fosfato potásico 50 mM (pH 6,0) que contenía bromuro de acetiltrimetilamonio al 0,5%. Los homogeneizados se centrifugaron a 10.000 x g durante 20 min, y se añadieron 0,1 ml del sobrenadante a 0,6 ml de tampón fosfato potásico 50 mM (pH 6,0) que contenía diclorhidrato de o-dianisidina 0,53 mM y H_{2}O_{2} 0,15 mM. Después de 5 min, se controló el cambio en la absorbancia a 460 nm con un espectrofotómetro (modelo DU 640, Beckmann, Alemania).

El resultado se muestra en la Figura 2.

La Figura 2 muestra que el compuesto (X) suprimía la actividad mieloperoxidasa al 46% del control 4 horas después de la lesión, al 61% del control 12 horas después de la lesión, al 64% del control 24 horas después de la lesión, es decir, el compuesto (X) suprimía la quimiotaxis de neutrófilos y la activación después de la lesión de médula espinal.

(3) Alteración de la barrera hemato-encefálica

La alteración de la barrera hemato-encefálica se evaluó de acuerdo con el método de Uyama et al. [J. Cereb. Blood Flow Metab. 8, 282-284 (1988)] con ciertas modificaciones. Se indujo SCI 15 min después de la inyección del compuesto de ensayo (50 mg/kg). A las 6 h después de SCI, se administraron 4 ml/kg de solución colorante de azul Evans al 2,5% por la vena femoral. Una hora después se anestesió a las ratas por pentobarbital (40 mg/kg) y se sacrificaron. Se retiró el segmento T13 de médula espinal y se homogeneizó en 1 ml de ácido tricloroacético al 50% (p/v). Después de centrifugación se diluyó el colorante extraído cuatro veces con etanol, y se cuantificó su fluorescencia usando un espectrofotómetro a una longitud de onda de excitación de 620 nm y una longitud de onda de emisión de 680 nm.

El resultado se muestra en la Figura 3.

La Figura 3 muestra que el compuesto (X) suprimía la alteración de la barrera hemato-encefálica significativamente.

(4) Mejora de disquinesia

Se indujo SCI 15 min después de la inyección del compuesto de ensayo (50 mg/kg). Se evaluó la disquinesia de acuerdo con una escala de caminar en campo abierto (Behrmann et al., Exp. Neurol. 126, 61-75 (1994)) y un ensayo de plano inclinado (Rivlin et al., J. Neurosurg. 47,577-581 (1977)) usando ratas sometidas a lesión por compresión con un peso de 20 g. En la escala de caminar en campo abierto, se valoraron a los animales de 0 (sin movimiento espontáneo) a 5 (paso normal) basado en 5 min de observación. Con la escala, se evaluó la capacidad de los animales del movimiento tosco de las extremidades traseras antes de SCI, cada 2 días después de ello durante 2 semanas comenzando en el primer día, y después a los 21 y 28 días después de la lesión. En el ensayo de plano inclinado, se fijó una esterilla de corcho a la superficie de un plano inclinado móvil. Se registró el ángulo máximo del plano inclinado al que la rata podía mantener la posición durante 5 minutos. Esto se evaluó antes y a los 1, 7, 14, 21 y 28 días después de la lesión.

Los resultados se muestran en la Figura 4 y 5.

La Figura 4 y 5 muestran que el compuesto (X) suprimía la disquinesia después de lesión de médula espinal significativamente.

Como el resultado mencionado anteriormente, como el compuesto (X) suprimía la expresión de citoquina, la acumulación e infiltración de neutrófilos, y la alteración de la barrera hemato-encefálica en el modelo de lesión de médula espinal, se cree que el compuesto (X) puede controlar un obstáculo de células endoteliales vasculares después de lesión de médula espinal o diversos trastornos nerviosos. Además, también se confirmó que el compuesto tiene un excelente efecto de mejora contra la disquinesia después de lesión de médula espinal. Puede considerarse que el compuesto representado por la fórmula (I) en la presente invención es eficaz en el tratamiento médico y/o prevención de enfermedades debidas a mielopatía.

Toxicidad

La toxicidad de los compuestos de la presente invención es muy baja y por lo tanto los compuestos pueden considerarse seguros para uso farmacéutico. Por ejemplo, la dosis letal mínima del examen de toxicidad aguda (administración intravenosa) en ratas fue 450 mg/kg.

Aplicabilidad industrial

En animales incluidos seres humanos, especialmente seres humanos, el compuesto representado por la fórmula (X) de la presente invención se usa para la prevención y/o tratamiento para enfermedades debidas a mielopatía. Concretamente, significa lesión de médula espinal, lesión de médula espinal por isquemia-reperfusión o trastornos del sistema nervioso central que los acompañan, por ejemplo, dolor de columna, desaparición de la función refleja, debilidad, palsia motora de las extremidades, paraplejia, parálisis de los músculos respiratorios, disminución de la función sensorial o de percepción, etc.

En la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (X) puede administrarse en combinación con otros fármacos para el propósito de 1) complementar y/o potenciar el efecto de prevención y/o tratamiento, 2) mejora de la dinámica y absorción del compuesto, y disminución de la dosis, y/o 3) alivio de los efectos secundarios del compuesto.

El compuesto representado por la fórmula (X) puede administrarse en combinación con otros fármacos en forma de una composición en un producto de un fármaco que comprende estos componentes, o puede administrarse por separado. Cuando se administran independientemente, pueden administrarse simultáneamente o con un intervalo de tiempo. La administración con un intervalo de tiempo incluye el método de administración del compuesto representado por la fórmula (X) antes de otros fármacos y viceversa; pueden administrarse en la misma vía o no.

La combinación anterior obtener efectos sobre cualquier efecto de tratamiento y/o prevención de la enfermedad del compuesto representado por la fórmula (X) que se complemente y/o potencie.

Como otros fármacos para complementar y/o para potenciar el efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto representado por la fórmula (X) para enfermedades debidas a mielopatía, por ejemplo, se dan fármacos esteroides, fármacos relajantes musculares, agentes anticolinérgicos, antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivos, bloqueantes de los canales de sodio (agente estabilizante de la membrana), tranquilizantes secundarios, opioides, antagonistas del receptor de NMDA o agonista de GABA.

Como fármaco esteroide, por ejemplo, como medicina externa, se dan clobetasol-17-propionato, diacetato de diflorasona, fluocinonida, furoato de monometasona, dipropionato de betametasona, butirato propionato de betametasona, valerato de betametasona, difluprednato, budesonida, valerato de diflucortrona, amcinonida, halcinonido, dexametasona, propionato de dexametasona, valerato de dexametasona, acetato de dexametasona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, butirato propionato de hidrocortisona, propionato de deprodona, valerato acetato de predonisolona, acetato de fluocinolona, dipropionato de beclometasona, triamcinolona acetonida, flumetasona pivalato, dipropionato de alclometasona, butirato de clobetasona, prednisolona, dipropionato de beclometasona y fludroxicortida.

Como medicina interna o inyección, acetato de cortisona, hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, acetato de prednisolona, succinato sódico de prednisolona, butirato acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, acetato de halopredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, triamcinolona, acetato de triamcinolona, triamcinolona acetonida, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, palmitato de dexametasona, acetato de parametasona y betametasona.

Como inhalaciones, se dan dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasone, budesonida, flunisolida, triamcinolona, ST-126P, ciclesonida, palmitato de dexametasona, furoato de monometasona, sulfato sódico de prasterona, deflazacort, suleptanato de metilprednisolona y succinato sódico de metilprednisolona.

Como fármaco relajante muscular, por ejemplo, se dan clorhidrato de tolperisona, clorzoxazona, clormezanona, metocarbamol, fenprobamato, mesilata de pridinol, carbamato de clorfenesina, baclofeno, clorhidrato de eperisona, aflocualona, clorhidrato de tizanidina, clorudo de alcuronio, cloruro de suxametonio, cloruro de tubocurarina, dantroleno sódico, bromuro de pancuronio y bromuro de vecuronio.

Como agentes anticolinérgicos, por ejemplo, se dan bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de flutropio, bromuro de cimetropio, temiverina, bromuro de tiotropio y revatropato (UK-112.166).

Como antidepresivo tricíclico se dan, por ejemplo, clorhidrato de imipramina, clorhidrato de desipramina, clorhidrato de clomipramina, maleato de trimipramina, clorhidrato de amitriptilina, clorhidrato de nortriptilina, clorhidrato de lofepramina, amoxapina y clorhidrato de dosulepina.

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Como anticonvulsivo se dan, por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, etotoína, mefobarbital, metarbital, primidona, trimetadiona, acetilfeneturida, etosuximida, valproato sódico, acetazolamida, clonazepam, zonisamida y diazepam.

Como bloqueante de los canales de sodio se dan, por ejemplo, clorhidrato de procainamida, ajmalina, disopiramida, fosfato de disopiramida, succinato de disopiramida, clorhidrato de pirmenol, clorhidrato de lidocaína, clorhidrato de mexiletina, clorhidrato de aprindina, clorhidrato de propafenona, acetato de flecainida, clorhidrato de pilsicainida y clorhidrato de amiodarona.

Como tranquilizante secundario se dan, por ejemplo, clordiazepóxido, diazepam, cloxazolam, oxazepam, oxazolam, medazepam, bromazepam, lorazepam, prazepam, fludiazepam, clorazepato dipotásico, mexazolam, alprazolam, flutazolam, flutoprazepam, loflazepato de etilo, clotiazepam, etizolam e hidroxizina.

Como opioide, por ejemplo, se dan sulfate de morfina, clorhidrato de morfina, clorhidrato de petidina, fentanilo, pentazocina y clorhidrato de buprenorfina.

Como antagonista del receptor de NMDA, por ejemplo, se dan ketamina y bromhidrato de dextrometorfano.

Como agonista de GABA, por ejemplo, se dan la mayoría de los tranquilizantes secundarios, baclofeno y midazolam.

La proporción ponderal del compuesto representado por la fórmula (X) y otros fármacos no está limitada.

Otros fármacos pueden administrarse como una combinación de dos o más fármacos cualquiera.

En otros fármacos para complementar y/o potenciar el efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto representado por la formula (X), se incluyen fármacos que no solamente existen ahora sino que pueden encontrarse en el futuro en base a los mecanismos anteriores.

Cuando el compuesto representado por la fórmula (X) que se usa en la presente invención, o combinado de forma concomitante el compuesto representado por la fórmula (X) con otros fármacos se usa para el propósito descrito anteriormente, habitualmente se administra sistémicamente o de forma tópica por vía oral o parenteral.

Las dosis a administrar se determinan dependiendo de, por ejemplo, de la edad, peso corporal, síntoma, el efecto terapéutico deseado, la vía de administración, y la duración del tratamiento. En el adulto humano, las dosis por persona son generalmente de 1 mg a 1000 mg, por administración oral, hasta varias veces por día, y de 1 mg a 100 mg, por administración parenteral (preferiblemente administración intravenosa), hasta varias veces por día, o administración continua de 1 a 24 horas por día en vena.

Como se ha mencionado anteriormente, las dosis a usar dependen de diversas condiciones. Por lo tanto, hay casos en los que pueden usarse dosis inferiores o superiores a los intervalos especificados anteriormente.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en la composición de, por ejemplo, composiciones sólidas, composiciones líquidas u otras composiciones cada una para administración oral, o inyecciones, linimentos, supositorios, gotas oculares, o inhalaciones, cada una administración parenteral.

Las composiciones sólidas para administración oral incluyen comprimidos que están comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, y gránulos.

Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas.

En dichas composiciones sólidas, pueden mezclarse una o más de las sustancias activas con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona o aluminiosilicato de magnesio. Las composiciones pueden comprender, de acuerdo con el proceso convencional, aditivos diferentes del diluyente inerte, por ejemplo, lubricantes tales como estearato de magnesio, disgregantes tales como glicolato cálcico de celulosa, estabilizante tal como lactosa, y agente solubilizante tal como ácido glutámico o ácido aspártico. Los comprimidos o píldoras pueden recubrirse con una película de una sustancia soluble gástrica o entérica tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, o con dos o más capas, si fuera necesario. Además, se incluyen cápsulas hechas de una sustancia que puede absorberse en el cuerpo, por ejemplo, gelatina.

Las composiciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones líquidas comprenden una o más de las sustancias activas y uno o más diluyentes inertes habitualmente empleados (por ejemplo, agua purificada o etanol) que disuelven la sustancia o sustancias en los mismos. Las composiciones pueden comprender, además del diluyente inerte, un adyuvante tal como agentes humectantes o de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes aromáticos y antisépticos.

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Las otras composiciones para administración oral incluyen pulverizaciones que comprenden una o más sustancias activas y se formulan de un modo conocido per se en la técnica. Las composiciones pueden comprender, además de un diluyente inerte, un estabilizante tal como bisulfito sódico y un tampón isotónico tal como cloruro sódico, citrato sódico o ácido cítrico. El proceso de preparación de las pulverizaciones se describe con detalle en, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 2.868.691 y 3.095.355.

En la presente invención, las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas y/o no acuosas estériles. Las soluciones o suspensiones acuosas incluyen, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina. Las soluciones o suspensiones no acuosas incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcohol tal como etanol y Polisorbato 80 (marca comercial). Además, las soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas y no acuosas estériles pueden usarse en combinación. Dichas composiciones pueden comprender adicionalmente adyuvantes tales como un agente antiséptico, humectante, emulsionante, dispersante, estabilizante (tal como lactosa) y solubilizante (tal como ácido glutámico y ácido aspártico). Se esterilizan por filtración a través de un filtro que retiene las bacterias, la adición de un esterilizador, o irradiación. Además, se preparar una composición sólida estéril y después, por ejemplo, puede disolverse un producto secado por congelación en agua destilada esterilizada o estéril para inyección u otro disolvente estéril antes de su uso.

La forma de dosificación de gotas oculares para administración parenteral incluye soluciones oftálmicas, suspensiones oftálmicas, emulsiones oftálmicas, soluciones oftálmicas disueltas antes de su uso y pomadas oculares.

Dichas gotas oculares se preparan en un método conocido. Por ejemplo, se prepara una solución oftálmica seleccionando aditivos apropiados entre un agente de isotonicidad (tal como cloruro sódico o glicerina concentrada), un agente tamponante (tal como fosfato sódico o acetato sódico), un tensioactivo (tal como "Polisorbato 80" (nombre comercial), estearato de polioxilo 40 o aceite de ricino polioxietilenado hidrogenado), un estabilizante (tal como citrato sódico o edetato sódico) y un antiséptico (tal como cloruro de benzalconio o ácido p-aminobenzónico), si fuera necesario. Se esterilizan o someten a manipulación aséptica en la etapa final.

La dosificación de las inhalaciones para administración parenteral incluye aerosol, polvos para inhalación o líquidos para inhalación. Los líquidos para inhalación pueden disolverse o suspenderse en agua u otro disolvente apropiado según sea necesario.

Dichas inhalaciones se preparan en un método conocido. Por ejemplo, se prepara un líquido para inhalación seleccionando aditivos apropiados entre un antiséptico (tal como cloruro de benzalconio o ácido p-aminobenzónico), un agente colorante, un agente tamponante (tal como fosfato sódico o acetato sódico), un agente de isotonicidad (tal como cloruro sódico o glicerina concentrada), agente espesante (tal como polímero de carboxivinilo), o un acelerador de la absorción, si fuera necesario.

Un polvo para inhalación se prepara seleccionando aditivos apropiados entre un agente lubricante (tal como ácido esteárico y la sal del mismo), un agente aglutinante, (tal como almidón, dextrina), un agente de dilución (tal como lactosa, celulosa), un agente colorante, un antiséptico (tal como cloruro de benzalconio o ácido p-aminobenzónico), un acelerador de la absorción, si fuera necesario.

En el caso de administración de líquido para inhalación, habitualmente se usa un pulverizador (atomizador, nebulizador) y en el caso de administración de polvo inhalación, se usa habitualmente un aparato de administración en inhalación para agentes en polvo.

Las otras composiciones para administración parenteral incluyen líquidos para uso externo, pomadas, linimentos dérmicos, supositorios para administración intrarrectal y pesarios para administración vaginal que comprenden una o más de las sustancias activas y pueden prepararse por métodos conocidos per se.

Ejemplo de formulación 1

Se mezclaron los siguientes componentes de un modo convencional, se troquelaron para dar 100 comprimidos que contienen cada uno 50 mg de ingrediente activo.

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \bullet   sal monosódica de
N-[o-(p-pivaloiloxibencenesulfonilamino)benzoil]glicina
tetrahidrato \+ 5,0 g\cr   \bullet   carboximetilcelulosa cálcica
(disgregante) \+ 0,2 g\cr   \bullet   estearato de
magnesio(lubricante) \+ 0,1 g\cr   \bullet   celulosa
microcristalina \+ 4,7
g\cr}

Ejemplo de formulación 2

Se mezclaron los siguientes componentes en una técnica convencional. La solución se esterilizó en una técnica convencional, se cargó en ampollas de 5 ml cada una y se secó por congelación en una técnica convencional para dar 100 ampollas que contienen cada una 20 mg de ingrediente activo.

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \bullet   sal monosódica de
N-[o-(p-pivaloiloxibencenesulfonilamino)benzoil]glicina
tetrahidrato \+ 2,0 g\cr   \bullet   manitol \+ 20 g\cr   \bullet  
agua destilada \+ 500
ml.\cr}

Claims (3)

1. Uso de sal monosódica de N-[o-(p-pivaloiloxibencenosulfonilamino)benzoil]glicina tetrahidrato para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de enfermedades debidas a mielopatía.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la enfermedad debida a mielopatía es lesión de médula espinal o trastornos del sistema nervioso central que la acompañan.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la enfermedad debida a mielopatía es lesión de médula espinal por isquemia-reperfusión o trastornos del sistema nervioso central que la acompañan.