JP2012036166A - 内服液剤 - Google Patents

Abstract

【課題】トリプタン含有内服液剤において、酸味料を配合した際に生じる、トリプタンの
安定性低下を抑制すること。
【解決手段】リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタンから選択されるトリプタン又はその薬理上許容される塩と、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸及びこれらの塩からなる群から選ばれる一種以上の酸味料、さらにアスコルビン酸、エデト酸及びこれらの塩、並びに没食子酸プロピルからなる群から選ばれる一種以上の抗酸化剤を配合したことを特徴とする内服液剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタンから選択されるトリプタン又はその薬理上許容される塩を配合してなる内服液剤に関する。
さらに詳しくはリザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタンから選択されるトリプタン又はその薬理上許容される塩と、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸及びこれらの塩からなる群から選ばれる一種以上の酸味料、さらにアスコルビン酸、エデト酸及びこれらの塩並びに没食子酸プロピルからなる群から選ばれる一種以上の抗酸化剤を配合した内服液剤に関する。

リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタンとして知られているトリプタンは、トリプタン系のセロトニン−１（５−ＨＴ１）受容体作動薬群であって、片頭痛の治療に優れた効果を示す。

これらトリプタンの中でも薬物動態の違いにより即効性、有効性、持続性などが異なっており、治療の際に使い分けがなされている。ここで同じ錠剤で比較した場合、もっとも古くから用いられているスマトリプタンと比較して、リザトリプタンは即効性や有効性の点で優れており、また、ゾルミトリプタンは少ない投与量で効果を発揮するという特長を有している（非特許文献１）。

現在までに、これらトリプタンは、錠剤、点鼻剤、注射剤などとして提供されているが（非特許文献２〜４）、内服液剤としては提供されていなかった。そこで、片頭痛の特性上、携帯が可能であり、かつ服用が容易であるトリプタンを配合した内服液剤が求められている。

一方、内服液剤には、服用性向上の観点から、クエン酸又はその塩、リンゴ酸又はその塩などが配合されており、これら酸味料の添加が必要である。

片頭痛治療薬（トリプタン系薬剤） 薬事 ２００７年３月（ｖｏｌ．４９ Ｎｏ．３） イミグラン（登録商標）錠５０ 医薬品インタビューフォーム、グラクソ・スミスクライン株式会社、発行２００７年９月（改定第４版）http://glaxosmithkline.co.jp/club_GSK/if/pdf/imigran_tab.pdf イミグラン（登録商標）点鼻液２０ 医薬品インタビューフォーム、グラクソ・スミスクライン株式会社、発行２００７年４月（改定第２版）http://g laxosmithkline.co.jp/club_GSK/if/pdf/imigran_nas20.pdf イミグラン（登録商標）注３ 医薬品インタビューフォーム、グラクソ・スミスクライン株式会社、発行２００８年３月（改定第７版）http://glaxosm ithkline.co.jp/club_GSK/if/pdf/imigran_kit_sci.pdf

本発明者らは、トリプタンを含有する内服液剤にクエン酸などの酸味料を配合したところ、トリプタンの安定性が低下することを確認した。
よって、本発明はクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸及びこれらの塩からなる群から選ばれる一種以上の酸味料を配合したトリプタン含有内服液剤において、生じたトリプタンの安定性の低下を抑制することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、酸味料を配合したトリプタン含有内服液剤に、アスコルビン酸、エデト酸及びこれらの塩並びに没食子酸プロピルのような抗酸化剤を配合することにより、酸味料配合による安定性の低下を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち本発明は
（１）リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタンから選択されるトリプタン又はその薬理上許容される塩と、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸及びこれらの塩からなる群から選ばれる一種以上の酸味料、さらにアスコルビン酸、エデト酸及びこれらの塩並びに没食子酸プロピルからなる群から選ばれる一種以上の抗酸化剤を配合したことを特徴とする内服液剤、
（２）トリプタンがリザトリプタンであり、酸味料がクエン酸である（１）に記載の内服
液剤、
（３）クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸及びこれらの塩からなる群から選ばれる一種以
上の酸味料を、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタンから選択されるトリプタン又はその薬理上許容される塩を含有する内服液剤に配合した際に生じる、トリプタンの安定性の低下を、アスコルビン酸、エリソルビン酸、エデト酸及びこれらの塩並びに没食子酸プロピルからなる群から選ばれる一種以上の抗酸化剤を配合したことにより抑制する方法、
である。

本発明により、トリプタンを含有する内服液剤に酸味料を配合した際に生じる、トリプ
タンの安定性の低下を抑制することができた。

本発明におけるトリプタンとは、片頭痛治療剤ゾルミトリプタン（即ち、（Ｓ）−４−（｛３−[２−（ジメチルアミノエチル）]−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）−２−オキサゾリジノン）、片頭痛治療剤エレトリプタン（即ち、(＋)−(Ｒ)−３−(１−メチルピロリジン−２−イルメチル)−５−(２−フェニルスルホニルエチル)−１Ｈ−インドール）、片頭痛治療剤リザトリプタン（即ち、３−[２−（ジメチルアミノ）エチル]−５−（１Ｈ−１，２，４−チアゾール−１−メチル）インドール）、片頭痛治療剤ナラトリプタン（即ち、Ｎ−メチル−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エタンスルホンアミド）のことである。

本発明における薬理上許容される塩とは、酢酸塩、カルシウム塩、クエン酸塩、ジエタ
ノールアミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、リジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、コハク
酸塩、安息香酸塩などを挙げることができる。

本発明におけるリザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタンから選択されるトリプタン又はその薬理上許容される塩の含有（配合）量は、個々の患者にとって最も適切なものが何であるかによって、医者又は当業者等により決定されうる。この量は、用いられるトリプタンの性質、治療される特定の患者の年齢、性別によって変わる可能性がある。しかしながら、０．０１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲でトリプタン又はその薬理上許容される塩を含有することが好ましい。

本発明に使用する酸味料とは、食品加工や調理において酸味を与えるために使われる物質で、各種の有機酸やその塩を指す。例えば、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸が挙げられ、好ましくはクエン酸である。

本発明に使用するアスコルビン酸とは、例えばＬ−アスコルビン酸又はその誘導体（Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルなど）であり、その塩とは、例えばＬ−アスコルビン酸ナトリウム又はＬ−アスコルビン酸カルシウムが挙げられる。
なお、本発明のアスコルビン酸又はその塩の含有（配合）量は、酸味料を配合した際に生じるトリプタンの安定性の低下を抑制する効果を有する範囲であれば特に制限はされないが、好ましくはトリプタン１質量部に対して、１．３７質量部以上である。

本発明に使用する没食子酸プロピルの含有（配合）量は、酸味料を配合した際に生じるトリプタンの安定性の低下を抑制する効果を有する範囲であれば特に制限はされないが、好ましくはトリプタン１質量部に対して、０．００５質量部以上、さらに好ましくは０．３４質量部以上である。

本発明に使用するエデト酸又はその塩としては、例えばエデト酸二ナトリウムやエデト酸カルシウム二ナトリウムが挙げられる。
なお、本発明のエデト酸又はその塩の含有（配合）量は、酸味料を配合した際に生じるトリプタンの安定性の低下を抑制する効果を有する範囲であれば特に制限はされないが、好ましくはトリプタン１質量部に対して、０．０５質量部以上、さらに好ましくは０．３０質量部以上である。

本発明の内服液剤の好ましいｐＨは２．５〜７．０であり、さらに好ましくは２．５〜５．０であり、もっとも好ましくは２．５〜４．０である。ｐＨが２．５未満であると、酸味が強すぎて服用性の点で好ましくなく、ｐＨが７．０を超える領域でも、服用性の点で好ましくないからである。ｐＨの調整には、例えば、酢酸などの有機酸又は有機酸の塩、リン酸、塩酸などの無機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を用いることができる。

本発明の内服液剤には、ビタミン類、ミネラル類、生薬、生薬抽出物などを本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合できる。また、必要に応じて着色剤、香料、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤などの添加物を本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合できる。これらの添加物等は、１種で単独に配合しても、２種以上を適宜組み合わせて配合してもよい。

本発明の内服液剤は、常法により調製することができ、その方法は特に限定されるものではない。通常、各成分を適量の精製水で溶解した後、ｐＨ及び容量を、残りの精製水を加えて調整し、必要に応じてろ過、殺菌処理することにより得られる。

本発明の内服液剤は、例えばシロップ剤、ドリンク剤などの医薬品や医薬部外品などとして提供することができる。

以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等に何ら限定されるものではない。

（１）各内服液剤の調製
表１−３に記載の処方の各成分を秤量して、精製水に溶解させ、所定のｐＨになるよう、かつ、内服液剤の全量が１０ｍＬとなるよう調整した。その後にガラス瓶に充填し、キャップを施して本発明の実施例１−１２及び比較例１−８の内服液剤を得た。

（２）試験方法
表１の実施例１−９及び表２の比較例１−６で示す組成のリザトリプタン含有内服液剤を６５℃の恒温槽中で１４日間保存し、内服液剤中のリザトリプタン含有量をＨＰＬＣで測定した。リザトリプタンを溶解させた直後の内服液剤中のリザトリプタン含有量に対して、６５℃、１４日間保存後の内服液剤中のリザトリプタン含有量（残存率）を計算した。結果を表１、表２に示す。

（３）結果
比較例１、３〜４の結果から、クエン酸、リンゴ酸または酒石酸を配合したリザトリプタン配合内服液剤は、６５℃、１４日間保存後、内服液剤中のリザトリプタンの残存率が低くなることが分かった。また、比較例５−６の結果からｐＨ２．５またはｐＨ５．０の場合も内服液剤中のリザトリプタンの残存率が低くなることが分かった。この残存率の低下傾向は、必ずしも全ての酸でみられるわけではない。しかし、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、エデト酸ナトリウムを用いた実施例１−９では、クエン酸、リンゴ酸または酒石酸を配合しているにも関わらず、内服液剤中のリザトリプタンの残存率の低下が抑制されることが分かった。

なお、比較例２に示したとおり、アスコルビン酸、エリソルビン酸、没食子酸プロピル、エデト酸以外の抗酸化剤である亜硫酸ナトリウムを用いた場合、内服液剤中のリザトリプタンの残存率は比較例１と比較してさらに低下することが分かった。即ち、全ての抗酸化剤で内服
液剤中のリザトリプタンの安定性を抑制出来るわけではないことが分かった。

また、表３の実施例１０−１２及び比較例７−８で示す組成のゾルミトリプタン含有内服液剤を６５℃の恒温槽中で１４日間保存し、内服液剤中のゾルミトリプタン含有量をＨＰＬＣで測定した。ゾルミトリプタンを溶解させた直後の内服液剤中のゾルミトリプタン含有量に対して、６５℃、１４日間保存後の内服液剤中のゾルミトリプタン含有量（残存率）を計算した。結果を表３に示す。

比較例７の結果から、クエン酸を配合したゾルミトリプタン配合内服液剤は、６５℃、１４日間保存後、内服液剤中のゾルミトリプタンの残存率が低くなることが分かった。しかし、アスコルビン酸、没食子酸プロピルまたはエデト酸ナトリウムを用いた実施例１０−１２では、クエン酸を配合しているにも関わらず、内服液剤中のゾルミトリプタンの残存率の低下が抑制されることが分かった。

なお、比較例８に示したとおり、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、エデト酸以外の抗酸化剤である亜硫酸ナトリウムを用いた場合、内服液剤中のゾルミトリプタンの残存率は実施例１０−１２に比べて低いものであり、さらに比較例７と比較してさらに残存率が低下することが分かった。即ち、全ての抗酸化剤で内服液剤中のゾルミトリプタンの安定性を抑制出来るわけではないことが分かった。

本発明により、長期に保存可能なトリプタン含有内服液剤を製造することが可能となったので、商品性の高いトリプタン含有内服液剤を医薬品や医薬部外品などの分野で提供することが期待される。

Claims (3)

1. リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタンから選択されるトリプタン又はその薬理上許容される塩と、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸及びこれらの塩からなる群から選ばれる一種以上の酸味料、さらにアスコルビン酸、エデト酸及びこれらの塩並びに没食子酸プロピルからなる群から選ばれる一種以上の抗酸化剤を配合したことを特徴とする内服液剤。
2. トリプタンがリザトリプタンであり、酸味料がクエン酸である請求項１に記載の内服液剤。
3. クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸及びこれらの塩からなる群から選ばれる一種以上の酸味料を、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタンから選択されるトリプタン又はその薬理上許容される塩を含有する内服液剤に配合した際に生じる、トリプタンの安定性の低下を、アスコルビン酸、エリソルビン酸、エデト酸及びこれらの塩並びに没食子酸プロピルからなる群から選ばれる一種以上の抗酸化剤を配合したことにより抑制する方法。