JPWO2007077656A1 - 内服用液剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、グルクロノラクトン及びジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンを含有することを特徴とする内服用液剤に関する。前記内服用液剤の製剤ｐＨは、１．５〜３．０であることが好ましく、グルクロノラクトンとジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンの配合比は、３：１〜３４０：１であることが好ましい。

Description

本発明は、グルクロノラクトン及びジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンを含有した内服用液剤に関し、更に詳細には肝機能の改善作用及び疲労回復効果を有する組成物に関わる。
本願は、２００５年１２月２８日に出願された特願２００５−３７６８０４号に基づいて優先権を主張し、その内容をここに援用する。

従来より、グルクロノラクトンは肝機能の改善、蕁麻疹、湿疹、中毒疹、妊娠悪阻、妊娠中毒症等の治療等に使用されてきた。また、アルコールや脂肪の多量摂取に起因するアルコール性脂肪肝の予防剤としての効果が知られている有用な薬物である。
かかるグルクロノラクトンを含有する内服用液剤において、さらに肝機能改善作用を向上させることが求められており、そのための施策としては、グルクロノラクトンの増量、及び他の有効成分との組み合わせが考えられる。
グルクロノラクトンは酸性側で安定であることが知られているが、かかるグルクロノラクトンと安定的に共存して肝機能改善作用をさらに向上させることができる成分について、上記特許文献１には甘草、クコシといった生薬が記載されている。
特開平１０−２９８０９３号公報

しかしながら、グルクロノラクトンを増量することは、グルクロノラクトン原料自体の渋味が強いため困難である。
一方、他の有効成分として上記特許文献１に記載されているような生薬を配合すると液剤の風味が損なわれる。

本発明は前記事情に鑑みてなされたものであって、グルクロノラクトンを含有する内服用液剤において、グルクロノラクトンの安定性を確保しつつ、液剤の風味を損なうことなく、特定の配合比率において肝機能改善作用及び疲労回復効果をさらに向上させることを目的とする。

本発明者等は、液剤の風味を損なわない成分であって、酸性側で安定であるグルクロノラクトンと安定的に共存できて肝機能改善作用をさらに向上させることができる成分を見出すべく鋭意研究を行った。その結果、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンを添加することで、グルクロノラクトンの安定性を確保しつつ、液剤の風味を損なわずに、肝臓の機能改善作用及び疲労回復効果を向上できることを見出して本発明に至った。

すなわち本発明は、グルクロノラクトン及びジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンを含有することを特徴とする内服用液剤を提供する。
前記内服用液剤の製剤ｐＨが１．５〜３．０であることが好ましい。
さらに、グルクロノラクトンとジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンの配合比（質量比）が３：１〜３４０：１（グルクロノラクトン／ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン＝３〜３４０）であることが好ましい。

本発明において、製剤ｐＨとは、最終製品として、保管され、服用に供される内服用液剤のｐＨを意味する。

本発明によれば、グルクロノラクトンの安定性が確保され、液剤の風味を損なうことなく、肝機能改善作用及び疲労回復効果がさらに向上された内服用液剤が得られる。

本発明の内服用液剤は、（Ａ）グルクロノラクトン及び（Ｂ）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンを含有する。
＜（Ａ）グルクロノラクトン＞
本願明細書において、用語「グルクロノラクトン」は、グルクロノラクトン及びグルクロン酸またはその塩類の総称として用いられる。
（Ａ）グルクロノラクトンは、肝臓の働きをよくする成分であり、具体的には、肝臓の血流を増やし、解毒能力を高める効果を有し、副作用がほとんどない。蕁麻疹、湿疹、妊娠中毒等にも適用可能である。
（Ａ）グルクロノラクトンの性状は、白色〜微黄白色の結晶又は結晶性の粉末である。
（Ａ）グルクロノラクトンは、市販品であってもよいし、適宜合成したものであってもよい。（Ａ）グルクロノラクトンを合成する方法は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

本発明の内服用液剤における（Ａ）グルクロノラクトンの含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。質量％単位では、例えば、０．０１〜１０．０質量％が好ましく、０．１〜５．０質量％がより好ましい。ｍｇ／ｍＬ単位では、例えば、１０ｍｇ／１００ｍＬ〜２，０００ｍｇ／２０ｍＬが好ましく、１００ｍｇ／１００ｍＬ〜１，０００ｍｇ／２０ｍＬがより好ましい。
上記含有量の下限値以上であれば、グルクロノラクトンによる良好な効果が得られる。上記含有量の上限値以下とすることにより、グルクロノラクトン特有の不快な味(苦味)が顕著になるのが抑えられ、液剤の風味を損なわない。

＜（Ｂ）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン＞
（Ｂ）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンは、肝臓の働きをよくする成分であり、具体的には、肝臓の細胞の新生を促進させる。
（Ｂ）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンの性状は、白色の結晶性の粉末である。
（Ｂ）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンは、市販品であってもよいし、適宜合成したものであってもよい。（Ｂ）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンを合成する方法は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

本発明の内服用液剤における（Ｂ）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンの含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。質量％単位では、例えば、０．００３〜０．５質量％が好ましく、０．００３〜０．１５質量％がより好ましい。ｍｇ／ｍＬ単位では、例えば、３ｍｇ／１００ｍＬ〜１００ｍｇ／２０ｍＬが好ましく、３ｍｇ／１００ｍＬ〜３０ｍｇ／２０ｍＬがより好ましい。
上記含有量の下限値以上であれば、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンによる良好な効果が得られる。上記含有量の上限値以下とすることにより、肝臓への負担を軽減し、より効率的に肝臓の細胞の新生を促進させることができる。

本発明の内服用液剤において、（Ａ）グルクロノラクトンと（Ｂ）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンは、その配合比が特に制限されず、上述したそれぞれの含有量の好ましい範囲内で目的に応じて適宜組み合わせて用いることができる。
＜グルクロノラクトンとジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンの好ましい配合比＞
前記（Ａ）グルクロノラクトンと（Ｂ）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンの内服用液剤における好ましい配合比（グルクロノラクトン（Ａ）：ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（Ｂ））としては、質量％単位で、３：１〜３４０：１であることが好ましく、３０：１〜３４０：１であることがより好ましい。この範囲で、疲労回復効果が特に優れている。

＜ｐＨ調製剤＞
本発明の内服用液剤の製剤ｐＨ（２５℃）は１．５〜３．０が好ましく、必要に応じてｐＨ調製剤が添加される。
前記製剤ｐＨのより好ましい範囲は２．０〜３．０であり、特に好ましい範囲は２．２〜２．８である。
製剤ｐＨが上記範囲の下限値以上であれば、酸味が強すぎず液剤の風味が損なわれない。製剤ｐＨを上記範囲の上限値以下とすることにより（Ａ）グルクロノラクトンの良好な安定性が得られる。また、上記範囲の製剤ｐＨにおいて、（Ｂ）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンの安定性は良好である。

ｐＨ調整剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸、希塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリシン、グルコノ−δ−ラクトン、コハク酸、酢酸、酒石酸、Ｄ−酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸、乳酸カルシウム、氷酢酸、フマル酸−ナトリウム、マレイン酸、無水クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、グルコン酸、フマル酸、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤が挙げられる。上記のｐＨ調整剤は１種単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。

＜その他の成分＞
本発明の内服用液剤には、上記に挙げた成分の他に本発明の効果を損なわない範囲で、任意成分を含有させることができる。
任意成分の具体例としては、ビタミン類、甘味剤、保存剤（防腐剤）、安定化剤、防腐剤、可溶化剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁剤、酸化防止剤、着香剤・香料、清涼化剤、着色剤、緩衝剤、生薬、カフェイン、ローヤルゼリー等が挙げられる。なお、これら任意成分の添加量は、本発明の効果を妨げない範囲で通常量配合することができる。

前記ビタミン類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ビタミンＡ、硝酸チアミン等のビタミンＢ１、リン酸リボフラビンナトリウム等のビタミンＢ２、ニコチン酸アミド、塩酸ピリドキシン等のビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、ビタミンＥ、アスコルビン酸等のビタミンＣ、パントテン酸カルシウム等のビタミン類が挙げられる。上記のビタミン類は１種単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。

前記甘味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ショ糖、液糖、果糖、果糖ブドウ糖液、ブドウ糖果糖液糖、黒砂糖、高果糖液糖、ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、精製白糖球状顆粒、ハチミツ、精製ハチミツ、単シロップなどの糖、エリスリトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−ソルビトール液、マルチトール、マルチトール液、マルトース、Ｄ−マンニトールなどの糖アルコール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、アマチャ抽出物、甘草抽出物、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア抽出物、ネオテーム、ソーマチン、グリシン、グリセリン、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、甘草等の甘味剤が挙げられる。上記の甘味剤は１種単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。

前記保存剤（防腐剤）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノール、エデト酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、カンテン、ｄｌ−カンフル、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸フェニル、ジブチルヒドロキシトルエン、Ｄ−ソルビトール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、白糖、ハチミツ、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、プロピレングリコール、ｌ−メントール、ユーカリ油等の保存剤が挙げられる。上記の保存剤は１種単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。

前記安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸、ＤＬ−アラニン、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、アルブミン、安息香酸、エタノール、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、カカオ脂、果糖、カルボキシビニルポリマー、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、キサンタンガム、キシリトール、グリシン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、グリチルリチン酸二ナトリウム、グルコノ−δ−ラクトン、グルコン酸カルシウム、結晶セルロース、酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸フェニル、β−シクロデキストリン、ジブチルヒドロキシトルエン、酒石酸、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、精製ゼラチン、精製大豆レシチン、精製白糖、セスキオレイン酸ソルビタン、セタノール、ゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−ソルビトール液、大豆油不けん化物、デキストラン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、ニコチン酸アミド、乳糖、濃グリセリン、白糖、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、氷酢酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブドウ糖、フマル酸、フマル酸−ナトリウム、プロピレングリコール、ベントナイト、ホウ酸、没食子酸プロピル、ポビドン、ポリアクリル酸部分中和物、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ジブチルエーテル混合物、マクロゴール、マルトース、マレイン酸、マロン酸、Ｄ−マンニトール、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、無水ピロリン酸ナトリウム、無水マレイン酸、メタリン酸ナトリウム、メチルセルロース、ｌ−メントール、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、卵白アルブミン、ＤＬ−リンゴ酸等の安定化剤が挙げられる。上記の安定化剤は１種単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。

本発明の内服用液剤を調製する方法は、特に制限はなく、公知の方法を適宜用いることができる。例えば、日本薬局法製剤総則「液剤」の項に準じて製造し、ろ過、滅菌して製造することができる。
本発明の内服用液剤は、液体の内服剤として経口摂取される。摂取量は、特に制限はなく、目的に応じ適宜選択することができるが、成人である場合には、（Ａ）グルクロノラクトンの一回当たりの摂取量が３０〜１００００ｍｇ（０．０３〜１０ｇ）、かつ（Ｂ）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンの一回当たりの摂取量が３〜５００ｍｇ（０．００３〜０．５ｇ）の範囲で、１日に１回摂取することが好ましい。

本発明の内服用液剤は、肝臓の働きをよくする成分であり、酸性領域において安定性が高い（Ａ）グルクロノラクトンに加えて、肝臓の働きをよくする成分であり、酸性条件下で安定性の高いジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンを含有するものであるので、有効成分の安定性が高く、優れた肝臓機能改善効果及び疲労回復効果が得られる。また（Ｂ）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンの添加によって風味が顕著に悪くなることはなく、（Ｂ）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンを上記の好ましい添加量の範囲で添加しても風味は損なわれない。
特に製剤ｐＨ１．５〜３．０の範囲で、有効成分の良好な安定性、および優れた肝臓機能改善効果が得られ、グルクロノラクトン及びジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンの配合比が３：１〜３４０：１でより高い効果が得られる。

以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１〜１０及び比較例１、２）
＜内服用液剤の調製＞
下記表に示す組成及び製剤ｐＨになるように１００ｍＬの内服用液剤を常法により調製した。

得られた内服用液剤について、以下の方法で安定性および肝機能改善作用（疲労回復効果として、７段階官能評価）及び疲労回復効果（フリッカー値）を評価した。評価結果を下記表に示す。
＜安定性の評価＞
褐色のガラス瓶に内服用液剤を充填して６０℃で３週間保存し、保存前後のグルクロノラクトンの含有量をそれぞれ測定した。保存前（調製直後）における含有量の値（初期値）に対する、保存後の含有量の比（質量基準）を求め、下記評価基準に基づいて安定性を評価した。なお、「○」以上の評価で、本発明の効果を確認できたと判断する。
［評価基準］
◎：非常に安定（初期値に対して、残存率が９５％以上１００％以下）。
○：安定（初期値に対して、残存率が９０％以上９５％未満）。
×：不安定（初期値に対して、残存率が９０％未満）。

＜肝機能改善作用（疲労回復効果として）の評価＞
まず、肝機能改善作用（疲労回復効果）を以下の方法で評価した。
褐色のガラス瓶に内服用液剤を充填し、これをパネラー１０名が飲用し、翌日の疲労回復度合いを下記評価基準に基づいて官能評価し、１０名の平均値を求めた。なお、平均値５．０点以上で、本発明の効果を確認できたと判断する。
［評価基準］
７：疲労回復の効果を非常に感じた。
６：疲労回復の効果をかなり感じた。
５：疲労回復の効果をやや感じた。
４：どちらともいえない。
３：疲労回復の効果をあまり感じなかった。
２：疲労回復の効果をほとんど感じなかった。
１：疲労回復の効果をまったく感じなかった。

＜疲労回復効果（フリッカー値）の評価＞
肝機能改善作用（疲労回復効果）をフリッカー測定機器（竹井機器工業（株）製、商品名：デジタルフリッカー Ｔ．Ｋ．Ｋ．５０２）を用い以下の方法で評価した。
（１）初期のフリッカー値を測定（繰り返し５回で平均算出）。
（２）褐色ガラス瓶に内服用液剤を充填したものを飲用。
（３）飲用５時間後のフリッカー値を測定（繰り返し５回で平均算出）。
（飲用後から測定を行うまでの５時間は通常デスクワークを実施。）
（４）初期値に対する変化率を算出。
上記フリッカー値の変化率が８５％以上で本発明の効果を確認できたと判断する。フリッカー値とは、点滅する光を断続光としてではなく連続光として認識するようになる境界を、光の周波数（Ｈｚ）で表したものである。この値が大きいほど、視覚疲労が小さいと見做すことができる。一般的な正常値は３５Ｈｚであり、本測定における初期値は約３５Ｈｚであった。

上記表１〜４に示されるように、本発明にかかる実施例１〜１７は、いずれも安定性が良好であり、肝機能改善作用も良好であった。また、いずれの実施例の液剤も風味に問題はなく、抵抗なく飲用できた。
特に、グルクロノラクトンを含み、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンを含まない比較例２では、肝機能改善作用の評価が４．８であったのに対して、この比較例２とグルクロノラクトンの含有量およびｐＨの値が同じであり、さらにジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンを３０ｍｇ／１００ｍＬ添加した実施例７では肝機能改善作用の評価が６．２に向上しており、安定性は比較例２と同等に優れていた。
またグルクロノラクトンを含まず、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンを含む比較例１及び３では、肝機能改善作用の評価が４．２及び４．６と低かった。なお、比較例１及び３では、グルクロノラクトンを配合していないため安定性の評価は行わなかった。

（実施例１８〜２２）
＜内服用液剤の調製＞
内服用液剤の処方例として、下記表４に示す組成及び製剤ｐＨになるように１００ｍＬの内服用液剤を常法により調製した。
なお、本発明にかかる実施例１８〜２２は、いずれも安定性が良好であり、肝機能改善作用及び疲労回復効果も良好であった。

本発明の内服用液剤は、医療業等の分野で利用することができ、例えば、医薬品、医薬部外品、飲料等として好適に使用することができる。

Claims (3)

1. グルクロノラクトン及びジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンを含有することを特徴とする内服用液剤。
2. 製剤ｐＨが１．５〜３．０であることを特徴とする請求項１に記載の内服用液剤。
3. グルクロノラクトンとジクロロ酢酸ジイソプロピルアミンの配合比が３：１〜３４０：１であることを特徴とする請求項１または２記載の内服用液剤。