CN101330920A - 内服用液体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种内服用液体制剂，其特征为，含有葡糖醛酸内酯和二氯乙酸二异丙胺。所述内服用液体制剂的制剂pH优选为1.5～3.0；葡糖醛酸内酯和二氯乙酸二异丙胺的配合比优选为3∶1～340∶1。

Description

内服用液体制剂

技术领域

本发明涉及一种含有葡糖醛酸内酯和二氯乙酸二异丙胺的内服用液体制剂，更详细而言涉及一种具有肝功能改善作用及疲劳恢复效果的组合物。

本发明基于2005年12月28日申请的特愿2005-376804号主张优先权，在此引用其内容。

背景技术

到目前为止葡糖醛酸内酯被用于肝功能的改善、荨麻疹、湿疹、中毒性皮病、妊娠恶阻、妊娠中毒症等的治疗中。另外，也是已知具有预防因大量摄取酒精或脂肪而引起的酒精性脂肪肝效果的有效药物。

对于上述含有葡糖醛酸内酯的内服用液体制剂，一直寻求进一步提高肝功能的改善作用，为了实现该目的，可以考虑增加葡糖醛酸内酯的用量、以及与其它有效成分进行组合。

已知葡糖醛酸内酯在酸性环境下稳定，而作为能与上述葡糖醛酸内酯稳定共存并进一步提高肝功能改善作用的成分，在上述专利文献1中记载有甘草、枸杞子等生药。

专利文献1：特开平10-298093号公报

发明内容

发明所要解决的课题

然而，对于增加葡糖醛酸内酯的用量的做法，因葡糖醛酸内酯本身的涩味很强而变得困难。

另一方面，与上述专利文献中记载的生药配合使用时将损害液体制剂的味道。

本发明是鉴于上述情况而完成的，目的为对于含有葡糖醛酸内酯的内服用液体制剂，在能保持葡糖醛酸内酯的稳定性的同时，不损害液体制剂的味道的前提下，通过特定的配合比例进一步提高肝功能改善作用及疲劳恢复的效果。

解决课题的方法

本发明等人为了寻找在酸性环境下稳定且可与葡糖醛酸内酯稳定共存的、可进一步提高肝功能改善作用而不损害液体制剂的味道的成分，进行了深入的研究。结果发现，通过添加二氯乙酸二异丙胺，可以在保证葡糖醛酸内酯稳定性，且不损害液体制剂的味道的情况下，提高肝脏功能改善作用及疲劳恢复效果，从而完成了本发明。

也即，本发明提供一种内服用液体制剂，其特征为，含有葡糖醛酸内酯及二氯乙酸二异丙胺。

上述内服用液体制剂的制剂pH优选为1.5～3.0。

另外，葡糖醛酸内酯与二氯乙酸二异丙胺的配合比(质量比)优选为3∶1～340∶1(葡糖醛酸内酯/二氯乙酸二异丙胺＝3～340)。

在本发明中，制剂pH指作为最终产品被保存以供服用的内服用液体制剂的pH。

通过本发明，可以获得一种能在保证葡糖醛酸内酯稳定性，且不损害液体制剂的味道的前提下，进一步提高肝脏功能改善作用及疲劳恢复效果的内服用液体制剂。

具体实施方式

本发明的内服用液体制剂含有(A)葡糖醛酸内酯及(B)二氯乙酸二异丙胺。

<(A)葡糖醛酸内酯>

在说明书中，用语“葡糖醛酸内酯”被用作葡糖醛酸内酯及二氯乙酸二异丙胺或其盐类的总称。

(A)葡糖醛酸内酯为改善肝脏功能的成分，具体而言，其具有增加肝脏的血流量、提高解毒能力的效果，且基本上无副作用。也可适用于荨麻疹、湿疹、妊娠中毒等症状。

(A)葡糖醛酸内酯的性状为白色～微黄白色的结晶或结晶性粉末。

(A)葡糖醛酸内酯可以是市售品，也可为通过适当的方法合成的产品。合成(A)葡糖醛酸内酯的方法并无特别限定，可根据目的适当地进行选择。

本发明的内服用液体制剂中(A)葡糖醛酸内酯的含量并无特别限定，可根据目的适当的选择。例如以质量％为单位，优选为0.01～10.0质量％，更优选为0.1～5.0质量％。例如以mg/mL为单位，优选为10mg/100mL～2,000mg/20mL、更优选为100mg/100mL～1,000mg/20mL。

当处于上述含量的下限值以上时，可以获得葡糖醛酸内酯具有的良好效果。而通过将上述含量控制在上限值以下，则可显著抑制葡糖醛酸内酯特有的不愉快的味道(苦味)，从而不会损害液体制剂的味道。

<B二氯乙酸二异丙胺>

(B)二氯乙酸二异丙胺是改善肝脏功能的成分，具体而言，可促进肝脏细胞的新生。

(B)二氯乙酸二异丙胺的性状为白色结晶性粉末。

(B)二氯乙酸二异丙胺可为市售品，也可为通过适当的方法合成的产品。合成(B)二氯乙酸二异丙胺的方法并无特别限定，可根据目的适当的进行选择。

本发明的内服用液体制剂中(B)二氯乙酸二异丙胺的含量并无特别限定，可根据目的适当的选择。例如以质量％为单位，优选为0.003～0.5质量％，更优选为0.003～0.15质量％。例如以mg/mL为单位，优选为3mg/100mL～100mg/20mL、更优选为3mg/100mL～30mg/20mL。

当处于上述含量的下限值以上时，可以获得二氯乙酸二异丙胺具有的良好效果。而通过将上述含量控制在上限值以下，则可减轻肝脏的负担，更有效的促进肝脏细胞的新生。

在本发明的内服用液体制剂中(A)葡糖醛酸内酯及(B)二氯乙酸二异丙胺的配合比例并无特别限定，可在上述各自的含量的优选的范围内根据目的进行适当的组合而使用。

<葡糖醛酸内酯及二氯乙酸二异丙胺的优选的配合比例>

上述(A)葡糖醛酸内酯及(B)二氯乙酸二异丙胺的内服液体制剂中优选的配合比例(葡糖醛酸内酯(A)∶二氯乙酸二异丙胺(B))，以质量％为单位时优选为3∶1～340∶1，更优选为30∶1～340∶1。在该范围内时，恢复疲劳的效果特别优秀。

<pH调节剂>

本发明的内服用液体制剂的制剂pH(25℃)优选为1.5～3.0，可根据需要添加pH调节剂。

上述制剂pH更优选的范围是2.0～3.0，特别优选的范围是2.2～2.8。

制剂pH在上述范围的下限值以上时，酸味不会太强因而不会损害液体制剂的味道。而通过使制剂pH在上述范围的上限值以下可以获得(A)葡糖醛酸内酯良好的稳定性。另外，在上述范围的制剂pH下，可获得(B)二氯乙酸二异丙胺良好的稳定性。

pH调节剂并无特别限定，可根据目的适当的选择，例如可举出盐酸、稀盐酸、柠檬酸、柠檬酸钠、甘氨酸、乙二醇-δ-内酯、琥珀酸、醋酸、酒石酸、D-酒石酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、乳酸、乳酸钙、冰醋酸、富马酸钠、马来酸、柠檬酸酐、DL-苹果酸、天门冬氨酸、谷氨酸、己二酸、葡萄糖酸、富马酸、碳酸氢钠等pH调节剂等。上述pH调节剂可以单独使用1种，也可以组合2种以上进行使用。

<其它成分>

本发明的内服用液体制剂除了上述列举的成分以外，在不损害本发明的效果的范围内，可含有任意成分。

作为任意成分的具体例子，可举出维生素类、甜味剂、保存剂(防腐剂)、稳定剂、防腐剂、助溶剂、溶剂、溶解辅助剂、混悬剂、抗氧化剂、加香剂·香料、清凉剂、着色剂、缓冲剂、生药、咖啡因、蜂王浆等。需要说明的是，上述任意成分的添加量，在不损害本发明的效果的范围内，可以通常的量进行配合。

上述的维生素类并无特别限定，可根据目的适当的选择，例如可举出维生素A、硝酸硫胺等维生素B1、磷酸核黄素钠等维生素B2、烟酰胺、盐酸吡哆醇等维生素B6、维生素B12、维生素D、维生素E、抗坏血酸等维生素C、泛酸钙等维生素类。上述维生素类可以单独使用1种，也可以组合2种以上进行使用。

上述甜味剂并无特别限定，可根据目的适当的选择，例如可举出蔗糖、液糖、果糖、果糖葡萄糖浆、葡萄糖果糖液糖、黑砂糖、高果糖液糖、葡萄糖、乳糖、白糖、精制白糖、精制白糖球状颗粒、蜂蜜、精制蜂蜜、糖浆等糖、赤藓糖醇、木糖醇、D-山梨糖醇、D-山梨糖醇液、麦芽糖醇、麦芽糖醇液、麦芽糖、D-甘露醇等糖醇、阿斯巴甜、安塞蜜、甘茶提取物、甘草提取物、糖精、糖精钠、三氯蔗糖、甜菊提取物、纽甜、甜蛋白、甘氨酸、丙三醇、甘草酸二钾、甘草酸二钠、甘草酸三钠、甘草酸单铵、甘草等甜味剂。上述甜味剂可以单独使用1种，也可以组合2种以上进行使用。

上述保存剂(防腐剂)并无特别限制，可根据目的适当的选择，例如可举出安息香酸、安息香酸钠、乙醇、EDTA钠、干燥亚硫酸钠、琼脂、dl-樟脑、柠檬酸、柠檬酸钠、甘油、水杨酸、水杨酸钠、水杨酸苯酯、二丁基羟甲苯、D-山梨醇、山梨酸、山梨酸钾、脱氢醋酸钠、白糖、蜂蜜、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、丙二醇、1-薄荷醇、桉油等保存剂。上述保存剂可以单独使用1种，也可以组合2种以上进行使用。

上述稳定剂并无特别限定，可根据目的适当的选择，例如可举出己二酸、抗坏血酸、L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸钠、L-天门冬氨酸、L-天门冬氨酸钠、氨基乙基磺酸、DL-丙氨酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、L-精氨酸、精氨酸钠、精氨酸丙二醇酯、白蛋白、安息香酸、乙醇、EDTA钙二钠、EDTA钠、氯化钙、氯化钠、氯化镁、可可脂、果糖、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、干燥碳酸钠、黄原胶、木糖醇、甘氨酸、甘油、甘油脂肪酸酯、甘草酸二钠盐、葡萄糖酸-δ-内酯、葡萄糖酸钙、结晶纤维素、醋酸钠、水杨酸钠、水杨酸苯酯、β-环糊精、二丁基羟基甲苯、酒石酸、蔗糖脂肪酸酯、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化镁、精制明胶、精制大豆卵磷脂、精制白糖、倍半油酸脱水山梨醇酯、十六烷醇、明胶、脱水山梨醇脂肪酸酯、D-山梨糖醇、D-山梨糖醇液、大豆油不皂化物、葡聚糖、天然维E、生育酚、d-δ-生育酚、烟酰胺、乳糖、浓甘油、白糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、冰醋酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基苯甲醚、葡萄糖、富马酸、富马酸钠、丙二醇、斑脱土、硼酸、没食子酸丙酯、聚维酮、聚丙烯酸部分中和物、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙二醇、聚山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇·二丁醚混合物、聚乙二醇、麦芽糖、马来酸、丙二酸、D-甘露醇、柠檬酸酐、无水焦磷酸钠、马来酸酐、偏磷酸钠、甲基纤维素、1-薄荷醇、单硬脂酸铝、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、蛋清白蛋白、DL-苹果酸等稳定剂。上述稳定剂可以单独使用1种，也可以组合2种以上进行使用。

本发明的内服用液体制剂的制备方法并无特别限定，可使用公知的方法适当的制造。例如，按照日本药典制剂总则“液体制剂”的规定进行制造，经过滤、灭菌而制得。

本发明的内服用液体制剂可作为液体的内服剂经口服摄入。摄取量并无特别限定，可根据目的适当的进行选择，成人优选在以下范围内，每日摄取1次：(A)葡糖醛酸内酯每次的摄取量为30～10000mg(0.03～10g)，且(B)二氯乙酸二异丙胺每次的摄取量为3～500mg(0.003～0.5g)。

本发明的内服用液体制剂为改善肝脏功能的成分，除了含有在酸性环境下稳定性高的(A)葡糖醛酸内酯以外，还含有改善肝脏功能、并在酸性环境下具有高稳定性的二氯乙酸二异丙胺，因此其有效成分的稳定性高，能获得优秀的肝脏功能的改善效果及疲劳恢复效果。而通过添加(B)二氯乙酸二异丙胺可不显著损害味道，在上述优选的添加量的范围内添加(B)二氯乙酸二异丙胺不会损害味道。

特别是制剂pH在1.5～3.0的范围内时，可获得有效成分良好的稳定性、及优异的肝脏功能改善效果，葡糖醛酸内酯和二氯乙酸二异丙胺的配合比为3∶1～340∶1时可获得更高的效果。

实施例

以下采用实施例对本发明进行更详细的说明，本发明并不受上述实施例的任何限定。

(实施例1～10及比较例1、2)

<内服用液体制剂的制备>

通过常用方法制备100mL内服用液体制剂以使达到下表所示的组成和制剂pH。

使用以下方法，对获得的内服用制剂评价稳定性及肝脏功能改善作用(以7个阶段的感官评价考察疲劳恢复效果)及疲劳恢复效果(闪光融合值)。评价结果在下述表中表示。

<稳定性评价>

在褐色的玻璃瓶内填充内服用液体制剂，在60℃下保存3周，分别测定保存前后的葡糖醛酸内酯的含量。求出保存后的含量与保存前(刚配制)的含量的值(初始值)之比(质量基准)，根据下述评价标准评价稳定性。需要说明的是，“○”以上的评价为可确认本发明的效果的判断。

[评价基准]

◎：非常稳定(相对于初始值，残存率为95％以上100％以下)。

○：稳定(相对于初始值，残存率为90％以上不足95％)。

×：不稳定(相对于初始值，残存率不足90％)

<肝脏功能改善作用(疲劳恢复效果)>

首先通过以下方法对肝功能改善作用(疲劳恢复效果)进行评价。

在褐色玻璃瓶内填充内服用液体制剂，让10名评审者饮用该液体制剂，基于下述评价标准对第二天的疲劳恢复度进行官能评价，求出10人的平均值。需要说明的是，平均值为5.0分以上时，可判断为确认本发明的效果。

[评价标准]

7：感到非常明显的疲劳恢复的效果

6：感到相当明显的疲劳恢复的效果

5：感到少许的疲劳恢复的效果

4：不好说

3：没怎么感觉到疲劳恢复的效果

2：几乎未感觉到疲劳恢复的效果

1：完全未感觉到疲劳恢复的效果

<疲劳恢复效果(闪光融合值)的评价>

使用闪光融合测定机器(竹井机器工业(株)制，商品名：digital闪光融合T.K.K.502)按照以下方法对肝脏功能改善效果(疲劳恢复效果)进行评价。

(1)测定初始的闪光融合值(重复5次计算平均值)

(2)饮用填充在褐色玻璃瓶内的内服用液体制剂。

(3)测定饮用5小时后的闪光融合值(重复5次计算平均值)

(从饮用后直至进行测定的5小时通常实施闪光融合)

(4)求出相对于初始值的变化率。

上述闪光融合值的变化率在85％以上可判断为确认本发明的效果。闪光融合值指将闪烁的光认识为连续的光而非断续的光的临界，以光的频率(Hz)表示的值。该值越大，可以视为视觉疲劳越小。一般的正常值为35Hz，本测定的初始值约为35Hz。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

如上表1～4所示，本发明中上述实施例1～17的任一实施例的稳定性都良好，肝脏功能改善作用也良好。另外，任一实施例的液体制剂均不存在味道问题，可以没有抵触地饮用。

特别值得注意的是，在含有葡糖醛酸内酯，而不含二氯醋酸二异丙胺的比较例2中，肝功能改善作用的评价为4.8，而在具有与该比较例2相同的葡糖醛酸内酯的含量及pH值，并进一步添加30mg/100mL的二氯醋酸二异丙胺的实施例7中肝脏功能改善作用的评价提高至6.2，稳定性与比较例2同样优秀。

而在不含葡糖醛酸内酯，含有二氯醋酸二异丙胺的比较例1及3中，肝功能改善作用的评价低至4.2和4.6。需要说明的是，由于比较例1及3中未配合葡糖醛酸内酯，因此未进行稳定性评价。

(实施例18～22)

<内服用液体制剂的制备>

作为内服用液体制剂的处方的例子，通过常用方法制备100mL的内服用液体制剂，以达到下述表4中所示的组成及制剂pH。

需要说明的是，本发明中所述的实施例18～22的任一个的稳定性都良好，具有良好的肝脏功能改善作用及疲劳恢复效果。

[表5]

产业实用性

本发明的内服用液体制剂，可应用于医疗业等领域，例如可适用于医药品、医药部外品、饮料等。

Claims (3)

1.内服用液体制剂，其特征为，含有葡糖醛酸内酯和二氯乙酸二异丙胺。

2.如权利要求1所述的内服用液体制剂，其特征为，制剂pH为1.5～3.0。

3.如权利要求1或2所述的内服用液体制剂，其特征为，葡糖醛酸内酯和二氯乙酸二异丙胺的配合比为3∶1～340∶1。