KR20210084250A - 아프레피탄트의 용해도가 증가된 경구용 조성물 - Google Patents

아프레피탄트의 용해도가 증가된 경구용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20210084250A
KR20210084250A KR1020200170317A KR20200170317A KR20210084250A KR 20210084250 A KR20210084250 A KR 20210084250A KR 1020200170317 A KR1020200170317 A KR 1020200170317A KR 20200170317 A KR20200170317 A KR 20200170317A KR 20210084250 A KR20210084250 A KR 20210084250A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solid dispersion
aprepitant
weight
soluble polymer
coating
Prior art date
Application number
KR1020200170317A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102512866B1 (ko
Inventor
박상엽
김남혁
이사원
Original Assignee
주식회사 삼양홀딩스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 삼양홀딩스 filed Critical 주식회사 삼양홀딩스
Publication of KR20210084250A publication Critical patent/KR20210084250A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102512866B1 publication Critical patent/KR102512866B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

수난용성 약물인 아프레피탄트(Aprepitant) 및 위용성 고분자를 포함하는 고체분산체를 포함하는, 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

아프레피탄트의 용해도가 증가된 경구용 조성물{Solubility Enhanced Oral Formulation of Aprepitant}
본 발명은 수난용성 약물인 아프레피탄트(Aprepitant)를 가용화 고분자와 함께 고체분산체로 형성하여 얻어지는 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
아프레피탄트(Aprepitant)는 2003년 3월에 FDA 승인을 받은 후 2007년에 국내에 도입된 항구토제(상품명: 에멘드® 캡슐(한국엠에스디(유))로 구역, 우울, 염증, 면역반응에 관여하는 Substance P의 작용을 길항하는 Substance P NK-1 수용체 길항제이다. NK-1 수용체(receptor)에 선택적이며, 5-HT3 수용체와 도파민(dopamine) 수용체에는 거의 활성을 나타내지 않는다. 시스플라틴(Cisplatin)을 포함한 심한 구토를 유발하는 항암화학요법제 투여 시 아프레피탄트 추가 투여로 급성 구토와 지연형 구토에 5HT3 길항제(antagonist)와 덱사메타손(dexamethasone)의 효과를 증가시킨다고 알려져 있다.
급성 구토의 예방을 위해서 화학요법 1시간 전 코르티코스테로이드(corticosteroid) 및 5-HT3 길항제와 병용하여 125mg을 복용하고 지연형 구토의 예방을 위해서는 화학 요법 투여 다음날부터 2일간 코르티코스테로이드와 병용하여 80mg을 하루에 한번 복용한다.
경구투여 시 생체이용률은 60~80%이며 음식에 의해 흡수에 영향을 받지 않으므로 식사와 관계없이 복용이 가능하다. 간에서 광범위하게 대사되어 제거되며 뇨로 배설되는 미변화체는 5% 미만이다. 아프레피탄트는 CYP450의 기질이면서 유도제이며, CYP2C9의 유도제이므로 이들 효소에 의해 대사되는 약물의 효과를 감소시킬 수 있다. 부작용은 무력증, 피로감, 식욕부진, 변비, 설사 등이 있다.
에멘드®캡슐은 습식 밀링(wet mill) 방식을 이용한 약물입자의 나노화를 통해서 용해 속도와 용해도를 향상시켜 생체이용율을 높이는 NanocrystalTM 기술이 적용된 대표적인 제제이다.
그러나, 이러한 방식의 기술은 특수한 설비와 오랜 제조 시간, 높은 생산 단가가 소요될 수 있어서 보다 개선된 방식으로 용해도를 향상시켜 동등한 효과를 낼 수 있는 기술이 요구되고 있다.
본 발명의 제1 목적은 수난용성 약물인 아프레피탄트 및 위용성 고분자를 포함하는 고체분산체를 제공하는 것이다.
본 발명의 제2 목적은 수난용성 약물인 아프레피탄트를 위용성 고분자와 함께 고체분산체로 형성하여 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제3 목적은 수난용성 약물인 아프레피탄트를 위용성 고분자와 함께 고체분산체로 형성하여 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면은, 아프레피탄트를 위용성 고분자와 함께 용매에 녹이거나 분산시킨 후에 용매를 제거하여 얻어지는 고체분산체에 관한 것이다.
일 구체예에서, 상기 고체분산체는, 분무 건조되어 얻어지는 고체분산체를 포함한다.
일 구체예에서 상기 고체분산체는, 불활성 코어 물질을 포함하지 않는다.
일 구체예에서 상기 고체분산체는, 불활성 코어 물질 위에 상기 아프레피탄트 및 위용성 고분자를 단층으로 코팅하여 얻어지는 고체분산체를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 위용성 고분자는 폴리메타크릴레이트 공중합체이다.
일 구체예에서, 상기 위용성 고분자는 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 디메틸아미노에틸메타크릴레이트를 갖는 양이온성 고분자이다.
일 구체예에서, 상기 위용성 고분자는 폴리(부틸메타크릴레이트-co-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-co-메틸메타크릴레이트)이다.
일 구체예에서, 상기 위용성 고분자는 3,000 내지 200,000 g/mole의 중량평균분자량을 갖는 것이다.
일 구체예에서, 상기 고체분산체는 아프레피탄트 1 중량부에 대하여 위용성 고분자를 0.1 내지 10 중량부로 포함한다.
일 구체예에서, 상기 고체분산체는 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 더 포함 한다.
일 구체예에서, 상기 고체분산체는 아프레피탄트 1 중량부에 대하여 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 0.001 내지 1 중량부로 더 포함한다.
일 구체예에서, 상기 고체분산체는 친수성 고분자를 더 포함한다.
일 구체예에서, 상기 고체분산체는 아프레피탄트 1 중량부에 대하여 친수성 고분자를 0.1 내지 10 중량부로 더 포함한다.
일 구체예에서, 상기 고체분산체는 친수성 고분자를 포함하지 않는다.
본 발명의 다른 측면은, 아프레피탄트를 위용성 고분자와 함께 용매에 녹이거나 분산시켜 용액 또는 분산액을 제조하는 단계; 및 상기 용액 또는 분산액을 분무 건조하는 단계를 포함하는, 고체분산체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 아프레피탄트를 위용성 고분자와 함께 용매에 녹이거나 분산시켜 코팅액을 제조하는 단계; 및 상기 코팅액을 불활성 코어 물질 위에 단층으로 코팅하는 단계를 포함하는, 고체분산체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 고체분산체 및 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제를 포함하는, 경구용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 고체분산체와 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제를 혼합하는 단계를 포함하는, 경구용 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라 아프레피탄트가 위용성 고분자와 함께 고체분산체로 형성된 경구용 조성물은 수용해도 및 생체이용율이 개선되었기 때문에 높은 생체이용율을 보이며, 식이영향을 받지 않아 음식물과 무관하게 복용할 수 있어 환자에게 유용한 제제가 될 수 있다.
용어의 정의
명시적인 다른 기재가 없는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다.
본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 배제하는 것으로 해석되지 않는다.
"아프레피탄트"는 아프레피탄트 프리 베이스(free base), 그의 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 약제학적으로 허용되는 아프레피탄트의 염 및 프로드럭(prodrug)을 포함한다. 각각의 경우에 다양한 수화물, 또는 다양한 결정형을 형성하는 것일 수 있다.
해결 수단의 발견
수난용성 약물의 수용해도 개선과 생체이용율을 개선하기 위해 다양한 방식들이 사용되어 왔다. 염이나 결정형, 프로드럭(prodrug) 제조 등 약물 자체의 변형, 마이크로 혹은 나노에멀젼, 고체분산체의 제조, 약물의 입자 크기 감소를 통한 미분화 혹은 나노화, 미셀 형성 등의 방식들이 주로 사용되어 왔다. 그런데, 수난용성 약물은 약물마다 용해도, pH, pKa, 녹는점, 분자량, 작용기, 입체구조, 결정화도, 투과도, 흡수부위, 분해도, 유효한 약물의 용량 등 약물의 특성들이 서로 다르기 때문에 하나의 기술이 모든 약물에 공통적으로 적용될 수는 없고, 특정 약물에 잘 맞는 방식을 많은 노력을 통해서 찾아야 한다. 또한 약물 자체의 변형 이외에는 수난용성 약물의 수용해도와 생체이용율 개선을 위해서 필수적인 물질 혹은 물질 조합을 찾는 것은 매우 중요한 일 중의 하나이다. 아울러 보다 효율적이고, 경제적인 방식으로 생산할 수 있는 기술 방식을 선택하는 것도 매우 중요한 일 중의 하나이다.
본 발명자들은 다양한 물질들이 아프레피탄트의 수용해도에 미치는 영향을 평가하기 위해서 많은 노력을 기울인 끝에, 아프레피탄트의 수용해도와 생체이용율 개선에 탁월한 효과가 있는 고체분산체 및 이를 이용한 경구용 조성물을 발견하게 되었다.
상세한 설명
본 발명의 일 측면은, 아프레피탄트를 위용성 고분자와 함께 용매에 녹이거나 분산시킨 후에 용매를 제거하여 얻어지는 고체분산체를 제공한다.
일 구체예에서, 상기 고체분산체는, 분무 건조되어 얻어질 수 있다.
일 구체예에서 상기 고체분산체는 불활성 코어 물질을 포함하지 않을 수 있다.
다른 일 구체예에서 상기 고체분산체는 불활성 코어 물질 위에 상기 아프레피탄트 및 위용성 고분자를 단층으로 코팅하여 얻어질 수 있다. 상기 고체분산체가 불활성 코어에 단층의 코팅층을 갖는 형태라면, 상기 아프레피탄트 및 위용성 고분자는 그 코팅층에 포함될 수 있다.
불활성 코어를 포함하지 않거나, 불활성 코어에 단층의 코팅층을 갖는 고체분산체는 제조 비용상 경제적이고, 용출 제어가 더욱 용이하며, 다층 코팅된 고체분산체에 비해 보다 안정한 용출 프로필을 갖는다.
상기 위용성 고분자는, 예를 들어, 폴리메타크릴레이트 공중합체일 수 있고, 보다 구체적으로는 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 디메틸아미노에틸메타크릴레이트를 갖는 양이온성 고분자(cationic polymer with dimethyl-aminoethyl methacrylate)일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 폴리(부틸메타크릴레이트-co-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-co-메틸메타크릴레이트)일 수 있다. 상기 폴리(부틸메타크릴레이트-co-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-co-메틸메타크릴레이트)는 각 단량체가 1:2:1의 몰비로 폴리머를 이루는 것일 수 있다.
구체적인 예로서, 상기 위용성 고분자는 Eudragit® E PO(에보닉, 독일) 또는 Eudragit ® E 100(에보닉, 독일)일 수 있다. Eudragit ® E 고분자는 통상 코팅기제로서 약물을 수분으로부터 보호할 필요가 있거나 환자의 복약순응도가 떨어지는 경우 민감한 약물을 인캡슐레이션하거나 약물의 맛과 냄새를 차폐하여 복용에 대한 환자의 거부감을 완화하고, 부드럽고 윤기 나는 표면을 제공하여 약을 쉽게 삼킬 수 있도록 하는 목적으로 사용되고 있으나, 본 발명에서는 아프레피탄트의 수용해도와 생체이용율을 개선하기 위해 위용성 고분자로 사용되는 것이다.
상기 위용성 고분자의 중량평균분자량은 3,000 내지 200,000, 또는 5,000 내지 150,000, 또는 10,000 내지 100,000, 또는 20,000 내지 80,000, 또는 37,000 내지 57,000 g/mole일 수 있다. 위용성 고분자의 중량평균분자량이 3,000 g/mole 미만이면 수용해도 개선 효과가 낮을 우려가 있고, 중량평균분자량이 200,000 g/mole을 초과하면 붕해가 지연될 우려가 있다.
일 구체예에서, 상기 위용성 고분자는, 아프레피탄트 1 중량부를 기준으로, 0.1 중량부 이상, 0.2 중량부 이상, 0.3 중량부 이상, 0.4 중량부 이상, 0.5 중량부 이상, 또는 0.6 중량부 이상이면서, 10 중량부 이하, 5 중량부 이하, 3 중량부 이하, 2 중량부 이하, 또는 1.5 중량부 이하의 양으로 고체분산체에 포함될 수 있으며, 예를 들어, 0.1 내지 10 중량부, 0.2 내지 5 중량부, 0.3 내지 3 중량부, 0.4 내지 2 중량부, 또는 0.6 내지 1.5 중량부의 양으로 고체분산체에 포함될 수 있다. 위용성 고분자의 함량이 전술한 하한 범위보다 적으면 아프레피탄트의 수용해도 개선 및 생체이용율의 개선 정도가 미미하여 효과가 떨어질 수 있으며, 전술한 상한 범위를 벗어나면 지나치게 제제(예를 들어, 캡슐이나 정제)가 커지게 되어 환자가 복용할 때 불편을 야기할 수 있다.
상기 위용성 고분자의 상태에는 특별한 제한이 없으나, 과립 또는 분말 상태일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 고체분산체는 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(Vitamin E TPGS or TPGS)를 더 포함할 수 있다. 이 경우 아프레피탄트의 용해도 및 용해속도 개선에 탁월한 효과를 얻을 수 있다.
상기 TPGS는 아프레피탄트 1 중량부를 기준으로, 예를 들어, 0.001 내지 1 중량부, 또는 0.001 내지 0.2 중량부, 또는 0.005 내지 0.1 중량부의 양으로 고체분산체에 포함될 수 있다. TPGS의 함량이 전술한 하한 범위보다 적으면 아프레피탄트의 수용해도 개선 및 생체이용율의 개선 정도가 미미하여 효과가 떨어질 수 있으며, 전술한 상한 범위를 벗어나면 코팅층이 지나치게 끈적이게(sticky) 되어 제조시뿐 아니라, 필름형성, 보관시에 어려움을 야기할 수 있다.
상기 불활성 코어 물질은 미결정셀룰로오스, 백당, 락토오즈, 전분 또는 이의 조합을 포함하거나 이로 이루어진 입자일 수 있다. 또는, 상기 불활성 코어 물질은 미결정셀룰로오스, 백당 또는 이의 조합을 포함하거나 이로 이루어진 입자일 수 있다.
상기 불활성 코어 물질의 모양은 다양할 수 있고, 예를 들어 구형이나 구형에 가까운 것일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 구형도(Circularity)의 관점에서는 구형도가 0.2 이상, 또는 0.4 이상, 또는 0.5 이상, 또는 0.7 이상 일 수 있다. 상기 불활성 코어 물질의 평균 직경은 20 내지 2000㎛, 또는 50 내지 1500㎛, 또는 100 내지 1200㎛, 또는 200 내지 800㎛일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 고체분산체는 친수성 고분자를 더 포함할 수 있다.
상기 친수성 고분자는 예를 들어, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(예를 들어 Soluplus®), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐아세테이트(PVA), 카르복시메틸셀룰로스(나트륨염 및 칼슘염), 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스(HPC), L-HPC(저치환도의 HPC), 폴리비닐알콜, 아크릴산 및 그의 염의 중합체, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(예를 들어 콜리돈(Kollidon)® VA64, 바스프(BASF)), 폴리코트 아이알(Polycoat IR), 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 잔탄, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또는, 상기 친수성 고분자는 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 (예를 들어 Soluplus®), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 고체분산체가 친수성 고분자를 더 포함하는 경우, 상기 친수성 고분자는 아프레피탄트 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 10 중량부, 0.1 내지 5 중량부, 또는 0.1 내지 3 중량부로 포함될 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 고체분산체는 친수성 고분자, 예를 들어 HPMC를 포함하지 않을 수 있다. 아프레피탄트를 포함하는 고체분산체가 HPMC와 같은 친수성 고분자 대신 Eudragit E와 같은 위용성 고분자를 포함하는 경우, 용출율이 현저히 향상되고, 코팅 균일도 및 완성도를 높일 수 있다. HPMC와 같은 친수성 고분자를 포함하는 코팅층을 포함하는 고체분산체는 swelling 현상 및 sticking 현상이 발생할 가능성이 높고, 이에 의해 용출 지연이 발생할 수 있다. 그러나, Eudragit E와 같은 위용성 고분자를 사용하는 경우 팽윤(swelling) 현상 및 끈적임(sticking) 현상이 발생하지 않으므로, 안정한 용출 프로필을 나타낼 수 있고, 장기 보존성 및 외부 환경에 대한 안정성이 높다. 또한, 제조시 코팅액 점도가 낮고, 용해도가 높으므로 제조 속도가 빠른 장점을 갖는다.
일 구체예에서, 상기 고체분산체는 계면활성제를 더 포함할 수 있다.
상기 계면활성제는 예를 들어 음이온성 계면활성제일 수 있다. 음이온성 계면활성제는 소듐도데실설페이트, 라우릴황산나트륨, N-라우로일살코실산나트륨, N-장쇄아실글루탐산염, 자당지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 코폴리머 또는 이들의 조합일 수 있고, 또는 소듐도데실설페이트일 수 있다.
상기 계면활성제는 아프레피탄트 1 중량부를 기준으로, 예를 들어, 0.0001 내지 1 중량부, 또는 0.0005 내지 0.5 중량부, 또는 0.001 내지 0.1 중량부, 또는 0.001 내지 0.01 중량부, 또는 0.001 내지 0.005 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
상기 고체분산체를 제조하기 위한 용액에 사용되는 용매는 수혼화성 유기용매, 물 또는 이의 혼합물일 수 있다. 수혼화성 유기 용매, 예를 들어, 알코올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 아세토니트릴, 다이옥산 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 수혼화성 유기 용매는 예를 들어 탄소수 1 내지 5의 저급 알코올, 아세톤 또는 이의 혼합물, 또는 에탄올, 아세톤 또는 이의 혼합물, 또는 에탄올일 수 있다.
코팅 방식으로 제조된 고체분산체의 경우에는, 코팅된 입자의 단면을 자른 후 주사전자현미경(SEM) 등의 방식으로 코팅층의 두께를 측정해 볼 수 있다. 이때 5개 이상을 측정하여 평균을 내어 평균 두께를 확인할 수 있다. 상기 코팅이 완료된 입자에 대해 코팅층의 단면을 관찰할 때, 코팅층의 평균 두께는 10㎛ 이상 500㎛ 이하, 또는 20㎛ 이상 400㎛ 이하, 또는 50㎛ 이상 300㎛ 이하, 또는 80㎛ 이상 200㎛ 이하일 수 있다. 코팅층의 평균 두께가 전술한 범위보다 얇은 경우에는 입자 내 약물의 함량이 낮아지게 되어 많은 양의 불활성 코어가 필요하게 되어 제형이 커질 우려가 있으며, 코팅층의 평균 두께가 전술한 범위보다 두꺼운 경우에는 용출 지연, 공정시간 과다 소요 등의 이유로 원하는 목적을 달성할 수 없다.
상기한 바와 같이 코팅하는 과정에서, 코팅의 효율성, 약물의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 생물학적 불활성 성분을 추가로 사용할 수 있다.
상기 고체분산체가 불활성 코어에 단층의 코팅층을 갖는 형태라면, 상기 아프레피탄트, 위용성 고분자, 임의로 친수성 고분자, 임의로 TPGS 등의 불활성 코어를 제외한 성분은 그 코팅층에 포함된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 아프레피탄트를 위용성 고분자와 함께 용매에 녹이거나 분산시켜 용액 또는 분산액을 제조하는 단계; 및 상기 용액 또는 분산액을 분무 건조하는 단계를 포함하는, 고체분산체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 아프레피탄트를 위용성 고분자와 함께 용매에 녹이거나 분산시켜 코팅액을 제조하는 단계; 및 상기 코팅액을 불활성 코어 물질 위에 단층으로 코팅하는 단계를 포함하는, 고체분산체의 제조 방법을 제공한다.
상기 분무 건조하는 단계는 분무 건조기, 유동층 건조기, 기타 건조기를 이용하여 분무 건조할 수 있다.
상기 코팅하는 단계는 유동층 코팅기를 이용하여 코팅할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 코팅하는 단계는 bottom spray 코팅 방식, tangential spray 코팅 방식, top spray 코팅 방식을 이용하는 것일 수 있다. 또는, 상기 코팅하는 단계는 bottom spray 코팅 방식, tangential spray 코팅 방식일 수 있다. 상기 코팅하는 단계는, 코팅 후 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 코팅하는 단계는 코팅 장비의 크기와 batch size에 무관하게 제조할 수 있으며, lab scale에서 작은 단위인 mini-glatt(Glatt, Germany)에서 하거나 GPCG 1을 포함하는 GPCG series의 큰 장비에서도 원활하게 제조할 수 있다. 또한 tangential spray 방식의 Soild Lab 2(Bosch, Germany)에서도 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 고체분산체 및 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제를 포함하는, 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 고체분산체와 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제를 혼합하는 단계를 포함하는, 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물의 제조 방법을 제공한다.
상기 경구용 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 또는 분말 형태인 고체 경구 제제, 특히 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제는, 예를 들어, 가소제, 활택제, 착색제, 착향제, 계면활성제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 소포제, 방습제(예를 들어, 파라핀, 왁스) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 예컨대, 상기 가소제는 코팅층에 사용되는 전체 고분자의 건조 중량에 대하여 100 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 100 중량%), 또는 50 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 50 중량%), 또는 30 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 30 중량%)로 포함될 수 있다.
예컨대, 상기 가소제는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 및 세토스테아릴 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 활택제는 코팅층 또는 경구용 조성물의 건조 중량에 대하여 100 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 100 중량%), 또는 50 중량% 이하로 포함될 수 있다.
구체적으로, 상기 활택제는 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 전분(밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 활석, 고도 분산형(콜로이드형) 실리카, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 카르보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노 스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 정제나 캡슐에 있어서 정제나 캡슐의 물리적인 특성, 제조성, 압축성, 외관, 기호, 약물의 안정성 등을 개선하기 위하여 다양한 첨가제를 추가로 혼합할 수 있다. 상기 추가의 첨가제로는 예를 들어, 가용화제, 감미제, 교미제, 안료, 습윤제, 충전제, 완충제, 감미제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 광택제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않고 약학적으로 허용가능한 것이면 어떠한 것이든 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1 내지 실시예 3: 분무 건조 고체분산체의 제조
하기 표 1의 성분으로 제1 용액 및 제2 용액을 제조하고, 제1 용액 및 제2 용액을 혼합하였다. 유동층 건조기(Mini-Glatt, Glatt, Germany)에서 bottom spray coating 방식을 이용하여 상기 혼합물을 분사하여 분무 건조된 고체분산체를 얻었다.
[표 1]
Figure pat00001
실시예 4 내지 실시예 6: 코팅된 고체분산체의 제조
하기 표 2의 제1 용액 및 제2 용액의 혼합물을 제조하여 각각 실시예 4, 실시예 5 및 실시예 6을 제조하는데 사용하였다. 유동층 코팅기(Mini-Glatt, Glatt, Germany)에 미결정셀룰로오스 구형 코어 10 g을 넣고 bottom spray coating 방식을 이용하여, 제조된 제1 용액 및 제2 용액의 혼합물 용액을 분사하여 코어 위에 코팅하였다. 코팅 후 잔열을 이용해 5분간 건조하고, 필요시 40℃의 오븐에서 추가로 건조하였다.
[표 2]
Figure pat00002
실시예 7: 캡슐의 제조
에어로실 0.25%(w/w%)(Aerosil 200, hydrophilic Fumed silica, silicon dioxide, Evonik)을 250~600μm 체로 체과하여 덩어리진 것을 깨뜨린 후에 실시예 1 내지 6에서 제조된 미립자와 혼합하여, 1호 캡슐에 아프레피탄트로서 125mg이 되도록 충진하여 각 실시예 7 내지 12의 캡슐로 제조하였다. 상기 캡슐제에 대해 생체이용율이 개선된 경구용 조성물을 최종 수득하였다.
<시험예 1: 용출시험>
pH 1.2 완충용액 900mL를 써서 약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 37±0.5℃에서 매분 100번 회전으로 시험한다. 용출 개시 후 30분에 용출액을 채취한 후 syringe 필터로 여과하여 HPLC를 이용하여 아래와 같은 조건에서 용출율을 확인하였으며 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
컬럼: Zorbax Eclipse XDB-C8 (4.6 × 150 mm, 5 μm) 또는 이와 동등한 컬럼
이동상: 인산희석액/아세토니트릴=50/50 (인산희석액: 인산 1mL를 정제수로 희석하여 1L로 한 용액)
유속: 1.5 mL/분
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 220 nm)
주입량: 10 μL
[표 3]
Figure pat00003
<시험예 2: 비글견에서의 약물동력학 시험>
실시예 11에서 얻어진 시료에 대해서 실험동물로는 7.5~9.0kg(7~8개월령) 내외의 비글견(수컷)을 BEIJING MARSHALL BIOTECHNOLOGY로부터 공급받아 피시험체를 군당 8마리씩 무작위 분배하고 시료를 완제 형태 그대로 경구투여(p.o.)하였다.
각 약물은 1회 투여(125 mg/head)하였으며, 분석을 위한 혈액 시료는 약물 투여 직전과 약물 투여 후 각 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48시간째에 heparin 처리된 주사기로 좌측 요측피정맥으로부터 채혈, 원심분리(12,000rpm)하여 혈장을 분리하였다. 분리한 혈장은 분석시점까지 -70℃deep freezer(Sanyo, Japan)에 보관하였다. 혈장 내 약물의 농도 분석은 전처리를 거쳐 LC/MS/MS(HPLC; HP1100 series, US, MS; Quattro Ultima-Pt, UK)로 분석하였다.
얻어진 파라미터를 분석한 결과는 아래 표 4에 나타내었으며, Emend® 대비 실시예 11의 시료의 AUC0-48hr 는 95.6%에 해당하여 생물학적으로 동등함을 확인하였다.
[표 4]
Figure pat00004

Claims (18)

  1. 아프레피탄트를 위용성 고분자와 함께 용매에 녹이거나 분산시킨 후에 용매를 제거하여 얻어지는 고체분산체.
  2. 제1항에 있어서, 분무 건조되어 얻어지는 것인, 고체분산체.
  3. 제1항에 있어서, 불활성 코어 물질을 포함하지 않는 것인, 고체분산체.
  4. 제1항에 있어서, 불활성 코어 물질 위에 아프레피탄트 및 위용성 고분자를 단층으로 코팅하여 얻어지는 것인, 고체분산체.
  5. 제1항에 있어서, 위용성 고분자는 폴리메타크릴레이트 공중합체인, 고체분산체.
  6. 제1항에 있어서, 위용성 고분자는 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 디메틸아미노에틸메타크릴레이트를 갖는 양이온성 고분자인, 고체분산체.
  7. 제1항에 있어서, 위용성 고분자는 폴리(부틸메타크릴레이트-co-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-co-메틸메타크릴레이트)인, 고체분산체.
  8. 제1항에 있어서, 위용성 고분자는 3,000 내지 200,000 g/mole의 중량평균분자량을 갖는 것인, 고체분산체.
  9. 제1항에 있어서, 아프레피탄트 1 중량부에 대하여 위용성 고분자를 0.1 내지 10 중량부로 포함하는, 고체분산체.
  10. 제1항에 있어서, D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 더 포함하는, 고체분산체.
  11. 제10항에 있어서, 아프레피탄트 1 중량부에 대하여 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 0.001 내지 1 중량부로 더 포함하는, 고체분산체.
  12. 제1항에 있어서, 친수성 고분자를 더 포함하는, 고체분산체.
  13. 제12항에 있어서, 아프레피탄트 1 중량부에 대하여 친수성 고분자를 0.1 내지 10 중량부로 더 포함하는, 고체분산체.
  14. 제1항에 있어서, 친수성 고분자를 포함하지 않는, 고체분산체.
  15. 아프레피탄트를 위용성 고분자와 함께 용매에 녹이거나 분산시켜 용액 또는 분산액을 제조하는 단계; 및 상기 용액 또는 분산액을 분무 건조하는 단계를 포함하는, 고체분산체의 제조 방법.
  16. 아프레피탄트를 위용성 고분자와 함께 용매에 녹이거나 분산시켜 코팅액을 제조하는 단계; 및 상기 코팅액을 불활성 코어 물질 위에 단층으로 코팅하는 단계를 포함하는, 고체분산체의 제조 방법.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 고체분산체 및 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제를 포함하는, 경구용 조성물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 고체분산체와 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제를 혼합하는 단계를 포함하는, 경구용 조성물의 제조 방법.
KR1020200170317A 2019-12-27 2020-12-08 아프레피탄트의 용해도가 증가된 경구용 조성물 KR102512866B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190176028 2019-12-27
KR20190176028 2019-12-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210084250A true KR20210084250A (ko) 2021-07-07
KR102512866B1 KR102512866B1 (ko) 2023-03-22

Family

ID=76862403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200170317A KR102512866B1 (ko) 2019-12-27 2020-12-08 아프레피탄트의 용해도가 증가된 경구용 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102512866B1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100151035A1 (en) * 2007-03-13 2010-06-17 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions of poorly soluble drugs
EP2893919A1 (en) * 2014-01-09 2015-07-15 Sanofi Formulation of aprepitant with enhanced solubility
WO2017194681A1 (en) * 2016-05-12 2017-11-16 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Composition containing aprepitant

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100151035A1 (en) * 2007-03-13 2010-06-17 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions of poorly soluble drugs
EP2893919A1 (en) * 2014-01-09 2015-07-15 Sanofi Formulation of aprepitant with enhanced solubility
WO2017194681A1 (en) * 2016-05-12 2017-11-16 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Composition containing aprepitant

Also Published As

Publication number Publication date
KR102512866B1 (ko) 2023-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4827915B2 (ja) リファキシミンを含む胃抵抗性薬剤組成物
US20060093671A1 (en) Controlled release galantamine composition
JP4439499B2 (ja) アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠
AU2016263338B2 (en) SOMCL-9112 solid dispersion and preparation method thereof and SOMCL-9112 solid preparation containing SOMCL-9112 solid dispersion
JP2010513356A (ja) ニューロキニンアンタゴニストを含む製剤
US7163696B2 (en) Pharmaceutical formulations
JP2015107977A (ja) 代謝型グルタミン酸５受容体（ｍＧｌｕ５）アンタゴニストの医薬組成物
CN108495620B (zh) 包含苯基氨基嘧啶衍生物的药物组合物
JP6113203B2 (ja) 代謝型グルタミン酸５受容体（ｍＧｌｕ５）アンタゴニストの医薬組成物
KR20210080225A (ko) 올라파립의 용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물
KR102300335B1 (ko) 아프레피탄트의 경구용 조성물
JP2000053563A (ja) 苦味がマスクされた速放性細粒剤
CN113423390A (zh) 阿法比星制剂及其制备方法
KR102512866B1 (ko) 아프레피탄트의 용해도가 증가된 경구용 조성물
KR20220077094A (ko) 안정성 및 생체이용율이 개선된 올라파립 고체 분산체 조성물
JP2010521494A (ja) 麻薬性および非麻薬性鎮痛剤の組み合わせ
WO2022049075A1 (en) Amorphous solid dispersion of darolutamide
JP2022514040A (ja) 耐酸性に優れたタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物及びその製造方法
EP1434570B1 (en) Pharmaceutical formulations for the controlled release of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline
KR101956586B1 (ko) 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
AU2002341260A1 (en) Pharmaceutical formulations for the controlled release of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl) quinazoline
JP2013047284A (ja) アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right