TW201526921A - 一種替格瑞洛固體分散體及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種替格瑞洛固體分散體及其製備方法。具體地，本發明提供一種含有替格瑞洛的固體分散體，該替格瑞洛分散於載體材料中，該載體材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、交聯聚維酮中的一種或多種，較佳還含有乙基纖維素。本發明採用固體分散體技術，採用特定的藥物載體，使藥物處在高度分散狀態，解決了替格瑞洛的難溶性問題，同時在較佳的實施方案中，本發明提供的固體分散體能夠減少藥物突釋，提高用藥安全性，減少患者在服藥期間發生心肌梗塞和中風的風險。

Description

一種替格瑞洛固體分散體及其製備方法
本發明涉及一種替格瑞洛的固體分散體及其製備方法。
血栓栓塞性疾病是臨床常見疾病，血栓的形成與血管壁、血小板、血流速度、血液黏度和凝血活性均有很大關係。血小板數偏高、血脂增高是引起血栓的重要因素：血小板增多會使血小板黏結的機會增多，血脂增高會使血液黏度增大，而血小板黏集和血流狀態的改變都會促進血液發生凝固而形成血栓，因此，抗血小板聚集、降低血脂含量的藥物抗血栓治療中佔有重要地位。
替格瑞洛，英文名為ticagrelor，是由阿斯利康開發的一種口服抗血小板凝集藥物。替格瑞洛為非前體藥，無須經肝臟代謝啟動即可直接起效，是一種新型的、具有選擇性的抗凝血藥物，也是首個可逆的結合型P2Y12腺苷二磷酸受體(ADP)拮抗劑，能可逆的作用於血管平滑肌細胞上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症 狀。替格瑞洛於2010年12月3日獲歐盟批准用於減少急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者血栓事件的發生，商品名為Brilique；於2011年7月20日獲FDA批准，商品名為Brilinta。
早期批准上市的抗血小板凝集藥物主要有氯吡格雷，但氯吡格雷會對血小板造成不可逆的影響，而替格瑞洛停止治療後，該作用能很快被減弱或逆轉，一兩天即可恢復血小板的凝血功能。且替格瑞洛藥物本身及其代謝產物均有活性，因此不但可快速且強效地抑制ADP介導的血小板聚集，且有效性不受肝臟CYP 2C19基因多態性影響，這一點在臨床上非常重要。而氯吡格雷是一種前體藥物，須在肝內藉由肝細胞色素P450酶(CYP)的作用下經兩步代謝為活性代謝產物方可發揮抑制血小板效應。因此，基因多形性是造成氯吡格雷反應變異性的主要原因之一，導致其抗血小板效應難以預測。
雖然替格瑞洛是一種良好的抗血栓藥物，但仍然存在一些難題。替格瑞洛為一種難溶的藥物，生理條件下其溶解度僅為10μg/ml，該藥在水等中性介質中的溶解度極低，而水恰恰是用於評價溶出試驗中非生物等效性的最為合適的介質。因此，開發一種是替格瑞洛具有良好溶解性質的處方製劑是目前該藥口服固體製劑開發的一個難題。
由於替格瑞洛為難溶性藥物，且劑量較大，因此需要解決替格瑞洛難溶性問題。本發明採用固體分散 體技術，藉由溶劑，將替格瑞洛均勻分散在載藥材料結構中，從而解決其難溶性問題。
本發明提供了一種替格瑞洛或其藥學上可接受的鹽的固體分散體，其中該固體分散體由作為活性成分的替格瑞洛或其藥學上可接受的鹽和載體材料組成，該載體材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、交聯聚維酮中的一種或多種。
在本發明較佳的實施方案中，該載體材料還含有乙基纖維素。
單獨使用共聚維酮作為載體，解決了難溶的問題，使得藥物快即溶出，然而作為一種抗凝藥物，如果暴露量過高，可能造成嚴重的不良反應，例如出血，研究發現替格瑞洛偶見的出血不良反應包括顱內出血、眼出血、咯血、嘔血、胃腸道潰瘍出血、口腔出血等。經驗證，當組合物體外溶出在120分鐘時大於95%時，出血不良反應大大增加，為防止替格瑞洛暴露值過高，加入了乙基纖維素可使得藥物在一定程度上緩慢釋放，從而保證藥物的穩定溶出，防止了藥物在體內溶出時突然大量崩解，造成藥物突釋，從而導致藥物暴露值過高，給患者造成風險。
在本發明更佳的實施方案中，該載體材料由共聚維酮或聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素組成。其中，共聚維酮可選擇共聚維酮S630，聚維酮可選擇PVPK30，乙基纖維素可選擇乙基纖維素E10、乙基纖維素E20或它們的混合物，較佳為乙基纖維素E20。
在固體分散體中，主藥與載體的重量比可以在較寬的範圍內選擇，其中藥物與載體材料的重量比較佳比例為1：0.1至1：1.2，較佳為1：0.3至1：1.0，更佳為1：0.5至1：1.0。
在本發明中，載體材料的含量越高，越容易使替格瑞洛由結晶變成無定形物，而載體中乙基纖維素含量越低，相應的固體分散體的生物利用度也越高。考慮到載藥量與生物利用度之間的平衡，本發明中載體材料用了乙基纖維素，共聚維酮或聚乙烯吡咯烷酮與乙基纖維素重量比為1：1至5：1，較佳為1：1至3：1。
在一個最佳的實施方案中，以百分比計，該固體分散體含有替格瑞洛或其藥學上可接受的鹽46%至85%，聚乙烯吡咯烷酮或共聚維酮8%至49%，乙基纖維素5%至28%。
本發明另一方面提供了前述固體分散體的製備方法，該方法選自熱熔擠出法或溶劑法。
較佳該方法為溶劑法，該方法包括以下步驟：將替格瑞洛或基鹽和載體溶於溶劑中，攪拌均勻至溶解後除去溶劑並乾燥，整粒即得固體分散體。其中該溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、異丙醇中的一種或多種。較佳該溶劑為乙醇與水的混合物，較佳乙醇與水的重量比為1.5：1至9：1。
本發明再一方面提供了一種含有替格瑞洛或其鹽的藥物組合物，其含有前述的固體分散體，還含有 如下重量含量的成分：
其中該稀釋劑選自微晶纖維素、澱粉、蔗糖，較佳微晶纖維素。該崩解劑選自交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉，較佳交聯聚維酮。該潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉，較佳硬脂酸鎂。該包衣材料為普通的常見包衣材料。
本發明的組合物製備過程中，也可以不將固體分散體中溶劑去除，而直接加入稀釋劑、崩解劑、黏合劑等進行濕法製粒，然後按常規手段製得片劑或膠囊等口服形式；在這一過程中，加輔料製粒前，雖未去除溶劑，但主藥已高度分散於載體中，呈非晶型狀態，因此未除去溶劑的混合物也屬於本發明所稱的固體分散體。
結合以下附圖，本發明的以上和其他的目的和特徵將會變得顯而易見，這些附圖分別表示：第1圖為替格瑞洛原料藥的X-射線衍射圖譜。
第2圖為替格瑞洛與共聚維酮的物理混合物的X-射線衍射圖譜。
第3圖為實施例8中固體分散體配方45的X-射線衍射圖譜。
第4圖為實施例9中固體分散體配方50的X-射線衍射圖譜。
第5圖為實施例11中固體分散體配方65的X-射線衍射圖譜。
第6圖為替格瑞洛原料藥的DSC(差示熱量掃描法)圖譜。
第7圖為實施例15中配方85所製備的替格瑞洛片劑在40℃，75%RH的加速條件下考察一個月後的X射線衍射圖譜。
藉由如下實施例可進一步解釋本發明的內容，但它們不限定本發明的內容。對於本領域技術人員根據本發明內容所作的類似改進與調整，如採用同性質的輔料或者改變包衣外觀等，均視為本發明包含的內容。
1.替格瑞洛固體分散體的製備 實施例1 配方：
製備方法：按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於十倍量的乙醇溶液中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥 即得。
實施例2 配方：
製備方法：按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於十倍量的乙醇溶液中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。
實施例3 配方：
製備方法：按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於十倍量的乙 醇溶液中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。
實施例4
製備方法：按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於十倍量的乙醇溶液中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。
實施例5
製備方法：按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於十倍量的乙醇溶液中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥 即得。
實施例6
製備方法：按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於十倍量的乙醇溶液中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。
實施例7
製備方法：按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於十倍量的乙醇溶液中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。
實施例8
製備方法：按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於十倍量的乙醇溶液中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。
實施例9
製備方法：按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於十倍量的乙醇溶液中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。
實施例10
製備方法：按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於十倍量的乙醇溶液中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。
實施例11
製備方法：按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於十倍量的乙醇溶液中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。
實施例12
製備方法：按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於十倍量的乙醇溶液中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。
實施例13
製備方法：按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於十倍量的乙醇溶液中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。
實施例14
製備方法：按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於十倍量的乙醇溶液中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。
2、含替格瑞洛固體分散體的口服製劑的製備 實施例15 含替格瑞洛90mg的片劑配方
製備方法：將處方量乙基纖維素E20用80%乙醇溶解後，稱取處方量共聚維酮S630和替格瑞洛於溶液中，在70℃水浴條件下加熱攪拌至完全溶解，溶液備用，將處方量的微晶纖維素和交聯聚維(內加)混合均勻，用上述溶液作黏合劑濕法製粒，濕顆粒乾燥整粒後與交聯聚維酮(外加)混合均勻後，加硬脂酸鎂混合，壓片。
實施例16 含替格瑞洛90mg的片劑配方
製備方法：將處方量乙基纖維素E20用80%乙醇溶解後，稱取處方量共聚維酮S630和替格瑞洛於溶液中，在70℃水浴條件下加熱攪拌至完全溶解，溶液備用，將處方量的微晶纖維素和交聯聚維酮混合均勻，用上述溶液作黏合劑濕法製 粒，濕顆粒乾燥整粒後與外加量的交聯聚維酮混合均勻後，加硬脂酸鎂混合，壓成片重為600mg的素片。
試驗例1：不同載體的固體分散體24h溶解度的測定
稱取一定量替格瑞洛原料藥及替格瑞洛與各親水性載體製備的固體分散體於錐形瓶中，分別加入100ml純水後置25±2℃振盪器中振搖24h，所得溶液離心後取上清液供HPLC測定其濃度。
替格瑞洛與PVP固體分散體的製備：將替格瑞洛與PVP溶解於無水乙醇中得澄清溶液，後旋轉蒸發除去溶劑並置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。
替格瑞洛與PEG固體分散體的製備：將PEG加熱熔化後加入替格瑞洛混合，溶解得澄清溶液，後快速冷卻固化即得。
其中替格瑞洛原料藥24h溶解度為：16μg/ml，固體分散體溶解度見表1。
由此可以看出，採用PVP、共聚維酮與替格瑞洛製備的固體分散體其溶解度明顯大於採用PEG與羥丙基纖維素等常用載體和替格瑞洛製備的固體分散體。其中，採用PVP-K30、共聚維酮S630與替格瑞洛製備的固體分散體，其溶解度更高。
試驗例2 粉末X-衍射
儀器：日本理學D/max-3B型X射線衍射儀
測定方法：
分別取固體分散體配方45(見第3圖)、配方 50(見第4圖)、配方65(見第5圖)、替格瑞洛原料(見第1圖)和替格瑞洛與共聚維酮的物理混合物適量(見第2圖)，在Cu靶，電壓45kv，電流45mA的條件下記錄粉末X衍射圖譜。固體分散體圖譜未見替格瑞洛吸收峰，說明所得固體分散體中沒有替格瑞洛晶體，說明替格瑞洛在固體分散體中是以無定型狀態存在的，固體分散體成功製備。由此我們驚喜的發現，在製備替格瑞洛固體分散體時，採用較少量的共聚維酮作載體時，也能形成無定形態的固體分散體，因此共聚維酮等具有較高的載藥量。
試驗例3 體外溶出試驗
將實施例15中替格瑞洛固體分散體的配方85至87，對比實施例16配方88至90、及實施例8中配方48以及上市品(阿斯利康上市的倍林達，含替格瑞洛90mg的片劑)進行體外溶出試驗，具體操作過程如下：溶出度考察方法：《中國藥典》2010年版二部附錄XD第二法槳法
溶出介質：0.2%吐溫80溶液900ml
轉速：75轉/分
溫度：37℃
取樣時間：10min、20min、30min、45min、60min、120min
含量測定方法：紫外分光光度法(對照品比較法)
測定波長：300nm
體外溶出實驗結果見表2。
由此可見，本發明實施例15中配方85至87藥物組合物的120分鐘時累積釋放約90%左右，符合安全性的要求，而配方88的組合物則達到98%，極易產生出血風險；同時配方89、48則釋放過慢，無法達到應有的療效。
試驗例4
取實施例15中配方85所製備的替格瑞洛片劑在40℃，75%RH的加速條件下考察一個月後，測試其X射線衍射圖譜，見第7圖，從圖中可以看出，本發明製得的替格瑞洛固體分散體具有良好的穩定性，在該條件下考察一個月後替格瑞洛仍為非晶型狀態。

Claims (23)

  1. 一種替格瑞洛或其藥學上可接受的鹽的固體分散體，其中該固體分散體由作為活性成分的替格瑞洛或其藥學上可接受的鹽和載體材料組成，該載體材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、交聯聚維酮中的一種或多種。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的固體分散體，其中該載體材料還含有乙基纖維素。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的固體分散體，其中該載體材料由該聚乙烯吡咯烷酮和該乙基纖維素組成，或由該共聚維酮和該乙基纖維素組成。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的固體分散體，其中該聚乙烯吡咯烷酮為PVPK30，該共聚維酮為共聚維酮S630。
  5. 如申請專利範圍第2或3項所述的固體分散體，其中該乙基纖維素選自乙基纖維素E10、乙基纖維素E20或它們的混合物。
  6. 如申請專利範圍第2或3項所述的固體分散體，其中按重量計，該共聚維酮或該聚乙烯吡咯烷酮用量與該乙基纖維素用量比為1：1至5：1。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的固體分散體，其中按重量計，該共聚維酮或該聚乙烯吡咯烷酮用量與該乙基纖維素用量比為1：1至3：1。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的固體分散體，其中該替格瑞洛或其藥學上可接受的鹽與該載體材 料重量比為1：0.1至1：1.2。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的固體分散體，其中該替格瑞洛或其藥學上可接受的鹽與該載體材料重量比為1：0.3至1：1.0。
  10. 如申請專利範圍第8項所述的固體分散體，其中該替格瑞洛或其藥學上可接受的鹽與該載體材料重量比為1：0.5至1：1.0。
  11. 如申請專利範圍第6至10項中任一項所述的固體分散體，以百分比計，含有該替格瑞洛或其藥學上可接受的鹽46%至85%，該共聚維酮或該聚乙烯吡咯烷酮8%至49%，該乙基纖維素5%至28%。
  12. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的固體分散體的製備方法，該方法選自熱熔擠出法或溶劑法。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的製備方法，該方法為溶劑法，其包括將該載體材料和該替格瑞洛共同溶解於溶劑中，或將該載體材料混懸分散在替格瑞洛的溶劑中，採用減壓乾燥或噴霧乾燥的方式除去溶劑得到固體分散體的步驟。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的製備方法，其中該溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙酮、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃中的一種或多種。
  15. 如申請專利範圍第13項所述的製備方法，其中該溶劑為無水乙醇或乙醇與水的混合物。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的製備方法，其中該乙醇 與水的重量比為1.5：1至9：1。
  17. 一種含有替格瑞洛或其鹽的藥物組合物，其含有如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的固體分散體，還含有如下重量含量的成分：
  18. 如申請專利範圍第17項所述的藥物組合物，其中該稀釋劑選自微晶纖維素、麥芽糖糊精、山梨醇、麥芽糖、糊精、部分預膠化澱粉、甘露醇、二水合磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣等。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的藥物組合物，其中該稀釋劑為微晶纖維素。
  20. 如申請專利範圍第17項所述的藥物組合物，其中該崩解劑選自交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的藥物組合物，其中該崩解劑為交聯聚維酮。
  22. 如申請專利範圍第17項所述的藥物組合物，其中該潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的藥物組合物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
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