UA80940C2 - Pharmaceutical formulation to provide modified release and a tablet containig thereof - Google Patents
Pharmaceutical formulation to provide modified release and a tablet containig thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA80940C2 UA80940C2 UA2003087815A UA2003087815A UA80940C2 UA 80940 C2 UA80940 C2 UA 80940C2 UA 2003087815 A UA2003087815 A UA 2003087815A UA 2003087815 A UA2003087815 A UA 2003087815A UA 80940 C2 UA80940 C2 UA 80940C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- film coating
- pharmaceutical composition
- film
- release
- modified release
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims abstract description 67
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims abstract description 67
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 32
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 38
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 28
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 claims description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N Metoprolol succinate Chemical group OC(=O)CCC(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000939 metoprolol succinate Drugs 0.000 claims description 6
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 33
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 26
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 22
- 239000008188 pellet Substances 0.000 abstract 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- -1 for example Substances 0.000 description 27
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 18
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 8
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical class C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-(3-methylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC(C)=C1 NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical class C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPQFKCWYCKXXIP-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(methylamino)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(NC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 KPQFKCWYCKXXIP-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N Epanolol Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1OCC(O)CNCCNC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N Hypadil (TN) Chemical compound C1C(O[N+]([O-])=O)COC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001150538 Iria Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N Tertatalol Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229950010731 arotinolol Drugs 0.000 description 1
- BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N arotinolol Chemical compound S1C(SCC(O)CNC(C)(C)C)=NC(C=2SC(=CC=2)C(N)=O)=C1 BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 1
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 1
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950002568 bucumolol Drugs 0.000 description 1
- CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N bucumolol Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C2C CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009385 bufetolol Drugs 0.000 description 1
- AKLNLVOZXMQGSI-UHFFFAOYSA-N bufetolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC1OCCC1 AKLNLVOZXMQGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N bunitrolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008581 bunitrolol Drugs 0.000 description 1
- 229950009191 butofilolol Drugs 0.000 description 1
- NMBNQRJDEPOXCP-UHFFFAOYSA-N butofilolol Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(F)=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C NMBNQRJDEPOXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004634 carazolol Drugs 0.000 description 1
- BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N carazolol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229950003205 cetamolol Drugs 0.000 description 1
- UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N cetamolol Chemical compound CNC(=O)COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004893 cloranolol Drugs 0.000 description 1
- XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N cloranolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011968 cross flow microfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960002711 epanolol Drugs 0.000 description 1
- AFSIMBWBBOJPJG-UHFFFAOYSA-N ethenyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC=C AFSIMBWBBOJPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N indenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CC2 MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008838 indenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 1
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 description 1
- LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N moprolol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002481 moprolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004501 nadoxolol Drugs 0.000 description 1
- UPZVYDSBLFNMLK-UHFFFAOYSA-N nadoxolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CC(/N)=N/O)=CC=CC2=C1 UPZVYDSBLFNMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229950000754 nipradilol Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- SNQQPOLDUKLAAF-UHFFFAOYSA-N nonylphenol Chemical class CCCCCCCCCC1=CC=CC=C1O SNQQPOLDUKLAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 1
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003352 tertatolol Drugs 0.000 description 1
- 238000004154 testing of material Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229950000245 toliprolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- RKUQLAPSGZJLGP-UHFFFAOYSA-N xibenolol Chemical compound CC1=CC=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1C RKUQLAPSGZJLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001124 xibenolol Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід відноситься до нового плівкового покриття. Більш конкретно, даний винахід відноситься до 2 нового плівкового покриття для забезпечення модифікованого вивільнення з фармацевтичних композицій, таких як таблетки, пілюлі і т.д., де плівкове покриття може бути нанесене у власне кажучи водному середовищі. Крім того, винахід передбачає спосіб одержання такого плівкового покриття.The present invention relates to a new film coating. More specifically, the present invention relates to 2 new film coating for providing modified release from pharmaceutical compositions such as tablets, pills, etc., where the film coating can be applied in a strictly aqueous environment. In addition, the invention provides a method of obtaining such a film coating.
Пероральний прийом ліків є найбільш зручним для пацієнта. Відповідні композиції повинні також відповідати вимогам нешкідливості і простоти. В залежності від властивостей ліків і терапевтичних вимог повинні бути 70 здійснені різні підходи у процесі роботи з одержання композицій для необхідного профілю вивільнення ліків.Oral medication is the most convenient for the patient. Appropriate compositions must also meet the requirements of harmlessness and simplicity. Depending on the properties of the drugs and therapeutic requirements, different approaches should be implemented in the process of obtaining compositions for the required drug release profile.
Так, помірно розчинні ліки, прийняті раз на день, мають склад, що відрізняється від тих, які легко розчинні та які приймають декілька разів на день. Питання широко розглядається у літературі, і можуть бути знайдені всебічні огляди, наприклад, (І апдег апа МУїзе (Еаз), "Медіса! арріїсайопе ої сопігоМПей геіеазе", мої | апаSo, moderately soluble drugs taken once a day have a composition that is different from those that are easily soluble and taken several times a day. The issue is widely discussed in the literature, and comprehensive reviews can be found, for example, (I apdeg apa MUize (Eaz), "Medisa! arriisayope oi sopigoMPei geiease", my | apa
ПЛ, СКС Ргезв Іпс, Воса Кап, 1984; Коріпвоп апа ее, "СопігоПей год деїймегу - ЯюпдатепіаІв апа 12 арріїсайопве", Магсеі ЮОекККег, ММ 1987; Водепіой апа Зіодгеп, іп "Тоулагаз бБеЦег заегу ої агдв апа рпапгтасешііса! ргодисів" (Ед: Вгаійтег), ЕїЇземіег, 1980; Бапарего, "Ехіепдед-геіеазе тейоргоїЇо!", ТНевів,PL, SKS Rgezv Ips, Vosa Kap, 1984; Koripvop apa ee, "SopigoPei hod deiimegu - YayupdatepiaIv apa 12 arriisayopve", Magsei YuOekKKeg, MM 1987; Vodepioi apa Ziodhep, ip "Toulagaz bBeTseg zaegu oi agdv apa rpapgtaseshiisa! rgodisiv" (Ed: Vgaiiteg), EiYizemieg, 1980; Baparego, "Ehiepded-geiease teyorgoiYo!", TNeviv,
Оррзаїа Опімегейу, 1994).Orrzaia Opimegeiu, 1994).
Різні композиції мають різні механізми регулювання вивільнення активної речовини. У Ідисертації Запабега, 1994р.)|, розглядаються композиції тривалого вивільнення (ЕКХТВ)) різних видів ліків. Робиться висновок, що власне кажучи існує два типи ТВ дозованих форм: матрична система, де ліки змішуються з матричним матеріалом (часто полімером або воском); і система резервуару для ліків, де ліки складають серцевину композиції (таблетку або пілюлю), оточену полімерною плівкою. Плівка тоді являє собою бар'єр, що регулює швидкість вивільнення, обумовлену, наприклад, її проникністю, розчинністю речовини і т.д.Different compositions have different mechanisms for regulating the release of the active substance. In the Dissertation of Zapabeg, 1994)|, compositions of prolonged release (EKHTV)) of various types of drugs are considered. It is concluded that, strictly speaking, there are two types of TV dosage forms: a matrix system, where the drug is mixed with a matrix material (often a polymer or wax); and a drug reservoir system where the drug forms the core of the composition (tablet or pill) surrounded by a polymer film. The film then represents a barrier that regulates the rate of release, determined, for example, by its permeability, solubility of the substance, etc.
З погляду гнучкості, багато уваги приділяється лікарським композиціям у невеликих дискретних одиницях, с покритих плівкою. Такі композиції мають деякі цікаві характеристики, наприклад, гнучкість у дозуванні і Ге) модифікації властивостей вивільнення, можуть бути розроблені різні форми дозування, розмір дози підганяється для відповідності фіксованим комбінаціям, таблетки можуть бути зроблені такими, що їх можна поділити і т.д. У ряді досліджень показано, що нешкідлива, проста і зручна терапія може бути досягнута при використанні зазначеного принципу для ліків метопролол і його солей |Кадпагзгзоп еї аі., Огид ОемеІор Іпа Рпаптасу 13, 1495 о (1987); Запарегу еї аіЇ., Ецг 9 Сійп Рірагтасо! 33, З (1988) апа 59 (1988); Кадпагезоп еї а. ІМТ 9 «ЖFrom the point of view of flexibility, much attention is paid to medicinal compositions in small discrete units covered with a film. Such compositions have some interesting characteristics, for example, flexibility in dosage and (He) modification of release properties, different dosage forms can be developed, the dose size can be adjusted to fit fixed combinations, tablets can be made so that they can be divided, etc. In a number of studies it has been shown that a harmless, simple and convenient therapy can be achieved when using the specified principle for the drug metoprolol and its salts. Zaparegu ei aiY., Etsg 9 Siip Riragtaso! 33, Z (1988) apa 59 (1988); Kadpagezop eyi a. BMI 9 "Zh
Рпагтасеціїс 79,223 (1992); Запабрего еї аї., Бій 68, 167 (1991); Запабегоу еї аї., Рпаптасешіса! Кез 10, 28 (1993); бЗапарегд еї аїЇ., Огид Іпмеві 6, 320 (1993); Запарего, Тпезіз Оррзаїа ОМОпімегейу, (19943). Однак, о гранули повинні мати гарну механічну міцність. Зазначені гранули змішують з таблеткотвірними наповнювачами «сзResearch 79,223 (1992); Zapabrego ei ai., Biy 68, 167 (1991); Zapabegou ei ai., Rpaptaseshisa! Kez 10, 28 (1993); bZaparegd ei aiYi., Ogyd Ipmevi 6, 320 (1993); Zaparego, Tpeziz Orrzaia OMOpimegeiu, (19943). However, the granules must have good mechanical strength. The specified granules are mixed with tablet-forming fillers "sz
ІКадпагезоп еї аі., Огид ЮОемеіор Іпа РІпагтасу 13, 1495 (1987) і пресують у таблетки. Плівкове покриття 3о гранули, таким чином, буде витримувати зовнішні зусилля при виготовленні таблетки. Якщо механічна міцність со плівкового покриття є занадто низкою, це може привести до руйнування матеріалу серцевини у процесі пресування. Руйнування може дати у результаті швидке і небажане збільшення вивільнення ліків.IKadpagezop ei ai., Ogyd YuOemeior Ipa RIpagtasu 13, 1495 (1987) and pressed into tablets. The film coating of the 3o granule will thus withstand external forces during the manufacture of the tablet. If the mechanical strength of the film coating is too low, it can lead to the destruction of the core material during the pressing process. Destruction can result in a rapid and unwanted increase in drug release.
При переробці метопрололу у гранули відповідно до вказаних вище посилань використовують плівкове « покриття, напилене з розчину етилцелюлози та гідроксипропілметил-целюлози в органічному розчиннику. Однак, З 50 у силу вимог екології у недалекому майбутньому буде необхідно використовувати водовмісні плівкотвірні с системи для зазначених та інших ліків, які випускаються у вигляді систем гранул. Також покриття таблеток, що з» звичайно використовують органічні розчинники, з тих же причин повинні бути замінені водовмісними плівкотвірними матеріалами. Таким чином, багато зусиль було спрямовано на пошук придатних водовмісних систем для плівкових покриттів у системах подачі ліків.When processing metoprolol into granules in accordance with the above references, a film coating sprayed from a solution of ethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose in an organic solvent is used. However, due to environmental requirements, in the near future it will be necessary to use water-containing film-forming systems for these and other drugs that are produced in the form of granule systems. Also, tablet coatings that usually use organic solvents should be replaced with aqueous film-forming materials for the same reasons. Thus, much effort has been devoted to finding suitable aqueous systems for film coatings in drug delivery systems.
Латексні частинки у воді як дисперсне середовище відомі майже піввіку. Зазначені частинки є колоїдними бо полімерними частинками в інтервалі 10-100Онм і використовуються як плівкоутворювачі, наприклад, у фарбах, ав! покриттях для підлоги, друкувальних фарбах, адгезивах і т.д. Якщо дисперсний полімер має досить низьку температуру склування (ТХТо)), коли вода випаровується, частинки можуть коалесціювати з утворенням плівки. о Водовмісні плівкотвірні полімерні латекси для фармацевтичної промисловості відомі ще з початку «їз» 20 восьмидесятих років, коли промислові дисперсії більш часто з'являлися на ринку (наприклад, торгова маркаLatex particles in water as a dispersed medium have been known for almost half a century. These particles are colloidal or polymer particles in the range of 10-100 Ohm and are used as film formers, for example, in paints, av! floor coverings, printing inks, adhesives, etc. If the dispersed polymer has a sufficiently low glass transition temperature (GTT), when the water evaporates, the particles may coalesce to form a film. o Water-containing film-forming polymer latexes for the pharmaceutical industry have been known since the beginning of the 1980s, when industrial dispersions appeared on the market more often (for example, the trademark
Адчшасоаї, ЕМО Согр.; торгова марка Ецагадії МЕЗОЮ, Копт РІагта; торгова марка Коїїсосаї ЕММЗОО, ВАЗЕ АВ. с Інша розробка дає деякі інші продукти, що були випробувані та описані у ряді публікацій |Рейегеїйї апаAdchshasoai, EMO Sogr.; trademark of Etsagadia MEZOI, Coptic RIagta; trademark Koiisosai EMMZOO, VAZE AV. s Another development gives some other products that have been tested and described in a number of publications | Reyegeiyi apa
МУеівргод, Еиг У РІагтасеціісв апа Віорпагт, 47, 15 (1999); Ребегеї еї аї., Іріа, 41, 219 (1995); Атідні апаMUeivrgod, Eig U RIagtaseciisv apa Viorpagt, 47, 15 (1999); Rebegei ei ai., Iria, 41, 219 (1995); Atidni apa
Моевз, ЗІР РНапта зсі, 7, 141 (1997); Водтеїег апа Раегайшки!ї, Рпагт Кез, 11, 882 (19943; Одигк еї аї., 22 СопігоПейа Кеїеазе, 14, 203 (1990); Сооанай еї аїЇ., РІагтасецііса! Тесп, Аргії. 64 (1984); Водтеїег апаMoevz, ZIR RNApta zsi, 7, 141 (1997); Vodteieg apa Raegaishki!i, Rpagt Kez, 11, 882 (19943; Odigk ei ai., 22 SopigoPeia Keiiase, 14, 203 (1990); Sooanai ei aiI., RIagtaseciisa! Tesp, Argii. 64 (1984); Vodteieg apa
ГФ) РаегайшкКиї, Іпї у) Рпаптасецшіісв, 152, 17 (1997); Водтеїег апа РаегайшкиЇ, Огид ОемеіІор Іпа Ріагтасу, 20, 1517 (1994). о Із зазначених та інших досліджень може бути зроблений висновок, що однією з більш цікавих дисперсій через низьку То латексного полімеру є торгова марка Ецагадії МЕЗОЮ, що містить приблизно 28,59о мас./мас., частинок 60 співполімеру етилакрилату і метилметакрилату і приблизно 1,595 мас./мас., неоногенного розтяжного Мопохупої! 100 (поліоксіетилований нонілфенол) як стабілізатор. Дисперсією, подібною до торгової марки Ецйчгадії МЕЗОЮ, є торгова марка Коїїїсоаї ЕММЗОО (ВАЗЕ АС, Людвігшафен, Німеччина). Однак, для одержання найкращих умов напилювання і технічного зовнішнього вигляду покритих плівкою гранул у такі дисперсії повинен бути введений засіб, що зменшує липкість, як описано (Реїегей апа МУеїзбгоа (19953. Одним таким засобом є бо гліцерилмоностеарат (ГМСХОМ5)). Існує декілька патентів або заявок на патенти, що використовують зазначені принципи: (МУО 00/13687 (УМО еї а); МО 00/13686 (УМО еї а); УМО 99/42087 (Маду еї а); МО 99/30685 (ее еї а); 05 5529790 (Еїіспе! еї а); 05 5478573 (Еіспе); 05 5260068 (Спеп); ЕР 403959 (Реїегей еї а.) розглядається використання Ешцагадібїв для (регульованого) вивільнення різних типів ліків. У тих заявках, коли повинні використовуватися засоби, що зменшують липкість, найбільш розповсюдженими є комбінації поверхнево-активних молекул і тальку і стеаратів. Однак, для цілей даного винаходу зазначені підходи не є перспективними, тому що деякі труднощі можуть мати місце через, наприклад, комбінації несумісних матеріалів, великі кількості екстрадисперсійних домішок, невідтворюваності у процесі виготовлення і т.д.GF) RaegaishkKii, Ipi y) Rpaptasetsshiisv, 152, 17 (1997); Vodteieg apa RaegaishkiY, Ogyd OemeiIor Ipa Riagtasu, 20, 1517 (1994). o From the mentioned and other studies, it can be concluded that one of the more interesting dispersions due to the low To of the latex polymer is the Etsagadia brand MEZOI, which contains approximately 28.59% wt./wt., particles of 60 copolymer of ethyl acrylate and methyl methacrylate and approximately 1.595 wt. ./wt., neonogenic extensible Mopokhupoi! 100 (polyoxyethylated nonylphenol) as a stabilizer. A dispersion similar to the Etsychgadiya trademark MEZOI is the Koiiisoai EMMZOO trademark (VAZE AS, Ludwigshafen, Germany). However, in order to obtain the best spraying conditions and the technical appearance of the film-coated granules, such dispersions must be introduced with an agent that reduces stickiness, as described (Reigei apa Mueizbgoa (19953). One such agent is glyceryl monostearate (HMSHOM5)). There are several patents or applications for patents using the specified principles: (UMO 00/13687 (UMO ei a); MO 00/13686 (UMO ei a); UMO 99/42087 (Madu ei a); MO 99/30685 (ee ei a); 05 5529790 (Eispe! ei a); 05 5478573 (Eispe); 05 5260068 (Spep); ER 403959 (Reigei ei a.) considers the use of Eshtsagadibs for the (regulated) release of various types of drugs. In those applications where the means must be used, that reduce stickiness, the most common are combinations of surface-active molecules and talc and stearates. However, for the purposes of this invention, these approaches are not promising, because some difficulties may occur due to, for example, combinations of incompatible materials, large amounts of extradispersions of impurities, non-reproducibility in the manufacturing process, etc.
Іншою дисперсією, відомою у техніці, є нова латексна полімерна дисперсія від фірми ВАБ5БЕ торгової марки 7/0 Коїїсоаї ЗКЗОЮ. Косові ЗМКЗОЮО є дисперсією, що містить приблизно 27905 мас./мас., полівінілацетату і приблизно 2,790 мас./мас., полівінілпіролідону і 0,395 мас./мас. НДС (505) (натрійдодецилсульфату) як стабілізаторів. Однак, для того, щоб бути використовуваною для нанесення покриття і плівкоутворення, полімерній дисперсії необхідний пластифікатор, такий як триетилцитрат (ТЕС) (ТЕЦ)) ІКокМег К. еї аї., Ргос.Another dispersion known in the art is a new latex polymer dispersion from the company VAB5BE of the trade mark 7/0 Koiissoai ZKZOYU. Kosovi ZMKZOYUO is a dispersion containing approximately 27905 wt./wt. polyvinyl acetate and approximately 2.790 wt./wt. polyvinylpyrrolidone and 0.395 wt./wt. VAT (505) (natriidodecyl sulfate) as stabilizers. However, in order to be used for coating and film formation, the polymer dispersion needs a plasticizer, such as triethylcitrate (TES) (TES)) IKokMeg K. ei ai., Rgos.
ІП Зутр. СопігоПей Кеїеазе Віоасі. Маїег., 27, 425 (2000)) Використання пластифікатора у плівковому /5 покритті може мати дестабілізуючий вплив на плівку, ймовірно, викликаний міграцією невеликих молекул, що може дати плівкове покриття, яке показує зміну властивостей у часі.IP Tomorrow. SopigoPei Keiease Vioasi. Maieg., 27, 425 (2000)) The use of a plasticizer in a film /5 coating can have a destabilizing effect on the film, probably caused by the migration of small molecules, which can give a film coating that shows a change in properties over time.
Таким чином, доступні латексні полімери при використанні як матеріали покриття мають дві головні проблеми: (а) можуть бути одержані клейкі гранули через низьку То, для яких тоді будуть потрібні екстразасоби, що зменшують липкість, і (5) плівка може бути недостатньо міцною навіть при високій То, щоб го Витримувати жорсткі зусилля стиснення у процесі одержання таблеток, яким тоді будуть потрібні екстрапластифікатори. (5 4871546)| розглядає покриття таблеток, що містять поліметилметакрилат, діетилфталат, поліетиленгліколь і полівінілацетат, які наносять з розчину в органічній рідині, наприклад, метанолі або метиленхлориді. Поліетиленгліколь діє як пластифікатор. Даний документ не розглядає покриття, що наносять з сч г ВИикористанням водних умов. (ЕР 431877| розглядає ентеросолюбільні покриття для циметидинвмісних полімерних сумішей. і)Thus, available latex polymers have two main problems when used as coating materials: (a) tacky granules may be produced due to low To, which would then require additional tack-reducing agents, and (5) the film may not be strong enough even with high To withstand strong compression forces in the process of obtaining tablets, which will then need extraplasticizers. (5 4871546)| addresses the coating of tablets containing polymethyl methacrylate, diethyl phthalate, polyethylene glycol, and polyvinyl acetate, which are applied from a solution in an organic liquid, such as methanol or methylene chloride. Polyethylene glycol acts as a plasticizer. This document does not consider coatings that are applied using water conditions. (EP 431877 | considers enteric coatings for cimetidine-containing polymer mixtures. and)
Ентеросолюбільні покриття є покриттями, які є нерозчинними при низькому (шлунковому) рН, але розчинними при високому (кишковому) рН. Дана заявка не розглядає використання полімерів, що є нерозчинними як при шлунковому, так і при кишковому рН. о зо (5 4975283) розглядає аспірин з ентеросолюбільним покриттям. Даний документ не розглядає використання полімерів, що є водонерозчинними при низькому рН, але є розчинними при високому рН. - (5 4800087) розглядає комбінацію Ецагадії І ЗОО і Ецагадії МЕЗОО як покриття для забезпечення негайного Ге! вивільнення композиції таблетки, яка має властивості, що маскують смак, і є такою, що пережовується. Даний документ не розглядає композиції з модифікованим вивільненням даного винаходу. оEnteric coatings are coatings that are insoluble at low (gastric) pH but soluble at high (intestinal) pH. This application does not consider the use of polymers that are insoluble at both gastric and intestinal pH. (5,497,283) discusses enteric-coated aspirin. This document does not address the use of polymers that are water-insoluble at low pH but soluble at high pH. - (5 4800087) considers the combination of Etsagadiya I ZOO and Etsagadiya MEZOO as a cover to ensure immediate Ge! releasing a tablet composition that has taste-masking properties and is chewable. This document does not address the modified release compositions of this invention. at
Задачею даного винаходу є створення нової системи плівкового покриття, яка не має вказаних вище со проблем. Поліпшеними властивостями нової системи плівкового покриття є, наприклад, нелипкість, висока механічна міцність і відтворюваність у процесі переробки та мінімальне введення екстрадомішок у дисперсію до процесу плівкоутворення. Іншим аспектом винаходу є створення способу одержання покритих композицій, наприклад, пілюль або таблеток, з використанням даної нової плівкотвірної системи. «The task of this invention is to create a new film coating system that does not have the above-mentioned problems. The improved properties of the new film coating system are, for example, non-stickiness, high mechanical strength and reproducibility in the processing process, and minimal introduction of extra impurities into the dispersion before the film formation process. Another aspect of the invention is the creation of a method of obtaining coated compositions, for example, pills or tablets, using this new film-forming system. "
Авторами несподівано знайдена нова композиція плівкового покриття, яка забезпечує латексну дисперсію, в с що підходить для покриття фармацевтичних композицій, де одержувана плівка служить як бар'єр, який дає близьке до постійного вивільнення (нульового порядку) з композиції. ;» Даний винахід передбачає композицію плівкового покриття, що підходить для використання для покриття фармацевтичних композицій із забезпеченням модифікованого вивільнення, яка включає дисперсію, що містить: а) акриловий полімер,The authors unexpectedly found a new film coating composition that provides a latex dispersion that is suitable for coating pharmaceutical compositions, where the resulting film serves as a barrier that provides close to constant (zero-order) release from the composition. ;" The present invention provides a film coating composition suitable for use in coating pharmaceutical compositions with the provision of modified release, which includes a dispersion containing: a) an acrylic polymer,
Го! Б) вінілацетатами полімер, с) водовмісну рідину, і о а) стабілізатор. со В одному аспекті винахід передбачає плівкове покриття, що покриває фармацевтичну серцевину, де 5р берцевина включає фармакологічно активний інгредієнт і, необов'язково, один або більше фармацевтично о прийнятних наповнювачів. Плівкове покриття включає дисперсію, яка містить: о а) акриловий полімер,Go! B) vinyl acetate polymer, c) water-containing liquid, and o a) stabilizer. In one aspect, the invention provides a film coating that covers a pharmaceutical core, where the 5p burtsevin includes a pharmacologically active ingredient and, optionally, one or more pharmaceutically acceptable excipients. The film coating includes a dispersion that contains: o a) acrylic polymer,
Б) вінілацетатний полімер, с) водовмісну рідину, і 5Б а) стабілізатор, де плівкове покриття нанесене з водовмісної рідини і забезпечує модифіковане вивільнення фармакологічно (Ф) активного інгредієнта. ка Покриття може містити один або більше стабілізаторів. Стабілізатор може включати один або більше дрібних стабілізаторів (молекулярна маса менше 15 кілодальтон) і/або один або більше великих стабілізаторів бо (молекулярна маса більше 15 кілодальтон). В іншому варіанті покриття містить стабілізатор, який має молекулярну масу нижче 15 кілодальтон і складає загальну кількість не менше 495 мас./мас., акрилового полімеру і/або загальну кількість не менше 0,595 мас./мас., вінілацетатного полімеру.B) vinyl acetate polymer, c) water-containing liquid, and 5B a) stabilizer, where the film coating is applied from water-containing liquid and provides a modified release of the pharmacologically (F) active ingredient. The coating may contain one or more stabilizers. The stabilizer may include one or more small stabilizers (molecular weight less than 15 kilodaltons) and/or one or more large stabilizers (molecular weight greater than 15 kilodaltons). In another variant, the coating contains a stabilizer having a molecular weight below 15 kilodaltons and a total amount of at least 495 wt./wt. of acrylic polymer and/or a total amount of at least 0.595 wt./wt. of vinyl acetate polymer.
Фізичні властивості плівки не створюють технологічних проблем, таких як агрегація частинок, і плівка показує високу механічну міцність. Крім того, плівка може бути одержана відтворювано. 65 Крім того, було несподівано знайдено, що, якщо кількість стабілізатора у плівковому покритті знижується або виключається, плівкове покриття має поліпшені фізичні властивості у часі. Наприклад, якщо стабілізатор має молекулярну масу нижче 15 кілодальтон і складає загальну кількість менше 495 мас./мас., акрилового полімеру і/або загальну кількість менше 0,595 мас./мас., вінілацетатного полімеру.The physical properties of the film do not create technological problems such as particle aggregation, and the film shows high mechanical strength. In addition, the film can be produced reproducibly. 65 Furthermore, it was surprisingly found that if the amount of stabilizer in the film coating is reduced or eliminated, the film coating has improved physical properties over time. For example, if the stabilizer has a molecular weight below 15 kilodaltons and a total amount of less than 495 wt./wt., acrylic polymer and/or a total amount less than 0.595 wt./wt., vinyl acetate polymer.
В іншому варіанті даний винахід передбачає композицію плівкового покриття, яка підходить для використання для покриття фармацевтичних композицій із забезпеченням модифікованого вивільнення, що включає дисперсію, яка містить: а) акриловий полімер,In another embodiment, the present invention provides a film coating composition that is suitable for use in coating pharmaceutical compositions with the provision of modified release, which includes a dispersion that contains: a) an acrylic polymer,
Б) вінілацетатний полімер, с) водовмісну рідину. 70 Присутність стабілізатора для латексних частинок у дисперсії створює подібні проблеми, тому що введені пластифікатори або інші домішки як стабілізатор можуть мігрувати у плівці, даючи плівку, що показує зміну своїх властивостей у часі. Вказаний вище варіант має перевагу у тому, що така міграція знижується або виключається.B) vinyl acetate polymer, c) water-containing liquid. 70 The presence of a stabilizer for the latex particles in the dispersion creates similar problems, because introduced plasticizers or other additives such as stabilizer can migrate in the film, giving a film that shows a change in its properties over time. The above option has the advantage that such migration is reduced or eliminated.
В іншому аспекті винахід передбачає плівкове покриття, що покриває фармацевтичну серцевину, де /5 берцевина включає фармакологічно активний інгредієнт і, необов'язково, один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, де плівкове покриття забезпечує модифіковане вивільнення фармакологічно активного інгредієнта. Плівкове покриття включає дисперсію, що містить: а) акриловий полімер,In another aspect, the invention provides a film coating covering a pharmaceutical core, where the core includes a pharmacologically active ingredient and, optionally, one or more pharmaceutically acceptable excipients, where the film coating provides a modified release of the pharmacologically active ingredient. The film coating includes a dispersion containing: a) acrylic polymer,
Б) вінілацетатний полімер, с) водовмісну рідину, де плівкове покриття нанесене з водовмісної рідини. Придатне плівкове покриття має товщину в інтервалі 1-100мкм, переважно, в інтервалі 5-5О0мкм, і більш переважно, в інтервалі 10-3Омкм. В одному варіанті покриття містить один або більше стабілізаторів. Стабілізатор може включати один або більше дрібних стабілізаторів (молекулярна маса менше 15 кілодальтон) і/або один або більше великих стабілізаторів (молекулярна маса сч більше 15 кілодальтон). В іншому варіанті покриття містить стабілізатор, що має молекулярну масу нижче 15 кілодальтон і складає загальну кількість менше 4905 мас./мас., акрилового полімеру (наприклад, в інтервалі і) 0,5-495, зокрема, 1-390) і/або загальну кількість менше 0,595 мас./мас., вінілацетатного полімеру (наприклад, в інтервалі 0,05-0,595, зокрема, 0,1-0,390).B) vinyl acetate polymer, c) water-containing liquid, where the film coating is applied from water-containing liquid. A suitable film coating has a thickness in the range of 1-100 µm, preferably in the range of 5-500 µm, and more preferably in the range of 10-3 µm. In one embodiment, the coating contains one or more stabilizers. The stabilizer may include one or more small stabilizers (molecular weight less than 15 kilodaltons) and/or one or more large stabilizers (molecular weight greater than 15 kilodaltons). In another variant, the coating contains a stabilizer having a molecular weight below 15 kilodaltons and a total amount of less than 4905 wt./wt. of acrylic polymer (for example, in the range and) 0.5-495, in particular, 1-390) and/or a total amount of less than 0.595 wt./wt., vinyl acetate polymer (for example, in the range of 0.05-0.595, in particular, 0.1-0.390).
Фармакологічно активний інгредієнт може бути передбачений у великій кількості гранул, які, необов'язково, о зо Містять один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, де кожна з гранул покрита плівковим покриттям, як визначено вище. Такі гранули з плівковим покриттям можуть бути передбачені у саше або у - вигляді капсули, наприклад, твердої желатинової капсули, або спресовані з формуванням таблеток з Ге! використанням відомих способів з необов'язковим введенням інших фармацевтично прийнятних домішок.The pharmacologically active ingredient can be provided in a large number of granules, which, optionally, contain one or more pharmaceutically acceptable excipients, where each of the granules is coated with a film coating, as defined above. Such granules with a film coating can be provided in a sachet or in the form of a capsule, for example, a hard gelatin capsule, or compressed to form tablets with Ge! using known methods with the optional introduction of other pharmaceutically acceptable impurities.
Покриті гранули, що пресуються у таблетку, одержують традиційною технологією, відомою фахівцям у даній о області техніки. Також у ході цієї операції можуть бути введені інші придатні агенти. Наприклад, у процесі со стадії таблетування можуть бути використані придатні наповнювачі, наприклад, мікрокристалічна целюлоза, тальк, натрійстеарилфумарат і т.д., для одержання прийнятних характеристик стиснення композиції, наприклад, твердості таблетки.Coated granules pressed into a tablet are obtained by traditional technology known to specialists in the field of technology. Other suitable agents may also be introduced during this operation. For example, suitable excipients, such as microcrystalline cellulose, talc, sodium stearyl fumarate, etc., can be used in the tableting step process to obtain acceptable compression characteristics of the composition, such as tablet hardness.
Необов'язково, гранули можуть містити нерозчинну серцевину, на яку нанесений активний інгредієнт, « наприклад, розпиленням. Придатними матеріалами для інертної серцевини є діоксид кремнію, скляні частинки з с або частинки полімерної смоли. Придатними типами полімерного матеріалу є фармацевтично прийнятні пластики, такі як поліпропілен або поліетилен, переважно, поліпропілен. Такі нерозчинні серцевини мають ;» розмір діаметру в інтервалі 0,01-2мм, переважно, в інтервалі 0,05-0,5мм, і більш переважно, в інтервалі 0,1-О,Змм.Optionally, the granules may contain an insoluble core to which the active ingredient is applied, eg by spraying. Suitable materials for the inert core are silicon dioxide, glass particles from c or polymer resin particles. Suitable types of polymeric material are pharmaceutically acceptable plastics such as polypropylene or polyethylene, preferably polypropylene. Such insoluble cores have;" diameter size in the range of 0.01-2mm, preferably in the range of 0.05-0.5mm, and more preferably in the range of 0.1-O.Zmm.
В одному варіанті в'язкість плівки може бути в інтервалі 500-20000кДж/м З. В іншому варіанті в'язкість (ее) знаходиться в інтервалі 2500-20000кДж/м З. У ще іншому варіанті в'язкість знаходиться в інтервалі о 10000-20000кДж/м 3.In one embodiment, the viscosity of the film can be in the range of 500-20000 kJ/m Z. In another variant, the viscosity (ee) is in the range of 2500-20000 kJ/m Z. In yet another variant, the viscosity is in the range of 10000- 20000kJ/m 3.
В іншому аспекті винахід передбачає фармацевтичну композицію з модифікованим вивільненням, яка іс) включає: їз 20 а) фармацевтичну серцевину, що містить фармакологічно активний інгредієнт і, необов'язково, один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, і (зе) Б) плівкове покриття, яке містить: ії) акриловий полімер, її) вінілацетатний полімер, і ії) стабілізатор, 25 де плівкове покриття нанесене з водовмісної рідини. В одному варіанті покриття містить один або більше о стабілізаторів. Стабілізатор може включати один або більше дрібних стабілізаторів (молекулярна маса менше 15 кілодальтон) і/або один або більше великих стабілізаторів (молекулярна маса більше 15 кілодальтон). В іншому де варіанті покриття містить стабілізатор, що має молекулярну масу нижче 15 кілодальтон і складає загальну кількість не менше 495 мас./мас., акрилового полімеру і/або загальну кількість не менше 0,595 мас./мас., 60 вінілацетатного полімеру.In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition with a modified release, which is) includes: iz 20 a) a pharmaceutical core containing a pharmacologically active ingredient and, optionally, one or more pharmaceutically acceptable excipients, and (ze) B) a film coating, which contains: i) acrylic polymer, i) vinyl acetate polymer, and i) stabilizer, where the film coating is applied from a water-containing liquid. In one embodiment, the coating contains one or more stabilizers. The stabilizer may include one or more small stabilizers (molecular weight less than 15 kilodaltons) and/or one or more large stabilizers (molecular weight greater than 15 kilodaltons). In another variant, the coating contains a stabilizer having a molecular weight below 15 kilodaltons and a total amount of at least 495 wt./wt. of acrylic polymer and/or a total amount of at least 0.595 wt./wt. 60 vinyl acetate polymer.
У переважному аспекті винахід передбачає фармацевтичну композицію з модифікованим вивільненням, яка включає: а) фармацевтичну серцевину, що містить фармакологічно активний інгредієнт і, необов'язково, один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, і 65 Б) плівкове покриття, яке містить: ії) акриловий полімер, її) вінілацетатний полімер,In a preferred aspect, the invention provides a pharmaceutical composition with a modified release, which includes: a) a pharmaceutical core containing a pharmacologically active ingredient and, optionally, one or more pharmaceutically acceptable fillers, and 65 B) a film coating, which contains: ii) acrylic polymer, her) vinyl acetate polymer,
де плівкове покриття нанесене з водовмісної рідини.where the film coating is applied from a water-containing liquid.
Фармакологічно активний інгредієнт може бути передбачений у великій кількості гранул, які, необов'язково, містять один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, де кожна з гранул покрита плівковим покриттям, як визначено вище. Такі гранули з плівковим покриттям можуть бути передбачені у саше або у вигляді капсули, наприклад, твердої желатинової капсули, або спресовані з формуванням таблеток з використанням відомих способів з необов'язковим введенням інших фармацевтично прийнятних домішок.The pharmacologically active ingredient can be provided in a large number of granules, which, optionally, contain one or more pharmaceutically acceptable fillers, where each of the granules is covered with a film coating, as defined above. Such granules with a film coating can be provided in a sachet or in the form of a capsule, for example, a hard gelatin capsule, or compressed to form tablets using known methods with the optional introduction of other pharmaceutically acceptable impurities.
Покриті гранули, що пресуються у таблетку, одержують традиційною технологією, відомою фахівцям у даній області техніки. Також у ході цієї операції можуть бути введені інші придатні агенти. Наприклад, у процесі 7/о стадії таблетування можуть бути використані придатні наповнювачі, наприклад, мікрокристалічна целюлоза, тальк, натрійстеарилфумарат і т.д., для одержання прийнятних характеристик стиснення композиції, наприклад, твердості таблетки. Придатні гранули мають діаметр в інтервалі 0,01-2мм, переважно, в інтервалі 0,5-1,Омм, і більш переважно, в інтервалі 0,1-0,7мм.Coated granules pressed into a tablet are obtained by traditional technology known to specialists in this field of technology. Other suitable agents may also be introduced during this operation. For example, suitable excipients, such as microcrystalline cellulose, talc, sodium stearyl fumarate, etc., may be used in the 7/o tabletting process to obtain acceptable compression characteristics of the composition, such as tablet hardness. Suitable granules have a diameter in the range of 0.01-2mm, preferably in the range of 0.5-1.Omm, and more preferably in the range of 0.1-0.7mm.
Необов'язково, гранули можуть містити нерозчинну серцевину, на яку нанесений активний інгредієнт, /5 наприклад, розпиленням. Придатними матеріалами для інертної серцевини є діоксид кремнію, скляні частинки або частинки полімерної смоли. Придатними типами полімерного матеріалу є фармацевтично прийнятні пластики, такі як поліпропілен або поліетилен, переважно, поліпропілен. Такі нерозчинні серцевини мають розмір діаметру в інтервалі 0,01-2мм, переважно, в інтервалі 0,05-0,5мм, і більш переважно, в інтервалі 0,1-О,Змм.Optionally, the granules may contain an insoluble core onto which the active ingredient is applied, eg by spraying. Suitable materials for the inert core are silicon dioxide, glass particles, or polymer resin particles. Suitable types of polymeric material are pharmaceutically acceptable plastics such as polypropylene or polyethylene, preferably polypropylene. Such insoluble cores have a diameter in the range of 0.01-2 mm, preferably in the range of 0.05-0.5 mm, and more preferably in the range of 0.1-0.3 mm.
В одному варіанті в'язкість плівки може бути в інтервалі 500-20000кДж/м З. В іншому варіанті в'язкість знаходиться в інтервалі 2500-20000кДж/м З. У ще іншому варіанті в'язкість знаходиться в інтервалі 10000-20000кДж/м 3.In one embodiment, the viscosity of the film can be in the range of 500-20,000 kJ/m Z. In another variant, the viscosity is in the range of 2,500-20,000 kJ/m Z. In yet another variant, the viscosity is in the range of 10,000-20,000 kJ/m 3 .
У більш переважному аспекті даний винахід передбачає композицію з модифікованим вивільненням, де фармакологічно активний інгредієнт вивільняється протягом тривалого періоду часу, наприклад, більше З годин с у порівнянні з таблеткою з негайним вивільненням. Переважно, фармакологічно активний інгредієнт о вивільняється з композиції протягом 10-24 годин, наприклад, протягом 18-22 годин.In a more preferred aspect, the present invention provides a modified release composition where the pharmacologically active ingredient is released over a longer period of time, for example, more than 3 hours compared to an immediate release tablet. Preferably, the pharmacologically active ingredient is released from the composition within 10-24 hours, for example, within 18-22 hours.
Переважно, фармакологічно активний інгредієнт має активність при лікуванні серцево-судинних захворювань.Preferably, the pharmacologically active ingredient has activity in the treatment of cardiovascular diseases.
Зокрема, фармакологічно активним інгредієнтом є бета-адреноблокувальний засіб. Бета-адреноблокувальні засоби, що відносяться до даної заявки, включають (але не обмежуються цим) сполуки, вибрані з групи, яка о складається з ацебутололу, алпренололу, амозулалолу, аротинололу, атенололу, бефунололу, бетаксололу, « бевантололу, бісопрололу, бопіндололу, букумололу, буфетололу, буфуралолу, бунітрололу, бупрандололу, бутофілололу, каразололу, картеололу, карведилолу, целіпрололу, цетамололу, клоранололу, дилевалолу, /Ф3 епанололу, інденололу, лабеталолу, левобунололу, мепіндололу, метипранололу, метопрололу, мопрололу, о надололу, надоксололу, небівалолу, ніпраділолу, окспренололу, пербутололу, піндололу, практололу, пронефалолу, пропанололу, соталолу, суфіналолу, таліндолу, тертатололу, тілізололу, тимололу, толіпрололуі 00 ксибенололу та їх стереоізомерів і їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, або сольватів таких солей. Переважним бета-адреноблокувальним засобом є метопролол або його фармацевтично прийнятна сіль.In particular, the pharmacologically active ingredient is a beta-adrenoblocker. Beta-adrenergic blocking agents of this application include (but are not limited to) compounds selected from the group consisting of acebutolol, alprenolol, amosulolol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol , bufetolol, bufuralolol, bunitrolol, buprandolol, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilolol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevolol, /F3 epanolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, o nadolol, nadoxolol, nebivalol, nipradilol, oxprenolol, perbutolol, pindolol, practolol, pronefalol, propanolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol, tilizolol, timolol, toliprolol, xibenolol and their stereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts or solvates, or solvates of such salts. A preferred beta-blocking agent is metoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
У ще одному аспекті винахід передбачає композицію з модифікованим вивільненням метопрололу, яка « включає: а) метопролольну серцевину, що містить метопролол або його фармацевтично прийнятну сіль і, т с необов'язково, один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів; і ч Б) плівкове покриття, як визначено вище. ни У переважному аспекті серцевина, що містить метопролол або його фармацевтично прийнятну сіль, включає велику кількість гранул, які містять метопролол або його фармацевтично прийнятну сіль і, необов'язково, один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, де кожна з гранул покрита плівковим покриттям, як со визначено вище. Переважно, гранули мають інертну серцевину, як описано раніше. о Придатні фармацевтично прийнятні солі метопрололу включають тартратні, сукцинатні, фумаратні або бензоатні солі і, особливо, сукцинатну сіль. Також може бути використаний 5-енантіомер метопрололу або його (се) солі, зокрема, бензоатної солі або сорбатної солі. їз 20 Плівкове покриття винаходу включає суміш акрилового полімеру, вінілацетатного полімеру і, необов'язково, одного або більше стабілізаторів. Переважно, плівкове покриття винаходу включає суміш акрилових полімерів, (зе) наприклад, акрилових співполімерів з Т; нижче кімнатної температури і вінілацетатних полімерів з Тс вище кімнатної температури.In yet another aspect, the invention provides a composition with a modified release of metoprolol, which "comprises: a) a metoprolol core containing metoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and, t c optionally, one or more pharmaceutically acceptable excipients; and h B) film coating, as defined above. In a preferred aspect, the core comprising metoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises a plurality of granules comprising metoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients, wherein each of the granules is coated with a film coating, such as as defined above. Preferably, the granules have an inert core as previously described. o Suitable pharmaceutically acceptable salts of metoprolol include the tartrate, succinate, fumarate or benzoate salts and especially the succinate salt. The 5-enantiomer of metoprolol or its (se) salt, in particular, a benzoate salt or a sorbate salt, can also be used. Fig. 20 The film coating of the invention includes a mixture of acrylic polymer, vinyl acetate polymer and, optionally, one or more stabilizers. Preferably, the film coating of the invention includes a mixture of acrylic polymers, (ze) for example, acrylic copolymers with T; below room temperature and vinyl acetate polymers with Tc above room temperature.
В одному варіанті масове співвідношення акрилового полімеру (АРХАП)) та вінілацетатного полімеру 22 (МР)(ВП)) у плівковому покритті складає від 0,1:99,9 до 99,9:0,1. Переважно, масове співвідношення АП і ВП уIn one variant, the mass ratio of acrylic polymer (ARCHAP)) and vinyl acetate polymer 22 (MP)(VP)) in the film coating is from 0.1:99.9 to 99.9:0.1. Mostly, the mass ratio of AP and VP in
Ге! плівковому покритті складає від 5:95 до 95:5. Більш переважно, масове співвідношення АП і ВП у плівковому покритті складає від 20:80 до 80:20. Найбільш переважно, масове співвідношення АП і ВП у плівковому покритті ко складає від 30:70 до 70:30.Gee! film coating is from 5:95 to 95:5. More preferably, the mass ratio of AP and VP in the film coating is from 20:80 to 80:20. Most preferably, the mass ratio of AP and VP in the film coating is from 30:70 to 70:30.
Термін акриловий полімер, як використано тут, означає водонерозчинний співполімер (тобто співполімер, 60 нерозчинний як при шлунковому, так і при кишковому рН) або суміш, що містить два або більше наступних мономерів: акрилат і його складні метакрилатні ефіри, зокрема, метиловий, етиловий, пропіловий і бутиловий складні ефіри, та водонерозчинні похідні акрилової і метакрилової кислоти. Включеними також є водонерозчинні гідроксильовані акрилові та метакрилові складні ефіри.The term acrylic polymer, as used herein, means a water-insoluble copolymer (ie, a copolymer insoluble at both gastric and intestinal pH) or a mixture containing two or more of the following monomers: acrylate and its complex methacrylate esters, particularly methyl, ethyl , propyl and butyl esters, and water-insoluble derivatives of acrylic and methacrylic acid. Also included are water-insoluble hydroxylated acrylic and methacrylic esters.
Одна група переважних акрилових полімерів для даного використання містить співполімер етилакрилату і 65 метилметакрилату, наприклад, представлений дисперсією торгової марки Ецагадії МЕЗОО і/або торгової маркиOne group of preferred acrylic polymers for this use contains a copolymer of ethyl acrylate and 65 methyl methacrylate, for example, represented by the dispersion of the trade mark Etsagadiy MEZOO and/or the trade mark
Коїїсоаї ЕММЗОЮ. У даній переважній групі масове співвідношення етилакрилат:метилметакрилат складає приблизно 2:11.Koiiisoai EMMZOYU. In this predominant group, the mass ratio of ethyl acrylate: methyl methacrylate is approximately 2:11.
Термін вінілацетатний полімер може включати співполімери або їх суміші з полі(етиленом), полі(вінілнітратом), полі(вінілхлоридом), полівініловим спиртом), полі(вінілпіролідоном) або полі(вініліденфторидом). Вінілацетатний полімер може також включати співполімери з діалкілмалеатом, вінілстеаратом і алкілфумаратом. Переважний вінілацетатний полімер представлений дисперсією КоїЇїсоаїThe term vinyl acetate polymer may include copolymers or blends thereof with poly(ethylene), poly(vinyl nitrate), poly(vinyl chloride), polyvinyl alcohol), poly(vinylpyrrolidone) or poly(vinylidene fluoride). The vinyl acetate polymer may also include copolymers with dialkyl maleate, vinyl stearate and alkyl fumarate. A preferred vinyl acetate polymer is represented by a dispersion of Koyiisoai
ЗКЗОО (ВА5Е АС, Людвігшафен, Німеччина).ZKZOO (BA5E AS, Ludwigshafen, Germany).
У переважному варіанті даного винаходу акриловий полімер і вінілацетатний полімер представлені торговою маркою Ецагадії МЕЗОЮ і/або торговою маркою Коїїїсоаї ЕММЗОО і Косові 5КЗОО у композиціях як плівкові 7/0 покриття або композиції, визначені раніше. Тоді передбаченими стабілізаторами є Мопохупо! 100 і/або натрійдодецилсульфат (З05)(НДС)) і полівінілпіролідон.In a preferred embodiment of the present invention, the acrylic polymer and vinyl acetate polymer are represented by the Etsagadia trademark MEZOI and/or the Koiiisoai trademark EMMZOO and Kosovi 5KZOO in compositions as film 7/0 coatings or compositions defined earlier. Then the predicted stabilizers are Mopohupo! 100 and/or sodium tridodecyl sulfate (Z05)(NDS)) and polyvinylpyrrolidone.
Термін стабілізатор включає будь-яку молекулу, що може забезпечити і зберігати властивості латексних дисперсій. Концентрація дрібних стабілізаторів з молекулярними масами нижче 15 кілодальтон складає всього менше 4905 мас./мас., акрилового полімеру і/або всього менше 0,595 мас./мас., вінілацетатного полімеру, хоча 7/5 Концентрація стабілізаторів з молекулярними масами вище 15 кілодальтон може складати будь-яку придатну вибрану концентрацію від 095 мас./мас., і вище.The term stabilizer includes any molecule that can provide and preserve the properties of latex dispersions. The concentration of small stabilizers with molecular weights below 15 kilodaltons is less than 4905 wt/wt acrylic polymer and/or less than 0.595 wt/wt vinyl acetate polymer, although 7/5 The concentration of stabilizers with molecular weights above 15 kilodaltons can be any suitable selected concentration from 095 wt./wt. and above.
Приклади придатних стабілізаторів включають (але не обмежуються цим): неіїоногенні поверхнево-активні речовини, подібні до складних сорбітанефірів (Зрап-серії); полісорбати (Тжееп-серії); поліоксіетильовані гліколь(моноефіри) (подібні до ВгіЇі-серій); поліоксіетильовані алкілфеноли (подібні до Тпйоп-серій або ІдераІ-серій, наприклад, Мопохупої); алкілглюкозиди (наприклад, додецилмальтозида); складні ефіри жирних кислот цукру (наприклад, лаурат сахарози); сапоніни і т.д.; або їх суміші; амфолітні поверхнево-активні речовини, подібні до бетаїнів; аніоногенні поверхнево-активні речовини, подібні до сульфатованих жирних спиртів, наприклад, сч натрійдодецилсульфат ((505)(НДС)); сульфатовані поліоксіетильовані спирти; інші, подібні до діоктилсульфосукцинату; солі жовчних кислот (наприклад, солі жовчних дигідроксикислот, подібні до (8) натрійдеоксихолату, солі жовчних тригідроксикислот, подібні до натрійглікохолату і т.д.); фузидати (наприклад, натрійдигідрофузидаті) і т.д.; катіоногенні поверхнево-активні речовини, подібні до амонієвих сполук; о зо мила, жирні кислоти і ліпіди та їх солі, подібні до алканоєвих кислот (наприклад, октанова кислота, олеїнова кислота); моногліцериди (наприклад, моноолеїн), фосфоліпіди, які є нейтральними або позитивно, або - негативно зарядженими (наприклад, діалкілфосфатидилхолін, діалкілфосфатидилсерин і т.д.); похідні Ге! моногліцеридів, фосфоліпідів, целюлози; полісахариди; інші природні полімери; синтетичні полімери (наприклад, полівінілпіролідон); інші речовини, подібні до шелаків; воски; найлон; стеарати; ліпіди; парафіни і т.д. оExamples of suitable stabilizers include (but are not limited to): nonionic surfactants such as complex sorbitan esters (Zrap series); polysorbates (Tzheep series); polyoxyethylated glycol (monoesters) (similar to the BhiYi-series); polyoxyethylated alkylphenols (similar to Tpyop-series or IderaI-series, for example, Mopokhupoi); alkylglucosides (for example, dodecylmaltoside); fatty acid esters of sugar (for example, sucrose laurate); saponins, etc.; or their mixtures; ampholyte surfactants similar to betaines; anionic surfactants similar to sulfated fatty alcohols, for example, sodium triiodecyl sulfate ((505)(NDS)); sulfated polyoxyethylated alcohols; others similar to dioctyl sulfosuccinate; salts of bile acids (for example, salts of bile dihydroxy acids similar to (8) sodium deoxycholate, salts of bile trihydroxy acids similar to sodium glycocholate, etc.); fusidates (for example, sodium dihydrofusidates), etc.; cationic surfactants similar to ammonium compounds; soaps, fatty acids and lipids and their salts similar to alkanoic acids (for example, octanoic acid, oleic acid); monoglycerides (for example, monoolein), phospholipids that are neutral or positively or - negatively charged (for example, dialkylphosphatidylcholine, dialkylphosphatidylserine, etc.); Derivatives Ge! monoglycerides, phospholipids, cellulose; polysaccharides; other natural polymers; synthetic polymers (for example, polyvinylpyrrolidone); other substances similar to shellac; waxes; nylon; stearates; lipids; paraffins, etc. at
Також можливими є комбінації зазначених матеріалів. соCombinations of these materials are also possible. co
Зниження концентрації або виключення стабілізаторів, які можуть бути передбачені дисперсіями, виконується відомими у техніці методами. Вони включають |див. М.С.ЛММіКіпвоп аї аї.,, Адмапсез іп Соїоіїй апа ІпіепасеDecreasing the concentration or eliminating stabilizers that may be present in the dispersions is accomplished by methods known in the art. They include |see M.S.LMMiKipvop ai ai.,, Admapsez ip Soioiii apa Ipiepase
Зсіепсе, 81, 77 (1999) (але не обмежуються цим) діаліз, мікрофільтрацію, сироватковий обмін, ультрафільтрацію, діафільтрацію, мікрофільтрацію з поперечним потоком, центрифугування-декантацію, іонний « обмін, обмін зі смолами, тканину з активованим вугіллям, десорбцію парою, гелефільтрацію та спеціальні з с полімеризаційні методи. Зниження концентрації стабілізаторів може бути виконане або застосуваннямZsiepse, 81, 77 (1999) (but not limited to) dialysis, microfiltration, serum exchange, ultrafiltration, diafiltration, cross-flow microfiltration, centrifugation-decantation, ion exchange, resin exchange, activated carbon cloth, steam desorption, gel filtration and special polymerization methods. Reducing the concentration of stabilizers can be done either by application
Й процедури очищення до кожної дисперсії окремо перед змішуванням, або застосуванням процедури очищення и? до змішаної дисперсії перед напилюванням плівки.And the cleaning procedures for each dispersion separately before mixing, or applying the cleaning procedure and? to the mixed dispersion before sputtering the film.
Термін пластифікатор, як використано тут, означає один або більше представників з наступного переліку: бензилбензоат, хлорбутанол, дибутилсебацат, діетилфталат, гліцерин, мінеральне масло і ланолінові спирти,The term plasticizer, as used herein, means one or more of the following: benzyl benzoate, chlorobutanol, dibutyl sebacate, diethyl phthalate, glycerin, mineral oil and lanolin alcohols,
Го! вазеліновий і ланоліновий спирти, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, сорбіт, триацетин, триетилцитрат |зGo! petroleum jelly and lanolin alcohol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, sorbitol, triacetin, triethyl citrate
Напароок ої Рпагтасецшіїса! Ехсіріепів, зесопа ейд., Едв. А. МУаде апа Р.).М/еПег, Те РІагтасеціїса! Ргезв, о Гопдоп, 1994). Особливою перевагою даного винаходу є те, що використання пластифікаторів зводиться доNaparook oi Rpagtasetschiisa! Ekhsiriepiv, zesopa eid., Edw. A. MUade apa R.).M/ePeg, Te RIagtaseciisa! Rgezv, about Hopdop, 1994). A special advantage of this invention is that the use of plasticizers is reduced to
Ге) мінімуму або виключається повністю, оскільки використання пластифікатора у плівковому покритті може мати дестабілізуючий вплив на плівку, ймовірно, викликаний міграцією невеликих молекул, що може дати плівкове ве покриття, яке показує зміну своїх властивостей у часі. У ще одному аспекті даний винахід містить композицію о плівкового покриття, плівкове покриття або композицію, як описано у попередньому варіанті, які відрізняються тим, що пластифікатор, як визначено вище, відсутній або присутній у дуже малих кількостях, наприклад, 0,005-0,595 мас., зокрема, 0,01-0,195 мас..Ge) to a minimum or completely eliminated, since the use of a plasticizer in a film coating can have a destabilizing effect on the film, probably caused by the migration of small molecules, which can give a film coating that shows a change in its properties over time. In yet another aspect, the present invention comprises a film coating composition, film coating or composition as described in the previous embodiment, which differs in that the plasticizer as defined above is absent or present in very small amounts, for example 0.005-0.595 wt. in particular, 0.01-0.195 wt.
Придатна водовмісна рідина містить воду і органічну рідину, що змішується з водою, наприклад, нижчі алканоли, наприклад, етанол, пропанол або ізопропанол. З погляду безпеки, переважно, щоб пропорціяA suitable water-containing liquid includes water and a water-miscible organic liquid, such as lower alkanols, such as ethanol, propanol, or isopropanol. From the point of view of safety, it is preferable to have a proportion
Ф) органічної складової витримувалася мінімальною, але невеликі кількості є припустимими, наприклад, в інтервалі ка 0-2095 об. Переважно, рідиною є вода.F) of the organic component was kept to a minimum, but small amounts are acceptable, for example, in the interval ka 0-2095 vol. Preferably, the liquid is water.
Композиція плівкового покриття є особливо придатною для використання як водної композиції плівкового бор покриття, в якій плівкове покриття наносять з використанням води як рідини. Коли рідиною є вода, латексом, переважно, є співполімер етилакрилату і метилметакрилату і вінілацетатний полімер, наприклад, передбачений торговою маркою Ецагадії МЕЗОЮО (Копйт РНагта) і/або торговою маркою Коїїїсовї ЕММЗОЮ (ВАЗРБЕ) і КоїїсоаїThe composition of the film coating is particularly suitable for use as an aqueous composition of the film boron coating, in which the film coating is applied using water as a liquid. When the liquid is water, the latex is preferably a copolymer of ethyl acrylate and methyl methacrylate and a vinyl acetate polymer, for example, provided by the Etsagadiya trademark MEZOYOU (Kopyt РНагта) and/or the trademark of Koiisova EMMZOI (VAZRBE) and Koiissoai
ЗКЗОО (ВАЗРЕ), відповідно. Даний спосіб є особливо перспективним, тому що він зводить нанівець необхідність використання екологічно неприйнятних органічних розчинників, частина яких також створює технологічні в5 труднощі через їх горючість, хоча також з виключенням багатьох труднощів, яких зазнають водні покриття, описані вище.ZKZOO (VAZRE), respectively. This method is particularly promising because it negates the need to use ecologically unacceptable organic solvents, some of which also create technological difficulties due to their flammability, although also excluding many of the difficulties experienced by water-based coatings described above.
В іншому аспекті даний винахід передбачає способи одержання композиції плівкового покриття. Тому передбачається спосіб одержання композиції плівкового покриття, що містить просте змішування разом дисперсії акрилового полімеру і дисперсії вінілацетатного полімеру при температурі в інтервалі 0-1002С, наприклад, 10-1009С, після або до зниження концентрації стабілізаторів, які можуть бути передбачені дисперсіями.In another aspect, the present invention provides methods of obtaining a film coating composition. Therefore, a method of obtaining a film coating composition containing a simple mixing together of an acrylic polymer dispersion and a vinyl acetate polymer dispersion at a temperature in the range of 0-1002С, for example, 10-1009С, after or before reducing the concentration of stabilizers, which can be provided by dispersions, is envisaged.
В іншому варіанті способу дисперсію акрилового полімеру і дисперсію вінілацетатного полімеру змішують при кімнатній температурі після або до зниження концентрації стабілізаторів, які можуть бути передбачені дисперсіями.In another variant of the method, the dispersion of the acrylic polymer and the dispersion of the vinyl acetate polymer are mixed at room temperature after or before reducing the concentration of stabilizers that can be provided by the dispersions.
У ще одному варіанті способу акриловий полімер, вінілацетатний полімер, рідину та один або більше стабілізаторів змішують разом при температурі, як визначено вище, після або до зниження концентрації стабілізаторів, які можуть бути передбачені дисперсіями.In another variant of the method, the acrylic polymer, vinyl acetate polymer, liquid and one or more stabilizers are mixed together at a temperature as defined above, after or before reducing the concentration of stabilizers that may be provided by the dispersions.
Придатне змішування досягається такими методами, як перемішування або струшування, але можуть бути використані інші методи гомогенізації, відомі фахівцям у даній області техніки.Suitable mixing is achieved by methods such as stirring or shaking, but other methods of homogenization known to those skilled in the art may be used.
В іншому аспекті даний винахід передбачає спосіб нанесення плівкового покриття на фармацевтичну серцевину, в якому композицію плівкового покриття, як визначено вище, наносять на серцевину. Переважно, композицію плівкового покриття наносять розпиленням, наприклад, у псевдозрідженому шарі, технологіями верхнього розпилення або нижнього розпилення. Іншими способами нанесення покриття є нанесення покриття у стандартних чанах з перфорованими піддонами, Ассеїа-соїа, заглибними штангами, Сіай, або заглибними 2о трубами, як описано у Ікнизі "ТПпеогу апа Ргасіїсе іп Іпаивігіаї! Рпагптасу", виданій Бу Іасптап, опублікованій в 1986р. Бу І еа апа Реарбідег, 3-є виданняї.In another aspect, the present invention provides a method of applying a film coating to a pharmaceutical core, in which the composition of the film coating, as defined above, is applied to the core. Preferably, the film coating composition is applied by spraying, for example, in a fluidized bed, top spray or bottom spray technologies. Other methods of coating are coating in standard vats with perforated trays, Asseiia-soia, submersible rods, Siai, or submersible 2o pipes, as described in the Book "TPpeogu apa Rgasiise ip Ipaivigiai! Rpagptasu" by Bu Iasptap, published in 1986. Bu I ea apa Rearbideg, 3rd edition.
В іншому аспекті винахід передбачає спосіб одержання плівкового покриття, як визначено вище, що містить видалення рідини з композиції плівкового покриття, як визначено вище. Рідину видаляють при випаровуванні, наприклад, сушінням розпиленням, наприклад, у псевдозрідженому шарі. ГаIn another aspect, the invention provides a method of obtaining a film coating, as defined above, comprising removing liquid from the film coating composition, as defined above. The liquid is removed by evaporation, for example, by spray drying, for example, in a fluidized bed. Ha
У ще одному аспекті винахід передбачає спосіб одержання композиції, як визначено вище, що містить нанесення на фармацевтичну серцевину, як визначено вище, композиції плівкового покриття, як визначено о вище.In yet another aspect, the invention provides a method for producing a composition as defined above, comprising applying to a pharmaceutical core, as defined above, a film coating composition as defined above.
В іншому аспекті винахід передбачає спосіб одержання композиції, в якій фармакологічно активний інгредієнт являє собою велику кількість гранул, як визначено вище, що включає нанесення на велику кількість о гранул композиції плівкового покриття, як визначено вище.In another aspect, the invention provides a method of obtaining a composition in which the pharmacologically active ingredient is a large number of granules, as defined above, which includes applying a film coating composition to a large number of granules of the composition, as defined above.
Приклади МExamples of M
Наступні приклади є не обмежувальними і приведені тільки шляхом ілюстрації. Фахівцями у даній області Ге») техніки буде відзначено, що приклади повинні розглядатися як загальне керівництво, і винахід не обмежується приведеними як приклади композиціями. Широкий ряд комбінацій можливий для одержання плівкових покриттів, оThe following examples are non-limiting and are given by way of illustration only. Those skilled in the art will appreciate that the examples are to be considered as a general guide and the invention is not limited to the exemplary compositions. A wide range of combinations is possible to obtain film coatings
Які мають потрібні властивості, необхідні для кожного окремого застосування. ееWhich have the right properties needed for each individual application. eh
Приклад 1. Одержання плівки з дисперсії торгової марки Ецагадії МЕЗО і торгової марки Коїїїсові БКЗОЮExample 1. Obtaining a film from the dispersion of the trademark Etsagadiy MEZO and the trademark Koiiisovy BKZOI
Плівки Коїїсоаї 5КЗ300 і Ецагадії МЕЗОО одержують змішуванням двох дисперсій і слабким перемішуванням протягом двох годин при кімнатній температурі. Масова фракція Ецадгадії МЕЗОЮ у різних розчинах складає: « розчин А: 2095, розчин В:З0О905, розчин С:5095, і розчин 0:70905. Вільні плівки (ТОх1Осм) дисперсій одержують при 70 виливанні приблизно 1Омл кожної дисперсії у тефлонові форми. Форми поміщають у камеру з регульованим - с кліматом при 252С і 60905 відносній вологості для сушіння та утворення плівки протягом 19год. и Порівняльний приклад 1. Одержання плівки з ГМС/ПС80/Ецагадії МЕЗОЮ є» Одержують три суміші ГМО, ПС80О і ЕЄагадії МЕЗОЮ. Використовують різні умови змішування ГМО і ПС80О для дослідження впливу швидкості перемішування. Так, спочатку ГМО і ПС80 змішують відповідно до Е, Е або б нижче. Потім відповідні кількості даної дисперсії додають до Ецйагадії МЕЗОО з одержанням заданих композицій. (ее) Однакові кількості ГМО, ПС80 і Ешагадії МЕЗОО використовують для одержання розчинів Е, Е і б, а саме, 0,225г о ГМО, 0,090г ПС8О і 15,0г Ецагадії МЕЗОЮО, що дає дисперсії з 1,595 мас./мас. ГМО (співвідношенняFilms Koiisosai 5KZ300 and Etsagadiy MEZOO are obtained by mixing two dispersions and gentle stirring for two hours at room temperature. The mass fraction of Etzadgadia MEZOI in different solutions is: solution A: 2095, solution B: 30O905, solution C: 5095, and solution 0:70905. Free films (TOx1Osm) of dispersions are obtained by pouring approximately 1Oml of each dispersion into Teflon molds. The molds are placed in a climate-controlled chamber at 252C and 60905 relative humidity for drying and film formation for 19 hours. and Comparative example 1. Production of a film from HMS/PS80/Etsagadia MESOI is» Three mixtures of GMO, PS80O and EEagadiia MESOI are obtained. Different mixing conditions of GMO and PS80O are used to study the effect of mixing speed. So, first GMO and PS80 are mixed according to E, E or b below. Then the corresponding amounts of this dispersion are added to Etsyagadia MEZOO to obtain the given compositions. (ee) Equal amounts of GMO, PS80 and Eschagadia MEZOO are used to obtain solutions E, E and b, namely, 0.225g of GMO, 0.090g PS8O and 15.0g of Etsagadia MEZOOO, which gives a dispersion of 1.595 wt./wt. GMO (ratio
ГМесС/частинка-595). Дана композиція взята з |наукової статті Бу Рейегеїї апа У/еізьгод, 1995р.1. (се) Е: Туод., гомогенізація при б00боб./хв., 6590. їз 20 Е: 20хв., гомогенізація при З00Обоб./хв., 6520. о: 4год., перемішування магнітною мішалкою, 6520. о Вільні плівки (10х1Осм) трьох дисперсій одержують при виливанні приблизно 1Омл кожної дисперсії у тефлонові форми, що витримують при 252С і 6095 відносній вологості для сушіння та утворення плівки протягом 1вгод.HMesS/particle-595). This composition is taken from a scientific article by Bu Reigeii apa U/eizgod, 1995.1. (se) E: Tuod., homogenization at b00 rpm, 6590. iz 20 E: 20 min., homogenization at 300 rpm, 6520. o: 4 hours, mixing with a magnetic stirrer, 6520. o Free films ( 10x1Osm) of three dispersions are obtained by pouring approximately 1Oml of each dispersion into Teflon molds, which are kept at 252C and 6095 relative humidity for drying and film formation for 1 hour.
Приклад 2. Механічні властивостіExample 2. Mechanical properties
ГФ) Для визначення механічних властивостей випробовування на в'язкість проводять на установці для т випробовування матеріалів Ношпейеїа НЬК-5, обладнаній елементом навантаження 250 Н. Шматки плівок В, С і б одержують відповідно до прикладу 1 (В і С) та порівняльного прикладу 1 (б) і встановлюють між двома затискачами. Довжина зразків складає 40мм з шириною 1Омм і звичайною товщиною, виміряною мікрометром, 60 250мкм. Швидкість розтягування складає 4мм/хв., і всі експерименти проводять при 23-24 оС та відносній вологості 28-3095. Проводять три або більше паралельних вимірювань на кожній плівці та реєструють в'язкість.ГФ) To determine the mechanical properties, viscosity tests are carried out on the Noshpeyia NK-5 material testing unit equipped with a 250 N load element. Pieces of films B, C and b are obtained in accordance with example 1 (B and C) and comparative example 1 (b) and set between two clamps. The length of the samples is 40 mm with a width of 1 mm and a typical thickness, measured with a micrometer, of 60 250 µm. The stretching speed is 4 mm/min, and all experiments are conducted at 23-24 oC and relative humidity of 28-3095. Take three or more parallel measurements on each film and record the viscosity.
Результати дослідження в'язкості представлені у таблиці 1. бо В'язкість вільних плівок пла 8185The results of the viscosity study are presented in Table 1. The viscosity of free films of pla 8185
Результати показують, що при змішуванні двох дисперсій одержують плівки з високою в'язкістю.The results show that when mixing the two dispersions, films with high viscosity are obtained.
Приклад 3. Проникність вільних плівокExample 3. Penetration of free films
Шматки плівок А-о, одержаних відповідно до прикладу 1 (плівки А, В, С і Ю) та порівняльного прикладу 1 (плівки Е, Е їі С), встановлюють у дифузійні комірки, які складаються з двох камер, розділених шматком 70 випробовуваної плівки (Ніагізіат, Тпевзіз, Саітеге Опімегейу ої Тесппоіоду, (зоїерогд, 1998). Невелику кількість насиченої тритієм води вводять у донорний відсік, і через визначені інтервали часу невеликий об'єм води відбирають з приймальної комірки та аналізують у сцинтиляційному лічильнику. Водопроникність розраховують за даними тангенса кута нахилу перенесеної кількості позначеної води від часу. Результати дослідження водопроникності представлені у таблиці 2.Pieces of films A-o obtained in accordance with example 1 (films A, B, C and Y) and comparative example 1 (films E, E and C) are installed in diffusion cells, which consist of two chambers separated by a piece 70 of the test film (Niagiziat, Tpevziz, Saitege Opimegeiu oi Tesppoiodu, (zoierogd, 1998). A small amount of tritium-saturated water is injected into the donor compartment, and after certain time intervals a small volume of water is taken from the receiving cell and analyzed in a scintillation counter. The water permeability is calculated from the data the tangent of the angle of inclination of the transferred amount of marked water versus time.The results of the water permeability study are presented in Table 2.
Таблиця 2Table 2
Проникність вільних плівок тля 0 1АІ8Іео| вік 8 й й й й й й й йThe permeability of free films is 0 1АІ8Іeo| age 8 y y y y y y y
Видно, що збільшена кількість МЕЗОЮ (А-»0) знижує проникність, тоді як більш інтенсивне змішування знижує проникність плівок порівняльного прикладу (О--»Е).It can be seen that an increased amount of MESO (А-»0) reduces the permeability, while more intensive mixing reduces the permeability of the films of the comparative example (О--»E).
Приклад 4. Одержання покритих гранул метопрололсукцинату Гранули метопрололсукцинату (розмір фракції 0,40-0,63мм) покривають плівковими дисперсіями А, В, С і О. Дисперсії напилюють на гранули на лабораторній с г установці УУигв(ег з псевдозрідженим шаром. Умови нанесення покриття є наступними: оExample 4. Preparation of coated granules of metoprolol succinate Granules of metoprolol succinate (fraction size 0.40-0.63 mm) are coated with film dispersions A, B, C and O. The dispersions are sprayed onto the granules on a laboratory unit of UUigv(eg with a fluidized bed. Conditions for coating are the following: Fr
Маса шару 200гThe mass of the layer is 200 g
Розчин покриття «170гCoating solution "170 g
Швидкість напилювання А, бг/хв. оSawing speed A, bg/min. at
Тиск повітря, яке розпилює 2,5барThe air pressure that sprays is 2.5 bar
Швидкість потоку повітря, що псевдозріджує з5м З/год. «The flow rate of fluidizing air is 5m C/h. "
Температура повітря на вході 30 Ге!)The air temperature at the entrance is 30 He!)
Температура повітря на виході 20:60 оThe air temperature at the outlet is 20:60 o
Покриті гранули потім сушать у псевдозрідженому шарі при 4023 (приблизно 20хв.). У процесі даної стадії со швидкість потоку повітря, що псевдозріджує, підтримують при приблизно 20м З/год. і тиск повітря, що розпилює, - при 1бар. У результаті у ході способу відсутні проблеми, наприклад, липкості гранул.The coated granules are then dried in a fluidized bed at 4023 (approximately 20 min.). In the process of this stage, the fluidizing air flow rate is maintained at approximately 20 m³/h. and the spraying air pressure - at 1 bar. As a result, during the method, there are no problems, for example, the stickiness of the granules.
Приклад 5. Вивільнення метопрололу з покритих гранул «Example 5. Release of metoprolol from coated granules "
Вивільнення метопрололу з приблизно 100Омг гранул відповідно до прикладу 4 визначають у пристрої Мо2 розчинення Фармакопеї США (з лопаттю, що обертається) при швидкості 100об./хв. Випробувальним - с середовищем є 500мл фосфатного буфера з рН 6,8 та іонною силою, яка дорівнює 0,1М. Температура ванни ч складає 372С. Зразки відбирають для аналізу (спектральна здатність, що поглинає, метопрололу при 274нм в ни 1см комірки). Кількості вивільненого метопрололу визначають за вимірюваннями спектральної здатності, що поглинає, стандартного розчину метопрололу на основі того ж середовища, як використано в експериментах по вивільненню. Результати приведені у таблиці 3. (ее) оThe release of metoprolol from approximately 100 μg of granules according to example 4 is determined in a US Pharmacopoeia Mo2 dissolution device (with a rotating blade) at a speed of 100 rpm. The test medium is 500 ml of phosphate buffer with a pH of 6.8 and an ionic strength of 0.1 M. The temperature of the bath is 372C. Samples are taken for analysis (spectral absorbing capacity of metoprolol at 274 nm in 1 cm of the cell). The amounts of metoprolol released are determined by measuring the spectral absorbance of a standard solution of metoprolol based on the same medium as used in the release experiments. The results are given in table 3. (ee) o
Ф Чессоднюо 0011 21618 ю(2| |, в» (р сввивільнокою 0022 44 12229455 Би 859-999F Chessodnyuo 0011 21618 yu(2|
Стандартне відхилення (0000 010 000 о бу звивільеною 020 20 И160210,650 830910 970 990. зв Стандартне відхилення (6) 0 000 000 оо о (Стандартне відхилення (95) 10 |0,58|0,58| о 0,58 0,58. 10 (0,58 (0,58) іме)Standard deviation (0000 010 000 o was twisted 020 20 I160210,650 830910 970 990. zv Standard deviation (6) 0 000 000 o o o (Standard deviation (95) 10 |0.58|0.58| o 0.58 0 .58. 10 (0.58 (0.58) name)
Результати з таблиці З показують, що можуть бути одержані близькі до постійного профілі вивільнення з 60 модифікованим вивільненням до 20 годин. Приклад 6. Одержання таблеток з покритих гранул метопрололуThe results from Table C show that close to constant release profiles can be obtained with 60 modified release for up to 20 hours. Example 6. Preparation of tablets from coated granules of metoprolol
Гранули, покриті плівковою дисперсією С відповідно до прикладу 4, змішують з рівними кількостями мікрокристалічної целюлози Амісе! РНІ02 у змішувачі Тигоша Т2С (МУШУ А. Васпоїеп, Швейцарія) протягом приблизно 4хв. Після додавання 0,1595 натрійстеарилфумарату порошкову масу змішують протягом ще 2хв.Granules coated with film dispersion C according to example 4 are mixed with equal amounts of Amise microcrystalline cellulose! РНИ02 in a Tygosha T2C mixer (MUSHU A. Vaspoiep, Switzerland) for about 4 min. After adding 0.1595 sodium stearyl fumarate, the powder mass is mixed for another 2 minutes.
Після закінчення змішування масу пресують у таблетки на ексцентриковому пресі (Кіїап 5РЗОО0, Німеччина) з 65 використанням тиску приблизно 8КкН. Маса таблетки складає приблизно 200мг. Результати: у процесі переробки труднощі відсутні.After mixing, the mass is pressed into tablets on an eccentric press (Kiap 5RZOO0, Germany) using a pressure of approximately 8 KkN. The weight of the tablet is approximately 200 mg. Results: there are no difficulties in the processing process.
Приклад 7. Вивільнення метопрололу з таблеток з покритих гранул Вивільнення метопрололу з таблеток, одержаних відповідно до прикладу б, досліджують при 372 з використанням пристрою Мо2 розчиненняExample 7. Release of metoprolol from tablets from coated granules Release of metoprolol from tablets obtained according to example b is investigated at 372 using a Mo2 dissolution device
Фармакопеї США (з лопаттю, що обертається) при швидкості перемішування 100об./хв. Середовище вивільнення складається з фосфатного буфера з іонною силою 0,1М і рН-6,8. Зразки відбирають для аналізу (спектральна здатність, що поглинає, метопрололу при 274нм в 1см комірки). Кількості вивільненого метопрололу визначають за вимірюваннями спектральної здатності, що поглинає, стандартного розчину метопрололу на основі того ж середовища, як використано в експериментах по вивільненню. Результати приведені у таблиці 4. При порівнянні результатів з результатом вивільнення гранул з таблиці З (розчин С) можна бачити, що існує дуже хороше 7/0 узгодження між зазначеними двома профілями вивільнення, і тому можна зробити висновок, що є можливим пресування гранул у таблетку без втрати модифікованого профілю вивільнення. ів Чеслодини П/2|а вв пореперо зе вивільненого (0 18 31147 66 79/88 95/98)Pharmacopoeia of the United States (with a rotating blade) at a stirring speed of 100 rpm. The release medium consists of a phosphate buffer with an ionic strength of 0.1M and a pH of 6.8. Samples are selected for analysis (spectral absorbing capacity of metoprolol at 274 nm in 1 cm of the cell). The amounts of metoprolol released are determined by measuring the spectral absorbance of a standard solution of metoprolol based on the same medium as used in the release experiments. The results are shown in Table 4. When comparing the results with the granule release result from Table C (solution C) it can be seen that there is a very good 7/0 agreement between the two release profiles and therefore it can be concluded that it is possible to compress the granule into a tablet without losing the modified release profile. iv Cheslodyny P/2|a vv porepero ze released (0 18 31147 66 79/88 95/98)
Приклад 8. Очищення змішаної дисперсії діалізомExample 8. Purification of a mixed dispersion by dialysis
Суміші дисперсій торгової марки Ешдгадії МЕЗОО (Копт РнНагта) і торгової марки КоїЇїсоаї ЗКЗОЮ (ВАЗБЕ) зMixtures of dispersions of the Ashgadiya brand MEZOO (Kopt RnNagta) and the trademark KoiYisoai ZKZOYU (VAZBE) with
З09о мас./мас. Ецагадії МЕЗОЮ і 7095 мас./мас. Коїїйсоаї 5КЗО00 (ВАБ5Е) піддають діалізу Зресіга/Рог діалізними мембранами проти води (ЕЇ СА-якості). Через різні розміри мембран при використанні різних меж молекулярної маси час діалізу, кількості підданих діалізу змішаних дисперсій та об'єм води злегка відрізняються у різних експериментах. Переважні умови приведені нижче у результатах. Загальний вміст твердої фази у суміші визначають сушінням відомої кількості підданої діалізу суміші дисперсій і зважуванням. Концентрацію МЕ100, ре передбачену МЕЗОЮО-дисперсією, визначають УФ-спектроскопією при 27бнм. Концентрації НДС і ПВП, с передбачені Коїйсоаі!-дисперсією, визначають елементарним аналізом (по відношенню до сірки-11,195 мас./мас. (о)Z09o wt./wt. Etsagadiy MEZOI and 7095 wt./wt. 5KZO00 cells (VAB5E) undergo Zresig/Rog dialysis with dialysis membranes against water (EI CA-quality). Due to the different sizes of the membranes when using different molecular weight limits, the dialysis time, the number of dialyzed mixed dispersions and the volume of water differ slightly in different experiments. The preferred conditions are given below in the results. The total content of the solid phase in the mixture is determined by drying a known amount of the dialyzed mixture of dispersions and weighing. The concentration of МЕ100, predicted by MEZOЯО-dispersion, is determined by UV-spectroscopy at 27 nm. The concentrations of VAT and PVP, predicted by Coiisoal dispersion, are determined by elemental analysis (in relation to sulfur - 11.195 wt./wt. (o)
НДС її азоту-12,695 мас./мас. ПВП) (або РХ-МС (1С0-М5) (рідинною хроматографією-мас-спектрометрією).VAT of its nitrogen is 12.695 wt./wt. PVP) (or LC-MS (1C0-M5) (liquid chromatography-mass spectrometry).
Результати приведені у таблиці І. що зо «The results are given in Table I.
Ф зв соF zv co
Концентрація МЕТОMETO concentration
Концентрація НДС « - с лиш оп а) Цифри вказують число змін води і число днів діалізу. 5 с («в)Concentration of VAT "- s only op a) The numbers indicate the number of water changes and the number of days of dialysis. 5 s (in)
Видно, що кількості стабілізаторів, передбачених комерційними дисперсіями Ецдгадії МЕЗОЮ і Коїісоаї і, ЗКЗОЮ, знижуються у кінцевій дисперсії діалізом. Приклад 9. Одержання вільних плівок з підданих діалізу ї» 20 дисперсій Вільні плівки (10х1Осм) дисперсій 01 і 02 з прикладу 8 одержують при виливанні приблизно 10мл кожної дисперсії у тефлонові форми. Форми потім поміщають у камеру з регульованим кліматом при 2590 та с 6090 відносній вологості для сушіння і утворення плівки протягом 19год. Для порівняння також одержують вільну плівку з дисперсії (00), яка не піддавалася діалізу. Композицію плівок РО, Е1 і Е2, одержаних з дисперсій о, 01 ї 02, відповідно, розраховують за відомими концентраціями стабілізаторів і за загальним вмістом твердої 59 фази дисперсій, як представлено вище у таблиці І. Результати представлені у таблиці ІІ. Також у таблицю ЇЇIt can be seen that the amounts of stabilizers provided by the commercial dispersions of Etsgadia MESOI and Koiisoai and ZKZOI are reduced in the final dispersion by dialysis. Example 9. Obtaining free films from dialyzed 20 dispersions Free films (10x1Osm) of dispersions 01 and 02 from example 8 are obtained by pouring approximately 10 ml of each dispersion into Teflon molds. The molds are then placed in a climate-controlled chamber at 2590 and 6090 relative humidity for drying and film formation for 19 hours. For comparison, a free film from the dispersion (00), which was not subjected to dialysis, is also obtained. The composition of RO, E1 and E2 films obtained from dispersions o, 01 and 02, respectively, is calculated based on the known concentrations of stabilizers and the total content of the solid 59 phase of the dispersions, as presented above in Table I. The results are presented in Table II. Also in HER table
ГФ) включені результати елементарного аналізу вільних плівок по відношенню до НДС і ПВП. з во 000 ле меслмасв) соЯБі; мас/масі) «04555 мас/мас.) б5 6,290 мас./мас. В) 5,895 мас./мас. Б) 3,49 мас./мас. В)GF) includes the results of elementary analysis of loose films in relation to VAT and PVP. with in 000 le meslmasv) soYABi; mass/mass) «04555 mass/mass) b5 6.290 mass/mass B) 5.895 wt./wt. B) 3.49 wt./wt. IN)
2 Видно, що кількість стабілізаторів з невеликою молекулярною масою МЕ100 (М,, 4000 дальтон) і НДС (Му,2 It can be seen that the number of stabilizers with a small molecular weight ME100 (M,, 4000 daltons) and VAT (Mu,
З00 дальтон) значно знижується у порівнянні з плівкою, одержаною з плівки БО, одержаною зі змішаною дисперсією, яка не піддавалася діалізу. (Елементарний аналіз НДС був спотворений наявністю сірки, що найбільш ймовірно присутня у вигляді ініціаторів процесу полімеризації).C00 dalton) is significantly reduced compared to the film obtained from the BO film obtained with a mixed dispersion that was not dialyzed. (Elementary analysis of VAT was distorted by the presence of sulfur, which is most likely present as initiators of the polymerization process).
Приклад 10. Проникність вільних плівок 70 Шматки плівок БО, Е1 і 22, одержаних відповідно до прикладу 9, встановлюють у дифузійні комірки, які складаються з двох камер, розділених шматком випробовуваної плівки (Ніагізіат, ТНезіз, СпаІтегве Опімегейу оїExample 10. Permeability of free films 70 Pieces of films BO, E1 and 22, obtained according to example 9, are installed in diffusion cells, which consist of two chambers separated by a piece of the tested film (Niagiziat, TNeziz, SpaItegwe Opimegeiu oi
ТесппоІоду, Соїерого, 1998). Невелику кількість насиченої тритієм води вводять у донорний відсік, і через визначені інтервали часу невеликий обсяг води відбирають з приймальної комірки та аналізують у сцинтиляційному лічильнику. Водопроникність розраховують за даними тангенса кута нахилу перенесеної 72 кількості позначеної води від часу. Для оцінки стабільності плівки шматки мембран також витримують в ексикаторі при кімнатній температурі і 6095 відносній вологості протягом двох тижнів до виконання вимірювань.TesppoIodu, Soierogo, 1998). A small amount of tritium-saturated water is injected into the donor compartment, and at specified time intervals a small volume of water is withdrawn from the receiving cell and analyzed in a scintillation counter. Water permeability is calculated based on the tangent of the slope angle of the transferred 72 amount of marked water versus time. To evaluate the stability of the film, pieces of membranes are also kept in a desiccator at room temperature and 6095 relative humidity for two weeks before measurements.
Результати приведені у таблиці ІП.The results are given in the IP table.
Рома) Новаллююа 01960098 сRoma) Novalluia 01960098 p
Видно, що більш ефективний діаліз (більш високі межі молекулярної маси діалізних мембран) дає більш Го) низьку проникність плівки. Крім того, зниження проникності плівки у часі менше виражено плівками, одержаними з дисперсій, підданих діалізу.It can be seen that more effective dialysis (higher limits of the molecular weight of dialysis membranes) gives a lower permeability of the film. In addition, the decrease in film permeability over time is less pronounced in films obtained from dispersions subjected to dialysis.
Приклад 11. Одержання покритих гранул метопрололсукцинатуExample 11. Preparation of coated granules of metoprolol succinate
Гранули метопрололсукцинату (розмір фракції 0,40-0,6З3мм) покривають плівковою дисперсією 02. Перед - операцією нанесення покриття дисперсію розводять водою до приблизно 1495 мас./мас. По відношенню до «І загального вмісту твердої фази. Дисперсію напилюють на гранули на лабораторній установці УУигвіег з псевдозрідженим шаром. Умови нанесення покриття є наступними: о «в)Granules of metoprolol succinate (fraction size 0.40-0.63 mm) are covered with a film dispersion of 02. Before the coating operation, the dispersion is diluted with water to approximately 1495 wt./wt. In relation to "And the total content of the solid phase. The dispersion is sprayed onto granules on a fluidized bed UUigvieg laboratory unit. The conditions for coating are as follows: o "c)
Маса шару 200гThe mass of the layer is 200 g
Зо Розчин покриття -ЗАОг (ее)Z Coating solution -ZAOg (ee)
Швидкість напилювання 4, бг/хв.Sawing speed 4, bg/min.
Тиск повітря, яке розпилює 2,5барThe air pressure that sprays is 2.5 bar
Швидкість потоку повітря, яке псевдозріджує З5м З/год. «The speed of the flow of air, which fluidizes З5m С/h. "
Температура повітря на вході 50 | | ші с Температура повітря на виході 2826 :з» Результати: відсутні труднощі, наприклад, липкість гранул, у ході процесу.The air temperature at the entrance is 50 | | air temperature at the exit 2826:z» Results: no difficulties, for example, stickiness of the granules, during the process.
Приклад 12. Вивільнення метопрололу з покритих гранулExample 12. Release of metoprolol from coated granules
Вивільнення метопрололу з приблизно 100мг гранул, одержаних відповідно до прикладу 11, визначають з 395 використанням пристрою Мо2 розчинення Фармакопеї США (з лопаттю, що обертається) при швидкості (ее) . й перемішування 100об./хв. Випробувальним середовищем є 50Омл фосфатного буфера з рН 6,8 та іонною (ав) силою, яка дорівнює 0,1М. Температура ванни складає 372. Зразки відбирають для аналізу (спектральна с здатність, що поглинає, метопрололу при 21т4нм в 1см комірки). Кількості вивільненого метопрололу визначають за вимірюваннями спектральної здатності, що поглинає, стандартного розчину метопрололу на основі того ж т. 50 середовища, як використано в експериментах по вивільненню. Експерименти проводять на свіжих гранулах (0 о тижнів) і на гранулах, що зберігалися в ексикаторі при кімнатній температурі і 5095 відносній вологості протягом двох тижнів до визначення вивільнення. Результати приведені у таблиці ІМ. о Частодию 0011 12(а|6|в опер ро, іме) зе вивільнення 2 тижні 9 14/22 3137 44 БІ 6680) бо Видно, що вивільнення метопрололу є близьким до постійного у дослідженому часовому інтервалі (0-20 годин). Тільки невелике зниження вивільнених кількостей може бути визначене між гранулами, дослідженими відразу і через два тижні після одержання, що узгоджується з невеликим зниженням проникності, зареєстрованим у прикладі 10. Крім того, швидкість вивільнення є однаковою у момент "0 тижнів" і при 72 тижнях". б5The release of metoprolol from approximately 100 mg of granules obtained according to example 11 is determined with 395 using a US Pharmacopoeia Mo2 dissolution device (with a rotating blade) at a speed of (ee) . and stirring at 100 rpm. The test medium is 50 Oml of phosphate buffer with a pH of 6.8 and an ionic (α) strength of 0.1 M. The temperature of the bath is 372. The samples are taken for analysis (spectral absorption capacity of metoprolol at 21t4nm in 1cm of cell). The amounts of metoprolol released are determined by measuring the spectral absorbance of a standard solution of metoprolol based on the same vol. 50 medium as used in the release experiments. Experiments are carried out on fresh granules (0 o weeks) and on granules stored in a desiccator at room temperature and 5095 relative humidity for two weeks before determination of release. The results are given in the IM table. o Frequency 0011 12(a|6|in oper ro, name) ze release 2 weeks 9 14/22 3137 44 BI 6680) because It can be seen that the release of metoprolol is close to constant in the investigated time interval (0-20 hours). Only a small decrease in the released amounts could be determined between the granules tested immediately and two weeks after preparation, which is consistent with the small decrease in permeability recorded in Example 10. Furthermore, the release rate is the same at "0 weeks" and at 72 weeks" b5
Claims (11)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0104327A SE0104327D0 (en) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | New film coating |
| PCT/GB2002/005739 WO2003051340A1 (en) | 2001-12-19 | 2002-12-18 | New film coating |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80940C2 true UA80940C2 (en) | 2007-11-26 |
Family
ID=20286426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003087815A UA80940C2 (en) | 2001-12-19 | 2002-12-18 | Pharmaceutical formulation to provide modified release and a tablet containig thereof |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101085853A (en) |
| SE (1) | SE0104327D0 (en) |
| UA (1) | UA80940C2 (en) |
| ZA (1) | ZA200306168B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104758937B (en) * | 2014-01-02 | 2019-05-21 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | A kind of metoprolol sustained-release pellet preparations |
-
2001
- 2001-12-19 SE SE0104327A patent/SE0104327D0/en unknown
-
2002
- 2002-12-18 UA UA2003087815A patent/UA80940C2/en unknown
- 2002-12-18 CN CN 200710139165 patent/CN101085853A/en active Pending
-
2003
- 2003-08-08 ZA ZA200306168A patent/ZA200306168B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE0104327D0 (en) | 2001-12-19 |
| CN101085853A (en) | 2007-12-12 |
| ZA200306168B (en) | 2004-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2323717C2 (en) | Novel film coating | |
| Nollenberger et al. | Poly (meth) acrylate-based coatings | |
| JP3957329B2 (en) | Highly stable controlled-release drug with acrylic polymer coating and process for producing the same | |
| Giri et al. | A novel and alternative approach to controlled release drug delivery system based on solid dispersion technique | |
| BR112013025519B1 (en) | Pharmaceutical composition and its preparation process | |
| SK287838B6 (en) | Method for production of coating and excipient agent for oral or dermal dosage forms | |
| EP0250374B1 (en) | Therapeutic system for controlled release of drugs | |
| Kuang et al. | Preparation and evaluation of duloxetine hydrochloride enteric-coated pellets with different enteric polymers | |
| HUE032182T2 (en) | Preparation of controlled release skeletal muscle relaxant dosage forms | |
| DE69100535T2 (en) | METHOD FOR THE PRODUCTION OF POLYMERS CONTAINING AZO AND / OR DISULFIDE. | |
| US8088414B2 (en) | Latex or pseudolatex compositions, coatings and coating processes | |
| FI114610B (en) | Process for the preparation of prolonged-release microtablets containing beta-phenylpropiophenone derivatives | |
| Li et al. | Preparation and in vitro-in vivo evaluation of intestinal retention pellets of Berberine chloride to enhance hypoglycemic and lipid-lowing efficacy | |
| UA80940C2 (en) | Pharmaceutical formulation to provide modified release and a tablet containig thereof | |
| US20050238719A1 (en) | Film coating | |
| Sharma et al. | Development and evaluation of time controlled release tablet of ketoprofen for the treatment of Rheumatoid Arthritis | |
| Liebowitz et al. | Physicochemical factors influencing drug release from acrylic resin films | |
| Ghosh | Development and evaluation of frusemide loaded calcium alginate microparticulate dosage form | |
| Jeong et al. | Effect of Curing and Compression Process on the Drug Release of Coated Ion-Exchange Resin Complexes | |
| Kaul | Development of a sustained release dosage form for an iron chelator | |
| Jordan | Film coating of chlorpheniramine maleate beads and tablets for controlled release: A comparative study of aqueous silicone, ethylcellulose and acrylic coating materials | |
| Leung | Tablet shapes and in vitro evaluation of coated hydrophilic matrix tablets, Novel mupirocin formulations, Non-acidic enteric coating of omeprazole, and, Novel hot-melt coating process | |
| Vaghasia | Zero-order release of aspirin and theophylline from novel synthesized methylcellulose succinate and hypromellose glutarate matrix tablets | |
| Ridley | An Investigation of Some Methacrylate Ester Copolymers Used in Controlled Release Drug Delivery Systems | |
| MXPA99000903A (en) | Tramadol multiple unit formulations |