KR20060006469A - 메트포르민 및 글리메피리드 복합제제를 포함하는 경구용당뇨병치료제 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 메트포르민 및 글리메피리드를 포함하는 경구용 당뇨병 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 메트포르민, 글리메피리드 및 습식과립시의 붕해제로 습식과립상을 형성하고, 과립형성후에는 또다른 붕해제를 혼합함으로써, 습식과립시와 과립후 혼합시 모두 붕해제가 포함되는 약학적 제형을 제조하는 방법을 제공한다.

경구용 당뇨병, 메트포르민, 글리메피리드

Description

메트포르민 및 글리메피리드 복합제제를 포함하는 경구용 당뇨병치료제 조성물 및 그의 제조방법{Oral antidiabetic composition comprising metformin and glimepiride and the preparation method thereof}

본 발명은 당뇨병치료용 약물의 제제 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 메트포르민과 글리메피리드와의 복합제제 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다

1995년 이전에는 설포닐 우레아가 경구용 당뇨병 치료제의 주류를 이루었다. 설포닐 우레아는 베타 세포로부터 인슐린 분비를 점차적으로 늘리는 방법을 통해 고혈당증을 치료하는 메타니즘을 가지고 있다. 1995년 이후, 비구아니드계, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시다제 억제제라는 세 가지의 새로운 종류의 치료제가 고혈당증의 관리를 위한 당뇨병 치료제로 추가되었다. 그 중 비구아니드계 메트포르민은 간의 당 생성 억제 및 말초의 당 흡수 증진에 의해 인슐린 내성을 감소시키는 것을 통하여 고혈당증을 관리하는 메카니즘을 가지고 있다.

당뇨병 치료제에 있어서, 설포닐 우레아 단독 치료로 혈당 조절에 성공하지 못한 환자들에 대해 다른 치료제의 투여가 검토되었다. 대표적인 예로 글리메피리 드와 함께 메트포르민을 추가하여 투여할 경우에 혈당 조절에 뛰어난 효력이 있음이 밝혀졌다. 즉, 설포닐 우레아계인 글리메피리드는 인슐린 비의존성 당뇨병 치료제로서 식이요법, 운동요법, 체중감량 만으로 혈당조절이 적절하게 이루어지지 않는 경우 단독으로 사용하나, 경구용 혈당강하제를 식이요법, 운동요법과 병행하여 혈당조절이 적절하게 이루어지지 않는 경우에는 인슐린 등과 병용하여 투여한다. 설포닐우레아계를 식이요법, 운동요법과 병행하여 혈당조절이 적절하게 이루어지지 않는 경우에는 메트포르민과 병용하여 투여하도록 하고 있다.

비구아니드계 당뇨병치료제인 메트포르민은 염산염의 형태로서 글루코파아지(Glucophage^?)라는 등록상표로 판매되고 있다. 메트포르민은 인슐린 비의존성 당뇨병 치료제로서 식이요법으로 효과가 불충분한 경우에 단독으로 사용되거나 또는 설포닐우레아계만으로 효과가 불충분한 경우에도 설포닐우레아계와 병용하여 사용하고 있다.

실제 임상에서 메트포르민과 글리메피리드를 병용투여할 경우에 각각의 단일 제제로서 투여되고 있다.

투여되는 약물의 용량을 보면 일반적으로 메트포르민의 경우 1회 투여량이 250 ~ 1000 mg으로 매우 높고, 글리메피리드의 경우는 1회 투여량이 1 ~ 4 mg으로 매우 낮다. 따라서 두 약물 각각의 용해도 및 흡수도의 특성 차이가 크다. 즉, 투여 시 메트포르민의 경우 높은 용해도와 낮은 약물 흡수도를 보이는 반면 글리메피 리드의 경우 낮은 용해도와 높은 약물 흡수도를 보이는 등 각각 상이한 약물용해도와 약물흡수특성을 지닌다. 따라서 메트포프민 및 글리메티리드의 복합제제를 일반적인 제조방법으로 복합하여 제조할 경우에는 글리메피리드가 단일제제와 유사하게 용해, 방출되어 흡수되기가 어려우므로, 메트포르민 및 글리메티리드의 복합 제제를 만든데 어려움이 있었다.

본 발명은 실제 임상에서 빈번하게 병용투여되는 두 약물을 하나의 제형으로 복합 제제화하여, 단일 제제를 병용투여 하는 것과 비교할 때 동등의 치료효과 혹은 그 이상의 치료효과를 가질 수 있도록 하는 약학적 조성물과 그의 제조방법에 관한 것으로, 환자의 약물 순응도를 현저히 높여 약물의 치료효과를 극대화하는데 그 목적이 있다.

또한 본 발명은, 투여시 메트포르민의 경우 높은 용해도와 낮은 약물 흡수도를 보이는 반면 글리메피리드의 경우 낮은 용해도와 높은 약물 흡수도를 보이는 등 각각 상이한 약물용해도와 약물흡수특성을 지니는 두 약물이 하나의 제형 내에 포함되어 있는 경우도 유사한 약물특성(약물의 방출특성, 약물의 임상적 효과)을 발휘할 수 있도록 하는 제조방법을 제공하고자 한다.

본 발명은 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 메트포르민 및 글리메피리드의 복합제제를 포함하는 경구용 당뇨병 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

메트포르민은 염의 형태로써 예를 들어 메트포르민 염산염, 메트포르민 숙신 산염, 메트포르민 푸마르산염, 메트포르민 브롬산염, 메트포르민 p-클로로페녹시아세트산염 또는 메트포르민 엠본산염 등으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 메트포르민 염산염으로 사용될 수 있다.

본 발명의 복합제제 조성물에 있어서, 메트포르민을 염산염으로 환산할 때 그 양은 250 내지 1000 mg, 바람직하게는 250 내지 500 mg이다.

본 발명의 복합제제 조성물에 있어서, 글리메피리드의 양이 1 내지 4 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 2 mg이다.

본 발명의 복합제제 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제 또는 산제의 형태로 투여될 수 있고, 바람직하게는 압축된 정제 또는 경질 젤라틴 캡술제의 형태이며, 특히 바람직하게는 정제의 형태이다. 정제는 임의로 필름 코팅될 수 있다.

본 발명의 복합제제 조성물에는 약학적으로 허용되는 담체로서 붕해제, 희석제, 부형제, 결합제, 활택제 등을 필요에 따라 적절히 배합할 수 있다. 이들 성분은 각각 1종 이상을 사용하여도 된다.

붕해제로는 교차결합된 포비돈 등의 폴리비닐피롤리돈 유도체, 교파 결합된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등의 셀룰로오스 유도체, 전분 글리콜산 나트륨 등의 전분유도체 등이 있다. 바람직하게는 습식과립시에는 전분글르콜산 나트륨이 사용되며, 과립후 혼합시에는 교차결합된 포비돈이 사용된다. 상기 붕해제는 활성물질의 중량에 기초하여 1 중량%에서 90 중량%까지의 범위내에서 혼합되어 질 수 있다.

희석제 또는 부형제로 락토즈, 설탕, 옥수수전분, 변형된 옥수수 전분, 만니 톨, 솔비톨, 탄산 칼슘같은 무기염 및/또는 목질 셀룰로오즈, 미세결정 셀룰로오즈와 같은 셀룰로오즈 유도체 등을 하나이상 포함할 수 있다. 상기 희석제 또는 부형제는 활성물질의 중량에 기초하여 0.1 중량%에서 90 중량 %까지의 범위내에서 혼합되어 질 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 양을 포함한다.

결합제로는 카르나우바 왁스, 파라핀, 경납, 폴리에틸렌왁스 또는 미세결정성 왁스(500마이크론 미만)형태의 왁스 결합제 뿐만 아니라, 폴리비닐피롤리돈(분자량 약 5000 내지 약 80,000, 바람직하게는 약 40,000), 락토즈, 옥수수 전분같은 녹말, 변형된 옥수수 전분, 설탕, 아카시아 검, 이소프로필알코올, 에탄올 등과 같은 알코올, 물 등이 있다. 바람직하게는 습식과립시에서는 물을 사용한다.

활택제로서 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산, 팔미트 산, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 카르나우바 왁스로 이루어진 군에서 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있다. 상기 활택제는 활성물질의 중량에 기초하여 0.2 중량%에서 90 중량 %까지의 범위내에서 혼합되어 질 수 있으며, 바람직하게는 0.2 내지 2 중량%의 양을 포함한다.

임의로 존재할 수 있는 통상적인 또다른 성분으로 방부제, 안정제, 항점착제 또는 이산화규소 실리카 유동 조절제 또는 활강제, FD&C 착색제 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물의 정제는 0.1 내지 15 중량%를 구성하는 코팅 층을 포함할 수도 있다. 내부 고상입자를 그 안에 매립할 수 있는 외부 고상 위에 적용된 코팅층은 통상적인 코팅제를 포함할 수 있다. 코팅제로서 하이드록시메틸셀룰로오즈 같 은 친수성 고분자 및/또는 메타크릴산 에스테르 중성 고분자, 에틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트, 폴리비닐알콜무수 말레산 공중합체, p-피넨 중합체, 목질수지의 글리세릴에스테르 같은 소수성 중합체와 같은 필름형성제 또는 트리에틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 부틸 프탈레이트, 피마자유 등과 같은 가소제를 하나 이상 포함할 수 있다. 색상을 내기 위해 알루미늄 레이크를 포함할 수 있다.

필름형성제에는 물, 메틸알코올, 에틸알코올 또는 이소프로필 알코올같은 알코올, 아세톤, 에틸메틸케톤 같은 케톤, 메틸렌 클로리드, 디클로로에탄, 및 1,1,1-트리클로로에탄 같은 클로로화 탄화수소를 포함하는 하나 이상의 용매가 포함될 수 있다. 바람직하게는 장기 복용되는 본 제제에서 장기복용시 문제의 소지가 있는 잔류용매에 의한 영향을 최소화 하고자 수계코팅을 기본으로 한다. 히드록시프로필메틸셀룰로오즈와 같은 친수성 중합체를 하나이상, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소제를 하나이상 포함할 수 있다

착색제가 이용되는 경우, 착색제는 필름형성제, 가소제 및 용매조성물과 함께 응용될 수 있다.

본 발명의 조성물에 있어서, 메트포르민 입자의 평균입도가 50 ㎛ 이하인 것이 80% 이상이다.

본 발명의 조성물에 있어서 글리메피리드 입자의 평균입도가 10 ㎛ 이하이고 바람직하게는 2.5 ㎛ 이하가 40% 이상이고 10 ㎛ 이하가 90% 이상이다.

본발명의 조성물에서 약물표면적은 5 ~ 8 g/m²이다.

본 발명은 또한 메트포르민, 글리메피리드 및 습식과립시의 붕해제로 습식과립상을 형성하고, 과립형성후에는 또다른 붕해제를 혼합함으로써, 습식과립시 및 과립형성후 혼합시 모두 붕해제가 포함되는 약학적 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 상기에서 나타난 바와 같이 습식과립시에는 전분글르콜산 나트륨이 사용되며, 과립후 혼합시에는 교차결합된 포비돈이 사용된다.

일반적으로 메트포르민 염산염을 제제화할 경우 이소프로필알콜, 에탄올등과 같은 알코올류를 결합액으로 사용하여 일반적인 혼합기에서 과립화하거나 물을 결합액으로 사용하여 유동층 과립기에서 과립화하나, 본 발명은 제조과정 중 수용해성이 매우 높고 용해 후 재건조시 결정성 입자의 생성으로 인해 가공성이 떨어질 수 있는 메트포르민 염산염에 결합액으로 물을 사용함으로써 일반적인 혼합기를 사용할 수 있으므로 공정이 간소화되었으며, 일반적으로 장기 복용되는 본 제제에서 장기복용시 문제의 소지가 있는 잔류용매에 의한 영향을 최소화 하였다.

본 발명의 약학적 조성물의 투여방법은 경구투여이다. 본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직한 투여량은 상기에 나타난 바와 같다. 투여는 하루에 한번 이루어 질 수 있고, 여러 번 이루어 질 수도 있다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예

본 발명의 상기 조성물을 포함하는 복합제제는 다음 방법에 따라서 제조하였다. 메트포르민, 글리메피리드, 수용해성 희석제 및 전분글리콘산 나트륨을 결합제로써 물을 사용하여 균질한 혼합물로 제조하고 적당한 크기의 과립으로 만들었다. 이 과립을 30 내지 50℃의 온도에서 메트포르민의 결정크기가 커지지 않도록 유동층 과립기에서 가능한 한 빨리 건조한 후 0.5 내지 2 mm의 체로 쳐서 일정한 크기의 건조된 과립으로 만들었다. 건조된 과립을 활택제와 함께 적정시간동안 혼합하여 정제로 만들거나 캡슐에 채웠다.

실시예1

메트포르민 염산염 500 g, 글리메피리드 2 g, 유당 50 g 및 전분 글리콜산 나트륨 15 g의 균질한 혼합물에 물 50 g을 첨가하여 믹서에서 균질하고 함습된 혼합물로 만들고 4 mm의 체를 통과시켜 함습된 과립으로 만들었다. 이 과립을 45℃에서 5 분간 건조시키고 1 mm의 체를 통과시켜 균질한 입도의 과립을 제조하였다. 이 건조된 과립에 미세결정셀룰로오즈 50 g과 교차 결합된 포비돈 10 g을 첨가하여 믹서에서 10 분간 혼합하여 균질한 혼합물로 만든 뒤 최종적으로 이 혼합물을 1%w/w마그네슘 스테아레이트로 활택하여 타원형의 정제로 압축 성형하였다. 각각의 정제는 메트포르민 염산염 500 mg과 글리메피리드 2 mg을 포함하였다

실시예 2

메트포르민 염산염 500 g, 글리메피리드 2g, 유당 50 g 및 전분 글리콜산 나트륨 15 g의 균질한 혼합물에 물 50 g을 첨가하여 믹서에서 균질하고 함습된 혼합물로 만들고 4 mm의 체를 통과시켜 함습된 과립으로 만들었다. 이 과립을 45℃에서 5 분간 건조 시키고 1 mm의 체를 통과시켜 균질한 입도의 과립을 제조하였다. 이 건조된 과립에 미세결정셀룰로오스 50 g과 교차 결합된 포비돈 10 g을 첨가하여 믹서에서 10분간 혼합하여 균질한 혼합물로 만든 뒤 최종적으로 이 혼합물을 1%w/w마그네슘 스테아레이트로 활택하여 타원형의 정제로 압축성형하였다. 각각의 정제는 메트포르민 염산염 250 mg과 글리메피리드 1 mg을 포함하였다

실시예 3

메트포르민 염산염 500 g, 글리메피리드 1 g, 유당 50 g 및 전분 글리콜산 나트륨 15 g의 균질한 혼합물에 물 50 g을 첨가하여 믹서에서 균질하고 함습된 혼합물로 만들고 4mm의 체를 통과시켜 함습된 과립으로 만들었다. 이 과립을 45℃에서 5 분간 건조시키고 1 mm의 체를 통과시켜 균질한 입도의 과립을 제조한다. 이 건조된 과립에 미세결정셀룰로오스 51 g과 교차 결합된 포비돈 10 g을 첨가하여 믹서에서 10 분간 혼합하여 균질한 혼합물로 만든 뒤 최종적으로 이 혼합물을 1%w/w마그네슘 스테아레이트로 활택하여 타원형의 정제로 압축 성형하였다. 각각의 정제는 메트포르민 염산염 500mg과 글리메피리드 1mg을 포함하였다

실시예 4

메트포르민 염산염 500 g, 글리메피리드 4 g, 유당 50 g 및 전분 글리콜산 나트륨 15 g의 균질한 혼합물에 물 50 g을 첨가하여 믹서에서 균질하고 함습된 혼합물로 만들고 4 mm의 체를 통과시켜 함습된 과립으로 만들었다. 이 과립을 45℃에서 5 분간 건조시키고 1 mm의 체를 통과시켜 균질한 입도의 과립을 제조하였다. 이 건조된 과립에 미세결정셀룰로오스 48 g과 교차결합된 포비돈 10 g을 첨가하여 믹서에서 10 분간 혼합하여 균질한 혼합물로 만든 뒤 최종적으로 이 혼합물을 1%w/w마그네슘 스테아레이트로 활택하여 타원형의 정제로 압축 성형하였다. 각각의 정제는 메트포르민 염산염 250 mg과 글리메피리드 2 mg을 포함하였다

본 발명은 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 메트포르민 및 글리메피리드의 복합제제를 포함하는 경구용 당뇨병 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 높은 용해도와 낮은 약물흡수도를 보이는 메트포르민과 낮은 용해도와 높은 약물 흡수도를 가진 글리메피리드의 특성을 고려하여 설계된 각각의 단일제제의 약리학적 효능이, 본 발명의 조성물에서와 같이 두 약물이 하나의 제형 내에 포함되어 있는 경우에도 동등의 효능 혹은 그 이상의 효능을 발휘하게 함으로써 치료효과를 극대화하고 일반적으로 장기의 치료기간이 필요한 당뇨환자의 복용 편의성을 극대화할 수 있도록 한다.

Claims (16)

1. 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 메트포르민 및 글리메피리드를 포함하는 경구용 당뇨병 치료용 약학적 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 메트포르민이 염산염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물
3. 제 2항에 있어서, 메트포르민 염산염의 양이 250 내지 1000 mg인 약학적 조성물.
4. 제 1항에 있어서, 글리메피리드의 양이 1 내지 4 mg인 약학적 조성물.
5. 제1항에 있어서, 제제 형태가 정제, 경질 젤라틴 캡술제, 또는 과립제인 약학적 조성물.
6. 제 5항에 있어서, 습식과립시에 사용되는 붕해제가 전분 글리콜산나트륨이며, 이것을 활성물질의 중량을 기준으로 1 중량%에서 90 중량%의 양을 포함하는 약학적 조성물.
7. 제 5항에 있어서, 약물이 포함된 건조된 습식과립 및, 과립후 혼합시의 붕해 제로써 교차 결합된 포비돈을 활성물질의 중량을 기준으로 1 중량%에서 90 중량%를 포함하는 약학적 조성물.
8. 제 5항에 있어서, 습식과립에 약물 및 선택적으로 유당과 같은 수용해성 희석제 또는 부형제 하나 이상을 활성물질의 중량을 기준으로 0.1 내지 50 중량%를 포함하는 약학적 조성물.
9. 제 5항에 있어서, 약물이 포함된 건조된 습식과립 및, 과립후 혼합시의 희석제 또는 부형제로써 미세결정 셀룰로오즈와 같은 셀룰로오즈 유도체 하나 이상을 활성물질의 중량을 기준으로 0.1 내지 50 중량%를 포함하는 약학적 조성물.
10. 제 5항에 있어서, 습식과립시의 결합액으로 물을 사용하는 약학적 조성물.
11. 제 5항에 있어서, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산, 팔미트 산, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 카르나우바 왁스로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 활택제를 0.2 내지 2 중량%의 양을 포함하는 약학적 조성물.
12. 제 5항에 있어서, 조성물 중 0.1 내지 15 중량%를 구성하는 코팅 층을 포함고, 수계코팅을 기본으로 하여 히드록시프로필메틸셀룰로오즈와 같은 친수성 중합체를 하나 이상, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소화제를 하나 이상 포함하는 약학적 조성물.
13. 제 1항에 있어서, 메트포르민 입자의 평균입도가 50 ㎛ 이하인 것이 80% 이상인 약학적 조성물.
14. 제 1항에 있어서, 글리메피리드 입자의 평균입도가 10 ㎛ 이하이고 바람직하게는 2.5 ㎛ 이하가 40% 이상이고 10 ㎛ 이하가 90% 이상이어야 하고 약물표면적이 5 ~ 8 g/m²인 약학적 조성물.
15. 제1항의 메트포르민, 글리메피리드 및 습식과립시의 붕해제로 습식과립상을 형성하고, 과립형성후에는 또다른 붕해제를 혼합함으로써, 습식과립시와 과립후 혼합시 모두 붕해제가 포함되는 약학적 제형을 제조하는 방법.
16. 제 15항에 있어서, 붕해제로써 습식과립시에는 전분글르콜산 나트륨이 사용되며 과립후 혼합시에는 교차결합된 포비돈이 사용되는 방법