MX2014010685A - Composiciones de peptidos de glp-1 y preparaciones de las mismas. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un primer tipo de gránulos y un segundo tipo de gránulos, en donde el primer tipo de gránulos comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y ningún péptido de GLP-1, y en donde el segundo tipo de gránulos comprende un péptido de GLP-1 y ninguna sal del ácido hidroxibenzoil)amino)capr ílico, así como a los gránulos intermedios, a procesos para la preparación de los gránulos y composiciones, y al uso de los mismos en medicina.

Description

COMPOSICIONES DE PEPTIDOS DE GLP-1 Y PREPARACIONES DE LAS MISMAS Campo de la Invención La presente invención está dirigida a composiciones que comprenden agentes farmacológicamente activos, tales como GLP-1 , y a un agente de suministro así como a procesos para su preparación y al uso de las mismas en medicina.

Antecedentes de la Invención Uno de los desafíos principales en el suministro de proteínas y péptidos es la incapacidad de estos compuestos para ser transportados fácilmente a través de las membranas del tracto gastraintestinal . El suministro del agente SNAC se ha mostrado previamente que mejora la biodisponibilidad de los péptidos administrados oralmente. La presente invención se refiere a mejoras adicionales de la biodisponibilidad por la administración oral de las composiciones de tales péptidos, en particular de los péptidos de GLP-1.

Breve Descripción de la Invención En una modalidad la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un primer tipo y un segundo tipo de gránulos, en donde el primer tipo de gránulos comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y ningún péptido de GLP-1, y en donde el segundo tipo de gránulos comprende un péptido de Ref. 250603 GLP-1 y ninguna sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico . En algunas modalidades el término "gránulo" se refiere a partículas pequeñas agrupadas en una masa grande .

En una modalidad, la invención se refiere a un proceso de producción de una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil ) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar un péptido de GLP-1 con un rellenador y/o un aglutinante; b) granular en seco la mezcla de la etapa a) ; c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y d) opcionalmente agregar lubricante adicional, en donde la mezcla de la etapa a no comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico .

En una modalidad la invención se refiere a un proceso de producción de una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil ) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico con un lubricante y/o un rellenador; b) la granulación en seco de la mezcla de la etapa a; c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende un péptido de GLP-1; y d) opcionalmente agregar lubricante adicional, en donde la mezcla de la etapa a no comprende un péptido de GLP-1.

En una modalidad, la invención se refiere a un proceso de producción de una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar un péptido de GLP-1 con un rellenador y/o un aglutinante; b) la granulación en seco de la mezcla de la etapa a; c) mezclar una sal del ácido N- (8- (2 -hidroxibenzoil ) amino) caprílico, opcionalmente un lubricante y/o un rellenador; d) granular en seco la mezcla de la etapa c; e) mezclar los granulos obtenidos en la etapa b con los gránulos obtenidos en la etapa d; y f) opcionalmente agregar lubricante adicional, en donde la mezcla de la etapa a no comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y en donde la mezcla de la etapa c no comprende un péptido de GLP-1.

En una modalidad, la invención se refiere a un gránulo que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico, un lubricante, opcionalmente un rellenador, y ningún péptido de GLP-1. En una modalidad, la invención se refiere aun proceso de producción de un gránulo que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil ) mino) caprílico, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico (tal como SNAC) con un lubricante y/o un rellenador; y b) granular en seco la mezcla de la etapa a, en donde la mezcla de la etapa a no comprende un péptido de GLP-1.

En una modalidad, la invención se refiera a un gránulo que comprende un péptido de GLP-1, un rellenador, un aglutinante, y ninguna sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico. En una modalidad, la invención se refiere a un proceso de producción de un gránulo que comprende un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar un péptido de GLP-1, opcionalmente un rellenador y/o un aglutinante; y b) compactar por rodillos la mezcla de la etapa a, en donde la mezcla de la etapa a no comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil ) amino) caprílico .

En una modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica o a un gránulo obtenido por el proceso como se definió aquí.

En una modalidad, la invención se refiere a una composición o a un gránulo como se definió aquí para su uso en medicina, tal como para el tratamiento de la diabetes o la obesidad, en donde la composición es administrada oralmente. En una modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento de la diabetes o la obesidad que comprende la administración de la composición como se definió aquí a un paciente que tenga la necesidad del mismo, en donde la composición es administrada oralmente.

Descripción Detallada de la Invención Los presentes inventores encontraron sorprendentemente que las propiedades de disolución de las tabletas fabricadas a partir de la misma composición (es decir el mismo tipo y las mismas cantidades de excipientes y el agente de suministro) se determinaron por el diseño de los gránulos a partir de los cuales se formaron las tabletas.

Además, los presentes inventores encontraron que el comportamiento de la disolución sorprendentemente tuvo un efecto marcado en la biodisponibilidad del péptido de GLP-1 a partir de la composición, tal como la tableta. Por consiguiente, los presentes inventores han mostrado que la biodisponibilidad de las tabletas sólidas fabricadas a partir de los diversos diseños de los gránulos puede ser predicha a partir de los datos in vitro, es decir los datos de la disolución. En una modalidad, esta invención provee composiciones, gránulos y métodos para su preparación con una biodisponibilidad mejorada del péptido de GLP-1.

En general, el término "biodisponibilidad" como se utiliza aquí se refiere a la fracción de una dosis administrada de un ingrediente farmacéutico activo (API) y/o de porciones activas, tales como un péptido de GLP-1 como de definió aquí, el cual alcanza la circulación sistémica sin cambio o en otra forma activa. Por definición, cuando un API y/o las porciones activas son administradas intravenosamente, su biodisponibilidad es del 100 %. Sin embargo, cuando el mismo es administrado por medio de otras rutas (tales como oralmente) , su biodisponibilidad se reduce (debido a la absorción incompleta y/o al metabolismo de la primera pasada) . El conocimiento acerca de la biodisponibilidad es importante cuando se calculan las dosificaciones para las rutas no intravenosas de administración.

La biodisponibilidad oral absoluta es calculada como la exposición relativa de las porciones de API y/o activas en la circulación sistémica después de la administración oral (estimada como el área bajo la curva de la concentración en el plasma contra el tiempo) comparado con la exposición del API después de la administración intravenosa .

Composiciones farmacéuticas En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un primer tipo y un segundo tipo de gránulos, en donde el primer tipo de gránulos comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil ) amino) caprílico y el segundo tipo de gránulos comprende un péptido de GLP-1. En algunas modalidades, el primer tipo de gránulos comprende además un lubricante, tal como el estearato de magnesio. En algunas modalidades, el primer tipo de gránulos comprende además un rellenador, tal como la celulosa microcristalina. En consecuencia, el primer tipo de gránulos puede comprender además un lubricante y opcionalmente un rellenador. En algunas modalidades, el segundo tipo de gránulos comprende además un rellenador, tal como la celulosa microcristalina. En algunas modalidades, el segundo tipo de gránulos comprende además un aglutinante, tal como la povidona. En consecuencia, el segundo tipo de gránulos puede comprender además un rellenador y opcionalmente un aglutinante. En algunas modalidades, la composición comprende además un lubricante extragranular, tal como el estearato de magnesio.

En algunas modalidades, el ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico es referido como "NAC" .

En algunas modalidades, el primer tipo de gránulos que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico no contiene un péptido de GLP-1. En algunas modalidades, el segundo tipo de gránulos que comprende un péptido de GLP-1 no contiene una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende un primer tipo y un segundo tipo de gránulos, en donde el primer tipo de gránulos comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y ningún péptido de GLP-1, y en donde el segundo tipo de gránulos comprende un péptido de GLP-1 y ninguna sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil ) amino) caprílico.

En algunas modalidades, el término "gránulo" se refiere a partículas agrupadas en partículas más grandes.

En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N- (8- (2 -hidroxibenzoil) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, en donde la liberación de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico es simultánea con, o más rápida que, la liberación del péptido de GLP-1 como se determinó por la prueba de la disolución utilizando el Ensayo (I) . Algunas modalidades de la invención se refieren a una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N-(8- (2 -hidroxibenzoil) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, en donde la liberación de la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico es simultánea con, o más rápida que, la liberación del péptido de GLP-1.

En algunas modalidades el término "liberación" cuando se utiliza con referencia al ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y comparado opcionalmente con la liberación del péptido de GLP-1 es determinado dentro de 30 minutos, tal como dentro de 25, 20, 15 minutos, o tal como dentro de 10 o 5 minutos, como se determina por la prueba de la disolución utilizando el Ensayo (I) . En consecuencia, la liberación puede se determinada dentro de 30 minutos de la prueba de la disolución utilizando el Ensayo (I) . En algunas modalidades la liberación de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil ) amino) caprílico cuando sea referida como "más rápida que" la liberación del pép ido de GLP-1, es determinada dentro de 30 minutos, tal como dentro de 25, 20, 15 minutos, o tal como dentro de 10 o 5 minutos, como se determina por la prueba de la disolución utilizando el Ensayo (I) . En algunas modalidades la liberación de la sal de ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico cuando sea referida como "más rápida que" la liberación del péptido de GLP-1 es determinada dentro de 30 minutos, tal como dentro de 25, 20, 15 minutos, o tal como dentro de 10 o 5 minutos, como se determina por la prueba de la disolución utilizando el Ensayo (I) a pH 2.5.

En algunas modalidades la liberación de la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico cuando es referida como "simultánea con" la liberación del péptido de GLP-1 es determinada dentro de 30 minutos, tal como dentro de 25, 20, 15 minutos, o tal como dentro de 10 o 5 minutos, como se determina por la prueba de la disolución utilizando el Ensayo (I) . En algunas modalidades la liberación de la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico cuando es referida como "simultánea con" la liberación del péptido de GLP-1 es determinada dentro de 30 minutos, tal como dentro de 25, 20, 15 minutos, o tal como dentro de 10 o 5 minutos, como se determina por la prueba de la disolución utilizando el Ensayo (I) a pH 2.5.

En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cantidad de la sal disuelta del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico tiene un máximo dentro de los primeros 60 minutos como es determinado por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) a pH 2.5. En algunas modalidades, la invención se refiera a una composición farmacéutica, en donde la cantidad de la sal disuelta del ácido N- ( 8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico tiene un máximo dentro de los primeros 30 minutos como es determinado por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) a pH 2.5. En algunas modalidades, la cantidad de la sal disuelta del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico tiene un máximo dentro de los primeros 55 minutos, tal como dentro de 50, 45 o 40 minutos, como es determinado por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) a pH 2.5. En algunas modalidades, la cantidad de la sal disuelta del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico tiene un máximo dentro de los primeros 39 o 38 minutos, tal como dentro de 37, 36 o 35 minutos, como es determinado por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) a pH 2.5. En algunas modalidades, la cantidad de la sal disuelta del ácido N- (8- (2- hidroxibenzoil) amino) caprílico tiene un máximo dentro de los 34 minutos, tal como dentro de 33, 32 o 31 minutos, como es determinado por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) a pH 2.5. En algunas modalidades, la cantidad de la sal disuelta del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico tiene un máximo dentro de los 31 minutos, tal como dentro de 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, o 60 minutos, como es determinado por la prueba de disolución utilizando el Ensayo ( I ) a pH 2.5.

En algunas modalidades, la composición comprende granulos que han sido fabricados por granulación en seco. En algunas modalidades, la composición comprende gránulos que han sido fabricados por compactacion por rodillos. En algunas modalidades, las piezas moldeadas del proceso de compactacion por rodillos son trituradas en gránulos. Cuando se utilice aquí, el término "composición" se refiere a una composición farmacéutica .

En algunas modalidades, la composición está en la forma de una forma de dosificación sólida. En algunas modalidades la composición está en la forma de una tableta. En algunas modalidades, la composición está en la forma de una cápsula. En algunas modalidades, la composición está en la forma de un sobrecito.

En algunas modalidades, la composición o gránulo comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

El término "excipiente" como se utiliza aquí se refiere ampliamente a cualquier compuesto diferente que el (los) ingrediente (s) terapéutico (s) activo(s) . El excipiente puede ser una substancia inerte, la cual es inerte en el sentido de que la misma substancialmente no tiene ningún efecto terapéutico y/o profiláctico per se. El excipiente puede servir para varios propósitos, por ejemplo como un agente de suministro, un mejorador de la absorción, un vehículo, un reíle ador (también conocidos como diluyentes) , un aglutinante, un lubricante, un agente antifricción, un desintegrante, retardadores de la cristalización, un agente acidi icante, un agente alcalinizante , un conservador, un antioxidante, un agente amortiguador, un agente quelante, agentes formadores de complejos, un agente tensioactivo, agentes emulsionantes y/o solubilizantes , agentes edulcorantes, agentes humectantes, agentes estabilizadores, un agente colorante, un agente saborizante, y/o para mejorar la administración, y/o la absorción de la substancia activa. Una persona experta en el arte puede seleccionar uno o más de los excipientes mencionados anteriormente con respecto a las propiedades deseadas particulares de la forma de dosificación oral sólida por experimentación de rutina y sin ninguna carga indebida. La cantidad de cada excipiente utilizado puede variar dentro de los intervalos convencionales en el arte. Las técnicas y los excipientes que pueden ser utilizados para formular las formas de dosificación oral son descritas en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6/a. edición, Rowe et al., Eds . , American Pharmaceuticals Association y Pharmaceutical Press, departamento de publicaciones del Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009) ; y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21/a. edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005) .

En algunas modalidades, la composición o gránulo comprende un rellenador, tal como la lactosa (por ejemplo lactosa secada por rociado, a-lactosa, ß-lactosa, Tabletose®, varios grados de Pharmatose®, Microtose® o fast-Floc®, celulosa microcristalina (varios grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®, otros derivados de celulosa, sucrosa, sorbitol, manitol, dextriñas, dextranos, maltodextrinas , dextrosa, fructosa, caolín, manitol, sorbitol, sucrosa, azúcar, almidones o almidones modificados (incluyendo fécula de papa, fécula de maíz y fécula de arroz) , fosfato de calcio (por ejemplo fosfato de calcio básico, fosfato ácido de calcio, fosfato de dicalcio hidratado) , sulfato de calcio, carbonato de calcio, o alginato de sodio. En algunas modalidades el rellenador es la celulosa microcristalina, tal como avicel PH 101.

En algunas modalidades, la composición o el gránulo comprende un aglutinante, tal como la lactosa (por ejemplo la lactosa secada por rociado, la a-lactosa, ß-lactosa, Tabletose®, varios grados de Pharmatose®, Microtose® o fast-Floc®, celulosa microcristalina (varios grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®) , hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (poco substituida) , hipromelosa (HPMC) (por ejemplo Methocel E, F y K, Metolose SH o Shin-Etsu, Ltd, tales como, por ejemplo, los grados de 4,000 cps de Methocel E y Metolose 60 SH. Los grados de 4,000 cps de Methocel F y Metolose 65 SH, los grados de 4,000, 15,000 y 100,000 cps de Methocel K; y los grados de 4,000, 15,000, 39,000 y 100,000 cps de Metolose 90 SH) , los polímeros de metilcelulosa (tales como, por ejemplo, Methocel A, Methocel A4C, Methocel 15C, Methocel A4M) , hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, otros derivados de celulosa, sucrosa, dextrinas, maltodextrinas , féculas o féculas modificadas (incluyendo fécula de patata, fécula de maíz y fécula de arroz) , lactato de calcio, carbonato de calcio, acacia, alginato de sodio, agar, carrageenina, gelatina, goma de guar, pectina, PEG, o povidona. En algunas modalidades, el aglutinante es la povidona, tal como la povidona K 90.

En algunas modalidades, la composición o gránulo comprende un desintegrante, tal como ácido algínico, alginatos, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, otros derivados de celulosa, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón y sodio, fécula, fécula pregelatinizada , o carboximetilo fécula (por ejemplo Primogel® y Explotab®) .

En algunas modalidades, la composición o gránulo comprende un lubricante, tal como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metálico, talco, ceras, glicérido, aceite mineral ligero, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, fumarato de estearilo sódico, polietilenglicoles , sulfato de alquilo, o benzoato de sodio. En algunas modalidades, la composición o gránulo comprende un lubricante, tal como silicato de magnesio, talco, o sílice coloidal. En algunas modalidades, el lubricante es el estearato de magnesio.

En algunas modalidades, la composición o gránulo comprende uno o más excipientes seleccionados de los retardadores de la cristalización, tales como Povidona, etc.; agentes solubilizantes (también conocidos como agentes tensioactivos) , tales como agentes tensioactivos aniónicos (por ejemplo Pluronic o Povidona) , agentes tensioactivos catiónicos, agentes tensioactivos no iónicos, y/o agentes tensioactivos zwitteriónicos ; agentes colorantes, incluyendo tintes y pigmentos, tales como Rojo o Amarillo de Oxido de Hierro, dióxido de titanio, y/o talco; y/o agentes controladores del pH, tales como el ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, citrato de sodio, fosfato de calcio dibásico, y/o fosfato de sodio dibásico.

En algunas modalidades, la composición comprende al menos 60 % (p/p) del agente de suministro, menos de 10 % (p/p) del aglutinante, 5-40 % del rellenador, y menos de 10 % (p/p) del lubricante.

En algunas modalidades, la composición comprende al menos 60 % (p/p) , tal como 65-75 % (p/p) , 60-80 % (p/p) , o 50-90 % (p/p), del agente de suministro. En algunas modalidades, la composición comprende al menos 70 % (p/p), tal como 70-80 % (p/p), del agente de suministro.

En algunas modalidades, la composición comprende 0.1-10 % (p/p), tal como 0.2-4 % (p/p), o 0.5-3 % (p/p), del aglutinante. En algunas modalidades, la composición comprende 1.5-2.5 % (p/p), tal como 1.7-2.3 % (p/p), 1.8-2.2 % (p/p), o 1.9-2.1 % (p/p), del aglutinante. En algunas modalidades, la composición comprende 1 % (p/p) o 2 % (p/p) del aglutinante.

En algunas modalidades, la composición comprende 5-40% (p/p) , tal como 10-30% (p/p) o 5-25% (p/p) , del rellenador. En algunas modalidades, la composición comprende 10-25 % (p/p), tal como 17-23 % (p/p), 18-22 % (p/p), o 19-21 % (p/p) del rellenador. En algunas modalidades, la composición comprende 10.9% (p/p) o 18% (p/p) del rellenador, o comprende 19.5% (p/p) o 20.5 (p/p) del rellenador.

En algunas modalidades, la composición comprende 0.1 - 10 % (p/p) o 0.5 - 5 % (p/p), tal como 1-3.5% (p/p) o 1 % (p/p), del lubricante. En algunas modalidades, la composición comprende 1.5-3 % (p/p) , tal como 2.1-2.7 % (p/p) , 2.2-2.6 % (p/p) o 2.3-2.5 % (p/p) , del lubricante.

Todavía, adicionalmente , la composición o gránulo de la invención puede ser formulado como se conoce en el arte de las formulaciones orales de los compuestos insulinotrópicos .

La composición o gránulo puede ser administrado en varias formas de dosificación, por ejemplo como una tableta; una cápsula tales como cápsulas duras, un sobrecito o un polvo. La composición o gránulo puede ser compuesta adicionalmente en un sistema portador del fármaco o de suministro del fármaco, por ejemplo para mejorar la estabilidad y/o solubilidad o para mejorar adicionalmente la biodisponibilidad.

En algunas modalidades, el peso de la tableta está en el intervalo de 150 mg hasta 1000 mg, tal como en el intervalo de 300-600 mg o 350-450 mg.

En algunas modalidades, la invención se refiere a un primer gránulo que comprende al menos 75 % (p/p) del agente de suministro, menor que 10% (p/p) del lubricante, y opcionalmente menor que 20 % del rellenador y nada del péptido de GLP-1. En algunas modalidades, la invención se refiere a un primer gránulo que comprende al menos 80% (p/p) del agente de suministro, menor que 10% (p/p) del lubricante, y opcionalmente menor que 20 % del rellenador y nada del péptido de GLP-1. En algunas modalidades, el primer gránulo comprende 75-90 % (p/p) , tal como 78-88 % (p/p) , 80-86 % (p/p) o 82-84 % (p/p), del agente de suministro. En algunas modalidades, el primer gránulo comprende menos de 10% (p/p) , tal como 1-3 % (p/p), 1.5-2.5 % (p/p) o 1.9-2.3 % (p/p), del lubricante. En algunas modalidades, el primer gránulo comprende menos de 20 %, tal como 10-20 % (p/p), 12-18 % (p/p) o 14-17 % (p/p) , del rellenador. En algunas modalidades, el primer gránulo no comprende nada del péptido de GLP-1. En algunas modalidades, el gránulo comprende al menos 80% (p/p) del agente de suministro, menos del 10% (p/p) del lubricante, y opcionalmente menos de 20 % del rellenador.

En algunas modalidades la invención se refiere a un segundo gránulo que comprende el péptido de GLP-1, al menos 15 % (p/p) del rellenador y menos del 40% (p/p) del aglutinante y nada de la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil ) amino) caprílico . En algunas modalidades el segundo gránulo comprende al menos 1 %, tal como 1-70 % (p/p), 2-40% (p/p) o 4-30% (p/p), del péptido de GLP-1. En algunas modalidades el segundo gránulo comprende al menos 20 %, tal como 40-80% (p/p) o 50-75% (p/p) , del rellenador. En algunas modalidades el segundo gránulo comprende menos del 30 %, tal como 5-30% (p/p), 10-28% (p/p) o 15-25% (p/p), del aglutinante. En algunas modalidades el segundo gránulo no comprende nada de la sal del ácido N- (8- (2- hidroxibenzoil) amino) caprílico . En algunas modalidades el gránulo comprende un péptido de GLP-1, al menos 15 % (p/p) del rellenador y menos del 40% (p/p) del aglutinante. En algunas modalidades el gránulo comprende un péptido de GLP-1, al menos 50% (p/p) del rellenador y menos del 40% (p/p) del aglutinante.

En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición que comprende un primer tipo y un segundo tipo de gránulos, en donde el primer tipo de gránulo comprende al menos 75 % (p/p) del agente de suministro, menos del 10% (p/p) del lubricante, opcionalmente menos del 20 % del rellenador y nada del péptido de GLP-1, y en donde el segundo tipo de gránulo comprende el péptido de GLP-1, al menos 15 % (p/p) del rellenador, menos del 40% (p/p) del aglutinante y nada de sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico. En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición que comprende un primer y un segundo tipo de gránulos, en donde el primer tipo del gránulo comprende al menos 75 % (p/p) del agente de suministro, menos del 10% (p/p) del lubricante, menos del 20 % del rellenador y nada del péptido de GLP-1, y en donde el segundo tipo de gránulo comprende el péptido de GLP-1, al menos 15 % (p/p) del rellenador, menos del 40% (p/p) del aglutinante y nada de la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico . En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición que comprende un primer y un segundo tipo de gránulos, en donde el primer tipo del gránulo comprende al menos 75 % (p/p) del agente de suministro, menos del 10% (p/p) del lubricante, y nada del péptido de GLP-1, y en donde el segundo tipo del gránulo comprende el péptido de GLP-1, al menos 15 % (p/p) del rellenador, menos del 40% (p/p) del aglutinante y nada de la sal del ácido N- (8- (2 -hidroxibenzoil ) amino) caprílico.

Métodos de preparación de las composiciones farmacéuticas La composición de la invención puede ser preparada como se sabe en el arte. En algunas modalidades, la composición o el gránulo pueden ser preparados como se describe en los ejemplos de aquí. En algunas modalidades, la composición puede ser granulada previo a que sea comprimida en tabletas. En algunas modalidades, los gránulos de la invención son fabricados por granulación en seco, tal como por compactación por rodillos. En algunas modalidades, las piezas moldeadas a partir del proceso de compactación por rodillos son trituradas en los gránulos. La composición puede comprender una o más partes intragranulares y una parte extragranular, en donde las partes intragranulares han sido granuladas, y en donde la parte extragranular ha sido agregada después de la granulación. Una primera parte intragranular puede comprender el péptido de GLP-1 y uno o más excipientes, y una segunda parte intragranular puede comprender el agente de suministro y opcionalmente uno o más excipientes. Una primera parte intragranular puede comprender el péptido de GLP-1, el rellenador y/o un aglutinante y una segunda parte intragranular puede comprender el agente de suministro, el lubricante y el rellenador. La primera parte intragranular puede comprender el péptido de GLP-1, el rellenador y/o el aglutinante y una segunda parte intragranular puede comprender el agente de suministro, el lubricante y/o el rellenador. En algunas modalidades, la primera parte intragranular comprende el agonista de GLP-1 (es decir el péptido de GLP-1) , la celulosa microcristalina y/o la povidona y la segunda parte intragranular comprende el agente de suministro, el estearato de magnesio y la celulosa microcristalina. En algunas modalidades, la primera parte intragranular comprende el péptido de GLP-1 (es decir, el péptido de GLP-1) , la celulosa microcristalina y/o la povidona y la segunda parte intragranular comprende el agente de suministro, el estearato de magnesio y/o la celulosa microcristalina. La parte extragenular puede comprender un lubricante. En algunas modalidades, la parte extragranular puede comprende comprender un lubricante. En algunas modalidades la parte extragranular comprende estearato de magnesio. En algunas modalidades el término "rellenador y/o aglutinante" o "rellenador y/o un aglutinante" se refiere a un rellenador y opcionalmente a un aglutinante. En algunas modalidades, el término "lubricante y rellenador" o "lubricante y/o rellenador" se refiere a un lubricante y opcionalmente a un rellenador.

Para preparar una mezcla seca del material de tabletado, los diversos componentes son pesados, opcionalmente desaglomerados y luego combinados. El mezclado de los componentes puede ser llevado a cabo hasta que se obtenga una mezcla homogénea.

Si los gránulos van a ser utilizados en el material de tabletado, los gránulos pueden ser producidos de una manera conocida para una persona experta en el arte, por ejemplo por técnicas de granulación en seco en las cuales el agente farmacéuticamente activo y/o los agentes de suministro son compactados con los excipientes para formar piezas moldeadas relativamente grandes, por ejemplo varillas o cintas, las cuales son trituradas por molienda, y el material molido sirve como el material de tabletado que va a ser comprimido por último en tabletas. El equipo adecuado para la granulación en seco incluye pero no está limitado al equipo de compactación por rodillos de Gerteis, tales como Gerteis MINI-PACTOR.

Para comprimir el material de tabletado en una forma de dosificación oral sólida, por ejemplo una tableta, se puede utilizar una prensa de tabletado. En una prensa de tabletado, el material de tabletado es llenado (por ejemplo alimentado de manera forzada o alimentado por gravedad) en una cavidad del troquel . El material de tabletado es comprimido entonces por un punzón con presión. Subsiguientemente, el material compacto resultante, o tableta, es expulsado desde la prensa de tabletado. El proceso de compresión mencionado anteriormente es referido subsiguientemente aquí como el "proceso de compresión" . Las prensas de tabletado adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, las prensas de tabletado rotatorias y prensas de tabletado excéntricas. Los ejemplos de las prensas de tabletado incluyen, pero no están limitados a, la prensa de tabletado Fette 102i (Fette GmbH), la Korsch XL 100, la Korsch PH 106 (Korsch AG, Alemania) , la prensa de tabletado excéntrica Korsch EK-0 (Korsch AG, Alemania) , y la Prensa de Manesty F (Manesty Machines Ltd. , Reino Unido) .

En algunas modalidades, el método de preparación de la tableta comprende i) la granulación en seco de una mezcla que comprende el agonista de GLP-1 (es decir, el péptido de GLP-1) , el rellenador y un aglutinante; ii) la granulación en seco de una mezcla que comprende el agente de suministro, el lubricante y el rellenador; iii) el mezclado de los gránulos con un lubricante; y luego iv) la compresión de la mezcla en tabletas. En algunas modalidades, el método de preparación de la tableta comprende i) la granulación en seco de una mezcla que comprende el agonista de GLP-1 (es decir, el péptido de GLP-1) , el rellenador y un aglutinante; ii) la granulación en seco de una mezcla que comprende el agente de suministro, el lubricante y/o el rellenador; iii) el mezclado de los gránulos con un lubricante; y luego iv) la compresión de la mezcla en tabletas .

En algunas modalidades, la invención se refiere a un proceso de producción de una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar un péptido de GLP-1 con un rellenador y/o un aglutinante; b) granulación en seco de la mezcla de la etapa a) ; c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico; y d) opcionalmente agregar un lubricante adicional. En algunas modalidades, la invención se refiere a un proceso de producción de una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar una sal del ácido N- (8- ( 2 -hidroxibenzoil) amino) caprílico y un péptido de GLP-1 con un lubricante y/o un rellenador; b) granulación en seco de la mezcla de la etapa a) ; c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende un péptido de GLP-1; y d) opcionalmente agregar un lubricante adicional. En algunas modalidades, la invención se refiere a un proceso de producción de una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar un péptido de GLP-1 con un rellenador y/o un aglutinante; fc>) la granulación en seco de la mezcla de la etapa a; c) mezclar una sal de ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico, opcionalmente un lubricante y/o un rellenador; d) granulación en seco de la mezcla de la etapa c; e) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con los gránulos obtenidos en la etapa d; y f) opcionalmente agregar lubricante adicional.

En una modalidad, la invención se refiere a un proceso de producción de una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar un péptido de GLP-1 con un rellenador y/o un aglutinante; b) granulación en seco de la mezcla de la etapa a; c) mezclar una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico, opcionalmente un lubricante y/o un rellenador; d) granulación en seco de la mezcla de la etapa c; e) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con los gránulos obtenidos en la etapa d; y f) opcionalmente agregar un lubricante adicional, en donde la mezcla de la etapa a no comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y en donde la mezcla de la etapa c no comprende un péptido de GLP-1.

En una modalidad, la invención se refiere a un gránulo que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil ) amino) caprílico, un lubricante, opcionalmente un rellenador, y un péptido de GLP-1. En una modalidad, la invención se refiere a un proceso de producción de un gránulo que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil ) amino) caprílico, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico (tal como SNAC) con un lubricante y/o un rellenador; y b) granulación en seco de la mezcla de la etapa a, en donde la mezcla de la etapa a no comprende un péptido de GLP-1.

En una modalidad, la invención se refiere a un gránulo que comprende un péptido de GLP-1, un rellenador, un aglutinante, y ninguna sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico . En una modalidad, la invención se refiere a un proceso de producción de un gránulo que comprende un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar un péptido de GLP-1, opcionalmente un rellenador y/o un aglutinante; y b) compactar por rodillos la mezcla de la etapa a, en donde la mezcla de la etapa a no comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico .

En algunas modalidades, la etapa de mezclado que comprende el mezclado de una sal del ácido N-(8-(2~ hidroxibenzoil) amino) caprílico con un lubricante y/o un rellenador previo a la granulación en seco tiene una duración de al menos 20 minutos. En algunas modalidades, la etapa de mezclado que comprende el mezclado de una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico con un lubricante y/o un rellenador previo a la granulación en seco tiene una duración de al menos 30 minutos o de al menos 40 minutos, tal como 50 minutos. En algunas modalidades, la etapa de mezclado que comprende el mezclado del primer tipo de gránulos que comprenden un péptido de GLP-1 con el segundo tipo de gránulos que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico tiene una duración de al menos 15 minutos o al menos 20 minutos, tal como al menos 25 minutos o al menos 30 minutos.

En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición farmacéutica obtenida por el proceso como se definió aquí.

En algunas modalidades, la invención se refiere a un gránulo que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y un lubricante. En algunas modalidades, el gránulo comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico, un lubricante, y un rellenador. En algunas modalidades, la invención se refiere a un gránulo que comprende un péptido de GLP-1, un rellenador y un aglutinante. En algunas modalidades, el gránulo es preparado de acuerdo con el proceso como se definió aquí.

En algunas modalidades, la invención se refiere a un proceso de producción de un gránulo que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico (tal como SNAC) con un lubricante y/o un rellenador; y b) granulación en seco de la mezcla de la etapa a. En algunas modalidades, la etapa de mezclado que comprende el mezclado de la sal del ácido N- (8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico con un lubricante y/o un rellenador previo a la granulación en seco tiene una duración de al menos 20 minutos. En algunas modalidades la etapa de mezclado que comprende el mezclado de la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico con un lubricante y/o un rellenador previo a la granulación en seco tiene una duración de al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como 50 minutos .

En algunas modalidades, la invención se refiere a un proceso de producción de un granulado que comprende un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar un péptido de GLP-1, opcionalmente un rellenador y/o un aglutinante; y b) compactar por rodillos la mezcla de la etapa a.

En algunas modalidades, la inención se refiere a un gránulo obtenido por el proceso como se definió aquí .

En algunas modalidades, el lubricante es el estearato de magnesio. En algunas modalidades el rellenador es la celulosa microcristalina . En algunas modalidades el aglutinante es la povidona.

En algunas modalidades, el término "resistencia a la trituración de las tabletas" tiene el significado definido en la sección 2.9.8 en la Farmacopea Europea 7.5, 7/a. edición 2012; la resistencia a la trituración puede ser medida inter alia en Newton (N) o kilopond (kP) utilizando una velocidad de las mordazas de 20 N/s (1 kP es igual a 9.807 N) .

En algunas modalidades, el término "fuerza de compactación por rodillos" significa la fuerza entre los rodillos del compactador por rodillos cuando se compactan los materiales en una tira continua del material comprimido como se determina por un transductor de la presión que convierte la presión hidráulica en la señal eléctrica; la fuerza de compactación por rodillos puede ser medida en kiloNewton (kN) o en kiloNewton por la anchura del rodillo (kN/cm) .

Métodos in vitro La disolución de las composiciones de la invención puede ser determinada como se describe en el ensayo (I) de aquí. En algunas modalidades, la prueba de la disolución que utiliza el Ensayo (I) se lleva a cabo a cualquiera del pH de 1.0-8.0. En algunas modalidades, la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 1.0. En algunas modalidades, la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 2.5. En algunas modalidades, la prueba de disolución que utiliza el Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 6.8.

Péptidos de GLP-1 En una modalidad, la composición de la invención comprende un péptido de GLP-1. El término "péptido de GLP-1" como se utiliza aquí se refiere a un compuesto, el cual activa de manera parcial o total, el receptor de GLP-1 humano. En algunas modalidades, el "péptido de GLP-1" se aglutina a un receptor de GLP-1, por ejemplo, con una constante de afinidad (KD) O activa el receptor con una potencia (EC50) abajo de 1 µ?, por ejemplo abajo de 100 n como se mide por los métodos conocidos en el arte (véase por ejemplo WO 98/08871) y exhibe una actividad insulinotrópica, en donde la actividad insulinotrópica puede ser medida en los ensayos in vivo o in vitro conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en el arte. Por ejemplo, el péptido de GLP-1 puede ser administrado a un animal con glucosa en la sangre incrementada (por ejemplo obtenida utilizando una Prueba de Tolerancia a la Glucosa Intravenosa (IVGTT) , una persona experta en el arte será capaz de determinar una dosificación de glucosa adecuada y un régimen de muestreo de la sangre adecuado, por ejemplo dependiendo de las especies del animal, para el IVGTT) y la concentración de insulina en el plasma, medida durante el transcurso del tiempo. En algunas modalidades el péptido de GLP-1 es referido como un antagonista del GLP-1.

En algunas modalidades el péptido de GLP-1 es un análogo de GLP-1 que comprende opcionalmente un substituyente . El término "análogo" como se utiliza aquí que se refiere a un péptido de GLP-1 (aquí posteriormente "péptido") significa un péptido en donde al menos un residuo de aminoácido del péptido ha sido substituido con otro residuo de aminoácido en donde al menos un residuo de aminoácido ha sido delecionado del péptido y/o en donde al menos un residuo de aminoácido ha sido agregado al péptido y/o en donde al menos un residuo de aminoácido del péptido ha sido modificado. Tal adición o deleción de los residuos de aminoácidos puede llevarse a cabo en la terminal N del péptido y la terminal C del péptido. En algunas modalidades, un nomenclatura simple es utilizada para describir el péptido de GLP-1, por ejemplo [Aib8] GLP-1 (7-37) designa un análogo de GLP-1 (7-37) en donde Ala que está presente de manera natural en la posición 8 ha sido substituido con Aib . En algunas modalidades, el péptido de GLP-1 comprende un máximo de doce, tal como un máximo de 10, 8 o 6, aminoácidos los cuales han sido alterados, por ejemplo, por substitución, deleción, inserción y/o modificación, comparado por ejemplo con GLP-l (7-37) . El algunas modalidades, el análogo comprende hasta 10 substituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, tal como hasta 9 substituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 8 substituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 7 substituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 6 substituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 5 substituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 4 substituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones o hasta 3 substituciones deleciones, adiciones y/o inserciones, comparado por ejemplo con GLP-l (7-37). A menos que se establezca de otra manera, el GLP-l comprende solamente aminoácidos.

En algunas modalidades, el término "análogo de GLP-l" o "análogo de GLP-l" como se utiliza aquí se refiere a un péptido, o a un compuesto, el cual es una variante del Péptido 1 Semejante al Glucagón (GLP-l (7-37) ) . GLP-l (7-37) tiene la secuencia HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIA LVKGRG (SEC ID No: 1) . En algunas modalidades, el término "variante" se refiere a un compuesto que comprende una o más substituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones de aminoácidos .

En una modalidad, el péptido de GLP-1 exhibe al menos 60 %, 65 %, 70 %, 80 % o 90 % de identidad de la secuencia con respecto a GLP-1 (7-37) sobre la longitud completa del GLP-1 (7-37). Como un ejemplo de un método para la determinación de la identidad de la secuencia entre dos análogos, los dos péptidos [Aib8] GLP-1 (7-37) y GLP-1 (7-37) son alineados. La identidad de la secuencia de [Aib8]GLP-1(7-37) con relación a GLP-1 (7-37) está dada por el número de los residuos idénticos alineados menos el número de residuos diferentes dividido entre el número total de residuos en GLP-1 (7-37). Em consecuencia, en el ejemplo la identidad de la secuencia es (31-1) /31.

En una modalidad, la terminal C del péptido de GLP-1 es una mida.

En algunas modalidades, el péptido de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o GLP-1 (7-36) amida . En algunas modalidades el péptido de GLP-1 es la exendina-4, la secuencia de la cual es HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEC ID No : 2) .

En algunas modalidades, el péptido de GLP-1 comprende un substituyente el cual está fijado covalentemente al péptido. En algunas modalidades, el substituyente comprende un ácido graso o diácido graso. En algunas modalidades, el substituyente comprende un ácido graso de C16, C18 o C20. En algunas modalidades, el substituyente comprende un diácido graso de C16, C18 o C20.

En algunas modalidades, el substituyente comprende la fórmula (X) en donde n es al menos 13, tal como n que es 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19. En algunas modalidades, el substituyente comprende la fórmula (X) , en donde n está en el intervalo de 13 hasta 19, tal como en el intervalo de 13 hasta 17. En algunas modalidades, el substituyente comprende la fórmula (X), en donde n es 13, 15 o 17. En algunas modalidades, el substituyente comprende la fórmula (X) , en donde n es 13. En algunas modalidades, el substituyente comprende la fórmula (X), en donde n es 15. En algunas modalidades, el substituyente comprende la fórmula (X), en donde n es 17. En algunas modalidades, el substituyente comprende uno o más ácidos 8 -amino-3 , 6 -dioxaoctanoicos (OEG) , tal como dos OEG.

En algunas modalidades, el substituyente es el [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S) -4-carboxi-4- (17-carboxiheptadecanoilamino) butirilamino] etoxi }etoxi) -acetilamino] etoxi}etoxi) acetilo] .

En algunas modalidades, el substituyente es el [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S) -4-carboxi-4- ( {trans-4- [ (19-carboxinonadecanoilamino) metil] ciclohexanocarbonil} amino) butirilamino] etoxi}etoxi) acetilamino] etoxi}etoxi) -acetilo] .

En algunas modalidades, el péptido de GLP-1 es la semaglutida, también conocida como N-épsilon26- [2- (2- {2- [2-(2- {2- [ (S) -4 -carboxi-4 - ( 17 -carboxiheptadecanoilamino) butirilamino] etoxi}etoxi) acetilamino] etoxijetoxi) acetil] -[Aib8 ,Arg34] GLP-1 (7-37) , el cual es preparado como se describe en W02006/097537 , Ejemplo 4.

En algunas modalidades, la composición comprende el péptido de GLP-1 o una sal, amida, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición comprende el péptido de GLP-1 y uno o más contraiones farmacéuticamente aceptables.

En algunas modalidades, la dosificación del péptido de GLP-1 está en el intervalo de 0.01 mg hasta 100 mg. En algunas modalidades, la composición o gránulo comprende una cantidad de un péptido de GLP-1 en el intervalo de al menos 1 mg, tal como al menos 5 mg o al menos 10 mg. En algunas modalidades, la composición o gránulo comprende 10 mg del péptido de GLP-1.

En algunas modalidades, la composición comprende una cantidad de un péptido de GLP-1 en el intervalo de 0.05 hasta 25 µp???, tal como en el intervalo de 0.5 hasta 20 µp??? .

En algunas modalidades, el péptido de GLP-1 se selecciona de uno o más de los péptidos de GLP-1 mencionados en W093/19175, W096/29342, W098/08871, W099/43707, 099/43706, W099/43341, W099/43708, W02005/027978 , W02005/058954 , W02005/058958 , W02006/005667 , 02006/037810 , W02006/037811, 02006/097537 , W02006/097538 , W02008/023050 , 02009/030738, 02009/030771 y W02009/030774.

En algunas modalidades, el péptido de GLP-1 se selecciona del grupo que consiste de N-épsilon37 { 2 - [2 - (2 - { 2 -[2 ( (R) -3 -carboxi-3 - { [1- (19-carboxinonadecanoil) piperidina-4 -carbonil] amino}propionilamino) etoxi] etoxi } acetilamino) etoxi] etoxi}acetil [desaminoHis7 , Glu22 , Arg26 , Arg34 , Lys37] GLP-1 (7-37)amida; N-épsilonn26 {2- [2- (2-{2- [2- ( (R) 3 -carboxi-3- { [1- (19-carboxinonadecanoil) piperidina-4 -carbonil ) amino} propionilamino) etoxi] etoxi }acetilamino) etoxi] etoxi}acetil [desaminoHis7, Arg34] GLP-1- (7-37) ; N-épsilon37 { 2 - [2 - (2 - { 2 - [2-( (S) -3 -carboxi-3 - { [1- (19-carboxi-nonadecanoil) piperidina-4 -carbonil] amino}propionilamino) etoxi] etoxi } acetilamino) etoxi] etoxi}acetil [Aib8 , Glu22 , Arg26 , Arg34 , Lys37] GLP-1- (7-37) amida; N-épsilon37- [2- (2- [2- (2- [2 (2- ( (R) -3- [1- (17-carboxiheptadecanoil) piperidin-4- ilcarbonilamino] 3-carboxipropionilamino) etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil] [Desamino] -His7 , Glu22 , Arg26 , Arg34 , Phe (m-CF3) 28] GLP-1- (7-37) amida; N-épsilon26- [ (S) -4-carboxi- 4 ( { trans-4 - [ ( 19-carboxinonadecanoilamino) metil] ciclohexanocarbonil} amino) butiril] [Aib8 ,Arg34] GLP-1- (7-37) ; N-épsilon26-{4- [ (S) -4 -carboxi -4 - ({trans-4- [ (19- carboxinonadecanoilamino) metil] ciclohexanocarbonil } amino)butirilamino]butiril} [Aib8 ,Arg34] GLP-1- (7-37) ; N-épsilon26- [2-(2-{2-[(S) -4-carboxi-4 ( {trans-4- [ (19-carboxinonadecanoilamino) metil] ciclohexanocarbonil} amino) butirilamino] etoxi }etoxi) acetil] [Aib8 , Arg34] GLP-1- (7-37) ; N-épsilon26- [2- (2-{2- [2 (2-{2- [ (S) -4-carboxi-4- ({trans-4-[ (19-carboxi-nonadecanoilamino) metil] ciclohexanocarbonil }amino) butirilamino] etoxi } etoxi) acetilamino] etoxi } etoxi ) acetil] [Aib8 , Arg34 ] GLP- 1- (7-37) amida; N-épsilon37- [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S) -4-carboxi-4- ( {trans-4 -[ (19-carboxi-nonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil} -amino) butirilamino] etoxi }etoxi) acetilamino] etoxi }etoxi ) acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-l- (7-37) amida; N-épsilon37- [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S) -4-carboxi-4- ({trans-4 - [ (19-carboxi-nonadecanoilamino) metil] ciclohexanocarbonil} -amino) butirilamino] etoxi } etoxi) acetilamino] etoxi } etoxi ) -acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-l- (7-37) amida; N-épsilon37- [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S) -4-carboxi-4- ({4- [ (trans-19-carboxi-nonadecanoilamino) metil] -ciclohexanocarbonil }amino) butirilamino] etoxi }etoxi) acetilamino] etoxi}etoxi) acetil] [DesaminoHis7 ,Arg26 , Arg34 , Lys37] GLP-1- (7-37) amida; N-épsilon37- [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4- ( {trans-4- [ (19-carboxi-nonadecanoilamino) metil] -ciclohexanocarbonil} amino) butirilamino] etoxi }etoxi) acetilamino] etoxi}etoxi) acetil] [DesaminoHis7 , Glu22 , Arg26 , Arg34,Lys37]GLP-l- (7-37) ; N-épsüon26 [2- (2-{2- [2- (2-{2- [ (S) -4-carboxi-4- ( {4- [ (19-carboxi-nonadecanoilamino) metil] -ciclohexanocarbonil }amino) butirilamino] etoxi}etoxi) acetilamino] etoxi}etoxi) acetil [Aib8 , Lys26] GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon26 [2- (2- [2- (2- [2- (2- ( (S) -2- [trans-4-( (9-carboxinonadecanoilamino]metil) ciclohexilcarbonilamino] -4 -carboxibutanoi lamino) etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) -acetil] [Aib8,Lys26] GLP-1 (7-37) amida; N-épsilon37- [2- (2- {2-[2-(2-{2-[(S) -4-carboxi-4- ( {trans-4- [ (19-carboxi-nonadecanoilamino) metil] ciclohexano-carbonil } amino) butirilamino] etoxi }etoxi) acetilamino] etoxi }etoxi) acetil] [DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-l- (7-37) ; N-épsilon37- [2- (2-{2- [2- (2-{2- [ (S) -4-carboxi-4- ({trans-4-[ (19-carboxi-nonadecanoilamino) metil] ciclohexanocarbonil} amino) but irilamino] etoxi}etoxi) acetilamino] etoxi}etoxi) acetil] [DesaminoHis7,Glu22, Arg26 , Glu30 , Arg34 , Lys37] GLP-1- (7-37) ; N-épsilon26- [2-(2-{2-[(S) -4 -carboxi -4 - ( (S) -4-carboxi-4-{4- [4- (16- ( lH-tetrazol-5-il) -hexadecanoilsulf moil) -butirilamino] -butiri lamino} but irilamino) butirilamino] etoxi}etoxi) acetil] [Aib8,Arg34] GLP-1- (7-37) ; N-épsilon26- [2-(2-{2- [ (S) -4-carboxi-4- ( (S) -4 -carboxi-4 - { 12 - [4- (16- (1H-tetrazol-5-il) hexadecanoil-sulfamoil) butirilamino] -dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi } etoxi ) acetil] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37) ; N-épsilon26- [2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4- ( (S) -4 -carboxi-4- {6- [4- (16- (lH-tetrazol-5- i1 ) hexadecanoi1-sulfamoi1) butiri1amino] hexanoi1amino} butirilamino) butirilaraino] etoxi}etoxi) acetil] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37) ; N-épsilon26- [2-(2-{2-[(S) -4-carboxi-4 - ( (S) -4-carboxi -4 - { 4 - [4- (16- (lH-tetrazol-5-il) hexadecanoilsulfamoil) -butirilamino] butirilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi } etoxi) acetil] [Aib8 , Arg34] GLP-1- (7-34 ) ; N-épsilon26- [2- (2- {2- [ (S) -4 -carboxi -4- ( (S) -4 -carboxi-4 - { 12- [4- (16- ( lH-tetrazol-5-il ) hexadecanoilsulfamoil ) butirilamino] -dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi }etoxi) acetil] [Aib8,Arg34] GLP-1- (7-34) ; N-épsilon26 - [2 - (2 - {2 - [ (S) -4 -carboxi-4- ( (S) -4-carboxi-4- {6- [4- (16- (lH-tetrazol-5-il) hexadecanoilsulfamoil ) butirilamino] hexanoilamino} butirilamino) butirilamino] etoxi } etoxi) acetil] [Aib8 , Arg34] GLP-1- (7-34) ; N-épsilon26- [2- (2- {2- [ (S) -4 -carboxi -4 - ( (S) -4-carboxi-4- { 12- [4- (16 ( lH-tetrazol-5-il) hexadecanoilsulfamoil ) butirilamino] dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxijetoxi) acetil] [Aib8 , Arg34] GLP-1- (7-35) ; N-épsilon26- [2 (2-{2- [ (S) -4-carboxi-4- ( (S) -4-carboxi-4- {6- [4-(16- (lH-tetrazol-5-il) hexadecanoilsulfamoil) butirilamino] -hexanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi } etoxi ) acetil] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-35) ; N-épsilon26- [2-(2-{2-[(S)-4-carboxi- ( (S) -4-carboxi-4- {6- [4- (16- (lH-tetrazol-5-il) hexadecanoilsulfamoil) butirilamino] hexanoilamino} butirilamino) butirilamino] etoxi }etoxi) acetil] [Aib8 , Arg34] GLP-1- (736) amida; N-épsilon26- [2- (2- {2- [ (S) -4 -carboxi -4 - ( (S) -4- carboxi-4- {6- [4- (16- (lH-tetrazol-5-il) hexadecanoilsulfamoil ) butirilamino] hexanoilamino}butirilamino) butirilamino] -etoxi}etoxi) acetil] [Aib8 , Arg34] GLP-1- (7-35) ; N-épsilon26- [2- (2-{2- [ (S) -4-carboxi-4- ( (S) -4 -carboxi-4 -{ 12- [4- (16- (1H-tetrazol-5-il) hexadecanoilsulfamoil) butirilamino] -dodecanoilamino}butiril-amino) butirilamino] etoxi } etoxi) acetil] [Aib8 , Lys33 , Arg34] GLP-1- ( 7 -34 ) ; N-épsilon26- [2- (2-{2 - [ (S) - -carboxi-4- ( (S) -4 -carboxi-4 -{ 12 - [4- (16- (1H-tetrazol-5- il) hexadecanoilsulfamoil) butirilamino] dodecanoilaminojbutirilamino) butirilamino] etoxi }etoxi) acetil] [Aib8 , Arg34] GLP-1- (736) amida; N-épsilon26- [2-(2-{2-[2-(2-{2- [2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S) -4 -carboxi-4- ( (S) -4-carboxi-4- {12- [4- (16- (lH-tetrazol-5-il) hexadecanoilsulfamoil) butirilamino] dodecanoilaminojbutirilamino) butirilamino] etoxi } etoxi ) acetilamino] etoxi }etoxi ) acetilamino] etoxi } etoxi ) acetilamino] etoxi}etoxi) acetilaminoletoxi } etoxi) acetilamino] etoxi}etoxi) acetil] [Aib8 , Lys26 , Arg34] GLP-1- (7-36) amida ; N-épsilon37- [2-(2-{2-[(S) -4-carboxi-4- ( (S) -4 -carboxi-4- {12- [4- (16- (lH-tetrazol-5-il) hexadecanoilsulfamoil) butirilamino] dodecanoilaminojbutirilamino) butirilamino] etoxijetoxi) acetil] [Aib8 , Glu22 ,Arg26 , Arg34 , Lys37] GLP-1-(7-37) amida; N-épsilon37 - [2- (2-{2- [ (S) -4-carboxi-4- ( (S) -4-carboxi-4- { 12- [4- (16- (1H-tetrazol-5-il) hexadecanoilsulfamoil ) butirilamino] -dodecanoilaminojbutirilamino) butirilamino] etoxijetoxi) acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1- (7 -37) amida; N- épsilon37{2- [2 - (2 - { 2 - [2 - ( (R) -3-carboxi-3- { [1- (19-carboxi-nonadecanoil)piperidina-4-carbonil] aminojpropionilamino) -etoxi] etoxi } acetilamino) etoxi] etoxi}acetil [desaminoHis7, Glu22 , Arg26, Arg34 , Lys37] GLP-1 (7-37) amida; N-épsilon37{2- [2- (2-{2- [2 ( (S) 3-carboxi-3- { [1- (19-carboxinonadecanoil ) iperidina-4 -carbonil ) amino} propionilamino) etoxi] etoxi } acetilamino) etoxi] etoxi}acetil [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-l (7-37) amida; N-épsilon37- [2- (2- [2- (2- [2- (2- ( (R) -3- [1- (17-carboxihepta-decanoil ) iperidin-4- i1carbonilamino] 3 -carboxi-propionilamino) etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil] [DesaminoHis7 , Glu22 ,Arg26 , Arg34 , Phe (m-CF3) 28] GLP-1- (7- 37) amida; N-épsilon37- [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S) -4-carboxi-4- ( {trans-4- [ (19-carboxi-nonadecanoilamino) metil] ciclohexanocarbonil J amino) butirilamino] etoxi }etoxi) -acetilamino] etoxi}etoxi) acetil] [Aib8 , Glu22 , Arg26 ,Arg34 , Lys37] GLP-1- (7-37) amida; N-épsilon37- [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4- ( {trans-4- [ ( 19-carboxinonadecanoilamino) metil] -ciclohexano-carbonil } amino) butirilamino] etoxi }etoxi) acetilamino] etoxi}etoxi) acetil] [DesaminoHis7 , Glu22 , Arg26 , Arg34,Lys37] GLP-1- (7-37) amida; N-épsilon37- [2-(2-{2-[2-(2-{2- [ (S) -4-carboxi-4- ( {trans-4- [ (19-carboxinonadecanoilamino) -metil] ciclohexanocarbonil } amino) butirilamino] etoxi } etoxi ) acetilamino] etoxi} etoxi) acetil] [DesaminoHis7 , Glu22 , Arg26 , Arg34, Lys37]GLP-l- (7-37) ; N-épsilon37- [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)- 4-carboxi-4- ( {trans-4- [ ( 19-carboxi-nonadecanoilamino) metil] ciclohexano-carbonil }amino) butirilamino] etoxi }etoxi) acetilamino] etoxi} etoxi) acetil] [DesaminoHis7 , Glu22 , Arg26 , Glu30,Arg34,Lys37]GLP-l- (7-37) ; N-épsilon37- [2- (2-{2- [ (S) -4-carboxi-4- ( (S) -4 -carboxi -4 - {12- [4- (16- (lH-tetrazol-5-il) hexadecanoil-sulfamoil) butirilamino] dodecanoilamino} butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi) acetil] [Aib8,Glu22, Arg26 , Arg34 , Lys37] GLP-1- ( 7 -37 ) amida ; N-épsi1on37-[2-(2-{2-[(S) -4-carboxi-4- ( (S) - -carboxi-4 -{ 12 - [4- (16- (1H-tetrazol-5-il) hexadecanoilsulfamoil) butirilamino] dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi) acetil] [DesaminoHis7 , Glu22 ,Arg26 , Arg34 , Lys37] GLP-1- (7-37) amida; N-épsilon37- (3-((2-(2-(2-(2(2-hexadeciloxietoxi) etoxi) etoxi) etoxi) etoxi) ) propionil) [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-l (7-37) -amida; N-épsilon37- {2- (2(2-(2-[2-(2-(4- (hexadecanoilamino) -4-carboxibutiril-amino) etoxi) etoxi] acetil) etoxi) etoxi) acetil) ) - [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1- (7- 37) amida; N-épsilon37- {2- (2-(2-(2-[2-(2-(4- (hexadecanoilamino) -4-carboxi-butiril-amino) etoxi) etoxi] acetil ) etoxi ) etoxi ) acetil ) } - [desaminoHis7 , Glu22 , Arg26 , Arg34 , Lys37]GLP-l- (7-37) amida; N-épsilon37- (2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [desaminoHis7 , Glu22 , Arg26 , Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37) amida; N-épsilon37- [4- (16 ( 1H- tetrazol-5-il) hexadecanoilsulfamoil) butiril] [DesaminoHis7,Glu22;Arg26,Arg34,Lys37]GLP-l- (7-37) amida; N-épsilon37- [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S) -4 -carboxi -4 - (19-carboxinonadecanoilamino) butirilamino] etoxi } etoxi ) acetilamino] etoxi Jetoxi) acetil] [DesaminoHis7 , Glu22 , Arg26 , Arg34,Lys37]GLP-l- (7-37) ; N-épsilon37- (2-{2-[2-((S)-4-carboxi-4- { (S) -4 -carboxi-4- [ (S) -4 -carboxi-4- (19-carboxinonadecanoilamino) butirilamino] butirilamino} butirilamino) etoxi] etoxi }acetil) [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-l- (7-37) ; N-épsilon37 - { 2 - [2 - (2 - { (S) -4 [ (S) -4 -(12-{4- [16- (2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il) -hexadecanoilsulfamoil] butirilamino}dodecanoilamino) -4-carboxibutirilamino] -4-carboxibutirilamino}etoxi) etoxi] acetil} [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-épsilon37 [2- (2-{2- [2- (2-{2- [ (S) -4-carboxi-4- (17-carboxi-heptadecanoilamino) -butirilamino] -etoxi }etoxi) -acetilamino] -etoxi} -etoxi) -acetil] [Aib8 , Glu22 , Arg26 , Arg34 , Lys37] GLP-1- (7-37) ; N-alfa37- [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S) -4 -carboxi -4 - (17-carboxi-heptadecanoilamino) butirilamino] -etoxi } -etoxi) -acetilamino] -etoxi } -etoxi) -acetil] [Aib8 , Glu22 , rg26 , Arg3 , épsilon- Lys37]GLP-l- (7-37) péptido; N-épsilon37- [2- (2-{2- [2- (2-{2 [(S) -4-carboxi-4- (17-carboxi-heptadecanoilamino) -butirilamino] -etoxi } -etoxi) acetilamino] -etoxi } -etoxi) -acetil] [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1- (7-37) ; N-épsilon36- [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S) -4 -carboxi-4 - (15-carboxi- pentadecanoilamino) butirilamino] -etoxi} -etoxi) -acetilamino] -etoxi} -etoxi) -acetil] [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys36] GLP-1- (7-37) -Glu-Lys péptido; N-épsilon37 - [2 - (2 - { 2 - [2 - (2{2- [ (S) -4-carboxi-4- ( {trans-4- [ (19-carboxinonadecanoilamino) metil] ciclohexanocarbonil } amino) butirilamino] etoxi}etoxi) acetilamino] etoxi}etoxi) acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37) ; N-épsilon 37- [2- (2-{2-[2-(2-{2-[(S) -4-carboxi-4- (17-carboxi-heptadecanoilamino) utirilamino] -etoxi} -etoxi) -acetilamino] -etoxi} -etoxi) -acetil] - [Aib8 , Glu22 , Arg26 , Arg34 , Aib35 , Lys37] GLP-1- (7-37) ; N-épsilon37- [ (S) -4 -carboxi-4 - (2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-carboxiheptadecanoilamino) etoxi] etoxi } acetilamino) etoxi] etoxi }acetilamino) butiril] [Aib8 , Gu22 , Arg26 , 34 , Lys37] GLP-1 (7-37); N-épsilon37- [2- (2 - [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil] [ImPr7 , Glu22 , Arg26, 34,Lys37] , GLP-1- (7-37) ; N-épsilon26- { 2 - [2 - (2 - { 2 - [2 - (2-{ (S) -4-carboxi-4- [10- (4 -carboxifenoxi) decanoilamino] butirilamino}etoxi) etoxi] acetilamino}etoxi) etoxi] acetil} , N-épsilon 37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{ (S) -4 -carboxi - - [10- (4 -carboxi -fenoxi) decanoilamino] butirilamino} etoxi) etoxi] acetilamino} etoxi) etoxi] acetil}- [Aib8 , Arg34 , Lys37] GLP-1- (7-37) -OH; N-épsilon26 (17-carboxihepta-decanoil) - [Aib8 , Arg34] GLP-1- (7-37) -péptido; N-épsilon26- (19-carboxinonadecanoil) - [Aib8,Arg34] GLP-1- (7-37) ; N-épsilon26- (4-{ [N- (2-carboxietil) - N- ( 15 -carboxipenta-decanoil ) amino] metil }benzoil [Arg34] GLP-1- (7-37) ; N-épsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) -4 (S) carboxibu irilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil] [Aib8 ,Arg34] GLP-1 (7-37) ; N-épsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (19-carboxinonadecanoilamino) - 4 (S) carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil] [Aib8,Arg34] GLP-1 (7-37) ; N-épsilon26- [2- (2- [2- (2- [2-(2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil] [3 (4-imidazolil) Propionil7 , Arg34] GLP- 1- (7-37) ; N-épsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) - (carboximetilamino) acetilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil] [Aib8 , Arg34] GLP-1- (7-37) ; N-épsilon26- [2- (2 - [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) -3 (S) -sulfopropionilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37) ; N-épsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi ) acetil] [Gly8,Arg34] GLP-1 (7-37) ; N-épsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil] [Aib8 , Arg34 }GLP-1- (7-37) -amida; N-épsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil] [Aib8 , Arg34 , Pro37] GLP 1- (7-37) amida; Aib8,Lys26 (N-épsilon26 - {2- (2- (2- (2- [2- (2- (4 (pentadecanoilamino) -4 -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi] acetil) etoxi) etoxi) acetil) }) ,Arg34) GLP-1 H(7-37)-OH; N épsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- { [N- (2-carboxietil) -N- (17-carboxiheptadecanoil) amino] metil Jbenzoil ) amino] etoxi ) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) cetil] [Aib8 ,Arg34] GLP-1 (7-37) N-alfa7-formilo, N-épsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17 carboxiheptadecanoil-amino) -4 (S) -carboxi-butirilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil] [Arg34] GLP-1- (7-37) Népsilon2626- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi ) acetil] [Aib8,Glu22 , Arg34] GLP 1(7-37); N-épsilon26{3- [2 - (2 - { 2 - [2 - (2 - { 2 - [2 - (2- [4 - (15 - (N ( (S) -1, 3 -dicarboxipropil ) carbamoil ) pentadecanoilamino) - (S) -4 carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] etoxijetoxi) etoxi] etoxi} etoxi) etoxi] propionil } [Aib8 , Arg34] GLP- 1- (7-37 ) ; N-épsilon26 [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- { [N- (2-carboxietil) -N- (17-carboxiheptadecanoil) amino] metil }benzoil) amino] (4 (S) -carboxibutiril-amino) etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) acetil] [Aib8,Arg34] GLP-1 (7-37) ; N-épsilon26 - { (S) -4 -carboxi 4- ( (S) -4-carboxi-4- ( (S) -4 -carboxi-4 - ( (S) -4-carboxi-4- (19-carboxinonadecanoilamino) butirilamino) butirilamino) butirilamino) butirilamino} [Aib8 , Arg34] GLP-1- ( 7 -37 ) ; N épsilon26-4- (17-carboxiheptadecanoil-amino) - 4 (S) carboxibutiril- [Aib8 , Arg34] GLP-1- (7-37) ; N-épsilon26- { 3 -[2- (2-{2- [2- (2-{2- [2- (2- [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilaminoletoxi) etoxi] etoxi} etoxi) etoxi] etoxi}etoxi) etoxi] ropionil } [Aib8 , Arg34] GLP-1- (7-37); N-épsilon26- {2- (2- (2- (2- [2- (2- (4- (17-carboxiheptadecanoilamino) -4-carboxibutirilamino) etoxi) etoxi] acetil) etoxi) etoxi ) acetil ) } - [Aib8, 22, 27, 30, 35, Arg34,Pro37,Lys26] GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon26- [2- (2- [2- [4- (21-carboxiuneicosanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino] etoxi] etoxi) acetil] [Aib8 , Arg34] GLP- 1- (7-37) ; y N-épsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (21-carboxiuneicosanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino] etoxi ) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi ) acetil] [Aib8 ,Arg34] GLP-1- (7-37) . En una modalidad, el péptido de GLP-1 es el N-épsilon26- {2- [2- (2- {2- [2- (2- { (S) -4-carboxi-4- [10- (4 -carboxifenoxi) decanoilamino] butirilamino}etoxi) etoxi] acetilamino}etoxi) etoxi] acetilo} , N-épsilon37- {2- [2- (2-{2- [2- (2- { (S) -4-carboxi-4- [10- (4-carboxi-fenoxi) decanoilamino] butirilaminojetoxi) etoxi] acetilamino}etoxi ) etoxi] acetil} - [Aib8 ,Arg34 , Lys37] GLP-1 (7-37) -OH (Compuesto A).

En una modalidad, el péptido de GLP-1 es el N-épsilon26- [2- (2-{2- [2- (2-{2- [ (S) -4-carboxi-4- (17-carboxiheptadecanoilamino) butirilamino] etoxi }etoxi) acetilamino] etoxijetoxi) acetil] [Aib8,Arg34] GLP-1 (7-37) , también conocido como semaglutida.

En una modalidad, los péptidos de GLP-1 pueden ser producidos por la derivación apropiada de un soporte del péptido apropiado el cual ha sido producido por la tecnología del ADN recombinante o por la síntesis de los péptidos (por ejemplo, la síntesis en fase sólida del tipo de Merrifield) como ya es conocido en el arte de la síntesis de los péptidos y la química de los péptidos.

En una modalidad, la producción de los péptidos semejantes a GLP-1 (7-37) y los análogos de GLP-1 ya es bien conocida en el arte. La porción de GLP-1 del péptido de GLP-1 de la invención (o los fragmentos de los mismos) pueden ser producidos por ejemplo por la síntesis de péptidos clásica, por ejemplo, la síntesis de péptidos en fase sólida utilizando la química de t-Boc o Fmoc u otras técnicas bien establecida, véase, por ejemplo, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis", John iley & Sons, 1999, Florencio Zaragoza Dorwald, "Organic Synthesis on solid Phase", iley-VCH Verlag GmbH, 2000, y "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis", editado por W.C. Chan y P.D. White, Oxford University Press, 2000.

En una modalidad, los péptidos de GLP-1 pueden ser producidos por los métodos recombinantes, es decir por el cultivo de una célula hospedera que contiene la secuencia del ADN que codifica el péptido de GLP-1 y capaz de expresar el péptido en un medio nutriente adecuado bajo condiciones que permiten la expresión del péptido. Los ejemplos no limitativos de las células hospederas adecuadas para la expresión de estos péptidos son: Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, así como las líneas celulares de BHK o CHO del mamífero.

En una modalidad los péptidos de GLP-1 de la invención los cuales incluyen los aminoácidos no naturales y/o una substancia imitadorea del mono o dipéptido N-terminal fijado covalentemente puede ser producido por ejemplo como se describe en la parte experimental. O véase por ejemplo, Hodgson et al: "The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids", Chemical Society Reviews, vol . 33, no. 7 (2004), p. 422-430; y O 2009/083549 Al titulada "Semi -recombinant preparation of GLP-1 analogues" .

Sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico El agente de suministro utilizado en la presente invención es una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico . En algunas modalidades, el agente de suministro es un mej orador de la absorción. La fórmula estructural del N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprilato es mostrada en la fórmula (I) .

En algunas modalidades, la sal del ácido N- (8- (2- hidroxibenzoil ) amino) caprílico está en la forma del ácido caprílico y/o en la forma del caprilato. En algunas modalidades, la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico comprende un catión monovalente, dos cationes monovalentes o un catión divalente. En algunas modalidades, la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico se selecciona del grupo que consiste de la sal de sodio, la sal de potasio y la sal de calcio del ácido N- (8- (2 -hidroxibenzoil) amino) caprílico .

Las sales del N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprilato pueden ser preparadas utilizando el método descrito por ejemplo en W096/030036, WO00/046182, W001/092206 o W02008/028859.

La sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico puede ser cristalino y/o amorfo. En algunas modalidades, el agente de suministro comprende el anhidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, un solvato o una tercera parte de un hidrato de la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico así como combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el agente de suministro es una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico como se describe en WO2007/121318. La sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico puede ser cualquier polimorfo del mismo.

En algunas modalidades, el agente de suministro es el N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprilato de sodio (referido como "SNAC" aquí) , también conocido como 8-(saliciloilamino) octanoato de sodio.

En algunas modalidades la cantidad de la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico en la composición está en el intervalo de 0.6-3.5 mmol . En algunas modalidades la cantidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil ) amino) caprílico en la composición es de al menos 0.6 mmol, tal como seleccionada del grupo de al menos 0.8 mmol o al menos 0.9 mmol. En algunas modalidades, la cantidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil ) amino) caprílico en la composición es de hasta 2.5 mmol. En algunas modalidades, la cantidad de la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico en la composición es de 0.6-2.0 mmol. En algunas modalidades, la cantidad de la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico es de 1 mmol, tal como 1.08 mmol .

En algunas modalidades, la cantidad de SNAC en la composición está en el intervalo de 100-1000 mg. En algunas modalidades, la cantidad de SNAC en la composición es de al menos 150 mg o al menos 250 mg. En algunas modalidades, la cantidad de SNAC en la composición es de hasta 800 mg, tal como hasta 700 mg o hasta 600 mg. En algunas modalidades, la cantidad de SNAC en la composición es de 300 mg.

En algunas modalidades, la relación molar entre el agonista de GLP-1 (es decir el péptido de GLP-1) y el agente de suministro en la composición es de menos de 10, tal como menor que 5 o menor que 1. En algunas modalidades la relación molar entre el agonista de GLP-1 (es decir el péptido de GLP-1) y el agente de suministro en la composición es menor que 1/10, tal como menor que 1/100 o menor que 5/1000.

Indicaciones farmacéuticas La presente invención también se refiere a una composición o a un gránulo de la invención para su uso como un medicamento. En una modalidad, la composición o el gránulo es administrado oralmente.

En las modalidades particulares, la composición o un gránulo de la invención puede se utilizado para los siguientes tratamientos médicos, que se refieren todos preferentemente de una u otra manera a la diabetes: (i) la prevención y/o el tratamiento de todas las formas de la diabetes, tales como la hiperglucemia, la diabetes del tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa, la diabetes del tipo 1, la diabetes no dependiente de la insulina, MODY (diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes) , diabetes gestacional, y/o para la reducción de HbAlC; (ü) el retardo o prevención del progreso de la enfermedad diabética, tal como el progreso en la diabetes del tipo 2, el retardo del progreso de la tolerancia alterada a la glucosa (IGT) con respecto a la diabetes del tipo 2 que requiere insulina, y/o al retardo del progreso de la diabetes del tipo 2 que requiere insulina, hasta la diabetes del tipo 2 que requiere insulina. (iii) mejorar la función de las células ß, tales como la reducción de la apoptosis de las células ß, el aumento de la función de las células ß, y/o por el restablecimiento de la sensibilidad a la glucosa para las células ß. (iv) la prevención y/o el tratamiento de los trastornos cognitivos; (v) la prevención y/o el tratamiento de los trastornos de la alimentación, tales como la obesidad, por ejemplo por la reducción de la admisión de alimentos, la reducción del peso corporal, la supresión del apetito, la inducción de saciedad; el tratamiento o prevención del trastorno de alimentación compulsiva, la bulimia nerviosa, y/o la obesidad inducida por la administración de un antipsicótico o un esteroide; la reducción de la motilidad gástrica; y/o el retardo del vaciado gástrico; (vi) la prevención y/o el tratamiento de las complicaciones diabéticas, tales como la neuropatía, incluyendo la neuropatía periférica, la nefropatía; o retinopatía ; (vii) mejorar los parámetros de los lipidos, tales como la prevención y/o el tratamiento de la dislipidemia , la reducción de los lipidos totales en el suero; la reducción de HDL; la reducción del LDL denso, de células pequeñas; la reducción de VLDL; la reducción de los triglicéridos ; la reducción del colesterol; el aumento del HDL; la reducción de los niveles en el plasma de las lipoproteínas de un (Lp(a)) en un ser humano la inhibición de la generación de una apolipoproteína a (apo(a)) in vitro y/o en vivo; (viii) la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, tales como el síndrome X; aterosclerosis ; infarto de miocardio; enfermedad de las arterias coronarias del corazón; ataques apopléjicos; isquemia cerebral; una enfermedad cardiaca temprana o cardiovascular temprana, tal como la hipertrofia ventricular izquierda; la enfermedad de las arterias coronarias; la hipertensión esencial; la emergencia hipotensiva aguda; cardiomiopatía; insuficiencia cardiaca; tolerancia al ejercicio; insuficiencia cardiaca crónica; arritmia; disrritmia cardiaca, síncopes; aterosclerosis; insuficiencia cardiaca crónica leve, angina de pecho, reoclusión de la derivación cardiaca; claudicación intermitente (aterosclerosis oblitterens) ; disfunción diastólica; y/o disfunción sistólica; (ix) la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades gastrointestinales, tales como el síndrome inflamatorio del intestino, el síndrome del intestino delgado, o la enfermedad de Crohn; dispepsia; y/o las úlceras gástricas; (x) prevención y/o tratamiento de enfermedades críticas, tales como el tratamiento de un paciente enfermo críticamente, un paciente con poli-nefropatía enfermo críticamente (CIPNP, por sus siglas en inglés) , y/o un paciente con CIPNP potencial; la prevención de la enfermedad crítica o el desarrollo de CIPNP; la prevención, el tratamiento y/o el curado del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, por sus siglas en inglés) en un paciente; y/o para la prevención o reducción de la probabilidad de que un paciente sufra de bacteremia, septicemia, y/o choque séptico durante la hospitalización; y/o (xi) la prevención y/o el tratamiento del síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS, por sus siglas en inglés) .

En una modalidad particular, la indicación es seleccionada del grupo que consiste de (i) - (iii) y (v) -(viii) , tales como las indicaciones (i), (ii) , y/o (iii); o la indicación (v) , la indicación (vi) , la indicación (vii) , y/o la indicación (viii) .

En otra modalidad particular, la indicación es (i) .

En una modalidad particular adicional, la indicación es (v) . En una modalidad particular todavía adicional, la indicación es (viii) .

En una modalidad, la invención se refiere a una composición o a un gránulo de la invención para el tratamiento de la diabetes o la obesidad, en donde el gránulo es administrado oralmente. En una modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento de la diabetes o la obesidad que comprende la administración oral de una composición que comprende una composición o un gránulo de la invención a un paciente que tenga la necesidad del mismo.

Las siguientes indicaciones son preferidas particularmente: diabetes del tipo 2; y/o la obesidad.

Modalidades Particulares Las siguientes son modalidades particulares de la invención : 1. Una composición farmacéutica que comprende un primer tipo y un segundo tipo de gránulos, en donde el primer tipo de gránulos comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico, y en donde el segundo tipo de gránulos comprende un péptido de GLP-1. 2. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el primer tipo de gránulos no comprende el péptido de GLP-1. 3. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el segundo tipo de gránulos no comprende la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico. 4. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el primer tipo de gránulos comprende además un lubricante, tal como el estearato de magnesio. 5. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el primer tipo de gránulos comprende además un rellenador, tal como la celulosa cristalina. 6. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el segundo tipo de gránulos comprende además un rellenador, tal como la celulosa cristalina. 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el segundo tipo de gránulos comprende además un aglutinante, tal como la povidona . 8. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde los gránulos son fabricados por granulación en seco, tal como por la compactación por rodillos. 9. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la liberación de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico es simultánea con, o más rápida que, la liberación del péptido de GLP-1. 10. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la liberación de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico o del péptido de GLP-1 es determinada por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) y en donde la liberación es determinada opcionalmente dentro del transcurso de 30 minutos de la prueba de disolución . 11. Una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, en donde la liberación de la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico es simultánea con, o más rápida que, la liberación del péptido de GLP-1 como se determina por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) . 12. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la cantidad de la sal disuelta del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico tiene valores máximos dentro de los primeros 60 minutos como se determina por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) a pH 2.5. 13. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la cantidad de la sal disuelta del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico tiene valores máximos dentro del transcurso de 55 minutos, tal como dentro de 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, o 31 minutos, como es determinado por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) a pH 2.5. 14. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la cantidad de la sal disuelta del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil ) amino) caprílico tiene valores máximos dentro del transcurso de 30 minutos, como es determinado por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) a pH 2.5. 15. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la cantidad de la sal disuelta del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico tiene valores máximos dentro del transcurso de 31 minutos, tal como dentro de 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, o 60 minutos, como es determinado por la prueba de disolución utilizando el Ensayo ( I ) a pH 2.5. 16. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la cantidad de la sal disuelta del ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil ) amino) caprílico tiene valores máximos dentro del transcurso de 30 minutos, tal como dentro de 25, 20, 15, 10, o 5 minutos como es determinado por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) a pH 2.5. 17. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) se lleva a cabo en cualquiera de los pHs de 1.0-8.0. 18. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 1.0. 19. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 2.5. 20. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 6.8. 21. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico es el SNAC. 22. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde al péptido de GLP-1 comprende una porción de aglutinación a la albúmina . 23. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el péptido de GLP-1 es el N-épsilon26- [2- (2-{2- [2- (2-{2- [ (S) -4-carboxi-4- (17-carboxiheptadecanoilamino) but iri lamino] etoxi } etoxi ) acetilamino] etoxi }etoxi) acetil] -[Aib8,Arg34] GLP-1 (7-37) . 24. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la composición comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 25. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la composición está en la forma de una forma de dosificación sólida . 26. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la composición está en la forma de una tableta. 27. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la composición está en la forma de una cápsula. 28. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la composición está en la forma de un sobrecito. 29. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes que comprende además cualquier combinación de las características de acuerdo con las modalidades 1-28. 30. Un proceso de producción de una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil ) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar un péptido de GLP-1 con un rellenador y/o un aglutinante; b) granular en seco la mezcla de la etapa a; c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico; y d) opcionalmente agregar lubricante adicional. 31. Un proceso de producción de una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico con un lubricante y/o un rellenador; b) granular en seco la mezcla de la etapa a; c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende un péptido de GLP-1; y d) opcionalmente agregar un lubricante adicional. 32. Un proceso de producción de una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar un péptido de GLP-1 con un rellenador y/o un aglutinante; b) la granulación en seco de la mezcla de la etapa a; c) mezclar una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico, opcionalmente un lubricante y/o un rellenador; d) la granulación en seco la mezcla de la etapa c; e) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con los gránulos obtenidos en la etapa d; y f) opcionalmente agregar lubricante adicional. 33. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30-32, en donde la granulación en seco es por compactación por rodillos. 34. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30-33, en donde la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico es el SNAC . 35. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30-34, en donde el péptido de GLP-1 es la semaglutida. 36. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30-35, en donde el lubricante y/o el lubricante adicional es el estearato de magnesio. 37. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30-36, en donde el rellenador es la celulosa microcristalina . 38. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30-37, en donde el aglutinante es la povidona. 39. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30-38, en donde la etapa de mezclado que comprende el mezclado de una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico con un lubricante y/o un rellenador previo a la granulación en húmedo tiene una duración de al menos 20 minutos, tal como al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como 50 minutos. 40. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30-39, en donde el mezclado que comprende el mezclado del primer tipo de gránulos que comprende un péptido de GLP-1 con el segundo tipo de gránulos que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico tiene una duración de al menos 15 minutos o al menos 20 minutos, tal como 25 minutos o al menos 30 minutos. 41. Una composición farmacéutica obtenida por el proceso como se definió en cualquiera de las modalidades 30-40. 42. Una composición farmacéutica como se definió en cualquiera de las modalidades 1-29 o 41 para su uso en medicina . 43. Una composición farmacéutica como se definió en cualquiera de las modalidades 1-29 o 41 para el tratamiento de la diabetes o la obesidad. 44. Una composición farmacéutica de acuerdo con las modalidades 42 o 43, en donde la composición farmacéutica es administrada oralmente. 45. Un método de tratamiento de la diabetes o la obesidad que comprende la administración de una composición que comprende la composición farmacéutica como se definió en cualquiera de las modalidades 1-29 o 41 a un paciente que tenga la necesidad del mismo. 46. Un método de acuerdo con la modalidad 45, en donde la composición es administrada oralmente. 47. Un gránulo que comprende una sal del ácido N-(8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico, un lubricante, y un reíleñador . 48. Un gránulo que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y un lubricante. 49. Un gránulo que comprende un péptido de GLP-1, un rellenador y un aglutinante. 50. Un gránulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-49, en donde el lubricante es el estearato de magnesio . 51. Un gránulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-50, en donde el rellenador es la celulosa microcristalina . 52. Un gránulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-51, en donde el aglutinante es la povidona. 53. Un gránulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-52, en donde el gránulo es preparado de acuerdo con el proceso como se definió en cualquiera de las modalidades 30-40. 54. Un proceso de producción de un gránulo que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico (tal como SNAC) con un lubricante y/o un rellenador; y b) la granulación en seco de la mezcla de la etapa a. 55. Un proceso de acuerdo con la modalidad 54, en donde la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico es el SNAC. 56. Un proceso de acuerdo con las modalidades 54 o 55, en donde el lubricante es el estearato de magnesio. 57. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 54-46, en donde la etapa de mezclado que comprende el mezclado de una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico con un lubricante y/o un rellenador previo a la granulación en seco tiene una duración de al menos 20 minutos, tal como al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como 50 minutos. 58. Un proceso de producción de un gránulo que comprende un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de : a) mezclar un péptido de GLP-1, opcionalmente con un rellenador y/o un aglutinante; y b) compactar por rodillos la mezcla de la etapa a . 59. Un proceso de acuerdo con la modalidad 58, en donde el péptido de GLP-1 es la semaglutida. 60. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 58-59, en donde el aglutinante es la povidona. 61. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 58-60, en donde el rellenador es la celulosa cristalina. 62. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 58-61, en donde la granulación en seco es la compactación por rodillos. 63. Un gránulo obtenido por el proceso como se definió en cualquiera de las modalidades 58-62. 64. Un método para incrementar la biodisponibilidad oral de un péptido de GLP-1 que comprende la administración a un paciente que tenga la necesidad del mismo, de una composición como se definió en cualquiera de las modalidades 1-29 o 41. 65. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la liberación simultánea o más rápida es determinada dentro del transcurso de 30 minutos, tal como dentro de 25, 20, 15 o 10 minutos, como es determinado por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) . 66. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la liberación simultánea o más rápida es determinada dentro del transcurso de 30 minutos, tal como dentro de 25, 20, 15 o 10 minutos, como es determinado por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) a pH 2.5.

Modalidades Particulares Adicionales Las siguientes son modalidades particulares adicionales de la invención: 1. Una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, en donde la liberación de la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico es simultánea con, o más rápida que, la liberación del péptido de GLP-1 como se determina por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) · 2. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la cantidad de la sal disuelta del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico tiene valores máximos dentro de los primeros 30 minutos como se determina por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) a pH 2.5. 3. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la cantidad de la sal disuelta del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico tiene valores máximos dentro del transcurso de 31 minutos, tal como dentro de 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, o 60 minutos, como es determinado por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) a pH 2.5. 4. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) se lleva a cabo en cualquiera de los pHs de 1.0-8.0. 5. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 1.0. 6. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 2.5. 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 6.8. 8. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la sal del ácido N- (8- (2 -hidroxibenzoil ) amino) caprílico es el SNAC. 9. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde al péptido de GLP-1 comprende una porción de aglutinación a la albúmina . 10. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el péptido de GLP-1 es el N-épsilon26- [2- (2-{2- [2- (2-{2- [ (S) -4-carboxi-4- (17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino] etoxi} etoxi) acetilamino] etoxi}etoxi) acetil] [Aib8 ,Arg34] GLP-1 (7-37) . 11. Una composición farmacéutica que comprende un primer tipo y un segundo tipo de gránulos, en donde el primer tipo de gránulos comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico, y en donde el segundo tipo de gránulos comprende un péptido de GLP-1. 12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 11, en donde el primer tipo de gránulos comprende además un lubricante, tal como el estearato de magnesio. 13. Una composición farmacéutica de acuerdo con las modalidades 11 o 12, en donde el primer tipo de gránulos comprende además un rellenador, tal como la celulosa cristalina . 14. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades 11-13, en donde el segundo tipo de gránulos comprende además un rellenador, tal como la celulosa cristalina. 15. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades 11-14, en donde el segundo tipo de gránulos comprende además un aglutinante, tal como la povidona . 16. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades 11-15, en donde los gránulos son fabricados por granulación en seco, tal como por la compactacion por rodillos. 17. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades 11-16, que comprende además cualquier combinación de las características de acuerdo con las modalidades 1-10. 18. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la composición comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 19. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la composición está en la forma de una forma de dosificación sólida. 20. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la composición está en la forma de una tableta. 21. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la composición está en la forma de una cápsula. 22. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la composición está en la forma de un sobrecito. 23. Un proceso de producción de una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar un péptido de GLP-1 con un rellenador y/o un aglutinante; b) granular en seco la mezcla de la etapa a; c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico; y d) opcionalmente agregar lubricante adicional . 24. Un proceso de producción de una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico con un lubricante y/o un reíleñador; b) granular en seco la mezcla de la etapa a; c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende un péptido de GLP-1; y d) opcionalmente agregar lubricante adicional. 25. Un proceso de producción de una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil ) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar un péptido de GLP-1 con un rellenador y/o un aglutinante; b) la granulación en seco de la mezcla de la etapa a; c) mezclar una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico, opcionalmente un lubricante y/o un rellenador; d) la granulación en seco de la mezcla de la etapa c; e) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con los gránulos obtenidos en la etapa d; y f) opcionalmente agregar un lubricante adicional. 26. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 23-25, en donde la granulación en seco es por la compactación por rodillos. 27. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 23-26, en donde la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico es el SNAC. 28. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 23-27, en donde el péptido de GLP-1 es la semaglutida . 29. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 23-28, en donde el lubricante y/o el lubricante adicional es el estearato de magnesio. 30. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 23-29, en donde el rellenador es la celulosa microcristalina . 31. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 23-30, en donde el aglutinante es la povidona. 32. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 23-31, en donde la etapa de mezclado que comprende el mezclado de una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico con un lubricante y/o un rellenador previo a la granulación en seco tiene una duración de al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como 50 minutos . 33. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 23-32, en donde el mezclado que comprende el mezclado del primer tipo de gránulos que comprende un péptido de GLP-1 con el segundo tipo de gránulos que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico tiene una duración de al menos 15 minutos o al menos 20 minutos, tal como 25 minutos. 34. Una composición farmacéutica obtenida por el proceso como se definió en cualquiera de las modalidades 23-33. 35. Una composición farmacéutica como se definió en cualquiera de las modalidades 1-22 o 34 para su uso en medicina . 36. Una composición farmacéutica como se definió en cualquiera de las modalidades 1-22 o 34 para el tratamiento de la diabetes o la obesidad. 37. Una composición farmacéutica de acuerdo con las modalidades 35 o 36, en donde la composición farmacéutica es administrada oralmente. 38. Un método de tratamiento de la diabetes o la obesidad, que comprende la administración de una composición que comprende la composición farmacéutica como se definió en cualquiera de las modalidades 1-22 o 34 a un paciente que tenga la necesidad del mismo. 39. Un método de acuerdo con la modalidad 38, en donde la composición es administrada oralmente. 40. Un gránulo que comprende una sal del ácido N-(8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico, un lubricante, y un rellenador . 41. Un gránulo que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y un lubricante. 42. Un gránulo que comprende un péptido de GLP-1, un rellenador y un aglutinante. 43. Un gránulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 40-42, en donde el lubricante es el estearato de magnesio . 44. Un gránulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 40-43, en donde el rellenador es la celulosa microcristalina . 45. Un gránulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 40-44, en donde el aglutinante es la povidona. 46. Un gránulo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 40-45, en donde el gránulo es preparado de acuerdo con el proceso como se definió en cualquiera de las modalidades 23-34. 47. Un proceso de producción de un gránulo que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar una sal del ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil) amino) caprílico (tal como SNAC) con un lubricante y/o un rellenador; y b) la granulación en seco de la mezcla de la etapa a. 48. Un proceso de acuerdo la modalidad 47, en donde la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico es el SNAC. 49. Un proceso de acuerdo con las modalidades 47 o 48, en donde el lubricante es el estearato de magnesio. 50. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-49, en donde la etapa de mezclado que comprende el mezclado de una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico con un lubricante y/o un rellenador previo a la granulación en seco tiene una duración de al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como 50 minutos . 51. Un proceso de producción de un gránulo que comprende un péptido de GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas de : a) mezclar un péptido de GLP-1, opcionalmente con un rellenador y/o un agluinante; y b) la compactación por rodillos de la mezcla de la etapa a. 52. Un proceso de acuerdo con la modalidad 51, en donde el péptido de GLP-1 es la semaglutida. 53. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 51-52, en donde el aglutinante es la povidona. 54. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-53, en donde el rellenador es la celulosa microcristalina . 55. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-54, en donde en donde la granulación en seco es la compactación por rodillos. 56. Un gránulo obtenido por el proceso de conformidad con cualquiera de las modalidades 47-55. 57. Un gránulo como se definió en cualquiera de las modalidades 40-46 o 56 para su uso en medicina. 58. Un gránulo como se definió en cualquiera de las modalidades 40-46 o 56 para el tratamiento de la diabetes o la obesidad. 59. Un gránulo de acuerdo con las modalidades 57 o 58, en donde el gránulo es administrado oralmente en una composición farmacéutica. 60. Un método para el tratamiento de la diabetes o la obesidad, que comprende la administración oral de una composición farmacéutica que comprende el gránulo como se definió en cualquiera de las modalidades 40-46 o 56, a un paciente que tenga la necesidad del mismo. 61. Un método de acuerdo con la modalidad 60, en donde la composición farmacéutica es administrada oralmente.

Ej emplos Materiales y Métodos Métodos Generales de Preparación Granulación en seco La granulación en seco se llevó a cabo por compactacion por rodillos sobre un aparato Gerteis MINI-PACTOR utilizando rodillos lisos y los ajustes listados en la Tabla 1. Tabla 1. Ajustes para la granulación en seco sobre el compactador de rodillos.

La fuerza de compactacion de los rodillos, es decir la fuerza entre los rodillos del compactador de rodillos cuando se compactan los materiales en una tira continua del material comprimido, se determina por una transductor de la presión que convierte la presión hidráulica en una señal eléctrica; la fuerza de compactacion del rodillo puede ser medida en kiloNewton (k ) o en kiloNewton por anchura del rodillo (kN/cm) .

Subsiguientemente, se llevó a cabo la granulación/trituración en seco de las piezas moldeadas en los gránulos .

Preparación de la tableta Las tabletas fueron producidas en un aparato Korsch PH106 o uno Fette 102i montado con un alimentador por gravedad y un solo conjunto de punzones que conduce a tabletas ovaladas convexas de 13 mm x 7.5 mm que no tienen rayas. La velocidad de la prensa del Korsch PH106 fue fijada alrededor de 25 rpm y la contra-presión fue ajustada a 40 k . La velocidad de la prensa sobre el aparato Fette 102i fue fijada alrededor de 20 rpm. El volumen de llenado se ajusta para obtener tabletas que tienen un peso objetivo de 407.7 mg. La fuerza de compresión fue fijada para obtener tabletas con una resistencia a la trituración de alrededor de 180 + 20 N para el aparato Korsch PH106 y de alrededor de 128 N para el aparato Fette 102i.

Resistencia a la trituración de las tabletas La resistencia a la trituración de las tabletas se determinó de acuerdo con la sección 2.9.8 en la Farmacopea Europea 7.5, 7/a. edición 2012 y a una velocidad de las mordazas de 20 N/s.

Métodos Generales de Detección y Caracterización Ensayo (I) : Prueba de disolución La prueba de disolución se llevó a cabo con el aparato 2 de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos de América 35 utilizando una velocidad de rotación de las paletas de 50 rpm. Para la prueba a pH 1.0, 2.5 o 6.8, se utilizaron los 500 mi del medio de disolución de ácido clorhídrico 0.1 N (pH 1.0), el amortiguador de ftalato 0.05 M (pH 2.5), o el amortiguador de fosfato 0.05 M (pH 6.8), respectivamente, a una temperatura de 37 °C. Todo el medio de disolución tuvo un contenido de 0.1 % de Tween80. Se removieron alícuotas de la muestra a intervalos apropiados y las muestras con el medio ácido fueron neutralizadas con fosfato de sodio tribásico para prevenir la precipitación. Los contenidos de la muestra se determinaron utilizando un método de P-HPLC para la detección doble de SNAC y GLP-1 (por ejemplo la semaglutida) . El método de HPLC estuvo basado en la elución del gradiente sobre una columna de C8. El sistema de solventes fue el ácido trifluoroacético y acetonitrilo con detección de UV a 210 y 335 nm. Los contenidos de la muestra fueron calculados basado en al área del pico de los picos de SNAC y GLP-1 (por ejemplo semaglutida) en el cromatograma con relación a las áreas de referencias de SNAC y GLP-1 (por ejemplo semaglutida), respectivamente. Las cantidades liberadas de SNAC y GLP-1 (por ejemplo semaglutida) fueron calculadas como porcentajes de los contenidos nominales en la tableta es decir 300 mg/tableta de SNAC y 10 mg/tableta de GLP-1 (por ejemplo semaglutida) y luego corregida opcionalmente para los contenidos reales en las tabletas. Los contenidos reales en las tabletas fueron deteminados utilizando el Ensayo (III) . Ensayo (II) : Biodisponibilidad en perros Animales, Dosificación y Muestreo de la Sangre: Los perros sabuesos machos y hembras, que pesan aprox. 6-22 kg durante el período de estudio, fueron incluidos en el estudio. Los perros fueron dosificados en el estado de ayuno y los perros fueron alimentados aproximadamente 4 horas post-dosificación. Las formulaciones fueron administradas por administración oral a los perros en los grupos de típicamente 8 (tales como 4 machos y 4 hembras) .

Los estudios de biodisponibilidad fueron llevados a cabo ya sea como estudios de una sola dosis (SD) o estudios de dosis múltiples (MD) . En los estudios de MD la formulación fue administrada con cinco ocasiones de dosificación consecutivas en cada estudio (dosificación una vez al día) .

Las muestras de sangre fueron tomadas para recuperar el perfil farmacocinético . Un ejemplo de un régimen de muestreo de la sangre de SD podrían ser los siguientes instantes en el tiempo: pre-dosificación, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 y 240 horas post-dosificación . Un ejemplo de un régimen de muestreo de la sangre MD podría ser en los siguientes instantes del tiempo: pre-dosificación, 0.5, 1.5 y 3 h post-dosificación después de cada ocasión de dosificación y un régimen de muestreo de la sangre equivalente a un régimen de muestreo de la sangre SD después de la última ocasión de dosificación.

Preparación del Plasma: Todas las muestras de la sangre fueron recolectadas en los tubos de prueba que contienen el EDTA para la estabilización y mantenidos sobre hielo hasta la centrifugación. El plasma fue separado de la sangre entera por centrifugación y el plasma fue almacenado a -20 °C o inferior hasta el análisis.

Análisis de las muestras del plasma: El plasma fue analizado para la semaglutida utilizando un Inmunoensayo de Canalización de Oxígeno Luminiscente (LOCI) . El ensayo de LOCI emplea perlas donadoras recubiertas con estreptavidina y perlas aceptoras conjugadas con un anticuerpo monoclonal que se aglutina a una región molecular intermedia de GLP-1 (por ejemplo semaglutida) . El otro anticuerpo monoclonal, específico para un epítopo N-terminal, fue biotinilado. En el ensayo los tres reactivos fueron combinados con el GLP-1 (por ejemplo semaglutida) lo cual forma un inmuno-complejo de dos sitios. La iluminación del complejo libera átomos de oxígeno del singlete desde las perlas donadoras lo cual las canaliza hacia las perlas aceptoras y desencadena la luminiscencia la cual fue medida en el lector de placas de EnVision. La cantidad de la luz fue proporcional a la concentración de la semaglutida y el límite inferior de cuantificación (LLOQ) en el plasma fue de 100 pm.

Cálculos Farmacocinéticos : Los datos de concentración en el plasma de GLP-1 (por ejemplo la semaglutida) fueron sometidos a análisis farmacocinético no compartamental utilizando el software basado en una PC Win onlin, v. 5.2 o más reciente (Pharsight, Mountain View, CA. 94041, EUA) . Para cada perro individual se estimaron los siguientes parámetros farmacocinéticos : Area Bajo la Curva (AUC) , y la AUC normalizada en la dosis (AUC/D) . La biodisponibilidad (F) fue calculada como la fracción absorbida (en %) basado en el AUC normalizado con la dosis (AUCinf./D) después de la administración oral e intravenosa. Las estadísticas resumidas de los resultados farmacocinéticos fueron presentadas como el promedio aritmético.

Ensayo (III) : Análisis de la cantidad de GLP-1 y SNAC Para el análisis del ensayo las tabletas fueron disueltas utilizando 0.05 M Na2HP04 con 0.01 % Tween20 como el amortiguador de la extracción. El contenido de la muestra fue determinado utilizando el método de RP-HPLC para la detección doble de SNAC y GLP-1 (por ejemplo la semaglutida) . El método de HPLC estuvo basado en la elución por gradientes sobre una columna de C8. El sistema de solventes fue el ácido trifluoroacético y el acetonitrilo con la detección de UV a 210 y 335 nm. Los contenidos de la muestra fueron calculados con base en el área del pico, de los picos de SNAC y el GLP-1 (por ejemplo la semaglutida) en el cromatograma con relación a las áreas del pico de las referencias del SNAC y el GLP-1 (por ejemplo la semaglutida), respectivamente. Los contenidos fueron reportados como promedio de 10 tabletas.

Ejemplo 1: Preparación de composiciones de tableta que comprenden el GLP-1 y SNAC Las composiciones de tableta que comprenden el GLP- 1 y SNAC fueron preparadas con los componentes mostrados en la Tabla 2. El compuesto A es el N-épsilon26- {2- [2- (2- (2- [2-(2- { (S) -4-carboxi-4- [10- (4-carboxifenoxi) decanoilamino] butirilamino}etoxi) etoxi] cetilamino}etoxi) etoxi] acetilo} , N-épsilon26-{2- [2- (2-{2- [2- (2-{ (S) -4 -carboxi -4 - [10- (4-carboxi-fenoxi) decanoilamino] butirilamino}etoxi) etoxi] acetilamino}etoxi) etoxi] acetilo} - [Aib8,Arg34 , Lys37] GLP-1 (7-37) -OH.

Tabla 2. Composición de las composiciones de la tableta Las composiciones de tableta fueron preparadas mezclando los componentes listados en la Tabla 2 de diferentes maneras. Las composiciones de tableta consistieron de un primer tipo de granulos, en algunos casos un segundo tipo de gránulos, así como los ingredientes extragranulares mezclados con el primer tipo de gránulos y, si está presente, el segundo tipo de gránulos. La preparación de los gránulos por compactación por rodillos y la preparación de las tabletas a partir de las composiciones de las tabletas fueron como se describe en la sección de Métodos Generales de Preparación. El diseño de las composiciones de la tableta es mostrado en la Tabla 3 .

Tabla 3 . Diseño de las composiciones de la tableta (la cantidad de cada componente en mg/tableta es mostrada entre corchetes) Los detalles adicionales de la preparación de las composiciones de tableta son provistas posteriormente.

Composición de la tableta B El estearato de magnesio para la primera fracción del gránulo se hizo pasar a través de un tamiz de 355 µp?. El estearato de magnesio fue mezclado manualmente con el SNAC en un tazón de acero inoxidable en los volúmenes correspondientes. Dos ciclos de disolución geométrica se aplicaron mezclando durante alrededor de 60 s hasta que la mezcla fue visualmente homogéneamente. La cantidad restante de SNAC fue transferida a un mezclador y son pre-mezclados durante 2 minutos a 25 rpm. La pre-mezcla del SNAC y el estearato de magnesio fue agregada al mezclador y se efectuó el mezclado durante 20 minutos a 25 rpm. La mezcla fue compactada por rodillos. Los gránulos fueron tamizados a través de una malla de 180 µp?.

La semaglutida, la celulosa microcristalina y la povidona para la segunda fracción del gránulo fueron pesadas directamente en un tazón de acero inoxidable en el orden de las cantidades decrecientes y se mezclaron manualmente durante al menos 3 minutos hasta que fue homogénea visualmente antes de la transferencia de la pre-mezcla a una botella Duma de 1000 mi. La botella de Duma fue cerrada con una tapa y se le dieron vueltas manualmente durante 1 minuto. La mezcla fue compactada por rodillos.

Los dos tipos de gránulos son agregados a un recipiente de mezclado en orden decreciente y se mezclaron durante 5 minutos a 32 rpm. El estearato de magnesio extragranular fue mezclado con la mezcla de gránulos por mezclado manual utilizando la duplicación del volumen seguido por mezclado 30 s en el mezclador Turbula a 32 rpm. Las tabletas fueron preparadas a partir de esta composición.

Composición de la tableta C El estearato de magnesio para la fracción del gránulo se hizo pasar a través de un tamiz de 355 µp?. El estearato de magnesio fue mezclado manualmente con SNAC en un tazón de acero inoxidable en los volúmenes correspondientes. Dos ciclos de dilución geométrica fueron aplicados por el mezclado durante alrededor de 60 s hasta que la mezcla fue visualmente homogénea. La cantidad restante de SNAC fue transferida a un mezclador y fue pre-mezclada durante 2 minutos a 25 rpm. La premezcla de SNAC y estearato de magnesio fue agregada al mezclador y el mezclado se efectuó durante 20 minutos a 25 rpm. La semaglutida fue diluida geométricamente utilizando el SNAC y estearato de magnesio mezclados del mezclador combinándolos manualmente durante al menos 60 s hasta que fueron visualmente homogéneos. La premezcla fue agregada entonces al SNAC y estearato de magnesio mezclados. La etapa de mezclado fue finalizada por el mezclado en el mezclador durante 10 minutos a 25 rpm. La mezcla fue compactada por rodillos.

Los gránulos y la totalidad de los otros constituyentes excepto el estearato de magnesio extragranular fueron agregados a un recipiente de mezclado en orden decreciente de contenido y se mezclaron durante 5 minutos a 32 rpm. El estearato de magnesio extragranular fue mezclado con la mezcla de los gránulos por el mezclado manual utilizando la duplicación del volumen seguido por el mezclado durante 30 s en el mezclador Turbula a 32 rpm. Las tabletas fueron preparadas a partir de esta composición.

Composición de la Tableta D El estearato de magnesio para la fracción del gránulo se hizo pasar a través de un tamiz de 355 µp?. El estearato de magnesio fue mezclado manualmente con SNAC en un tazón de acero inoxidable en los volúmenes correspondientes. Dos ciclos de dilución geométrica fueron aplicados por el mezclado durante alrededor de 60 s hasta que la mezcla fue visualmente homogénea. La cantidad restante de SNAC fue transferida a un mezclador y fue pre-mezclada durante 2 minutos a 25 rpm. La premezcla de SNAC y estearato de magnesio fue agregada al mezclador y el mezclado se efectuó durante 20 minutos a 25 rpm. La semaglutida y la povidona fueron pesadas en un tazón de acero inoxidable en el orden de las cantidades decrecientes y los componentes fueron mezclados manualmente hasta que fueron visualmente homogéneos. Una dilución geométrica fue efectuada entonces utilizando el SNAC y estearato de magnesio mezclados del mezclador combinándolos manualmente durante al menos 60 s hasta que fueron visualmente homogéneos. La pre-mezcla fue agregada entonces al SNAC y estearato de magnesio mezclados. La etapa de mezclado fue finalizada en el mezclador por el mezclado durante 10 minutos a 25 rpm. La mezcla fue compactada por rodillos.

Los gránulos y la celulosa microcristalina fueron agregados a un recipiente de mezclado en orden decreciente de contenido y se mezclaron durante 5 minutos a 32 rpm. El estearato de magnesio extragranular fue mezclado con la mezcla de los gránulos por el mezclado manual utilizando la duplicación del volumen seguido por el mezclado durante 30 s en el mezclador Turbula a 32 rpm. Las tabletas fueron preparadas a partir de esta composición.

Composición de la Tableta E El estearato de magnesio para la fracción del gránulo se hizo pasar a través de un tamiz de 355 µt?. El estearato de magnesio fue mezclado manualmente con SNAC en un tazón de acero inoxidable en los volúmenes correspondientes. Dos ciclos de dilución geométrica fueron aplicados por el mezclado durante alrededor de 60 s hasta que la mezcla fue visualmente homogénea. La cantidad restante de SNAC fue transferida a un mezclador y fue pre-mezclada durante 2 minutos a 25 rpm. La premezcla de SNAC y estearato de magnesio fue agregada al mezclador y el mezclado se efectuó durante 20 minutos a 25 rpm. La semaglutida, la celulosa microcristalina y la povidona fueron pesadas en un tazón de acero inoxidable en el orden de las cantidades decrecientes y los componentes fueron mezclados manualmente hasta que fueron visualmente homogéneos. Una dilución geométrica fue efectuada entonces utilizando el SNAC y estearato de magnesio mezclados del mezclador combinándolos manualmente durante al menos 60 s hasta que fueron visualmente homogéneos. La pre-mezcla fue agregada entonces al SNAC y estearato de magnesio mezclados. La etapa de mezclado fue finalizada en el mezclador por el mezclado durante 10 minutos a 25 rpm. La mezcla fue compactada por rodillos.

El estearato de magnesio extragranular fue mezclado con los gránulos por el mezclado manual utilizando la duplicación del volumen seguido por el mezclado durante 30 s en el mezclador Turbula a 32 rpm. Las tabletas fueron preparadas a partir de esta composición.

Composición de tableta F El estearato de magnesio para una fracción del gránulo se hizo pasar a través de un tamiz de 355 µp\. El estearato de magnesio fue mezclado manualmente con el SNAC en un tazón de acero inoxidable en los volúmenes correspondientes. Dos ciclos de disolución geométrica se aplicaron mezclando durante alrededor de 60 s hasta que la mezcla fue visualmente homogéneamente. La cantidad restante de SNAC fue transferida a un mezclador y se pre-mezcla durante 2 minutos a 25 rpm. La pre-mezcla del SNAC y el estearato de magnesio fue agregada al mezclador y se efectuó el mezclado durante 20 minutos a 25 rpm. La celulosa microcristalina fue diluida geométricamente utilizando el SNAC y estearato de magnesio mezclados del mezclador combinándolos manualmente durante al menos 60 s hasta que fueron visualmente homogéneos. La pre-mezcla fue agregada entonces al SNAC y estearato de magnesio mezclados. La etapa de mezclado fue finalizada por el mezclado en el mezclador durante 10 minutos a 25 rpm. La mezcla fue compactada por rodillos.

La semaglutida, la celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC Biopolymer) y la povidona (Kollidon 90F, BASF) para la fracción de gránulos dos fueron pesadas directamente en un tazón de acero inoxidable en el orden de las cantidades decrecientes y se mezclaron manualmente durante al menos 3 minutos hasta que fue homogénea visualmente antes de la transferencia de la pre-mezcla a una botella Duma de 500 mi. La botella de Duma fue cerrada con una tapa y se le dieron vueltas manualmente durante 1 minuto. La mezcla fue compactada por rodillos.

Los dos tipos de gránulos son agregados a un recipiente de mezclado en orden decreciente y se mezclaron durante 5 minutos a 32 rpm. El estearato de magnesio extragranular fue mezclado con la mezcla de gránulos por el mezclado manual utilizado la duplicación del volumen seguido por mezclado 30 s en el mezclador Turbula a 32 rpm. Las tabletas fueron preparadas a partir de esta composición.

Composición de la tableta G El estearato de magnesio para la primera fracción de gránulos se hizo pasar a través de un tamiz de 355 µg. El estearato de magnesio fue mezclado manualmente con el SNAC en una bolsa de plástico en volúmenes correspondientes. Dos ciclos de dilución geométrica fueron aplicados por el mezclado durante alrededor de 60 s. La premezcla del SNAC y el estearato de magnesio fue agregada al mezclador seguido por la adición del SNAC restante y el mezclado se efectuó durante 50 minutos a 25 rpm. La mezcla fue compactada por rodillos. Los gránulos fueron tamizados a través de una malla de 1000 y 90 µp?.

El compuesto A, la celulosa microcristalina y la povidona para la segunda fracción de gránulos fueron pesados directamente en un tazón de acero inoxidable en el orden de las cantidades decrecientes y se mezclaron manualmente durante al menos 3 minutos hasta que fueron homogéneos visualmente antes de la transferencia de la pre-mezcla a una botella Duma de 500 mi. La botella de Duma fue cerrada con una tapa y se le dieron vueltas manualmente en un movimiento semejante a un aparato Turbula durante 3 minutos. La mezcla fue compactada por rodillos.

Los dos tipos de gránulos son agregados a un recipiente de mezclado en orden decreciente y se mezclaron durante 20 minutos a 25 rpm. El estearato de magnesio extragranular se hizo pasar a través de un tamiz de 355 µp? y se mezcla con la mezcla de gránulos por mezclado manual utilizando la duplicación del volumen seguido por 2 minutos de mezclado en el mezclador Turbula a 25 rpm. Las tabletas fueron preparadas a partir de esta composición.

Composición de la tableta H El estearato de magnesio para la primera fracción de gránulos se hizo pasar a través de un tamiz de 355 µg. El estearato de magnesio fue mezclado manualmente con el SNAC en una bolsa de plástico en volúmenes correspondientes. Dos ciclos de dilución geométrica fueron aplicados por el mezclado durante alrededor de 60 s. La premezcla del SNAC y el estearato de magnesio fue agregada al mezclador seguido por la adición del SNAC restante y el mezclado se efectuó durante 50 minutos a 25 rpm. Luego se agregó la celulosa microcrsotalina al SNAC y el estearato de magnesio mezclados y la etapa de mezclado fue finalizada por el mezclado en el mezclador durante 20 minutos a 25 rpm. La mezcla fue compactada por rodillos.

El compuesto A, la celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC Biopolymer) y la povidona (Kollidon 90F, BASF) para la fracción de gránulos dos fueron pesadas directamente en un tazón de acero inoxidable en el orden de las cantidades decrecientes y se mezclaron manualmente durante al menos 3 minutos hasta que fue homogénea visualmente antes de la transferencia de la pre-mezcla a una botella Duma de 500 mi. La botella de Duma fue cerrada con una tapa y se le dieron vueltas manualmente durante 1 minuto. La mezcla fue compactada por rodillos.

Los dos tipos de gránulos son agregados a un recipiente de mezclado y se mezclaron durante 20 minutos a 25 rpm. El estearato de magnesio extragranular se hizo pasar a través de un tamiz de 355 µp? y se mezcla con la mezcla de gránulos por mezclado manual utilizando la duplicación del volumen seguido por 2 minutos de mezclado en el mezclador Turbula a 25 rpm. Las tabletas fueron preparadas a partir de esta composición.

Ejemplo 2: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de la tableta B La disolución de la semaglutida y el SNAC a partir de la composición de la tableta B fue determinada utilizando el Ensayo (I) como se describió aquí. Los resultados son mostrados en la Tabla 4. Los resultados corregidos son ajustados para el contenido de la semaglutida o SNAC determinado por el análisis utilizando el Ensayo (III) como se describió aquí. Los resultados corregidos muestran que el SNAC es liberado más rápido que la semaglutida durante los 20 minutos iniciales de la disolución. Además, se muestra que la diferencia entre la liberación más rápida del SNAC comparado con la semaglutida es la más grande en el medio de disolución con el valor de pH de 2.5. Por último, los datos muestran que en los medios de disolución con los valores de pH de 1.0 y 2.5, la cantidad de los picos de SNAC se disolvieron dentro de los 45 y 30 minutos iniciales, respectivamente .

Tabla 4. Disolución de semaglutida y SNAC a partir de la composición de la tableta B Ejemplo 3: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de la tableta C La disolución de la semaglutida y el SNAC a partir de la composición de la tableta C fue determinada utilizando el Ensayo (I) descrito aquí. Los resultados son mostrados en la Tabla 5. Los resultados muestran que el SNAC es liberado más lentamente que la semaglutida después de los 5 minutos inicales de disolución en el medio de disolución con valores de pH bajos de 1.0 y 2.5. Los resultados corregidos son ajustados para el contenido de la semaglutida o SNAC determinado por el análisis utilizando el Ensayo (III) descrito aquí. Durante los 5 minutos iniciales de disolución corregida en el medio de disolución con el valor de pH de 2.5, el SNAC es liberado igualmente tan rápido como la semaglutida. Además, los valores de disolución corregidos muestran que el SNAC es liberado más rápido que la semaglutida en el medio de disolución con el valor de pH de 6.8. Tabla 5. Disolución de semaglutida y SNAC a partir de la composición de la tableta C Tabla 5 (Cont.) Ejemplo 4: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de la tableta D La disolución de la semaglutida y el SNAC a partir de la composición de la tableta D fue determinada utilizando el Ensayo (I) descrito aquí. Los resultados son mostrados en la Tabla 6. Los resultados muestran que el SNAC es liberado más lentamente que la semaglutida después de los 5 minutos iniciales de disolución en el medio de disolución con valores de pH bajos de 1.0 y 2.5. Los resultados corregidos son ajustados para el contenido de la semaglutida o SNAC determinado por el análisis utilizando el Ensayo (III) descrito aquí. Durante los 5 minutos iniciales de disolución corregida en el medio de disolución con el valor de pH de 2.5 SNAC es liberado igualmente tan rápido como la semaglut ida . Además, los valores de disolución corregida muestran que el SNAC es liberado más rápido que la semaglutida en el medio de disolución con el valor de pH de 6.8.

Tabla 6. Disolución de semaglutida y SNAC a partir de la composición de la tableta D Ejemplo 5: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de la tableta E La disolución de la semaglutida y el SNAC a partir de la composición de la tableta E fue determinada utilizando el Ensayo (I) descrito aquí. Los resultados son mostrados en la Tabla 7. Los resultados corregidos son ajustados para el contenido de semaglutida o SNAC determinado por el análisis utilizando el Ensayo (III) descrito aquí. Los resultados muestran que el SNAC es liberado más lentamente que la semaglutida durante el tiempo de disolución completo en un medio de disolución con un valor de pH de 1.0. En un medio de disolución con un valor de pH de 2.5 los resultados muestran que el SNAC inicialmente es liberado más rápido que la semaglutida durante los 10 a 15 minutos iniciales de la disolución antes de llegar a ser más lenta. Además, los datos muestran que en el medio de disolución con un valor de pH de 2.5 , la cantidad de los picos de SNAC se disolvieron dentro de los 20 minutos iniciales. Por último, los valores de disolución corregidos muestran que el SNAC es liberado más rápido que la semaglutida en el medio de disolución con el valor de pH de 6.8.

Tabla 7. Disolución de semaglutida y SNAC a partir de la composición de la tableta E Tabla 7 (Cont.) Ejemplo 6: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de la tableta F La disolución de la semaglutida y el SNAC a partir de la composición de la tableta F fue determinada utilizando el Ensayo (I) descrito aquí. Los resultados son mostrados en la Tabla 8. Los resultados corregidos son ajustados para el contenido de la semaglutida o SNAC determinado por el análisis utilizando el Ensayo (III) descrito aquí. Los resultados corregidos muestran que el SNAC es liberado más rápido que la semaglutida durante los 20 a 30 minutos iniciales de la disolución. Además, se muestra que la diferencia entre la liberación más rápida del SNAC comparado con la semaglutida es la más grande en el medio de disolución con el valor de pH de 2.5. Por último, los datos muestran que en un medio de disolución con un valor de pH de 2.5 la cantidad de los picos de SNAC se disolvieron dentro de los 30 minutos iniciales.

Tabla 8. Disolución de semaglutida y SNAC a partir de la composición de la tableta F Ejemplo 7: Biodisponibilidad de GLP-1 en los perros a partir de las composiciones de las tabletas B-F La biodisponibilidad de GLP-1 a partir de las composiciones de las tabletas B-F fue determinada en perros de acuerdo con el Ensayo (II) descrito aquí. Los resultados son mostrados en la Tabla 9.

Tabla 9. Biodisponibilidad de GLP-1 en perros a partir de las composiciones de las tabletas B-F Los resultados muestran que la composición de la tableta F proporcionó una biodisponibilidad del 1.0 %. Los resultados muestran que la composición de la tableta B proporcionó una biodisponibilidad de 0.7 %. Los resultados muestran que la composición de la tableta C proporcionó una biodisponibilidad de 0.5 %. Los resultados muestran que la composición de la tableta E proporcionó una biodisponibilidad de 0.4 %. Los resultados muestran que la composición de la tableta D proporcionó una biodisponibilidad de 0.3 %.

Ejemplo 8: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de la tableta G La disolución del Compuesto A y SNAC de la composición de la tableta G fue determinada utilizando el Ensayo (I) descrito aquí. Los resultados son mostrados en la Tabla 10. Los resultados muestran que el SNAC es liberado más rápido que el Compuesto A durante los 20 minutos iniciales de la disolución. Además, los mismos muestran que la diferencia entre la liberación más rápida del SNAC comparado con el Compuesto A es la más grande en el medio de disolución con el valor de pH de 2.5. Por último, los datos muestran que en el medio de disolución con el valor del pH de 2.5 la cantidad de los picos de SNAC se disolvieron dentro de los 45 minutos iniciales, respectivamente.

Tabla 10. Disolución del Compuesto A y SNAC a partir de la composición de la tableta G Ejemplo 9: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de la tableta H La disolución del Compuesto A y SNAC de la composición de la tableta H fue determinada utilizando el Ensayo (I) descrito aquí. Los resultados son mostrados en la Tabla 11. Los resultados muestran que el SNAC es liberado más rápido que el Compuesto A durante los 20 minutos iniciales de la disolución. Además, los mismos muestran que la diferencia entre la liberación más rápida del SNAC comparado con el Compuesto A es la más grande en el medio de disolución con el valor de pH de 2.5. Por último, los datos muestran que en el medio de disolución con el valor del pH de 2.5 la cantidad de los picos de SNAC se disolvieron dentro de los 30 minutos iniciales.

Tabla 11. Disolución del Compuesto A y SNAC a partir de la composición de la tableta H Ejemplo 10: Biodisponibilidad de GLP-1 en los perros a partir de las composiciones de las tabletas G-H La biodisponibilidad de GLP-1 a partir de las composiciones de las tabletas G-H fue determinada en perros de acuerdo con el Ensayo (II) descrito aquí. Los resultados son mostrados en la Tabla 12.

Tabla 12. Biodisponibilidad de GLP-1 en perros a partir de las composiciones de las tabletas G-H Los resultados muestran que la composición de la tableta G proporcionó una biodisponibilidad del 2.1 %. Los resultados muestran que la composición de la tableta H proporcionó una biodisponibilidad de 2.5 %.

Aunque ciertas características de la invención han sido ilustradas y descritas aquí, muchas modificaciones, substituciones, cambios, y equivalentes se les ocurrirán a aquellos con experiencia ordinaria en el arte. Por lo tanto, se va a entender que las reivindicaciones anexas están propuestas para cubrir la totalidad de tales modificaciones y cambios que están considerados dentro del espíritu verdadero de la invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un primer tipo de granulos y un segundo tipo de granulos, en donde el primer tipo de granulos comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y nada del péptido de GLP-1, y en donde el segundo tipo de gránulos comprende un péptido de GLP-1 y nada de la sal del ácido N- (8- ( 2 -hidroxibenzoil) amino) caprílico .

2. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la liberación de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico es simultánea con o más rápida que la liberación del péptido de GLP-1 como es determinado por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) y en donde la liberación es determinada opcionalmente dentro del transcurso de 30 minutos de la prueba de disolución.

3. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la cantidad disuelta de la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico tiene valores máximos dentro de los primeros 60 minutos, tal como dentro de 55, 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, o 30 minutos, como es determinado por la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) a pH 2.5.

4. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la prueba de disolución utilizando el Ensayo (I) se lleva a cabo en cualquiera de los pHs de 1.0-8.0, tales como pH 1.0, 2.5, o 6.8.

5. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el primer tipo de gránulos y el segundo tipo de gránulos comprende al menos 50 % (p/p) de la composición .

6. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico es el SNAC.

7. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el péptido de GLP-1 comprende una porción de aglutinación de albúmina.

8. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el péptido de GLP-1 es el N-épsilon26- [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S) -4-carboxi-4- (17-carboxiheptadecanoilamino) butirilamino] etoxi } etoxi) acetilamino] etoxi}etoxi) acetil] - [Aib8, Arg34] GLP-1 (7-37) o el N-épsilon26-{2- [2- (2-{2- [2- (2-{ (S) -4-carboxi-4- [10- (4-carboxifenoxi) decanoilamino] butirilamino} etoxi) etoxi] acetilamino} etoxi) etoxi] acetil} , N-épsilon37- {2- [2- (2-{2-[2-(2-{(S) -4-carboxi-4- [10- (4 -carboxi - fenoxi) decanoilamino] butirilamino}etoxi) etoxi] acetilamino} etoxi ) etoxi] acetil}- [Aib8 , Arg34 , Lys37] GLP-1 ( 7-37 ) -OH .

9. Un proceso de producción de una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, caracterizado porque comprende las etapas de: a) mezclar un péptido de GLP-1 con un rellenador y/o un aglutinante; b) granular en seco la mezcla de la etapa a; c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico; y d) opcionalmente agregar lubricante adicional, en donde la mezcla de la etapa a no comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil) amino) caprílico .

10. Un proceso de producción de una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, caracterizado porque comprende las etapas de: a) mezclar una sal del ácido N- (8- (2- hidroxibenzoil ) amino) caprílico con un lubricante y/o un reíleñador; b) granular en seco la mezcla de la etapa a; c) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con una composición que comprende un péptido de GLP-1; y d) opcionalmente agregar lubricante adicional en donde la mezcla de la etapa a no comprende un péptido de GLP-1.

11. Un proceso de producción de una composición farmacéutica que comprende una sal del ácido N- (8- (2-hidroxibenzoil ) amino) caprílico y un péptido de GLP-1, caracterizado porque comprende las etapas de: a) mezclar un péptido de GLP-1 con un rellenador y/o un aglutinante; b) la granulación en seco de la mezcla de la etapa a; c) mezclar una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico, opcionalmente un lubricante y/o un rellenador; d) la granulación en seco de la mezcla de la etapa c; e) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa b con los gránulos obtenidos en la etapa d; y f) opcionalmente agregar un lubricante adicional, en donde la mezcla de la etapa a no comprende una sal del ácido N- (8- (2 -hidroxibenzoil) amino) caprílico y en donde la mezcla de la etapa c no comprende un péptido de GLP-1.

12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque es obtenida por el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-11.

13. Un proceso de producción de un gránulo que comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil ) amino) caprílico, caracterizado porque comprende las etapas de : a) mezclar una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprílico (tal como SNAC) con un lubricante y/o un rellenador; y b) granular en seco la mezcla de la etapa a, en donde la mezcla de la etapa a no comprende un péptido de GLP-1.

14. Un gránulo, caracterizado porque es obtenido por el proceso de conformidad con la reivindicación 13.

15. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o 12, ó un gránulo de conformidad con la reivindicación 14, para usarse en medicina, tal como para el tratamiento de la diabetes o la obesidad, en donde la composición es administrada oralmente.