KR20200118435A - Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 GLP-1 펩티드와 같은 펩티드 및 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 이러한 조성물의 제조 방법 및 의약에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

GLP-1 작용제 및 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물
본 발명은 GLP-1 작용제 및 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물, 이의 제조 방법 및 의약에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
참조에 의한 서열 목록의 통합
"SEQUENCE LISTING"이라는 명칭의 서열 목록은 4 KB이고, 2017년 1월 23일에 생성되었으며, 참조로서 본원에 통합된다.
인간 GLP-1 및 이의 유사체는 낮은 경구 생체이용률을 갖는다. 인간 GLP-1 및 이의 유사체의 노출 및 생체이용률은 경구 투여 후 매우 낮다. 따라서, 인간 GLP-1(및 이의 유사체)은, 특정 흡수 강화제와 함께 특이적 양으로 제형화되는 경우, 경구 투여 후 혈장에서만 검출될 수 있다.
Steinert 등은 GLP-1(7-36)아미드 및 150 mg N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산나트륨(SNAC)을 포함하는 정제의 경구 투여를 개시한다(Am J Clin Nutr, Oct 2010; 92: 810 - 817 참조).
WO 2010/020978은 단백질 및 N-(8-[2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산염(SNAC)을 포함하는 경구용 약학적 조성물을 개시한다. N-(8-(2-하이드록시벤조일)-아미노)카프릴산염의 염을 함유하는 GLP-1 유사체의 경구 투여 형태를 개시하는 특허 출원은 WO2012/080471, WO2013/189988, WO2013/139694, WO2013/139695 및 WO2014/177683을 포함한다.
이러한 소견에도 불구하고, 치환기를 포함하는 GLP-1 유사체와 같은 GLP-1 작용제의 경구 투여용 약학적 조성물을 추가로 최적화할 여지가 여전히 존재한다.
본 발명은 GLP-1 작용제 및 흡수 강화제 또는 전달제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 아래 본원에 기술된 바와 같이, 매우 높은 함량의 전달제 및 최소 함량의 추가 부형제를 포함한다. 제공된 조성물은 가속화된 흡수를 나타내고, 이는 활성 약학적 성분의 신속하고 효율적인 흡수를 가능하게 한다.
펩티드는 위장 계통에서 신속하게 분해되기 때문에 치료 펩티드의 경구 투여는 어렵다. 투여 후 15~30분 이내에 GLP-1 작용제의 흡수를 가속화하여 경구 투여에 의한 GLP-1 작용제의 노출을 향상시키는 약학적 조성물이 본원에 기술된다. 본 발명자들은 놀랍게도, 흡수 강화제의 함량을 크게 높이고 임의의 추가 부형제의 함량을 최소화하여 조성물을 제조할 때 GLP-1 작용제의 혈장 노출이 증가한다는 것을 발견하였다.
일 양면에서, 본 발명은 전체 조성물에 대한 전달제의 중량비, 특히 조성물의 다른 부형제에 대한 전달제의 중량비가 매우 높은 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 GLP-1 작용제, 전달제 및/또는 SNAC와 같은 흡수 강화제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 여기서 전달제/흡수 강화제는 조성물의 부형제의 적어도 90%, 예컨대 적어도 95% w/w를 구성한다.
일 구현예에서, 본 발명은 GLP-1 작용제, 전달제 및/또는 SNAC와 같은 흡수 강화제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 여기서 전달제/흡수 강화제는 조성물의 적어도 90% w/w를 구성한다.
추가 구현예에서, 조성물은 윤활제를 추가로 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 약학적 조성물을 제조하는 방법, 예컨대 다음의 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
a) 전달제, GLP-1 작용제 및 선택적으로 윤활제를 포함하는 혼합물을 과립화하는 단계; 및
b) 단계 a)에서 수득된 과립을 정제로 압축하고, 압축 이전에 추가의 윤활제를 과립에 선택적으로 첨가하는 단계.
추가 양태에서, 본 발명은 예컨대 당뇨병 또는 비만 치료용 의약에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 조성물 또는 과립에 관한 것으로서, 여기서 상기 조성물은 경구 투여된다.
추가 양태에서, 본 발명은 당뇨병 또는 비만을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에서 정의된 바와 같은 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 조성물은 정제이고 경구 투여된다.
도 1은 기준 A와 비교하여 A1가 빨리 용해됨을 보여준다.
도 2는 본 발명에 따라 제형화될 때 비글 견의 유사체 A, B 및 C에게 경구 정제로 투여한 후 투여량-보정 노출이 증가함를 보여준다. 데이터는 평균으로 제공된다. 조성물 A1, B1 및 C1은 모두 기준 조성물에 비해 증가된 투여량-보정 노출을 나타낸다.
본 발명의 일 양태는 GLP-1 작용제 및 흡수 강화제 또는 전달제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제, 봉지(sachet) 또는 캡슐일 수 있다. 일 구현예에서 조성물은 경구 조성물, 또는 경구 약학적 조성물과 같은 약학적 조성물이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 아래 본원에 기술된 바와 같이, 높은 함량의 전달제 및 최소 함량의 추가 부형제를 포함한다. 제공된 조성물은 가속화된 용해 및 흡수를 나타내고, 이는 활성 약학적 성분의 신속하고 효율적인 흡수를 가능하게 한다.
GLP-1
본원에서 사용된 용어 "GLP-1 작용제"는 인간 GLP-1 수용체를 완전히 또는 부분적으로 활성화시키는 화합물을 지칭한다. 따라서 상기 용어는 다른 문헌에서 사용된 용어 "GLP-1 수용체 작용제"와 동일하다. 본원에 기술된 특이적 GLP-1 작용제뿐만 아니라 GLP-1 작용제란 용어도 본원의 염 형태를 또한 포함한다는 것을 의미한다.
이는 GLP-1 작용제가 "GLP-1 활성"을 나타내야 한다는 것이며, GLP-1 활성이란 화합물(즉 GLP-1 유사체 또는 GLP-1 유사체를 포함하는 화합물)이 GLP-1 수용체에 결합하여 신호 전달 경로를 개시함으로써 인슐린 분비 활성 또는 당업계에 알려진 것과 같은 다른 생물학적 효과를 생성하는 능력을 지칭한다. 일부 구현예에서, "GLP-1 작용제"는 일정 친화도 상수(KD)로 GLP-1 수용체에 결합하거나, 당업계에 알려진 방법(예: WO 98/08871 참조)에 의해 측정했을 때 1 μM 미만, 예를 들어, 100 nM 미만의 효능(EC50)으로 수용체를 활성화하고 인슐린 분비 활성을 나타내며, 여기서 인슐린 분비 활성은 당업자에게 알려진 생체 내 또는 시험관 내 검정에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, GLP-1 작용제는 (예를 들어, 정맥 내 당 내성 시험(IVGTT)을 사용해 수득된) 혈당이 증가된 동물에게 투여될 수 있다. 당업자는 예를 들어 동물 종에 따라 IVGTT에 적절한 혈당 투여량 및 적절한 혈액 샘플링 방법을 결정할 수 있고, 시간 경과에 따른 혈장 인슐린 농도를 측정할 수 있다.
적절한 검정 방법은 예컨대 WO2015/155151에 기술되어 있다.
반치 유효 농도(EC50)는, 투여량 반응 곡선을 참조하여 베이스라인과 최대 값의 절반에 해당하는 반응을 유도하는 농도를 일반적으로 지칭한다. EC50은 화합물의 효능의 척도로서 사용되며, 화합물의 최대 효과의 50%가 관찰되는 농도를 나타낸다. 본원에 기술된 치환기를 포함하는 GLP-1 작용제의 알부민 결합 효과로 인해, 검정 방법에 인간 혈청 알부민이 포함하는지 여부에 주의를 기울이는 것이 중요하다.
GLP-1 작용제의 시험관 내 효능은 2015/155151에 기술된 실시예 29(HSA 없음) 및 결정된 EC50과 같이 결정될 수 있다. EC50 값이 낮을수록 효능이 더 좋다. 일 구현예에서, (HSA 없이) 결정된 바와 같은 효능(EC50)은 5~1,000 pM, 예컨대 10~750 pM, 10~500 pM 또는 10~200 pM이다. 일 구현예에서, (HSA 없는 경우의) EC50은 최대 500 pM, 예컨대 최대 300 pM, 예컨대 최대 200 pM이다.
일 구현예에서, (HSA 없는 경우의) EC50은 인간 GLP-1(7-37)과 유사하다.
일 구현예에서, (HSA 없는 경우의) EC50은 최대 50 pM이다. 추가의 이러한 구현예에서, EC50은 최대 40 pM, 예컨대 최대 30 pM, 예컨대 최대 20 pM, 예컨대 최대 10 pM이다. 일 구현예에서, EC50은 약 10 pM이다.
원하는 경우, 알려진 GLP-1 수용체 작용제와 관련된 배수 변화는 EC50(시험 유사체)/EC50(알려진 유사체)로서 계산될 수 있고, 이 비율이 예컨대 0.5~1.5, 또는 0.8~1.2인 경우, 효능은 동등한 것으로 간주된다.
일 구현예에서, 효능, 즉 EC50(HSA 없음)은 리라글루티드(liraglutide)의 효능과 동등하다.
일 구현예에서, 효능, 즉 EC50(HSA 없음)은 세마글루티드(semaglutide)의 효능과 동등하다.
일 구현예에서, 효능, 즉 EC50(HSA 없음)은 화합물 B의 효능과 동등하다.
일 구현예에서, 효능, 즉 EC50(HSA 없음)은 화합물 C의 효능과 동등하다.
일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 하나의 치환기를 선택적으로 포함하는 GLP-1 유사체이다. 본원에서 GLP-1 펩티드(이하 "펩티드")를 지칭하여 사용된 용어 "유사체(analogue)"는 펩티드를 의미하되, 펩티드의 적어도 하나의 아미노산 잔기가 또 다른 아미노산 잔기로 치환되었고/되었거나 적어도 하나의 아미노산 잔기가 펩티드로부터 결실되었고/되었거나 적어도 하나의 아미노산 잔기가 펩티드에 첨가되었고/되었거나 펩티드의 적어도 하나의 아미노산 잔기가 변형된 것을 의미한다. 아미노산 잔기의 이러한 첨가 또는 결실은 펩티드의 N-말단에서 및/또는 펩티드의 C-말단에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, GLP-1 작용제를 기술하기 위한 간단한 명명법이 사용되는데, 예를 들어, 위치 8에서 자연 발생 Ala가 Aib로 치환된 [Aib8] GLP-1(7-37)은 GLP-1(7-37)의 유사체를 나타낸다. 일부 구현예에서, GLP-1 작용제는, 예를 들어, GLP-1(7-37)과 비교해 예를 들어 치환, 결실, 삽입 및/또는 변형에 의해 변경된 최대 12개, 예컨대 최대 10, 8 또는 6개의 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 유사체는 예를 들어 GLP-1(7-37)과 비교해 최대 10개의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입, 예컨대 최대 9개의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입, 최대 8개의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입, 최대 7개의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입, 최대 6개의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입, 최대 5개의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입, 최대 4개의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입 또는 예컨대 최대 3개의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, GLP-1은 L-아미노산만을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 사용된 용어 "GLP-1 유사체" 또는 "GLP-1의 유사체"는 인간 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1(7-37))의 변이체인 펩티드 또는 화합물을 지칭한다. GLP-1(7-37)은 서열 HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(서열번호 1)를 갖는다. 일부 구현예에서, 용어 "변이체"는 하나 이상의 아미노산 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입을 포함하는 화합물을 지칭한다.
일 구현예에서, GLP-1 작용제는 GLP-1(7-37)의 전체 길이에 걸쳐 GLP-1(7-37)과 적어도 60%, 65%, 70%, 80% 또는 90%의 서열 동일성을 나타낸다. 2개의 유사체 간의 서열 동일성 결정을 위한 방법의 예로서, 2개의 펩티드인 [Aib8]GLP-1(7-37) 및 GLP-1(7-37)이 정렬된다. GLP-1(7-37)에 대한 [Aib8]GLP-1(7-37)의 서열 동일성은 정렬된 동일 잔기의 수에서 상이한 잔기의 수를 제하고 이를 GLP-1(7-37) 내 잔기의 총 수로 나누어서 계산한다. 따라서, 상기 예에서, 서열 동일성은 (31-1)/31이다.
일 구현예에서, GLP-1 작용제의 C-말단은 아미드이다.
일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 GLP-1(7-37) 또는 GLP-1(7-36)아미드이다. 일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 엑센딘-4이고, 그 서열은 HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(서열번호 2)이다.
GLP-1 작용제의 효과를 연장시키기 위해, GLP-1 작용제가 연장된 반감기를 갖는 것이 바람직하다. 반감기는 WO2012/140117에 기술된 바와 같은 수컷 스프래그 다울리 랫트 또는 미니피그와 같은 적절한 모델에서 당업계에 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 GLP-1 작용제는 미니피그에서 24시간이 넘는 반감기를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 GLP-1 작용제는 미니피그에서 30시간이 넘는, 예컨대 36시간이 넘는, 예컨대 42시간이 넘는, 예컨대 48시간이 넘는, 예컨대 54시간이 넘는, 또는 예컨대 60시간이 넘는 반감기를 갖는다.
일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 펩티드에 공유 결합된 하나의 치환기를 포함한다. 일부 구현예에서, 치환기는 지방산 또는 지방이산(fatty diacid)을 포함한다. 일부 구현예에서, 치환기는 C16, C18 또는 C20 지방산을 포함한다. 일부 구현예에서, 치환기는 C16, C18 또는 C20 지방이산을 포함한다.
일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (X)를 포함하며
Figure pct00001
여기서 n은 적어도 13, 예컨대 n은 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19이다. 일부 구현예에서, 치환기는 식 화학식 (X)을 포함하며, 여기서 n은 13 내지 19 범위, 예컨대 13 내지 17 범위이다. 일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (X)를 포함하며, 여기서 n은 13, 15 또는 17이다. 일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (X)를 포함하며, 여기서 n은 13이다. 일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (X)를 포함하며, 여기서 n은 15이다. 일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (X)를 포함하며, 여기서 n은 17이다.
일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (XIa)를 포함하며 HOOC-(C6H4)-O-(CH2)m-CO-* 화학식(XIa), 여기서 m은 6~14 범위의 정수이다.
일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (XIb)를 포함하며
Figure pct00002
여기서 카르복시기는 (C6H4)기의 위치 2, 3 또는 4에 있고, m은 8~11 범위의 정수이다.
일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (XIa) 또는 화학식 (XIb)를 포함하며, 여기서 m은 6 내지 14 범위, 예컨대 8 내지 11 범위이다. 일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (XIa) 또는 화학식 (XIb)를 포함하며, 여기서 m은 8, 10 또는 12이다. 일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (XIa) 또는 화학식 (XIb)를 포함하며, 여기서 m은 9이다. 일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (XIa) 또는 화학식 (XIb)를 포함하며, 여기서 m은 11이다.
일부 구현예에서, 치환기는 하나 이상의 8-아미노-3,6-디옥사옥타논산(OEG), 예컨대 2개의 OEG를 포함한다.
일부 구현예에서, 치환기는 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노] 에톡시}에톡시)아세틸]이다.
일부 구현예에서, 치환기는 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐} 아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸]이다.
일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37))(서열번호 4)로도 알려진 세마글루티드이며, WO2006/097537, 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00003
일 구현예에서, GLP-1 작용제는 GLP-1 작용제 B로서, WO2011/080103의 실시예 2에 나타낸 바와 같이 다이아실화된 [Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)(서열번호 5)이고 N ε26 {2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데칸오일아미노]부티릴아미노}-에톡시)에톡시)아세틸아미노}에톡시)에톡시]아세틸}, N ε37 -{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데칸오일아미노]부티릴아미노}에톡시)에톡시]아세틸아미노}에톡시)에톡시]-아세틸}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-펩티드로 명명되며, 다음의 구조를 갖는다.
Figure pct00004
일 구현예에서, GLP-1 작용제는 GLP-1 작용제 C로서, WO2012/140117의 실시예 31에 나타낸 바와 같이 다이아실화된 [Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Glu-Gly (서열번호 6)이고 ε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데칸오일아미노]부탄오일]아미노] 에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸], ε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데칸오일아미노]-부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27, Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Glu-Gly로 명명되며, 다음의 구조를 갖는다.
Figure pct00005
일반적으로, 용어 GLP-1 작용제는 GLP-1 작용제 및 및 임의의 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 아미드 또는 이의 에스테르를 포함하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 조성물은 GLP-1 작용제 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 아미드 또는 에스테르를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 GLP-1 작용제 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 상대 이온을 포함한다.
일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 및 WO2009/030774에 언급된 하나 이상의 GLP-1 작용제로부터 선택된다.
일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 N-엡실론37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-카르복시-3-{[1-(19-카르복시노나데칸오일) 피페리딘-4-카르보닐]아미노}피로피오닐아미노)에톡시]에톡시}아세틸아미노)에톡시]에톡시}아세틸 [데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)아미드; N-엡실로26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-카르복시-3-{[1-(19-카르복시노나데칸오일) 피페리딘-4-카르보닐]아미노} 프로피오닐아미노)에톡시]에톡시}아세틸아미노)에톡시] 에톡시}아세틸 [데스아미노His7, Arg34] GLP-1-(7-37); N-엡실론37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-카르복시-3-{[1-(19-카르복시-노나데칸오일) 피페리딘-4-카르보닐]아미노}프로피오닐아미노)에톡시] 에톡시} 아세틸아미노)에톡시] 에톡시}아세틸[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-카르복시헵타데칸오일)피페리딘-4-일카르보닐아미노]3-카르복시프로피오닐아미노)에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시] 에톡시)아세틸][,데스아미노His7, Glu22 Arg26, Arg 34, Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론26-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시노나데칸오일아미노)메틸] 시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-{4-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시노나데칸오일아미노) 메틸]시클로헥산카르보닐} 아미노)부티릴아미노]부티릴}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노) 메틸]시클로헥산카르보닐} 아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸] 시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세탈아미노]에톡시}에톡시) 아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노) 부티릴아미노] 에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({4-[(트랜스-19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노] 에톡시}에톡시) 아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸[Aib8, Lys 26]GLP-1 (7-37)아미드; N-엡실론26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[트랜스-4-((9-카르복시노나데칸오일아미노] 메틸) 시클로헥실카르보닐아미노]-4-카르복시부탄오일아미노)에톡시)에톡시]아세틸아미노) 에톡시]에톡시)아세틸][Aib8, Lys26] GLP-1 (7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산-카르보닐} 아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세탈아미노]에톡시}에톡시)아세틸] [데스아미노His7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐} 아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세탈아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{4-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)-헥사데칸오일설파모일)부티릴아미노]-부티릴아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노] 에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일-설파모일)부티릴아미노]도데칸오일아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{6-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일-설파모일)부티릴아미노]헥산오일아미노} 부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시) 아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{4-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일)부티릴아미노] 부티릴아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일)부티릴아미노]-도데칸오일아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노] 에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{6-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일) 부티릴아미노]헥산오일아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸] [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일-설파모일)부티릴아미노]도데칸오일아미노} 부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{6-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일)부티릴아미노]헥산오일아미노} 부티릴아미노)부티릴아미노] 에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{6-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일)부티릴아미노] 헥산오일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)아미드; N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{6-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일) 부티릴아미노]헥산오일아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일-설파모일)부티릴아미노]도데칸오일아미노}부티릴-아미노)부티릴아미노]에톡시} 에톡시)아세틸][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일)부티릴아미노] 도데칸오일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)아미드; N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일) 부티릴아미노]도데칸오일아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시) 아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세탈아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일)부티릴아미노] 도데칸오일아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일)부티릴아미노]도데칸오일아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노] 에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-카르복시-3-{[1-(19-카르복시-노나데칸오일) 피페리딘-4-카르보닐]아미노}프로피오닐아미노)에톡시]에톡시} 아세틸아미노)에톡시] 에톡시}아세틸 [데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)아미드; N-엡실론37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-카르복시-3-{[1-(19-카르복시노나데칸오일) 피페리딘-4-카르보닐]아미노} 프로피오닐아미노) 에톡시]에톡시}아세틸아미노)에톡시] 에톡시} 아세틸[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-카르복시헵타-데칸오일)피페리딘-4-일카르보닐아미노]3-카르복시-프로피오닐아미노) 에톡시)에톡시] 아세틸아미노) 에톡시] 에톡시)아세틸] [데스아미노His7, Glu22,Arg26, Arg34,Phe(m-CF3)28] GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸] 시클로헥산카르보닐} 아미노)부티릴아미노]에톡시} 에톡시)아세틸아미노] 에톡시}에톡시)아세틸] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산-카르보닐} 아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시) 아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸] [데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡시론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸] 시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시) 아세틸아미노]에톡시} 에톡시)아세틸] [데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노) 메틸]시클로헥산-카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시) 아세틸아미노] 에톡시}에톡시)아세틸] [데스아미노His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일-설파모일) 부티릴아미노]도데칸오일아미노} 부티릴아미노) 부티릴아미노] 에톡시}에톡시)아세틸] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일) 부티릴아미노]도데칸오일아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노] 에톡시}에톡시)아세틸] [데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-헥사데시클록시에톡시)에톡시)에톡시) 에톡시) 에톡시)) 프로피오닐)[데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-아미드; N-엡실론37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(헥사데칸오일아미노)-4-카르복시부티릴-아미노)에톡시) 에톡시] 아세틸)에톡시)에톡시)아세틸)}-[데스아미노His7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(헥사데칸오일아미노)-4-카르복시-부티릴-아미노) 에톡시)에톡시]아세틸)에톡시)에톡시) 아세틸)}-[데스아미노His7,Glu22, Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(옥타데칸오일-아미노)에톡시)에톡시) 아세틸아미노)에톡시) 에톡시)아세틸아미노) 에톡시)에톡시) 아세틸)[데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37)아미드; N-엡실론37-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일) 부티릴] [데스아미노His7,Glu22,Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(19-카르복시노나데칸오일아미노) 부티릴아미노] 에톡시}에톡시) 아세틸아미노]에톡시} 에톡시)아세틸] [데스아미노His7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-(2-{2-[2-((S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[(S)-4-카르복시-4-(19-카르복시-노나데칸오일아미노)부티릴아미노]부티릴아미노} 부티릴아미노)에톡시]에톡시} 아세틸)[데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-터트-부틸-2H-테트라졸-5-일)-헥사데칸오일설파모일] 부티릴아미노}도데칸오일아미노)-4-카르복시부티릴아미노]-4-카르복시부티릴아미노} 에톡시)에톡시]아세틸}[데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-펩타데칸오일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸] [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-알파37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데칸오일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아민]-에톡시}-에톡시)-아세틸] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,엡실론-Lys37]GLP-1-(7-37)펩티드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데칸오일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸] [데스아미노His7, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); N-엡실론36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(15-카르복시-펜타데칸오일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸] [데스아미노His7, Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36] GLP-1-(7-37)-Glu-Lys 펩티드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시나노데칸오일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴-아미노]에톡시}에톡시)아세탈아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데칸오일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸]-[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-[(S)-4-카르복시-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-카르복시헵타데칸오일아미노) 에톡시] 에톡시} 아세탈아미노) 에톡시] 에톡시} 아세탈아미노) 부티릴] [Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-엡실론37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4(S)-카르복시부티릴-아미노]에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸] [ImPr7,Glu22, Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37); N-엡실론26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-카르복시-4-[10-(4-카브록시페녹시) 데칸오일아미노]부티릴아미노}에톡시)에톡시] 아세탈아미노}에톡시) 에톡시]아세틸}, N-엡실론37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시-페녹시) 데칸오일아미노] 부티릴아미노}에톡시)에톡시]아세탈아미노}에톡시) 에톡시]아세틸}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-엡실론26 (17-카르복시헵타-데칸오일)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-펩티드; N-엡실론26-(19-카르복시노나데칸오일)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-(4-{[N-(2-카르복시에틸)-N-(15-카르복시펜타-데칸오일)아미노]메틸}벤조일[Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시] 아세탈아미노) 에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-카르복시노나데칸오일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시] 아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시] 아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][3-(4-이미다졸릴)프로피오닐7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-(카르복시메틸-아미노)아세탈아미노]에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-3(S)-설포프로피오닐아미노]에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Gly8,Arg34] GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-아미드; N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸] [Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)아미드; Aib8,Lys26(N-엡실론26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(펜타데칸오일아미노)-4-카르복시부티릴아미노)에톡시)에톡시]아세틸)에톡시) 에톡시)아세틸)}), Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH; N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-카르복시에틸)-N-(17-카르복시헵타데칸오일)아미노]메틸}벤조일)아미노]에톡시) 에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-알파7-포르밀, N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일-아미노)-4(S)-카르복시-부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸] [Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4(S)-카르복시-부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8, Glu22, Arg34] GLP-1-(7-37); N-엡실론26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-다이카르복시프로필) 카라바모일)펜타데칸오일아미노)-(S)-4-카르복시부티릴아미노] 에톡시)에톡시] 에톡시}에톡시)에톡시]에톡시}에톡시)에톡시]프로피오닐} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-카르복시에틸)-N-(17-카르복시-헵타데칸오일)아미노]메틸}벤조일)아미노](4(S)-카르복시부티릴-아미노)에톡시) 에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34] GLP-1(7-37); N-엡실론26-{(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-(19-카르복시-노나데칸오일아미노)부티릴아미노)부티릴아미노)부티릴아미노) 부티릴아미노} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-4-(17-카르복시헵타데칸오일-아미노)-4(S)-카르복시부티릴-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]에톡시} 에톡시)에톡시]에톡시}에톡시)에톡시]프로피오닐}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4-카르복시부티릴아미노) 에톡시)에톡시]아세틸)에톡시)에톡시)아세틸)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37)아미드; N-엡실론26-[2-(2-[2-[4-(21-카르복시우네이코사노일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); and N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-카르복시우네이코사노일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노] 에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전달제
N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염
본 발명에 사용된 전달제는 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염이다. N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴레이트의 구조식은 화학식 (I)로 표시된다:
Figure pct00006
일부 구현예에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 1개의 일가 양이온, 2개의 일가 양이온 또는 1개의 이가 양이온을 포함한다. 일부 구현예에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 나트륨염, 칼륨염 및/또는 칼슘염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 나트륨염, 칼륨염 및/또는 암모늄염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 나트륨염 또는 칼륨염이다. N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴레이트의 염은 예를 들어 WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 또는 WO2008/028859에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 결정질 및/또는 비정질일 수 있다. 일부 구현예에서, 전달제는 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 무수물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 용매 화합물 또는 수화물의 1/3뿐만 아니라 이의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 전달제는 WO2007/121318에 기술된 것과 같이 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염이다.
일부 구현예에서, 전달제는 8-(살리실로일아미노)옥타논산나트륨으로도 알려져 있는 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산나트륨(본원에서 "SNAC"로 지칭됨)이다.
조성물
본 발명의 조성물 또는 약학적 조성물은 아래에 후술하는 바와 같이 경구 경로에 의한 투여에 적합한 고형 또는 건식 조성물이다.
일부 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "부형제"는 활성 치료 성분(들) 또는 약학적 성분(들)(API) 이외의 임의의 성분을 광범위하게 지칭한다. 부형제는 약학적 불활성 물질, 비활성 물질 및/또는 치료적으로 또는 의약적으로 비활성인 물질일 수 있다.
부형제는 다양한 목적으로, 예를 들어, 담체, 비히클, 필러, 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 유동 조절제, 결정화 억제제, 가용화제, 안정화제, 착색제, 향미제, 계면활성제, 유화제 또는 이들의 조합으로서 사용될 수 있고/있거나 치료적 활성 물질(들) 또는 활성 약학적 성분(들)의 투여 및/또는 흡수를 개선하는 데 사용될 수 있다. 사용된 각각의 부형제의 양은 당업계의 통상적인 범위 내에서 다양할 수 있다. 경구 투여 형태를 제형화하는 데 사용될 수 있는 기술 및 부형제는 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 8th edition, Sheskey 등 Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2017); 및 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 22nd edition, Remington and Allen, Eds., Pharmaceutical Press (2013)에 기술되어 있다.
일부 구현예에서, 부형제는 결합제(예: 폴리비닐 피롤리돈(포비돈) 등); 필러(예: 셀룰로오스 분말; 미정질 셀룰로오스; 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유사체; 이염기 인산칼슘; 옥수수 전분; 전젤라틴화 전분 등); 윤활제 및/또는 활택제(예: 스테아르산, 스테아린산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 글리세롤 트리베헤네이트 등); 유동 조절제(예: 콜로이드성 실리카, 탈크 등); 결정화 억제제(예: 포비돈 등); 가용화제(예: 플루로닉, 포비돈 등); 산화철 적색 또는 황색, 이산화티타늄, 탈크 등과 같은 염료와 안료를 포함하는 착색제; pH 조절제(예: 구연산, 타르타르산, 푸마르산, 구연산나트륨, 이염기성 인산칼슘, 이염기 인산나트륨 등); 계면활성제; 및 유화제(예: 플루로닉, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리에톡실화 및 수소화 피마자유 등); 및 이들 부형제 및/또는 보조제(adjuvant) 중 2개 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
조성물은 결합제, 예컨대, 포비돈; 전분; 셀룰로오스 및 이들의 유도체, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 예를 들어, FMC(Philadelphia, PA)의 Avicel PH, Dow Chemical Corp.(Midland, MI)의 Avicel PH, Dow Chemical Corp.(미들랜드 소재)의 하이드록시프로필 셀룰로오스 히드록시에틸 셀룰로오스 및 하이드록실프로필메틸 셀룰로오스 METHOCEL; 수크로오스; 덱스트로오스; 옥수수 시럽; 다당류; 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 결합제는 건식 결합제 및/또는 습식 과립화 결합제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 적절한 건식 결합제는, 예를 들어, Avicel PH 102 및 Avicel PH 200과 같은 셀룰로오스 분말 및 미정질 셀룰로오스이다. 일부 구현예에서, 조성물은 Avicel PH 102와 같은 Avicel을 포함한다. 습식 과립화 또는 건식 과립화에 적합한 결합제는 옥수수 전분; 폴리비닐 피롤리돈(포비돈); 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(코포비돈); 및 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록실-프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체이다. 일부 구현예에서, 조성물은 포비돈을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 락토오스, 만니톨, 에리쓰리톨, 수크로오스, 소르비톨, 인산칼슘(예: 인산수소칼슘), 미정질 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 정제당(confectioner's sugar), 압축성 당(compressible sugar), 덱스트레이트(dextrates), 덱스트린 및 덱스트로오스로부터 선택될 수 있는 필러를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 Avicel PH 102 또는 Avicel PH 200과 같은 미정질 셀룰로오스를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 윤활제 및/또는 활택제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 윤활제 및/또는 활택제, 예컨대, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 다이베헤네이트, 베헤노일 폴리옥실-8 글리세리드, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 라우릴 황산나트륨, 라우릴 황산마그네슘, 올레산나트륨, 스테아릴 푸마르산나트륨, 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 이산화규소 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 스테아린산마그네슘 또는 글리세릴 다이베헤네이트(예컨대, 베헨산(C22)의 모노-, 다이- 및 트리에스테르로 이루어지되 다이에스테르 분획이 지배적인 제품 Compritol® 888 ATO)를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 붕해제, 예컨대 전분 글리콜산나트륨, 폴라크릴린칼륨, 전분 글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 또는 건조 옥수수 전분 등을 포함한다.
조성물은 하나 이상의 계면활성제, 예를 들어, 계면활성제, 적어도 하나의 계면활성제, 또는 2개의 상이한 계면활성제를 포함할 수 있다. 용어 "계면활성제"는 수용성(친수성) 부분 및 지용성(친유성) 부분으로 이루어진 임의의 분자 또는 이온을 지칭한다. 계면활성제는, 예를 들어 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및/또는 쌍성이온성 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본원의 예에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조성물은 매우 높은 함량의 전달제를 갖는다. 이러한 매우 높은 함량은 활성 약학 성분(즉, GLP-1 작용제)을 포함하는 정제의 전체 함량에 대해, 또는 대안적으로는 활성 약학 성분을 제외한 부형제의 총 함량에 대해 정의될 수 있다. 아래 본원의 설명도 특이적 성분인 GLP-1 작용제 및 부형제로 이루어진(consisting of) 조성물을 지칭하는데, 그럼에도 불구하고 "이루어진(consisting)"이란 용어는 조성물의 기능에 영향을 미치지 않는 미량의 임의의 물질을 포함하는 것으로 이해해야하며, 이는 "필수적/본질적으로 이루어진(consisting essential of)"으로도 지칭될 수 있다. 이러한 물질은 GLP-1 작용제를 제조하거나 NAC의 염을 생성하는 도중에 남아있는 불순물이거나, 제형의 품질 또는 흡수에 영향을 미치지 않는 임의의 약학적으로 허용 가능한 부형제의 최소량(1% 미만)일 수 있다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은
a. GLP-1 작용제 및
b. N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염은 조성물의 적어도 90 w/w% 또는 그 이상을 구성한다.
추가의 이러한 구현예에서, NAC의 염은 상기 조성물의 91% 초과, 예컨대 92% 초과, 예컨대 93% 초과, 예컨대 94% 초과, 예컨대 95 w/w% 초과를 구성한다.
추가의 이러한 구현예에서, NAC의 염은 상기 조성물의 적어도 91 w/w%, 예컨대 적어도 92 w/w%, 예컨대 적어도 93 w/w%, 예컨대 적어도 94 w/w%, 예컨대 적어도 95 w/w%를 구성한다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은
a) GLP-1 작용제 및
b) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염은 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%를 구성한다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은
a) GLP-1 작용제 및
b) 부형제로 이루어지되, 부형제는
i. N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염 및
ii. 하나 이상의 추가 부형제이고,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염은 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%를 구성한다.
추가의 이러한 구현예에서, NAC의 염은 조성물의 부형제의 적어도 91 w/w%, 예컨대 적어도 92 w/w%, 예컨대 적어도 93 w/w%, 예컨대 적어도 94 w/w%, 예컨대 적어도 95 w/w%를 구성한다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은
a) GLP-1 작용제 및
b) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염은 조성물의 부형제의 적어도 95 w/w%를 구성한다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은
a) GLP-1 작용제 및
b) 부형제로 이루어지되, 부형제는
i. N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염 및
ii. 하나 이상의 추가 부형제이고,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염은 조성물의 부형제의 적어도 95 w/w%를 구성한다.
추가의 이러한 구현예에서, NAC의 염은 조성물의 95% 초과, 예컨대 96% 초과, 예컨대 97% 초과, 예컨대 98% 초과를 구성한다.
추가의 이러한 구현예에서, NAC의 염은 조성물의 부형제의 적어도 95 w/w%, 예컨대 적어도 96 w/w%, 예컨대 적어도 97 w/w%, 예컨대 적어도 98 w/w%를 구성한다.
전술한 바와 같이, 전달제제 외에 부형제의 함량은 본 발명에 따르며, 바람직하게는 최소 함량이다. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 하나의 윤활제를 포함한다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은
a) GLP-1 작용제,
b) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염 및
c) 적어도 하나의 윤활제를 포함하거나 이들로 이루어진다.
이러한 구현예에서, 윤활제는 스테아린산마그네슘 또는 글리세릴 다이베헤네이트일 수 있다. 일 구현예에서, 윤활제는 스테아린산마그네슘이다. 일 구현예에서, 윤활제는 글리세릴 다이베헤네이트이다.
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염이 조성물의 부형제의 적어도 95 w/w%을 구성하는 전술한 바와 같은 조성물은 추가로 상기 염이 조성물의 적어도 90 w/w% 또는 그 이상을 구성하는 조성물일 수 있다.
마찬가지로, 상기 염이 조성물의 적어도 90 w/w% 또는 그 이상을 구성하는 전술한 조성물은 추가로 상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염이 조성물의 부형제의 적어도 95 w/w%를 구성하는 조성물일 수 있다.
약학적 조성물은 추가로 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염이 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 나트륨염, 칼륨염 및/또는 칼슘염으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 대안적으로 나트륨염과 칼륨염으로만 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물일 수 있다. 일 구현예에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염은 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산나트륨이다.
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염이 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%를 구성하는 구현예에서, 조성물은 최대 10 w/w%의 임의의 추가 부형제, 예컨대 결합제, 필러 및/또는 윤활제/활택제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 90 w/w% 또는 그 이상의 전달제 및 5 w/w% 미만의 임의의 추가 부형제, 예컨대 결합제, 필러 및/또는 윤활제/활택제를 포함한다. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 90 w/w%의 전달제 및 5 w/w% 미만의 윤활제를 포함한다. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 90 w/w%의 전달제 및 3 w/w% 미만의 윤활제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 적어도 90 w/w% 또는 그 이상의 전달제 및 0.1~5 w/w%, 예컨대 0.5~4 w/w% 또는 1~3 w/w%의 윤활제를 포함한다. 추가의 이러한 구현예에서, 조성물은 2~2.5 w/w%의 윤활제를 포함한다.
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염이 조성물의 부형제의 적어도 95 w/w%를 구성하는 구현예에서, 조성물은 최대 5 w/w%의 임의의 추가 부형제, 예컨대 결합제, 필러 및/또는 윤활제/활택제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 95 w/w%의 전달제 및 5 w/w% 미만의 윤활제를 포함한다. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 95 w/w%의 전달제 및 3 w/w% 미만의 윤활제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 적어도 95 w/w%의 전달제 및 0.1~5 w/w%, 예컨대 0.5~4 w/w% 또는 1~3 w/w%의 윤활제를 포함한다. 추가의 이러한 구현예에서, 조성물은 2~2.5 w/w%의 윤활제를 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 바람직하게는 본원에 기술된 바와 같은 경구 투여에 적합한 투여 형태로 생산된다. 이하에서, 본 발명의 조성물의 성분의 절대량은 투여 유닛 중 함량, 즉 정제, 캡슐 또는 봉지 당 함량을 기준으로 제공된다.
추가 구현예에서의 본 발명의 약학적 조성물은 투여 단위 당 최대 1000 mg의 상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 투여 단위가 최대 500 mg의 상기 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 투여 단위 당 N-(8-(2-하이드록시벤조일) 아미노)카프릴산의 염의 양은 적어도 0.05 mmol, 예컨대 적어도 0.075 mmol, 예컨대 적어도 0.1 mmol, 예컨대 적어도 0.125 mmol, 예컨대 적어도 0.15 mmol, 예컨대 적어도 0.20 mmol, 예컨대 적어도 0.25 mmol, 적어도 0.30 mmol, 적어도 0.35 mmol, 적어도 0.40 mmol, 적어도 0.45 mmol, 적어도 0.50 mmol, 적어도 0.55 mmol, 또는 적어도 0.60 mmol이다.
일부 구현예에서, 조성물의 투여 단위 당 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 최대 3 mmol, 예컨대 최대 2.75 mmol, 예컨대 최대 2.5 mmol, 예컨대 최대 2.25 mmol, 예컨대 2 mmol, 예컨대 최대 1.5 mmol, 최대 1 mmol, 최대 0.75 mmol, 최대 0.6 mmol, 최대 0.5 mmol, 최대 0.4 mmol, 최대 0.3 mmol 및 최대 0.2 mmol이다.
일부 구현예에서, 조성물의 투여 단위 당 N-(8-(2-하이드록시벤조일) 아미노)카프릴산의 염의 양은 0.05~3 mmol의 범위, 0.10~2.5 mmol의 범위, 0.15~2.0 mmol의 범위, 0.20~1.5 mmol의 범위, 0.25~1.0 mmol의 범위, 0.30~0.75 mmol의 범위 또는 예컨대 0.45~0.65 mmol의 범위이다.
NAC의 염이 SNAC인 일부 구현예에서, 조성물 내 SNAC의 양은 투여 단위 당 적어도 20 mg, 예컨대 적어도 25 mg, 예컨대 적어도 50 mg, 예컨대 적어도 75 mg, 적어도 100 mg, 적어도 125 mg, 적어도 150 mg, 적어도 175 mg, 적어도 200 mg, 적어도 225 mg, 적어도 250 mg, 적어도 275 mg 및 적어도 300 mg이다.
NAC의 염이 SNAC인 일부 구현예에서, 조성물 내 SNAC의 양은 투여 단위 당 최대 800 mg, 예컨대 최대 600 mg, 예컨대 최대 575 mg, 예컨대 최대 550 mg, 이하 최대 525 mg, 최대 500 mg, 최대 475 mg, 최대 450 mg, 최대 425 mg, 최대 400 mg, 최대 375 mg, 최대 350 mg, 최도 325 mg 또는 투여 단위 당 최대 300 mg이다.
NAC의 염이 SNAC인 일부 구현예에서, 조성물 내 SNAC의 양은 투여 단위 당 20~800 mg, 예컨대 25~600 mg, 예컨대 50~500 mg, 예컨대 50~400 mg, 예컨대 75~400 mg, 예컨대 80~350 mg 또는 예컨대 약 100 내지 약 300 mg의 범위이다.
NAC의 염이 SNAC인 일 구현예에서, SNAC의 양은 투여 단위 당 20~200 mg, 예컨대 25~175 mg, 예컨대 75~150 mg, 예컨대 80~120 mg의 범위, 예컨대 약 100 mg이다.
NAC의 염이 SNAC인 일 구현예에서, SNAC의 양은 투여 단위 당 200~800 mg, 예컨대 250~400 mg, 예컨대 250~350 mg, 예컨대 275~325 mg의 범위, 예컨대 약 300 mg이다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 단위는 0.1~100 mg 또는 0.2~100 mg의 GLP-1 작용제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물의 투여 단위는 0.2 내지 50 mg 또는 1 내지 40 mg의 범위인 GLP-1 작용제의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단위는 투여 단위 당 0.5~5 mg의 GLP-1 작용제, 예컨대 0.75~4.5 mg, 예컨대 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3 mg 또는 3.5, 4, 4.5 mg, 예컨대 1~3 또는 3~5 mg의 GLP-1 작용제를 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단위는 투여 단위 당 2 내지 20 mg의 GLP-1 작용제, 예컨대 2~15 mg, 예컨대 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 mg, 예컨대 2, 3, 4 또는 5 mg, 또는 예컨대 8, 10, 12 또는 14 mg, 예컨대 15 mg 또는 예컨대 20 mg의 GLP-1 작용제를 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단위는 투여 단위 당 2 내지 50 mg의 GLP-1 작용제, 예컨대 10~45 mg, 예컨대 20, 30 또는 40 mg, 또는 예컨대 25, 35 또는 45 mg, 또는 예컨대 30~50 mg 또는 예컨대 20~40 mg의 GLP-1 작용제를 포함한다.
GLP-1 작용제의 양은 GLP-1 작용제의 동일성 및 원하는 효과에 따라 달라질 수 있는데, 다시 말해, 함량이 높을수록 당뇨병에 비해 비만 치료에 관련될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 0.5~25 mg의 스테아린산마그네슘, 예컨대 1~10 mg, 예컨대 2~8 mg, 또는 2~5 mg의 스테아린산마그네슘을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 스테아린산마그네슘의 양은, 조성물의 단위 투여량이 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염, 예컨대 SNAC 100 mg 당 1~8 mg의 스테아린산마그네슘 또는 예컨대 2~5 mg의 스테아린산마그네슘, 또는 2~3 mg의 스테아린산마그네슘을 포함하도록 NAC의 염, 예컨대 SNAC의 양에 대해 결정된다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 80~120 mg의 SNAC, 0.5~5 mg의 GLP-1 작용제 및 2~3 mg의 윤활제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 80~120 mg의 SNAC, 1.5~10 mg의 GLP-1 작용제 및 2~3 mg의 윤활제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 80~120 mg의 SNAC, 5~50 mg의 GLP-1 작용제 및 2~3 mg의 윤활제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 250~350 mg의 SNAC, 0.5~5 mg의 GLP-1 작용제 및 3~10 mg의 윤활제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 250~350 mg의 SNAC, 1.5~10 mg의 GLP-1 작용제 및 3~10 mg의 윤활제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 250~350 mg의 SNAC, 5~50 mg의 GLP-1 작용제 및 3~10 mg의 윤활제를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 시험관 내에서 신속하게 방출된다. 방출 또는 용해는 본원의 검정 I에서 기술된 바와 같이 당업계에 공지된 바와 같이 시험될 수 있다. 방출은 조성물 중 GLP-1 작용제의 총 함량에 대해 주어진 기간 후에 용액 중에서 측정된 GLP-1 작용제의 양으로서 표현될 수 있다. 상대량은 백분율(%)로서 주어질 수 있다. 일 구현예에서, GLP-1 작용제는 본 발명의 약학적 조성물로부터 15분 이내 적어도 85% 또는 30분 이내 적어도 95% 방출된다. 이러한 일 구현예에서, 방출은 pH 6.8에서 측정된다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은
a) GLP-1 작용제 및
b) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
GLP-1 작용제의 방출은 15분 이내에 85%에 도달하거나 30분 이내에 95%에 도달한다. 일 구현예에서, 방출은 pH 6.8에서 측정된다.
일 구현예에서 본 발명의 약학적 조성물은 생체 내에서 조기 노출된다. 일 구현예에서 본 발명의 약학적 조성물은 생체 내에서 노출이 증가한다. 일 구현예에서 본 발명의 약학적 조성물은 생체 내에서 조기 노출이 증가한다. 이러한 생체 내 노출은 관련된 모델, 예컨대 본원에 기술된 검정 III에서 시험될 수 있다. 표 3.1에서 알 수 있듯이, 본원에 개시된 조성물은 비글견에서 경구 투여 후 첫 30분 이내에 조기 투여량 보정 노출의 증가를 입증한다. 노출은 소정의 기간에 걸쳐 측정될 수도 있고, 본원에 기술된 조성물에 대해 표 3.1에 제공된 바와 같이, 예컨대 t=0~30분 동안 계산된 누적 투여량 보정 노출(AUC)로서 측정될 수도 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 제WO2013/139694호에서 기술된 조성물에 비해 t=30분에서의 투여량 보정 노출이 증가되는 약학적 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 추가 부형제인 미정질 셀룰로오스 및 포비돈을 포함한다. 주어진 GLP-1 작용제에 대한 기준 조성물은 바람직하게는 F형 및 H형에 대해 WO2013/139694에 개시된 바와 같이 2개의 과립을 사용해 제조되고, 세마글루티드/화합물 A를 관심 GLP-1 작용제와 치환함으로써 제조된다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은
a) GLP-1 작용제 및
b) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
t=30분에 투여량 보정 노출은 WO2013/139694의 F/H형 조성물에 비해 증가된다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은
a) GLP-1 작용제 및
b) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
t=0~30분에 동안의 투여량 보정 노출(AUC)은 WO2013/139694의 F/H형 조성물에 비해 증가된다.
일 구현예에서, t=0~30분 동안의 투여량 보정 노출(AUC)은 WO2013/139694의 F/H형 조성물과 비교해 적어도 1.5배, 예컨대 2배 증가된다.
투여 형태
조성물은 여러 가지 투여 형태로, 예를 들어 정제; 코팅된 정제; 봉지 또는 캡슐, 예컨대 경질 또는 연질 쉘 캡슐로 투여될 수 있다.
조성물은, 예를 들어 안정성 및/또는 가용성을 개선하기 위해 또는 추가로 생체이용률 개선하기 위해 약물 담체 또는 약물 전달 시스템으로 추가로 배합될 수 있다. 조성물은 동결 건조된 조성물 또는 분무 건조된 조성물일 수 있다.
조성물은 정제와 같은 투여 단위의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 단위 투여량의 중량은 50 mg 내지 1000 mg의 범위, 예컨대 50~750 mg의 범위, 또는 100~500 mg의 범위이다.
일부 구현예에서, 투여 단위의 중량은 75 mg 내지 350 mg의 범위, 예컨대 100~300 mg의 범위, 또는 200~350 mg의 범위이다.
일부 구현예에서, 투여 단위의 중량은 100 mg 내지 400 mg의 범위, 예컨대 50~300 mg의 범위, 또는 200~400 mg의 범위이다.
일부 구현예에서, 조성물은 압축되기 전에 과립화될 수 있다. 조성물은 하나 이상의 과립 내 부분과 과립 외 부분을 포함할 수 있고, 여기서 과립 내 부분은 과립화되고 과립 외 부분은 과립화 후에 첨가된다.
고립 내 부분은 GLP-1 작용제, 전달제 및/또는 부형제, 예컨대 윤활제 및/또는 활택제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 과립 내 부분은 전달제 및 윤활제 및/또는 활택제를 포함한다.
과립 외 부분은 GLP-1 작용제 및/또는 윤활제 및/또는 활택제, 예컨대 스테아린산마그네슘을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 과립 외 부분은 GLP-1 작용제를 포함한다. 일부 구현예에서, 과립 외 부분은 부형제, 예컨대 윤활제 및/또는 활택제, 예컨대 스테아린산마그네슘을 포함한다.
추가 구현예에서, 과립 내 부분은 GLP-1 작용제, 전달제 및 윤활제 및/또는 활택제를 포함한다. 이러한 구현예에서, 과립화물은 정제로 직접 압축될 수 있고, 정제는 과립 외 부분을 갖지 않는다.
조성물의 제조
본 발명에 따른 조성물의 제조는 당업계에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
정제화 물질의 건식 배합물(dry blend)을 제조하기 위하여, 다양한 성분을 칭량하고, 임의로 덩어리를 풀거나 체로 거른 다음 조합한다. 성분을 혼합하는 단계는 균질한 배합물이 수득될 때까지 수행될 수 있다.
정제화 물질에 과립을 사용하고자 하는 경우, 과립은 당업자에게 알려진 방식으로, 예를 들어, "빌드업(built-up)" 과립 또는 "파쇄식(broken-down)" 과립의 생산용으로 알려진 습식 과립화(wet granulation)를 사용해 생산될 수 있다. 빌드업 과립의 형성 방법은, 예를 들어 드럼 제립기(drum granulator) 내에서, 팬 제립기(pan granulator) 내에서, 디스크 제립기(disc granulator) 상에서, 유동상(fluidized bed) 내에서 연속적으로 작동하거나, 예를 들어 유동상 내에서, 회전식 유동상 내에서, 회분식 혼합기(예: 고전단 혼합기(high shear mixer) 또는 저전단 혼합기(low shear mixer)) 내에서, 또는 분무-건조 드럼 내에서 불연속적으로 작동 할 수 있으며, 예를 들어 분무-건조, 분무-과립화 또는 분무-고형화에 의해 과립화 덩어리를 과립화 용액과 동시에 분무하고 건조하는 단계를 포함할 수 있다. 파쇄식 과립의 생산 방법은 불연속적으로 수행될 수 있으며, 여기서 과립화 덩어리는 과립화 용액과 습식 혼합물(wet aggregate)을 먼저 형성하고, 이는 후속하여 파쇄되어 (또는 다른 수단에 의해) 원하는 크기의 과립으로 성형된 다음, 과립이 건조될 수 있다. 습식 과립화 단계에 적합한 장비는 유성 혼합기(planetary mixer), 저전단 혼합기, 고전단 혼합기, 압출기 및 구형화기(spheronizer), 예컨대 Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva 및 Gabler사의 장치이다. 과립은, 부형제(들) 및/또는 활성 약학적 성분 중 하나 이상을 압축하여 상대적으로 큰 몰딩, 예를 들어 슬러그 또는 리본을 형성하고, 이를 그라인딩(grinding)에 의해 분쇄하고, 분쇄된 물질을 추후 압축용 정제화 물질로서 사용하는 건식 과립화 기술에 의해 형성될 수도 있다. 건식 과립화에 적합한 장비는 Gerteis의 롤러 압축 장비, 예컨대 Gerteis MICRO-PACTOR, MINI-PACTOR 및 MACRO-PACTOR 등이지만 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "과립화물(granulate 및 granulates)"은 전술한 바와 같이 제조될 수 있는 조성물 물질의 입자를 지칭하도록 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
정제화 물질을 고형 경구 투여 형태, 예를 들어 정제로 압축하기 위하여, 정제 프레스(tablet press)가 사용될 수 있다. 정제 프레스에서, 정제화 물질은 주형(die)의 캐비티 내에 채워진다(예를 들어 강제 공급 또는 중력 공급). 그런 다음, 정제화 물질은 압력을 가하는 한 세트의 천공(punch)에 의해 압축된다. 이어서, 생성된 압축물, 또는 정제는 정제 프레스로부터 배출된다. 전술된 정제화 공정은 지금 이후 본원에서 "압축 공정(compaction process)"으로 지칭한다. 적합한 정제 프레스는 회전식 정제 프레스와 편심 정제 프레스를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 정제 프레스의 예시로는, 그것들에 국한되는 것은 아니지만, Fette 102i (Fette GmbH), Korsch XL100, Korsch PH 106 회전식 정제 프레스(Korsch AG, 독일), Korsch EK-O 편심 정제화 프레스(Korsch AG, 독일) 및 Manesty F-프레스(Manesty Machines Ltd., 영국)가 있다.
일 구현예에서 조성물은 적어도 하나의 과립화물을 포함한다. 일 구현예에서 조성물은 적어도 1가지 유형의 과립화물을 포함한다. 대안적으로, 조성물은 2가지 유형의 과립화물을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 정제를 제조하는 방법은: a) 전달제 및 선택적으로 윤활제를 포함하는 혼합물을 과립화하는 단계; b) 단계 a)의 과립화물을 GLP-1 작용제 및 선택적으로 추가 윤활제의 배합한 다음, c) 단계 b)의 배합물을 정제로 압축하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 정제를 제조하는 방법은: a) 전달제, GLP-1 작용제 및 선택적으로 윤활제를 포함하는 혼합물을 과립화하는 단계; b) 단계 a)의 과립화물을 정제로 압축하고, 추가 윤활제를 임의로 포함시키는 단계를 포함한다.
일반적으로, 과립화물은 습식, 용융 또는 건식 과립화, 바람직하게는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있다.
약학적 징후
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 조성물에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하기의 의학적 치료에 사용될 수 있으며, 하기 모두는 당뇨병 및/또는 비만과 어떻게든 관련이 있다:
(i) 고혈당증, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 제1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY(연소자의 성인발증형당뇨병), 임신성 당뇨병 및/또는 HbA1C의 감소와 같은 모든 형태의 당뇨병에 대한 예방 및/또는 치료;
(ii) 제2형 당뇨병의 진행과 같은 당뇨성 질병 진행의 지연 또는 예방, 내당능 장애(IGT)의 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 및/또는 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병의 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로의 진행의 지연;
(iii) β-세포 세포자멸사의 감소, β-세포 기능 및/또는 β-세포 질량의 증가, 및/또는 β-세포에 대한 글루코오스 민감도 회복과 같은 β-세포 기능의 개선;
(iv) 인지 장애의 예방 및/또는 치료;
(v) 예를 들어 음식 섭취량 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유발에 의한 섭식 장애(예: 비만)의 예방 및/또는 치료; 향정신 약물 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 폭식 장애, 신경성 폭식증 및/또는 비만의 치료 또는 예방; 위 운동의 감소; 및/또는 위 공복의 지연;
(vi) 말초 신경병증을 포함하는 신경병증과 같은 당뇨병성 합병증; 신경병증; 또는 망막병증의 예방 및/또는 치료;
(vii) 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료, 총 혈청 지질의 저하와 같은 지질 파라미터의 개선; HDL 저하; 작고 조밀한 LDL의 저하; VLDL 저하; 중성 지방 저하; 콜레스테롤 저하; HDL 증가; 인간에서 지단백 a(Lp(a))의 혈장 수치 저하; 시험관 내 및/또는 생체 내 아포지단백 a(apo(a))의 생성 억제;
(iix) 증후군 X; 동맥경화증; 심근경색; 관상동맥 심장 질환; 뇌졸중, 내뇌 허혈증; 조기 심장 질환 또는 조기 심혈관 질환, 예컨대 좌심실 비대증; 관상동맥 질환; 본태성 고혈압; 급성 고혈압 긴급증; 심근증; 심부전증; 운동 내성; 만성 심부전; 부정맥; 심장 부정맥; 실신; 죽상 동맥경화증; 가벼운 만성 심부전; 협심증; 심장 우회 재폐색; 간헐적 파행증(동맥경화성 동맥폐쇄증); 심장확장성 기능장애; 및/또는 심장수축성 기능장애와 같은 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료;
(ix) 염증성 장 증후군; 소장 증후군 또는 크론병; 소화불량; 및/또는 위 궤양과 같은 소화기 질환의 예방 및/또는 치료;
(x) 중증 질환자, 중증 다발성 신병증(CIPNP) 환자, 및/또는 잠재적 CIPNP 환자의 치료와 같은 중증 질환의 예방 및/또는 치료; 중증 질환 또는 CIPNP 발생의 예방; 환자의 전신 염증성 반응 증후군(SIRS)의 예방, 치료 및/또는 치유; 및/또는 환자가 입원 중 박테리아 혈증, 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크를 앓게 될 가능성의 방지 또는 감소; 및/또는
(xi) 다낭성 난소 증후군(PCOS)의 예방 및/또는 치료.
특정 구현예에서, 징후는 (i) 내지 (iii) 및 (v) 내지 (iix), 예컨대, 징후 (i), (ii), 및/또는 (iii); 또는 징후 (v), 징후 (vi), 징후 (vii), 및/또는 징후 (iix)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 특정 구현예에서, 징후는 (i)이다. 추가의 특정 구현예에서, 징후는 (v)이다. 추가의 또 다른 특정 구현예에서, 징후는 (iix)이다. 일부 구현예에서, 징후는 제2형 당뇨병 및/또는 비만이다.
치료 방법
추가로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본 발명에 따른 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상물에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 치료 방법은 당뇨병 또는 비만 및/또는 위에 명시된 추가 징후를 치료하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 당뇨병의 치료 방법이 기술되며, 상기 방법은 GLP-1 작용제, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염, 및 선택적으로 윤활제를 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 당뇨병의 치료 방법이 기술되며, 상기 방법은 0.5~50 mg의 GLP-1 작용제, 50~500 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염, 및 1~10 mg의 윤활제를 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 적어도 90%(w/w)를 구성한다.
바람직한 구현예에서, 상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 95%(w/w)를 구성한다.
대안적인 구현예에서, 당뇨병의 치료 방법이 기술되며, 상기 방법은 약 1~14 mg의 GLP-1 작용제, 약 100~300 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염, 및 약 2~8 mg의 스테이란산마그네슘을 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데칸오일아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아민]에톡시}에톡시)아세틸] [Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)의 화학식을 갖는 세마글루티드이고, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염은 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산나트륨(SNAC)이다. 스테아린산마그네슘을 포함하여, 윤활제의 다양한 예가 기술된다. 조성물은 경구 투여되고, 정제, 캡슐 또는 봉지의 형태이다.
추가의 이러한 구현예에서, 하나 이상의 투여 단위가 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
병용 치료
본 발명에 따른 조성물을 이용한 치료는, 예를 들어, 항당뇨병제, 항비만제, 식욕 조절제, 항고혈압제, 당뇨병에 의해 야기되거나 이와 연관된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 제제, 및 비만에 의해 야기되거나 이와 연관된 합병증 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제제로부터 선택된 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)과 조합될 수도 있다. 이러한 약리학적 활성 물질의 예는 다음과 같다: 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드(biguanides), 메글리티나이드(meglitinides), 글루코시다아제억제제, 글루카곤 길항제, 다이펩티딜 펩티다아제-IV(DPP-IV) 억제제, 나트륨 포도당 결합 전달체 2(SGLT2) 억제제; 카나글리플로진(canagliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin), 엠파글리플로진(empagliflozin), 얼투글리플로진(ertugliflozin), 이프라글리플로진(ipragliflozin), 토포글리플로진(tofogliflozin), 루세오글리플로진(luseogliflozin), 벡사글리플로진(bexagliflozin), 레모글리플로진 에타포네이트(remogliflozin etabonate) 및 소타글리플로진(sotagliflozin), 특히 다파글리플로진(dapagliflozin) 및 엠파글리플로진(empagliflozin), 글루코오스 신합성(gluconeogenesis) 및/또는 당원 분해(glycogenolysis)의 자극에 관여하는 간효소 억제제, 글루코오스 흡수 조절제, 항고지혈증제(예: HMG CoA 억제제(스타틴))와 같이 지질 대사를 변경시키는 화합물, 가스트린 억제 폴리펩티드(GIP 유사체), 음식 섭취를 저하시키는 화합물, β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 RXR 작용제 및 제제; 콜레스티라민(Cholestyramine), 콜레스티폴(colestipol), 클로피브레이트(clofibrate), 젬피브로질(gemfibrozil), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프로부콜(probucol), 덱스트로티록신(dextrothyroxine), 나테글리니드(neteglinide), 라파글리니드(repaglinide); β-차단제, 예컨대 알프레놀롤(alprenolol), 아테놀롤(atenolol), 티몰롤(timolol), 핀돌롤(pindolol), 프로파놀롤(propranolol) 및 메토프롤롤(metoprolol), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴(benazepril), 캅토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 알라트리오프릴(alatriopril), 퀴나프릴(quinapril) 및 라미프릴(ramipril), 칼슘 채널 차단제, 예컨대 니페디핀(nifedipine), 펠로디핀(felodipine), 니카르디핀(nicardipine), 이스라디핀(isradipine), 니모디핀(nimodipine), 딜티아젬(diltiazem) 및 베라피밀(verapamil), 및 α-차단제, 예컨대 독사조신(doxazosin), 우라피딜(urapidil), 프라조신(prazosin) 및 테트라조신(terazosin); 코카인 암페타민 조절 전사(CART) 작용제, 뉴로펩티드 Y(NPY) 길항제, PYY 작용제, Y2 수용체 작용제, Y4 수용체 작용제, 혼합 Y2/Y4 수용체 작용제, 멜라노코르틴 4(MC4) 작용제, 오렉신(orexin) 길항제, 종양 괴사 인자(TNF) 작용제, 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 작용제, 코르티코트로핀 방출 인자 결합 단백질(CRF BP) 길항제, 우로코르틴(urocortin) 작용제, β3 작용제, 옥신토모둘린(oxyntomodulin) 및 유사체, 멜라닌 세포-자극 호르몬(MSH) 작용제, 멜라닌 세포-농축 호르몬(MCH) 길항제, 콜레키스토키닌(CCK) 작용제, 세로토닌(serotonin) 재흡수 억제제, 세로노틴 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 혼합 세로토닌 및 노르아드레날린 화합물, 세로토닌(5HT) 작용제, 봄베신(bombesin) 작용제, 갈라닌(galanin) 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, 티레오트로핀 방출 호르몬(TRH) 작용제, 짝풀림 단백질 2 또는 3(UCP 2 또는 3) 조절제, 렙틴(leptin) 작용제, DA 작용제(브로모크립틴(bromocriptine), 도프렉신(doprexin)), 리파아제/아밀라아제 억제제, 레티노이드 X 수용체(RXR) 조절제, TR β 작용제; 히스타민 H3 길항제, 가스트린 억제 폴리펩티드(Gastric Inhibitory Polypeptide) 작용제 또는 길항제(GIP 유사체), 가스트린 및 가스트린 유사체.
본원에서 기술된 바와 같이, 본 발명은 본원에 기술된 구현예 및 본 문헌의 청구범위에 의해 추가로 정의되며, 이들로 한정되지는 않는다.
구현예
1. 약학적 조성물로서
a) GLP-1 작용제 및
b) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 적어도 90 w/w%을 구성하는, 약학적 조성물.
2. 약학적 조성물로서
a) GLP-1 작용제 및
b) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%, 예컨대 적어도 95 w/w%를 구성하는, 약학적 조성물.
3. 약학적 조성물로서
a) GLP-1 작용제 및
b) 부형제로 이루어지되, 부형제는
i. N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염 및
ii 하나 이상의 추가 부형제이고,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%, 예컨대 적어도 95 w/w%를 구성하는, 약학적 조성물.
4. 구현예 1 내지 구현예 3 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 적어도 하나의 윤활제를 포함하는, 약학적 조성물.
5. 약학적 조성물로서
a) GLP-1 작용제,
b) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염, 및
c) 적어도 하나의 윤활제로 이루어진, 약학적 조성물.
6. 구현예 4 및 구현예 5 중 어느 하나에 있어서, 윤활제는 스테아린산 마그네슘인 약학적 조성물.
7. 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염 100 mg 당 1~8 mg, 예컨대 2~5 mg 또는 2~3 mg의 스테아린산마그네슘을 포함하는 약학적 조성물.
8. 구현예 2 내지 구현예 7 어느 하나에 있어서, 상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 적어도 90 w/w%를 구성하는 약학적 조성물.
9. 구현예 1, 구현예 5 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 95 w/w%를 구성하는 약학적 조성물.
10. 구현예 1 내지 구현예 9 중 어느 하나에 있어서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
11. 구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 하나에 있어서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산나트륨(SNAC)인 약학적 조성물.
12. 구현예 1 내지 구현예 11 어느 하나에 있어서, 투여 단위는 최대 1000 mg의 상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는, 약학적 조성물.
13. 구현예 1 내지 구현예 12 중 어느 하나에 있어서, 투여 단위는 0.5~50 mg의 GLP-1 작용제를 포함하는, 약학적 조성물.
14. 구현예 1 내지 구현예 13 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 작용제는 미니피그에서 적어도 24시간의 T ½를 갖는, 약학적 조성물.
15. 구현예 1 내지 구현예 14 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 작용제는 최대 100 pM, 예컨대 최대 50 pM의 EC50(HSA 없음)을 갖는, 약학적 조성물.
16. 구현예 1 내지 구현예 15 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 작용제는 리라글루티드, 세마글루티드, GLP-1 작용제 B 및 GLP-1 작용제 C로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
17. 구현예 1 내지 구현예 16 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 작용제는 세마글루티드, 및 GLP-1 작용제 C로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
18. 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 적어도 하나의 과립화물을 포함하는 약학적 조성물.
19. 구현예 18에 있어서, 적어도 하나의 과립화물은 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는, 약학적 조성물.
20. 구현예 18 내지 구현예 19 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 과립화물은 스테라인산마그세슘과 같은 윤활제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
21. 구현예 18 내지 구현예 20 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 과립화물은 GLP-1 작용제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
22. 구현예 18 내지 구현예 21 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 과립화물은 건식 과립화, 예컨대 롤러 압착(roller compaction)에 의해 제조되는 약학적 조성물.
23. 구현예 18 내지 구현예 22 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 과립화 외 부분(extragranular part)을 포함하는 약학적 조성물.
24. 구현예 18 내지 구현예 23 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 과립화 외 부분은 윤활제 또는 활택제, 예컨대 스테아린산마그네슘 및/또는 GLP-1 작용제를 포함하는, 약학적 조성물.
25. 약학적 조성물로서
a) 0.5~50 mg의 GLP-1 작용제 및
b) 20~800 mg, 예컨대 25~600 mg, 예컨대 50~500 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%, 예컨대 적어도 95 w/w%를 구성하고, GLP-1 작용제는 세마글루티드인, 약학적 조성물.
26. 약학적 조성물로서
a) 1~25 mg의 GLP-1 작용제 및
b) 50~400 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%, 예컨대 적어도 95 w/w%를 구성하고, GLP-1 작용제는 세마글루티드인, 약학적 조성물.
27. 약학적 조성물로서
a) 1~15 mg의 GLP-1 작용제 및
b) 75~150 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%, 예컨대 적어도 95 w/w%를 구성하고, GLP-1 작용제는 세마글루티드인, 약학적 조성물.
28. 약학적 조성물로서
a) 1~15 mg의 GLP-1 작용제 및
b) 75~125 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%, 예컨대 적어도 95 w/w%를 구성하고, GLP-1 작용제는 세마글루티드인, 약학적 조성물.
29. 약학적 조성물로서
a) 1~15 mg의 GLP-1 작용제 및
b) 80~120 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%, 예컨대 적어도 95 w/w%를 구성하고, GLP-1 작용제는 세마글루티드인, 약학적 조성물.
30. 약학적 조성물로서
a) 1~15 mg의 GLP-1 작용제 및
b) 200~400 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%, 예컨대 적어도 95 w/w%를 구성하고, GLP-1 작용제는 세마글루티드인, 약학적 조성물.
31. 약학적 조성물로서
a) 1~15 mg의 GLP-1 작용제 및
b) 250~350 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%, 예컨대 적어도 95 w/w%를 구성하고, GLP-1 작용제는 세마글루티드인, 약학적 조성물.
32. 약학적 조성물로서
a) 0.1~25 mg의 GLP-1 작용제 및
b) 20~800 mg, 예컨대 25~600, 50~500 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%, 예컨대 적어도 95 w/w%를 구성하고, GLP-1 작용제는 GLP-1 작용제 C인, 약학적 조성물.
33. 약학적 조성물로서
a) 1~25 mg의 GLP-1 작용제 및
b) 50~400 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%, 예컨대 적어도 95 w/w%를 구성하고, GLP-1 작용제는 GLP-1 작용제 C인, 약학적 조성물.
34. 약학적 조성물로서
a) 1~15 mg의 GLP-1 작용제 및
b) 75~150 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%, 예컨대 적어도 95 w/w%를 구성하고, GLP-1 작용제는 GLP-1 작용제 C인, 약학적 조성물.
35. 약학적 조성물로서
c) 1~15 mg의 GLP-1 작용제 및
d) 75~125 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%, 예컨대 적어도 95 w/w%를 구성하고, GLP-1 작용제는 GLP-1 작용제 C인, 약학적 조성물.
36. 약학적 조성물로서
c) 1~15 mg의 GLP-1 작용제 및
d) 80~120 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%, 예컨대 적어도 95 w/w%를 구성하고, GLP-1 작용제는 GLP-1 작용제 C인, 약학적 조성물.
37. 약학적 조성물로서
a) 1~15 mg의 GLP-1 작용제 및
b) 200~400 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 90 w/w%, 예컨대 적어도 95 w/w%를 구성하고, GLP-1 작용제는 GLP-1 작용제 C인, 약학적 조성물.
38. 약학적 조성물로서
a) 1~15 mg의 GLP-1 작용제 및
b) 250~350 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 95 w/w%를 구성하고, GLP-1 작용제는 GLP-1 작용제 C인, 약학적 조성물.
39. 구현예 25 내지 구현예 38 중 어느 하나에 있어서, 1~10 mg의 윤활제, 예컨대 스테라인산마그세슘을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
40. 구현예 25 내지 구현예 38 중 어느 하나에 있어서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염 100 mg 당 1~8 mg, 예컨대 2~5 mg 또는 2~3 mg의 스테아린산마그네슘을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
41. 구현예 1 내지 구현예 40 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 경구 투여용인, 약학적 조성물.
42. 구현예 1 내지 구현예 41 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 고형 조성물인, 약학적 조성물.
43. 구현예 1 내지 구현예 42 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 고형 조성물, 예컨대 정제, 캡슐 또는 봉지(sachet)인, 약학적 조성물.
44. 약학적 조성물로서
a) GLP-1 작용제 및
b) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
GLP-1 작용제의 방출은 15분 이내에 85%에 도달하거나 30분 이내에 95%에 도달하는, 약학적 조성물.
45. 약학적 조성물로서
a) GLP-1 작용제 및
b) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
t=30분에 투여량 보정 노출은 WO2013/139694의 기준 조성물 F/H형에 비해 증가되는, 약학적 조성물.
46. 약학적 조성물로서
a) GLP-1 작용제 및
b) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
t=0~30분에 동안의 투여량 보정 노출(AUC)은 WO2013/139694의 기준 조성물 F/H형에 비해 증가되는, 약학적 조성물.
47. 구현예 46에 있어서, T=0~30분 동안 투여량 보정 노출(AUC)은 적어도 1.5배, 예컨대 적어도 2배 증가되는, 약학적 조성물.
48. 구현예 25 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 구현예 8, 10, 11, 18~24 및 41~47의 하나 이상의 특징에 의해 추가로 정의되는, 약학적 조성물.
49. 구현예 44, 45, 46 또는 47에 있어서, 구현예 4, 6~24 및 41~43의 하나 이상의 특징에 의해 추가로 정의되는, 약학적 조성물.
50. 구현예 1 내지 구현예 49 중 어느 하나에 있어서, 의약에 사용하기 위한 약학적 조성물.
51. 구현예 1 내지 구현예 50 중 어느 하나에 있어서, 당뇨병 및/또는 비만의 치료 방법에 사용하기 위한, 약학적 조성물.
52. 치료를 필요로 하는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1 내지 구현예 51 중 어느 하나의 조성물의 치료적 활성 양을 상기 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
추가 구현예
1. 약학적 조성물로서
a) GLP-1 작용제 및
b) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 부형제의 적어도 95 w/w%를 구성하는, 약학적 조성물.
2. 추가 구현예 1에 있어서, 적어도 하나의 윤활제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
3. 약학적 조성물로서
a) GLP-1 작용제,
b) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염, 및
c) 적어도 하나의 윤활제로 이루어지는, 약학적 조성물.
4. 추가 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 90 w/w%보다 더 많은 부분을 구성하는, 약학적 조성물.
5. 추가 구현예 2 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 윤활제는 스테라인산마그세슘인, 약학적 조성물.
6. 추가 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 투여 단위는
c) 0.5~50 mg의 GLP-1 작용제 및/또는
b) 50~500 mg의 상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는, 약학적 조성물.
7. 추가 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 투여 단위는
a) 0.5~50 mg의 GLP-1 작용제,
b) 50~500 mg의 상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염 및
c) 1~10 mg의 윤활제, 예컨대 스테아린산마그네슘을 포함하는, 약학적 제성물.
8. 추가 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 작용제는 리라글루티드, 세마글루티드, GLP-1 작용제 B 및 GLP-1 작용제 C로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
9. 추가 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 고형 조성물, 예컨대 경구 투여용 정제인, 약학적 조성물.
10. 약학적 조성물로서
a) GLP-1 작용제 및
b) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하되,
여기서,
i. GLP-1 작용제의 방출은 15분 이내에 85%에 도달하고/하거나
ii. t=0~30분 동안의 투여량 보정 노출(AUC)은 WO2013/139694의 기준 조성물 F/H형에 비해 증가되고/되거나
iii. 30분에 투여량 보정 노출(AUC)은 WO2013/139694의 기준 조성물 F/H형에 비해 증가되는, 약학적 조성물.
11. 추가 구현예 10에 있어서, 조성물은 추가 구현예 1~10 중 어느 하나의 하나 이상의 특징을 갖는, 약학적 조성물.
12. 추가 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 의약에 사용하기 위한 약학적 조성물.
13. 추가 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 당뇨병 및/또는 비만의 치료 방법에 사용하기 위한, 약학적 조성물.
14. 치료를 필요로 하는 개체의 치료 방법으로서, 추가 구현예 1 내지 13 중 어느 하나의 조성물의 치료적 활성 양을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
방법 및 실시예
일반적인 검출 및 특징 분석 방법
검정 I: 용해 시험
용해 시험은 적절한 용해 장치, 예를 들어 USP 용해 장치 2에서 수행되며, 유럽 약전(Ph Eur 2.9.3)에 따른 표준 용해 시험을 수행하여 GLP-1 작용제 및 SNAC의 방출을 시험관 내에서 측정할 수 있다.
본원에 기술된 데이터는 미국 약전 35에 따른 장치 2를 사용해, 50 rpm의 패들 회전 속도를 사용하여 수득된다. pH 6.8에서의 시험을 위해, 0.05 M 인산 완충액의 500 mL 용해 매질을 37 ± 0.5℃의 온도로 사용한다. 용해 매질은 0.1% Brij®35의 함량을 갖는다. 샘플은 적절한 간격으로 꺼낸다. 샘플 함량은 SNAC 및 GLP-1 작용제의 이중 검출을 위한 RP-HPLC 방법을 사용하여 결정된다. 샘플 함량은 SNAC 및 GLP-1 작용제 기준의 피크 면적에 대해 크로마토그램에서 SNAC 및 GLP-1 작용제 피크의 피크 면적에 기초하여 각각 계산된다. SNAC 및 GLP-1 작용제의 방출량은, 정제 중 실제 함량, 즉 정제 당 100/200/300 mg의 SNAC 및 정제 당 3/5/4 mg의 GLP-1작용제(예를 들어, 유사체 A, B 또는 C)의 백분율로서 계산된다. 정제 중 실제 함량은 검정 (II)를 사용하여 결정된다. GLP-1 작용제의 방출량은 정제 3개의 평균으로 보고된다.
검정 (II): GLP-1 작용제 및 SNAC의 양 분석
GLP-1 작용제 및 SNAC를 추출하기 전에 정제를 칭량한다. 정제를 20% 아세토니트릴이 포함된 적당량의 0.05 M 인산 완충액, pH 7.4에 용해시킨다. 2시간의 추출 시간을 사용한다. 샘플을 원심분리하고 적절한 부피를 HPLC 바이알로 옮긴다. 관련 GLP-1 작용제 및 SNAC의 표준은 샘플과 동일한 희석제를 사용하여 제조한다. UV-검출기가 구비된 HPLC를 사용해 GLP-1 작용제 및 SNAC의 함량을 결정한다. 샘플 함량은 SNAC 및 GLP-1 작용제 기준의 피크 면적에 대해 크로마토그램에서 SNAC 및 GLP-1 작용제 피크의 피크 면적에 기초하여 각각 계산된다.
함량은 정제 3개의 평균으로서 보고된다.
검정 (III): 비글견에서의 약동학 연구
비글견에서의 약동학(PK) 연구을 수행하여 상이한 투여 형태의 경구 투여 후 GLP-1 작용제의 노출을 결정한다.
약동학 연구를 위해, 연구 시작 시점에 나이가 1 내지 5세이고 체중이 대략 10~12 kg인 수컷 비글견을 사용한다. 개들을 무리지어 우리에 수용하고(12시간 채광 : 12시간 차광) 개별적으로 급식하되, 중형견용 사료(Royal Canin Products, China Branch, 또는 Brogaarden A/S, Denmark의 Royal Canin Medium Adult dog)를 1일 1회 제한 급식하였다. 기회가 있을 때마다, 운동과 집단 교류를 매일 허용하였다. 개들을 반복적인 약동학 연구에 사용하였고, 각각의 투여 사이에 적절한 휴약기(wash-out period)를 두었다. 1차 약동학 연구를 개시하기 전에 적절한 순화기간(acclimatisation period)을 주었다. 동물의 모든 취급, 투약 및 혈액 채취는 훈련을 받은 숙련된 직원이 수행한다. 개들은 연구 전에 밤새 굶기고, 투여 후에는 0 내지 4시간 동안 굶긴다. 또한, 개들은 투여 1시간 전부터 투여 4시간 후까지 물을 마시지 못하게 하지만, 그렇지 않은 경우에는 전체 기간 동안 언제든지 물을 마실 수 있게 한다.
본원에 기술된 p.o. 연구에 사용된 GLP-1 작용제 정제는 경구 투여되는 즉시 방출형 SNAC-계 정제이다.
GLP-1 작용제를 함유하는 정제는 다음의 방식으로 투여한다: 정제 투여 10분 전에 대략 3 nmmol/kg의 서열번호 3을 개들에게 피하 투여한다. 씹지 못하도록 개의 주둥이 뒷 부분에 GLP-1 정제를 넣는다. 그런 다음, 주둥이를 다물게 하고 10 mL 또는 50 mL의 수돗물을 주사기나 위관(gavage)으로 주입하여 정제의 연하(swallowing)를 용이하게 한다.
혈액 샘플링
혈액은, GLP-1 작용제의 전체 혈장 농도-시간 흡수 프로파일을 적절히 커버하도록, 투여 후 최대 10시간 동안 소정의 시점에 샘플링한다.
각각의 혈액 샘플링 시점마다, EDTA가 코팅된 1.5 mL 튜브에 대략 0.8 mL의 전혈을 채취하고, 튜브를 부드럽게 회전시켜 샘플이 EDTA와 잘 섞이도록 한다. 혈액 샘플(예: 0.8 mL)을 EDTA 완충액(8 mM)에 모은 다음 4℃에서 10분 동안 2000G로 원심 분리한다. 혈장을 드라이아이스 상의 마이크로닉 튜브에 피펫팅하고, 분석할 때까지 -20℃로 유지시킨다.
혈액 샘플은 적절히 채취하는데, 예를 들어, 첫 2시간 동안은 앞 다리의 요측피정맥(cephalic vein)에 삽입된 벤플론(venflon)을 통해 채취한 다음, 나머지 시점 동안에는 경정맥에서 주사기로 채취한다(첫 몇 방울을 벤플론에서 흘려보내 벤플론의 헤파린 식염수가 샘플에 들어가는 것을 방지한다).
정제의 제조를 위한 일반적인 방법
방법 1: 건식 과립화
건식 과립화는 Gerteis MICRO-PACTOR를 이용한 롤러 압축에 의해 수행한다. 롤러 속도는 1 rpm으로, 롤러 압축력은 6 kN/cm으로, 충진 깊이는 8 mm로 설정한다. 건식 과립화에 이어서, 0.8 mm 와이어 메쉬 스크린을 사용하여 리본을 과립으로 손 체질하는 단계가 수행된다. 선택적으로, 미립자를 제거하기 위해 Retch 진동 체(oscillating sieve)를 이용하는 2차 체질 단계를 적용하며, 90 μm 스크린을 사용한다.
방법 2: 정제의 제조
Kilian Style One을 이용하거나 1세트 4세트의 천공기(punch)가 장착된 Fette 102I를 이용해 정제를 생산하여, 분할선(score)이 없는 4 mm 둥근형, 7 mm 둥근형 또는 5.75 Х 10 mm, 7.2 Х 12 mm, 7.5 Х 12.5 mm 또는 9 Х 18 mm 타원형 정제를 만든다. 천공기 크기는 정제의 총 중량에 따라 선택된다. Kilian Style One의 경우 가압 속도를 10%로 설정하고, Fette 102I의 경우 가압 속도를 20 rpm으로 설정한다. 충진 부피를 조정하여 28.6 mg 내지 823.5 mg의 목표 중량을 갖는 정제를 수득한다. 약 2 내지 15 kN의 압축력을 적용하여 정제 크기에 대해 각각 약 20~160 N의 파쇄 강도(crushing strength)를 갖는 정제를 수득한다.
실시예
실시예 1 - 조성물의 제조
상이한 양의 GLP-1 작용제, SNAC 및 추가 부형제가 포함된 정제를 제조하였다. 제조한 조성물의 함량이 표 1에 제공되어 있다(표 1.1, 표 1.2 및 표 1.3). GLP-1 작용제 A는 세마글루티드이고, GLP-1 작용제 B는 디아실화-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)(WO2011/080103의 실시예 2)이며, GLP-1 작용제 C는 디아실화-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Glu-Gly(WO2012/140117의 실시예 31)이다. 세마글루티드는 WO2006/097537, 실시예 4에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. GLP-1 작용제 B와 C는 각각 WO2011/080103 및 WO2012/140117에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. SNAC는 WO2008/028859에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
기준 조성물 A, B 및 C는 WO2013/139694에 기술된 바와 같이 일반적으로 제조하였다. 시험 조성물(A1, A2, B1~B4, C1 및 C2)은 상기 방법 1 및 2에 기술된 바와 같이 일반적으로 제조하였으며, 아래에 명시된 바와 같이 롤러 압축 및 정제의 제조 이전에 공정에서 약간의 변화가 있었다.
[표 1] 정제 당 mg으로 표현된 정제 조성물
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
시험 조성물 A1, A2, B1, B3, C1 및 C2를 제조하기 위해 하기 절차를 따랐고; 과립용 스테아린산마그네슘을 355 μm 또는 더 미세한 체로 걸렀다. 스테아린산마그네슘 및 SNAC의 정확한 양을 칭량하였다. 스테아린산마그네슘을 기하학적 혼합 원리에 따라 SNAC와 수동으로 혼합하였다. 2사이클의 기하학적 희석을 수행하였다. SNAC의 잔여량을 배합 용기에 옮기고, SNAC와 스테아린산마그네슘의 사전 혼합물과 Turbula 혼합기에서 30분 동안 25 rpm으로 혼합하였다. 배합물은 방법 1에서 기술된 바와 같이 롤러로 압축하였다.
GLP-1 작용제 및 SNAC와 스테아린산마그네슘의 과립의 정확한 양을 칭량하였다. SNAC와 스테아린산마그네슘의 과립을 배합 용기에 첨가하고 기하학적 혼합 원리에 따라 GLP-1 작용제와 함께 수동으로 혼합하였다. 2사이클의 기하학적 희석을 수행하였다. SNAC와 스테아린산마그네슘의 과립 잔여량을 배합 용기에 옮겼다. GLP-1 작용제와 과립의 최종 혼합은 Turbula 혼합기에서 7분 동안 25 rpm으로 또는 20분 동안 25 rpm에서 수행하였다. 정제는 방법 2에 따라 이 조성물로 제조하였다.
B2는 다음과 같이 제조하였다; 스테아르산마그네슘와 SNAC의 과립을 이전 시험 조성물에 대해 기술된 바와 같이 제조하였다. SNAC와 스테아린산마그네슘의 과립 및 GLP-1 작용제의 정확한 양을 칭량하였다. SNAC와 스테아린산마그네슘의 과립 중 1/3을 기하학적 혼합 원리에 따라 배합 용기에 첨가함으로써 상기 과립을 GLP-1 작용제와 혼합하였다. 혼합은 Turbula 혼합기에서 7분 동안 25 rpm에서 수행하였다. 2사이클의 기하학적 희석을 수행하였다. SNAC와 스테아린산마그네슘의 과립 잔여량을 배합 용기에 옮기고 기하학적 혼합 원리에 따라 혼합하였다. GLP-1 작용제와 과립의 최종 혼합은 Turbula 혼합기에서 7분 동안 25 rpm에서 수행하였다. 정제는 방법 2에 따라 이 조성물로 제조하였다.
B4는 다음과 같이 제조하였다; (스테아르산마그네슘이 없는) SNAC 과립을 방법 1 및 이전 시험 조성물에 대해 기술된 바와 같이 제조하였다. GLP-1 작용제 및 SNAC 과립의 정확한 양을 칭량하였다. SNAC 과립을 배합 용기에 첨가하고 기하학적 혼합 원리에 따라 GLP-1 작용제와 혼합하였다. 2사이클의 기하학적 희석을 수행하였다. SNAC 과립의 잔여량을 배합 용기에 첨가하였다. GLP-1 작용제와 과립의 기계적 혼합은 Turbula 혼합기에서 7분 동안 25 rpm에서 수행하였다. 글리세릴 다이베헤네이트(Compritol 888 ATO)를 350 μm 이하의 체로 걸렀다. 글리세릴 다이베헤네이트의 정확한 양을 칭량하였다. 글리세릴 다이베헤네이트를 기하학적 혼합 원리에 따라 SNAC 과립 및 GLP-1 작용제의 혼합물과 수동으로 혼합하였다. 3사이클의 기하학적 희석을 수행하였다. 수득된 혼합물을 SNAC 과립과 GLP-1 작용제 혼합물이 남아 있는 배합 용기에 옮겼다. Compritol 888 ATO와의 최종 혼합은 Turbula 혼합기에서 2분 동안 25 rpm에서 수행하였다. 정제는 방법 2에 따라 이 조성물로 제조하였다.
실시예 2 - 용해 시험
본 연구의 목적은 실시예 1에 기술된 일련의 정제 조성물의 용해를 평가하기 위한 것이었다.
용해는 검정 I에 따라 측정하였다. 표 2는 위의 실시예 1에 따라 제조된 정제에 대한 결과를 나타내며, 여기서 방출은 실험 시작 시점에 정제 중 GLP-1 작용제의 총량에 대해 15, 30 및 60분 후 용액 중 GLP-1 작용제의 양을 나타내는 "용액 중 GLP-1 작용제(%)"로서 제시된다. 정제 중 GLP-1 작용제 및 SNAC의 총량은 검정 II에 따라 결정하였다.
Figure pct00010
얻어진 결과는, 기준 조성물에 대해 관찰된 것과 비교했을 때 시험 조성물이 GLP-1 작용제의 더 신속한 방출을 나타낸다는 것을 보여준다. GLP-1 작용제의 훨씬 더 신속한 방출은 초기 시점, 즉 15분 및 30분 시점에 관찰된다. 방출의 차이는 60분 후에는 덜 유의하다. 정제 중 SNAC의 양은 GLP-1 작용제의 방출에 영향을 미치지 않았고, 15분 또는 그 후 측정했을 때 100 mg의 SNAC를 포함하는 정제는 300 mg의 SNAC를 포함하는 정제만큼 신속하게 용해된다.
조성물 A1 및 기준 A에 대해 5, 10, 15, 20, 30, 45 및 60분 후에 얻은 추가 데이터는 도 1에 도시되어 있으며, 이는 매 시점마다 방출이 증가함을 입증한다.
실시예 3 - 구강 노출
본 연구의 목적은, 비글견에게 투여하기 위해 10 ml의 물을 사용하는 상기 실시예 1에 기술된 일련의 조성물의 경구 노출을 비글견에서 평가하기 위한 것이었다. 각각의 제형에 대해 수행한 시험 회수는 n으로 표시되어 있다.
분석 및 결과
각각의 GLP-1 작용제의 혈장 농도는 ELISA 또는 유사한 항체 기반 검정법, 예컨대 LOCI를 사용하여 분석하였다. 개별 혈장 농도-시간 프로파일은 WinNonlin v. 5.0 또는 Phoenix v. 6.2 또는 6.3(Pharsight Inc., Mountain View, CA, USA) 내의 비-구획 모델, 또는 PK 분석용 기타 관련 소프트웨어로 분석하였다.
t=30분에 측정한 화합물의 노출을 결정하고, 체중 1 kg 당 투여량에 의해 정규화하였다.
경구 투여 후 첫 30분 동안의 혈장 농도-대-시간 곡선 아래 면적(AUC, [시간 x 농도])을 (Pharsight 프로그램에 의해) 계산하고 ((투여량/kg(체중))*100)으로 정규화하여 투여량 보정 노출(dose corrected exposure)을 얻었다. 얻어진 평균 값은 표 3.1에 제공되어 있다.
제형 A1, 기준 A, B1 및 기준 B, C1 및 기준 C를 사용해 얻은 t=0,5, 10, 15, 20 및 30분 동안의 유사체 A, B 및 C의 평균 투여량-보정 노출은 도 2에 나타나 있다.
개별 GLP-1 작용제의 거동이 상이하므로(즉, 전체적인 생체이용률이 더 높거나 더 낮을 수 있으므로), 동일한 GLP-1 작용제를 포함하는 다른 투여 형태/투여 단위의 효과와 비교해 특정 투여 형태/투여 단위의 효과를 이해하기 위해 상대 노출과 비교하는 것도 관련이 있을 수 있다. 이러한 결과는 표 3.2에 포함되어 있으며, 첫 30분 동안 노출의 2배 증가가, 각각의 GLP-1 작용제에 대한 기준 투여 형태에 비해 본원에 개시된 투여 형태를 사용하여 수득되었음을 보여준다.
Figure pct00011
Figure pct00012
실시예 4 - 25~800 mg의 SNAC 정제의 경구 노출
SNAC의 양을 감소시키고 증가시킨 추가의 정제를 A1 및 A2에 대해 전술한 바와 같이 제조하였다.
A5는 상기 A2와 동일한 조성을 갖는다. 본원의 과립은 MINI-PACTOR®를 사용하는 건식 과립화에 이어서 90 μm의 체 스크린을 사용해 미립자를 제거하여 제조하였다. SNAC 및 스테아린산마그네슘의 건조 과립화 전에 이들을 V-쉘에서 50분 동안 25 rpm으로 혼합하였다. 방법 2에 따라 정제를 압축하기 전에 SNAC와 스테아린산마그네슘의 과립을 GLP-1 작용제와 V-쉘에서 10분 동안 25 rpm으로 혼합하였다. 조성물 A7의 경우, MINI-PACTOR®를 사용해 GLP-1 작용제 A를 SNAC 및 스테아린산마그네슘과 함께 건식 과립화한 다음 90 μm 체 스크린을 사용하여 미립자를 제거하였다. SNAC 및 스테아린산마그네슘의 건조 과립화 전에 이들을 V-쉘에서 50분 동안 25 rpm으로 혼합한 다음, GLP-1을 첨가하고 20분 동안 25 rpm으로 혼합하였다. 이어서, 방법 2에 따라 과립을 정제로 압축하였다. 조성물 A5 및 A7 모두의 경우, MINI-PACTOR를 6 kN/cm의 압축력, 1 mm의 간극, 3 rpm의 롤 속도로 작동시키고, 0.63 μm 와이어 메쉬 스크린을 사용했다.
Figure pct00013
본 연구의 목적은 비글견에서 실시예 4에 기술된 일련의 조성물의 경구 노출을 평가하기 위한 것이었다. 경구 노출은 개 투여용 50 ml의 물을 사용해 상기 실시예 1에서 기술된 바와 같이 비글견에서 평가하였다. 각각의 제형에 대해 수행한 시험 회수는 n으로 표시되어 있다.
결과를 실시예 3에 기술된 바와 같이 분석하여, 수득한 평균 값은 표 4.2에 제공하고, 상대 값은 아래의 표 4.3에 제공하였다.
Figure pct00014
Figure pct00015
기준 투여 형태와 비교했을 때, 본원에 개시된 투여 형태를 사용했을 때 첫 30분 동안 노출의 증가가 수득되었음을 데이터를 통해 확인하였다.
SEQUENCE LISTING <110> Novo Nordisk A/S <120> SOLID COMPOSITIONS COMPRISING A GLP-1 AGONIST AND A SALT OF N-(8-(2-HYDROXYBENZOYL)AMINO)CAPRYLIC ACID <130> 170097WO01 <160> 6 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 2 <211> 40 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <400> 2 His Gly Glu Gly Thr Phe Ile Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu 1 5 10 15 Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 <210> 3 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 4 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> The amino acid residue is modified with a substituent. <400> 4 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 5 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> The amino acid residue is modified with a substituent. <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> The amino acid residue is modified with a substituent. <400> 5 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Lys 20 25 30 <210> 6 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> The amino acid residue is modified with a substituent <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> The amino acid residue is modified with a substituent <400> 6 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Lys Phe Ile Gly Trp Leu Val Arg Gly Lys Gly Glu 20 25 30 Gly

Claims (15)

  1. 다음을 포함하는 약학적 조성물로서:
    a) 0.5~50 mg의 GLP-1 작용제 및
    b) 20~800mg, 예컨대 50~500 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염, 및
    c) 0.6~20 mg, 예컨대 1~10 mg의 윤활제,
    상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 상기 조성물의 부형제들의 적어도 90 w/w%, 예컨대 적어도 95w/w%를 구성하는, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 윤활제는 스테아레이트 또는 글리세릴 다이베헤네이트인, 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    a) GLP-1 작용제,
    b) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염, 및
    c) 적어도 하나의 윤활제로 이루어지는, 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 조성물의 적어도 90 w/w%을 구성하는, 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 상기 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염 100 mg 당 1~8 mg, 예컨대 2~5 mg 또는 2~3 mg의 스테아린산마그네슘을 포함하는, 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, GLP-1 작용제는 지방산 또는 지방이산과 치환된 GLP-1 작용제, 예컨대, N ε26 {2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데칸오일아미노]부티릴아미노}-에톡시)에톡시]아세틸아미노}에톡시)에톡시]아세틸}, N ε37 -{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데카노일아미노]부티릴아미노}에톡시)에톡시]아세틸아미노}-에톡시)에톡시]-아세틸}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-펩티드 (GLP-1 작용제 B) 및 Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데칸오일아미노]부탄오일]-아미노] 에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸], Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데칸오일아미노]부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27, Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Glu-Gly (GLP-1 작용제 C)인, 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산나트륨(SNAC)인 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단위는
    a) 0.5~20 mg의 세마글루티드,
    b) 50~400 mg의 SNAC, 및
    c) 1~10 mg의 윤활제를 포함하는, 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단위는
    a) 1~10 mg의 세마글루티드,
    b) 50~300 mg의 SNAC, 및
    c) 1~10mg 스테아린산마그네슘을 포함하는, 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단위는
    a) 0.5~20 mg의 GLP-1 작용제 C,
    b) 50~400 mg의 SNAC, 및
    c) 1~10 mg의 윤활제를 포함하는, 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단위는
    a) 1~10 mg의 GLP-1 작용제 C,
    b) 50~300 mg의 SNAC, 및
    c) 1~10mg 스테아린산마그네슘을 포함하는, 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 고형 조성물, 예컨대, 투여용 정제인, 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨 및/또는 비만의 치료 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  15. 치료를 필요로 하는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 조성물의 치료적 활성 양을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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