KR20230088854A

KR20230088854A - 활성 물질의 경구 투여용 제형

Info

Publication number: KR20230088854A
Application number: KR1020237019713A
Authority: KR
Inventors: 그레고리 버쉬테인; 아리엘 로스너; 필립 엠. 슈바르츠; 힐렐 갈리처
Original assignee: 엔테라 바이오 리미티드
Priority date: 2016-08-17
Filing date: 2017-08-17
Publication date: 2023-06-20
Also published as: JP2019524836A; IL312218A; KR20240134254A; NZ751668A; IL264880A; MX2019001850A; CN116831978A; BR112019003136A2; EP3500291A4; JP2022126766A; AU2017311698B2; SG11201901070YA; AU2017311698A1; CA3033259A1; JP7546622B2; US20190209657A1; KR20240093678A; IL264880B2; JP2024054222A; WO2018033927A1

Abstract

치료학적 활성 물질 및 AC, NAD, 5-CNAC, 4-MOAC, 4-CNAB 또는 이의 염과 같은 흡수 강화제를 포함하는, 치료학적 활성 물질에 의해 치료가능한 병태를 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다. 본 조성물은, 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 치료학적 유효량으로, 흡수 강화제를 유효량으로 포함하는, 2개 이상의 단위 투약 형태들을 공동 경구 투여하기 위한 것이다. 단위 투약 형태를 2개 이상 포함하는 다중-투여 조성물도 제공된다.

Description

활성 물질의 경구 투여용 제형 {FORMULATIONS FOR ORAL ADMINISTRATION OF ACTIVE AGENTS}

본 발명은, 일부 구현예에서, 약물 전달, 특히 비-배타적으로 치료학적 활성 물질을 경구 투여하기 위한 제형 및/또는 시스템에 관한 것이다.

펩타이드 및/또는 단백질 약제의 경구 투여는, 소화계에서 펩타이드 및/또는 단백질의 분해 및 거대 분자의 낮은 흡수율로 인해, 문제가 있다.

미국 특허 출원 공개공보 2007/0087957은 단백질과 오메가-3 지방산을 포함하는 단백질을 경구 투여하기 위한 조성물 및 인슐린을 경구 투여하기 위한 상기한 조성물의 용도를 개시하고 있다.

Qi & Ping [J Microencapsulation 2004, 21:37-45]은 SNAC (소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)를 이용한 인슐린 함유성 장 미소구 (enteric microsphere)의 투여 방법을 개시하고 있다. 장 미소구는 위 및 소장의 소화 효소로부터 인슐린을 보호하기 위한 것이고, SNAC는 흡수를 강화하기 위한 것이다.

미국 출원 공개공보 2011/0142800은 분자량 최대 100,000 Da의 단백질, 프로테아제 저해제 및 흡수 강화제, 예를 들어 SNAC, N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노)데카노익산 (SNAD), 8-[N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노]카프릴산 (4-MOAC), 8-[N-(2-하이드록시-5-클로로벤조일)아미노]카프릴산 (5-CNAC) 및 4-[(4-클로로-2-하이드록시-벤조일)아미노]부탄산 (4-CNAB) 및 이들의 소듐염을 포함하는, 단백질을 경구 투여하기 위한 조성물을 개시하고 있다.

미국 특허 제 8,110,547은 부갑상선 호르몬 (PTH)을 볼 투여하기 위한 조성물을 개시하고 있다. 이 조성물은 PTH 또는 이의 단편 또는 유사체 뿐만 아니라 4-MOAC, SNAC, SNAD, 5-CNAC 및 4-CNAB와 같은 전달 물질을 포함한다.

부갑상선 호르몬 (PTH)은 아미노산 84개를 포함하는 폴리펩타이드로서 부갑상선에서 분비된다. PTH는, 뼈로부터 칼슘 방출을 증가시키고 (골 흡수) 장에서의 칼슘 흡수를 높임으로써, 혈청의 칼슘 수준을 조절한다.

테리파라티드 (teriparatide)는 인간 PTH의 첫 34개의 아미노산 (PTH(1-34))으로 구성된 재조합 형태로서, 골다공증 치료에 사용된다. 투여는 피하 주사에 의해 하루에 1번 20 ㎍의 용량으로 피하 주사에 의해 이루어진다 [Riek & Towler, Mo Med 2011, 108:118-123].

PTH (PTH(1-34) 포함)는, 간헐적으로 투여되는 한 뼈의 증식을 강화하는 것으로 보고된 바 있으며, 순환성 농도는 3시간 이내에 대조군 수준으로 회복된다 [Martin, J Bone Metab 2014, 21:8-20]. 반면, 장기간 상승된 PTH 농도는 골 흡수를 강화하여, 골을 고갈시킨다.

추가적인 배경기술로는 Qi et al. [Acta Pharm Sinica 2004, 39:844-848]; 국제 특허 출원 PCT/IL2016/050151, PCT/IL2016/050152 PCT/IL2016/050153, PCT/IL2016/050154 및 PCT/IL2016/050155; 국제 특허 출원 공개공보 WO 00/50386, WO 01/32130, WO 01/32596, WO 03/045306, WO 03/045331, WO 2006/076692, WO 2007/121471, WO2010/020978 및 WO 2012/080471; 일본 특허 출원 번호 2005281231 및 2006111558; 미국 특허 출원 공개공보 2006/0234913 및 2013/0224300 등이 있다.

본 발명은, 일부 구현예에 대한 일 측면에서, 코팅 및/또는 매트릭스에 의해 서로 결합된 2 이상의 별개의 단위 투약 형태 (discrete unit dosage form)들을 포함하는, 약학적 조성물 다중-단위 투약 형태 (multi-unit dosage form)를 제공하며, 여기서 각각의 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질 및 흡수 강화제를 포함하고, 단위 투약 형태들은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 치료학적 유효량으로, 흡수 강화제를 유효량으로 포함하며, 코팅 및/또는 매트릭스는 경구 투여시 단위 투약 형태의 즉시 방출이 이루어지도록 제형화되며, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트), NAD (10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데카노익산), 5-CNAC (8-N-(5-클로로살리실로일)아미노카프릴산), 4-MOAC (8-N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산), 4-CNAB (4-N-(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노부탄산) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태는 위액 및/또는 타액에서 붕해될 수 있으며, 따라서 단위 투약 형태들이 분리된다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 위액에서의 붕해는 5분 이내에 달성된다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 코팅 및/또는 매트릭스는 위액 및/또는 타액에 용해성이다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 코팅 및/또는 매트릭스는 위액에서 5분 이내에 용해된다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 코팅 및/또는 매트릭스는 붕해제를 포함한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태는 별개의 단위 투약 형태를 3 내지 10개 포함한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태는 별개의 단위 투약 형태를 4개 이상 포함한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태의 경구 투여시 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)는 개체 간 변동 계수가 100% 미만인 것을 특징으로 한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태의 경구 투여시 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)는, 별개의 단위 투약 형태와 동일한 전체 조성물을 가진 단일 단위 투약 형태로 구성되는 단위 투약 형태를 경구 투여하는 경우의 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)에 대한 개체 간 변동 계수 보다 20% 이상 작은 개체 간 변동 계수를 가지는 것을 특징으로 한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태의 경구 투여시, 치료학적 활성 물질의 혈장 농도에 대한 곡선 하 면적 (AUC)은, 100% 미만의 개체 간 변동 계수를 가지는 것을 특징으로 한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태의 경구 투여시, 치료학적 활성 물질의 혈장 농도에 대한 AUC (곡선 하 면적)는, 별개의 단위 투약 형태와 동일한 전체 조성물을 가진 단일 단위 투약 형태로 구성되는 단위 투약 형태를 경구 투여하는 경우의 치료학적 활성 물질의 혈장 농도에 대한 AUC의 개체 간 변동 계수 보다 20% 이상 작은 개체 간 변동 계수를 가지는 것을 특징으로 한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태의 경구 투여시, 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)는, 별개의 단위 투약 형태와 동일한 전체 조성물을 가진 단일 단위 투약 형태로 구성되는 단위 투약 형태를 경구 투여하는 경우의 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax) 보다 20% 이상 높다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태의 경구 투여시, 치료학적 활성 물질의 혈장 농도에 대한 AUC (곡선 하 면적)는, 별개의 단위 투약 형태와 동일한 전체 조성물을 가진 단일 단위 투약 형태로 구성되는 단위 투약 형태를 경구 투여하는 경우의 치료학적 활성 물질의 혈장 농도에 대한 AUC 보다 20% 이상 높다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC 또는 이의 염을 포함한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 단위 투약 형태의 50 중량% 이상이 흡수 강화제로 구성된다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태는 2개 이상의 단위 투약 형태에 흡수 강화제를 총 50 mg 이상으로 포함한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태에서 치료학적 활성 물질의 치료학적 유효량은 100 내지 3000 ㎍ 범위이다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 본원에 기술된 임의 구현예들 및 이의 임의 조합의 다중-단위 투약 형태는, 필요한 개체에 치료학적 활성 물질을 경구 투여함으로써 치료가능한 병태를 치료하는데 사용하기 위한 것이다.

본 발명의 일부 구현예들에 대한 측면에서, 치료학적 활성 물질에 의해 치료가능한 병태를 치료하는데 사용하기 위한 치료학적 활성 물질 및 흡수 강화제를 포함하는 약학적 조성물 단위 투약 형태를 제공하며, 여기서 치료는 단위 투약 형태 2개 이상의 공동 경구 투여를 포함하고, 단위 투약 형태 2 이상은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 치료학적 유효량으로, 흡수 강화제를 유효량으로 포함하며, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트), NAD (10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데카노익산), 5-CNAC (8-N-(5-클로로살리실로일)아미노카프릴산), 4-MOAC (8-N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산), 4-CNAB (4-N-(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노부탄산) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 3-10개의 공동 경구 투여 (conitantal administration)를 포함한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 4개 이상의 공동 경구 투여를 포함한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 공동 경구 투여시 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)는 100% 미만의 개체 간 변동 계수를 특징으로 한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 단위 투약 형태 2 이상을 공동 경구 투여하는 경우, 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)는, 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax) 단위 투약 형태 2개 이상과 동일한 전체 조성물을 가진 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수과 비교해 20% 이상 작은 개체 간 변동 계수를 특징으로 한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 공동 경구 투여시 치료학적 활성 물질의 혈장 농도에 대한 곡선 하 면적 (AUC)은 100% 미만의 개체 간 변동 계수를 특징으로 한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 단위 투약 형태 2개 이상의 공동 경구 투여시 치료학적 활성 물질의 혈장 농도에 대한 AUC (곡선 하 면적)는, 단위 투약 형태 2개 이상과 동일한 전체 조성물을 가진 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 치료학적 활성 물질의 혈장 농도의 AUC에 대한 개체 간 변동 계수에 비해 20% 이상 작은 개체 간 변동 계수를 특징으로 한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 단위 투약 형태 2개 이상의 공동 경구 투여시 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)는, 단위 투약 형태 2개 이상과 동일한 전체 조성물을 가진 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax) 보다 20% 이상 높다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 단위 투약 형태 2개 이상의 공동 경구 투여시 치료학적 활성 물질의 혈장 농도에 대한 AUC (곡선 하 면적)는, 단위 투약 형태 2개 이상과 동일한 전체 조성물을 가진 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 치료학적 활성 물질의 혈장 농도에 대한 AUC 보다 20% 이상 높다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 2개 이상의 단위 투약 형태는 모두 합하여 흡수 강화제를 50 mg 이상으로 포함한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질의 치료학적 유효량은 100 내지 3000 ㎍ 범위이다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나 또는 임의의 이들 조합에 따라 사용하기 위한 다중-단위 투약 형태 또는 단위 투약 형태의 경우, 치료는 치료학적 활성 물질의 혈장 농도에 대한 Cmas 및/또는 AUC의 변동성 (variability)을 줄이는 것을 포함한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 치료는 치료학적 활성 물질의 Cmax 및/또는 생체이용성을 증가시키는 것을 포함한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나 또는 임의의 이들 조합에 따라 사용하기 위한 다중-단위 투약 형태 또는 단위 투약 형태의 경우, 치료학적 활성 물질은 0.5 kDa 내지 100 kDa의 범위의 분자량을 가진다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나 또는 임의의 이들 조합에 따라 사용하기 위한 다중-단위 투약 형태 또는 단위 투약 형태의 경우, 치료학적 활성 물질은 BCS 클래스 III 물질이다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나 또는 임의의 이들 조합에 따라 사용하기 위한 다중-단위 투약 형태 또는 단위 투약 형태의 경우, 치료학적 활성 물질은 폴리펩타이드이다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나 또는 임의의 이들 조합에 따라 사용하기 위한 다중-단위 투약 형태 또는 단위 투약 형태의 경우, 폴리펩타이드는 부갑상선 호르몬 및 그 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 본원에 기술된 구현예들 중 어느 하나 또는 임의의 이들 조합에 따라 사용하기 위한 다중-단위 투약 형태 또는 단위 투약 형태의 경우, 폴리펩타이드는 테리파라티드를 포함한다.

본 발명의 일부 구현예들에 대한 측면에서, 200 ㎍ 미만의 부갑상선 호르몬 또는 그 단편, 및 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트), NAD (10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데카노익산), 5-CNAC (8-N-(5-클로로살리실로일)아미노카프릴산), 4-MOAC (8-N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산), 4-CNAB (4-N-(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노부탄산) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 흡수 강화제를 포함하는, 약학적 조성물 단위 투약 형태를 제공한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 단위 투약 형태는 부갑상선 호르몬 또는 그 단편에 의해 치료가능한 병태를 치료하는데 사용하기 위한 것이며, 치료는 단위 투약 형태 2 이상의 공동 경구 투여를 포함하고, 2개 이상의 단위 투약 형태는 모두 합하여 부갑상선 호르몬 또는 그 단편을 치료학적 유효량으로, 흡수 강화제를 유효량으로 포함한다.

본 발명의 일부 구현예들에 대한 측면에서, 부갑상선 호르몬 또는 그 단편에 의해 치료가능한 병태를 치료하는데 사용하기 위한, 부갑상선 호르몬 또는 그 단편; 및 흡수 강화제를 포함하는 약학적 조성물 단위 투약 형태를 제공하며, 여기서 치료는 단위 투약 형태 2개 이상의 공동 경구 투여를 포함하고, 2개 이상의 단위 투약 형태는 모두 합하여 부갑상선 호르몬 또는 그 단편을 치료학적 유효량으로, 흡수 강화제를 유효량으로 포함하며, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트), NAD (10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데카노익산), 5-CNAC (8-N-(5-클로로살리실로일)아미노카프릴산), 4-MOAC (8-N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산), 4-CNAB (4-N-(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노부탄산) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 단위 투약 형태는 부갑상선 호르몬 또는 그 단편을 50 내지 1000 ㎍으로 포함한다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 부갑상선 호르몬 또는 그 단편에 의해 치료가능한 병태는 부갑상선기능저하증, 골다공증 및 골절 및/또는 골 결손과 관련된 의학적인 병태로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일부 구현예들에 대한 측면에서, 2개 이상의 단위 투약 형태들로 된 세트를 복수로 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질과 흡수 강화제를 포함하며, 2개 이상의 단위 투약 형태들은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 치료학적 유효량으로, 흡수 강화제를 유효량으로 포함하며, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트), NAD (10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데카노익산), 5-CNAC (8-N-(5-클로로살리실로일)아미노카프릴산), 4-MOAC (8-N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산), 4-CNAB (4-N-(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노부탄산) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 세트는 키트에 개별 포장된다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 키트는 하나 이상의 세트의 단위 투약 형태들을 경구로 공동 투여하기 위한 설명서를 더 포함한다.

본 발명의 일부 구현예들에 대한 측면에서, 구현예들 중 임의 구현예 및 이의 조합에서 본원에 기술된 다중-단위 투약 형태를 개체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 필요한 개체에서 치료학적 활성 물질을 경구 투여함으로써 치료가능한 병태를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 일부 구현예들에 대한 측면에서, 2개 이상의 약학적 조성물 단위 투약 형태들을 공동 경구 투여하는 단계를 포함하는, 필요한 개체에서 치료학적 활성 물질의 경구 투여에 의해 치료가능한 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서, 각각의 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질과 흡수 강화제를 포함하며, 2 이상의 약학적 조성물 단위 투약 형태들은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 치료학적 유효량으로, 흡수 강화제를 유효량으로 포함하며, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트), NAD (10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데카노익산), 5-CNAC (8-N-(5-클로로살리실로일)아미노카프릴산), 4-MOAC (8-N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산), 4-CNAB (4-N-(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노부탄산) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 본 방법은 치료학적 활성 물질의 혈장 농도의 Cmax 및/또는 AUC에 대한 변동성을 줄인다.

본원에 기술된 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 본 방법은 치료학적 활성 물질의 Cmax 및/또는 생체이용성을 증가시킨다.

달리 정의되지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및/또는 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 공통적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본원에 기술된 방법 및 물질과 유사하거나 또는 동일한 방법 및 물질이 본 발명의 구현예들을 실시 또는 조사하는데 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및/또는 물질을 아래에 기술한다. 상충되는 경우, 정의를 비롯해 본 특허 명세서를 우선한다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단순 예시에 불과하며, 반드시 제한하고자 하는 것은 아니다.

본 발명의 일부 구현예들이 단순 예로서 첨부된 도면을 참조하여 기술된다. 기술된 상세 내용은, 도면을 구체적으로 참조하여, 예로서 나타낸 것이며, 본 발명의 구현예에 대한 예시적인 설명을 위한 목적으로 강조된다. 이와 관련하여, 설명을 도면과 함께 이해한다면 본 발명의 구현예들이 실시될 수 있는 방법이 당해 기술 분야의 당업자들에게 자명해질 것이다.
도면에서:
도 1A 및 1B는 본 발명의 일부 구현예에 따른 다중-단위 제형 (도 1B) 및 단일한 단위 제형 (도 1A)에서 PTH(1-34) 0.69 mg 경구 투여 후 경과 시간에 따른 혈장내 PTH(1-34) 농도를 나타낸 그래프이다 (검정 선은 개체 10명의 평균 농도이고, 점선은 개별 개체의 농도임).
도 2A 및 2B는 본 발명의 일부 구현예에 따른 다중-단위 제형 (도 2B) 및 단일한 단위 제형 (도 2A)에서 PTH(1-34) 2.07 mg 경구 투여 후 경과 시간에 따른 혈장내 PTH(1-34) 농도를 나타낸 그래프이다 (검정 선은 개체 10명의 평균 농도이고, 점선은 개별 개체의 농도임).
도 3A 및 3B는 PTH(1-34) 20 ㎍ 피하 주사 (도 3A) 및 본 발명의 일부 구현예에 따른 다중-단위 제형으로 PTH(1-34) 2.07 mg 경구 투여 (도 3B) 후 시간 경과에 따른 혈장내 PTH(1-34) 농도를 나타낸 그래프이다 (검정 선은 개체 10명의 평균 농도이고, 점선은 개별 개체의 농도임; 도 3B는 용이한 비교를 위해 도 3A와 동일한 스케일로 나타낸 것을 제외하고는 도 2B와 동일함).
도 4는 0.5 mg PTH(1-34) 단위 3개, 0.75 mg PTH(1-34) 단위 2개 또는 1.5 mg PTH(1-34) 단위 1개로 제형화된 PTH(1-34) 1.5 mg의 경구 투여 후 경과 시간에 따른 혈장내 PTH(1-34) 농도를 나타낸 그래프이다 (각 데이타 포인트는 개체 9명의 평균 ± 평균 오차임).
도 5는 0.5 mg PTH(1-34) 단위 3개 또는 1.5 mg PTH(1-34) 단위 1개로 제형화된 PTH(1-34) 1.5 mg의 경구 투여 후 경과 시간에 따른 혈장내 PTH(1-34) 농도 및 알부민-조정된 (albumin-adjusted) 혈청내 칼슘 농도를 나타낸 그래프이다 (각 데이타 포인트는 개체 9명의 평균 ± 평균 오차임).

본 발명은, 일부 구현예에서, 약물 전달, 보다 상세하게는, 비-배타적으로, 치료학적 활성 물질을 경구 투여하기 위한 제형 및/또는 시스템에 관한 것이다.

본 발명의 하나 이상의 구현예를 상세하게 기술하기에 앞서, 본 발명은 이의 이용이 실시예에 예시되거나 또는 아래 설명에서 기술된 상세 내용으로 반드시 제한되는 것은 아님을 이해되어야 한다. 본 발명은 다른 구현예일 수 있거나 또는 다양한 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다.

SNAC (소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)와 같은 예시적인 흡수 강화제를 포함하는 약학적 조성물의 경구 투여에 따른 약동학을 조사한 바, 본 발명자들은, 흡수 강화제를 포함하는 예시적인 고체 조성물이, 공동 투여된 2개 이상의 단위로 분리되는 것이, 조성물의 효능을 개선시킨다는 것을, 놀랍게도 발견하게 되었다.

예를 들어, 본 발명자들은, 흡수 강화제 (예, NAC 또는 이의 염)를 포함하는 상기한 경구 투여되는 약학적 조성물이 흡수된 물질의 농도 변동성이 높지만, 투여되는 조성물을 별개의 단위들로 분할함으로써, 단위들을 공동 투여하더라도, 이러한 변동성을 놀랍게도 줄일 수 있다는 것을, 발견하였다. 본 발명자들은, 이러한 경구 투여되는 조성물 내 활성 물질의 생체이용성 역시 투여되는 조성물을 별개의 단위로 분할함으로써 놀랍게도 증가시킬 수 있다는 것을, 알게 되었다.

본 발명자들은, 본 발명의 실시를 줄이면서도, 흡수 강화제를 포함하는 예시적인 고체 조성물을 공동 투여되는 단위 2개 이상으로 분할하면, 최고 혈장 농도 (Cmax)의 변동성이 감소하고 Cmax는 증가한다는 것을, 확인하였다. 변동성 감소는, 유사한 시판 피하 주사제의 주사 또는 유사 조성물의 주사와 관련된 변동성 수준과 비슷한 수준이게 하는 정도였다.

이제 도면을 참조하여 설명하면, 도 1A-2B는, 테리파라티드 (부갑상선 호르몬 (1-34))의 다중-단위 경구 제형이, 테리파라티드를 동일한 함량으로 포함하는 단일한 단위 경구 제형과 비교해, 투여시, 혈장 농도 변동성이 낮다는 것을, 보여준다. 도 3A 및 3B에 나타낸 바와 같이, 다중-단위 경구 제형의 경구 투여시, 혈장내 테리파라티드 농도의 변동성은 테리파라티드를 피하 투여한 경우에 달성되는 변동성과 비슷한다.

도 4에 나타낸 바와 같이, 2-단위 및 3-단위 경구 제형은 테리파라티드를 동량으로 포함하는 단일-단위 제형과 비교해 높은 Cmax를 나타낸다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 다중-단위 경구 제형과 관련된 테리파라티드의 높은 Cmax는, 단일-단위 경구 제형과 비교해, 더 강력한 활성 (혈청내 칼슘 농도 증가)과 관련있다.

다중 단위 투약 형태의 이용 방법 및 용도:

본 발명은, 일부 구현예에 따른 일 측면에서, 치료학적 활성 물질에 의해 치료가능한 병태를 치료하는데 사용하기 위한 치료학적 활성 물질을 포함하는 약학적 조성물 단위 투약 형태를 제공하며, 여기서 치료는 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서) 단위 투약 형태 2개 이상의 공동 경구 투여를 포함한다. 본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 약학적 조성물 단위 투약 형태는 본원에 기술된 임의 구현예에 따른 흡수 강화제를 더 포함한다. 본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 치료는 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서) 단위 투약 형태 3개 이상의 공동 경구 투여를 포함한다.

본 발명은, 일부 구현예에 따른 일 측면에서, 2 이상의 약학적 조성물 단위 투약 형태를 공동 경구 투여하는 단계를 포함하는, 필요한 개체에서 치료학적 활성 물질의 경구 투여에 의해 치료가능한 병태를 치료하는 방법 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서)을 포함하며, 각각의 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질을 포함한다. 본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 약학적 조성물 단위 투약 형태는 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서 흡수 강화제를 더 포함한다. 본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 본 방법은 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서) 약학적 조성물 단위 투약 형태 3개 이상의 공동 경구 투여를 포함한다.

본원에서, 용어 "단위 투약 형태"는, 각 단위가 단독으로 또는 지정된 개수인 단위 투약 형태, 바람직한 치료학적 효과 측면에서, 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 결합된 형태로 제조하기 위해 계산된 하나 이상의 활성 성분(들)을 지정된 함량으로 포함하는, 물리적으로 분리된 단위를 의미한다.

본원에서, 용어 "치료학적 활성 물질"은, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서, 예를 들어, 흡수 강화제에 의해 달성되는 바와 같이, 치료학적 활성 물질의 흡수 강화와는 대조적으로, 치료학적 효과를 담당하는 성분을 의미한다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 본원에 기술된 임의 측면에 따르면, 2 이상의 단위 투약 형태 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서)들은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 치료학적 유효량으로 포함한다 (예, 치료학적 유효량은 2개 이상의 단위 투약 형태에 분할되어 있음). 본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 2개 이상의 단위 투약 형태들은 각각 치료학적 활성 물질을 치료학적 유효량 보다 낮은 수준으로 포함한다.

본원에서, 용어 "공동" 및 "공동으로"는 단위 투약 형태를 복수개로 4시간 범위 (예, 복수의 단위 투약 형태를 1차 투여한 후 복수의 단위 투약 형태를 마지막으로 투여할 때까지) 내에 투여하는 것을 의미한다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 공동 투여는 복수의 단위 투약 형태들을 2시간 이하의 범위 내에 투여함으로써 달성된다. 일부 구현예에서, 공동 투여는 복수의 단위 투약 형태들을 60분 이하의 범위 내에 투여함으로써 달성된다. 일부 구현예에서, 공동 투여는 복수의 단위 투약 형태들을 30분 이하의 범위 내에 투여함으로써 달성된다. 일부 구현예에서, 공동 투여는 복수의 단위 투약 형태들을 20분 이하의 범위 내에 투여함으로써 달성된다. 일부 구현예에서, 공동 투여는 복수의 단위 투약 형태들을 10분 이하의 범위 내에 투여함으로써 달성된다. 일부 구현예에서, 공동 투여는 복수의 단위 투약 형태들을 5분 이하의 범위 내에 투여함으로써 달성된다. 일부 구현예에서, 공동 투여는 복수의 단위 투약 형태들을 2분 이하의 범위 내에 투여함으로써 달성된다. 일부 구현예에서, 공동 투여는 복수의 단위 투약 형태들을 1분 이하의 범위 내에 투여함으로써 달성된다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, (본원에 기술된 임의 방법 또는 용도에 따른) 치료는 단위 투약 형태 2-10개의 공동 경구 투여를 포함한다 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서). 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 2-8개의 공동 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 2-6개의 공동 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 2-5개의 공동 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 2-4개의 공동 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 2 또는 3개의 공동 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 2개의 공동 경구 투여를 포함한다.

본원에 기술된 각각의 임의 구현예들 중 일부 구현예에서 (본원에 기술된 임의 측면에 따르면), 2개 이상의 투약 형태는 3개 이상의 투약 형태를 포함한다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, (본원에 기술된 임의 방법 또는 용도에 따른) 치료는 3개 이상의 경구 투약 형태의 공동 경구 투여를 포함한다 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서). 일부 구현예에서, (본원에 기술된 임의 방법 또는 용도에 따른) 치료는 단위 투약 형태 3-10개의 공동 경구 투여를 포함한다 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서). 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 3-8개의 공동 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 3-6개의 공동 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 3-5개의 공동 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 3 또는 4개의 공동 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 3개의 공동 경구 투여를 포함한다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, (본원에 기술된 임의 방법 또는 용도에 따른) 치료는 단위 투약 형태 4개 이상의 공동 경구 투여를 포함한다 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서). 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 4-10개의 공동 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 4-8개의 공동 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 4-6개의 공동 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 4-5개의 공동 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 단위 투약 형태 4개의 공동 경구 투여를 포함한다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 2개 이상의 단위 투약 형태들의 공동 경구 투여시, 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax) (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서)는, 개체 간 변동 계수가 100% 미만인 것을 특징으로 한다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 90% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 80% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 70% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 60% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 50% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 40% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 30% 미만이다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 2개 이상의 단위 투약 형태들의 공동 경구 투여시, 치료학적 활성 물질의 혈장 농도에 대한 곡선 하 면적 (AUC)(본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서)의 개체 간 변동 계수는 100% 미만인 것을 특징으로 한다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 90% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 80% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 70% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 60% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 50% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 40% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 30% 미만이다.

본원에서, 용어 "AUC"는 투여 후 경과 시간에 따른 혈중 (예, 혈장내) 치료학적 활성 물질의 농도를 의미하는 곡선 하 면적을 의미하며, 본원에 예시된 바와 같이 투여 후 다양한 시점에 치료학적 활성 물질의 혈장 농도를 측정함으로써 결정할 수 있다.

본원에서, 용어 "Cmax"는 혈중 (예, 혈장내) 치료학적 활성 물질의 최고 농도를 의미하며, 본원에 예시된 바와 같이 투여 후 다양한 시점에 치료학적 활성 물질의 농도를 측정함으로써 결정할 수 있다.

약동학 수치 (예, Cmax 및/또는 AUC) 측정에서, 공동 투여는 바람직하게는 3개 이상의 단위 투약 형태들을 5분 이하, 선택적으로 2분 이하, 선택적으로 1분 이하의 범위 내에 투여함으로써 달성된다.

본원 및 당해 기술 분야에서, 용어 "변동 계수"는 동일 결과들의 평균에 대한 값들의 (예, Cmax 및/또는 AUC 값의) 표준 편차 비율을 의미한다. 당해 기술 분야에서 통상적인 바와 같이, 임의의 비율은 100%를 곱하여 백분율로 표시할 수 있다.

본원에서, "개체 간 변동 계수"라는 표현은 각 값 (예, Cmax 및/또는 AUC 값)이 여러 개체에서 수득되는 경우에 (본원에 정의된 바와 같이) 변동 계수를 의미한다.

당업자라면 다양한 측면으로부터 수득되는 데이타에 대한 변동 계수를 결정할 수 있을 뿐만 아니라 바람직한 정확도로 변동 계수를 결정할만큼 적합한 대규모 샘플을 결정할 수 있을 것이다.

방법 또는 용도와 관련하여 본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 치료는 치료학적 활성 물질의 혈장 농도에 대한 Cmax 및/또는 AUC의 변동성을 줄이는 것을 포함한다.

방법 또는 용도와 관련하여 본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 치료는 치료학적 활성 물질의 혈장 농도에 대한 Cmax 및/또는 AUC의 변동성을 줄이기 위한 것이다.

임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른) 치료학적 활성 물질의 흡수는, 위장관내 2개 이상의 단위 투약 형태들의 존재가 국소 흡수 차이로 인해 전체 흡수 변동성을 낮추도록, 위장관 내 서로 다른 위치에서 상당히 다를 수 있는 것으로 생각된다.

혈장 농도의 Cmax 및/또는 AUC에 대한 변동성 감소와 관련된 일부 구현예에서, 본원에 기술된 치료시, Cmax 및/또는 AUC는, (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른) 2개 이상의 단위 투약 형태들과 동일한 전체 조성물을 가진 단일 단위 투약 형태의 경구 투여에 의한 치료시 보다, 낮은 변동성 (예, 표준 편차 또는 변동 계수로 표시됨)을 나타낸다.

대응되는 단일 단위 투약 형태 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서)는 바람직하게는 비슷한 2개 이상의 단위 투약 형태로 같은 기술자에 의해 제조되며, 예를 들어, 2개 이상의 단위 투약 형태 및 대응되는 단일 단위 투약 형태는 각각 정제 (존재할 경우, 동일한 부형제를 포함함) 또는 각각 캡슐제 (동일한 타입의 캡슐 셸을 가짐) 등이다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 2개 이상의 단위 투약 형태들의 공동 경구 투여시, 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax) (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서)는, 2개 이상의 단위 투약 형태들과 전체 조성물이 동일한 대응되는 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)에 대한 개체 간 변동 계수에 비해, 20% 이상 작은 개체 간 변동 계수를 특징으로 한다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해 30% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해 40% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해 50% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해 60% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해 70% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해 80% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해 90% 이상 낮다.

"에 비해 20% 이상 낮다"는 것은 80% 이하 (즉, 100% - 20%)를 의미하는 것으로 이해된다.

50% (예, 변동 계수 50%)에 대해 20% 낮은 값은 40% (즉, 50% x (100% - 20%) / 100%)이며, 30%는 아닌 것으로 이해하여야 한다. 마찬가지로, 50%에 대해 20% 높은 값은 60%이다 (70%가 아님).

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 2개 이상의 단위 투약 형태들의 공동 경구 투여시 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서), 치료학적 활성 물질의 혈장 농도에 대한 곡선 하 면적 (AUC)은, 치료학적 활성 물질 2개 이상의 단위 투약 형태들과 전체 조성물이 동일한 대응되는 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해 20% 이상 낮은 개체 간 변동 계수를 특징으로 한다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해 30% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해 40% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해 50% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해 60% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해 70% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해 80% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해 90% 이상 낮다.

방법 또는 용도와 관련하여 본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 치료는 치료학적 활성 물질의 혈장 농도의 Cmax (예, 평균 Cmax) 및/또는 AUC (예, 평균 AUC)를 증가시키는 것을 포함한다.

방법 또는 용도와 관련하여 본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 치료는 치료학적 활성 물질의 Cmax (예, 평균 Cmax) 및/또는 AUC (예, 평균 AUC)를 증가시키기 위한 것이다.

본원에서, 용어 "생체이용성"은 (예, 본원에 언급된 경구 제형 내) 치료학적 활성 물질들 중 투여시 (변화되지 않고) 전신 순환계에 도달하는 비율을 의미한다.

경구 제형의 생체이용성은, 선택적으로, 경구 투여 후 AUC (투여량으로 나눔)와 정맥 투여 후 AUC (투여량으로 나눔) 간의 비율로서 정량한다. 바람직하게는, 약물 투여량은 양쪽 제형에서 동일하며, 그래서 무시할 수 있다.

부가적으로 또는 다른 예로, 본원에 언급된 복수의 경구 제형들의 생체이용성 (예, 해당 임의 구현예에 있어서, 다중-단위 투약 형태 및 단일 단위 투약 형태)은, 선택적으로, 경구 투여 후 AUC 값들 (투여량으로 나눔) 간의 비율로서 정량할 수 있으며, (예, 정맥내 투여된 제형들 간에 일정한 것으로 가정함으로써) 반드시 정맥내 투여 후 AUC를 결정하여야 하는 것은 아니다. 바람직하게는, 약물의 투여량은 양쪽 제형에서 동일하며, 그래서 무시될 수 있다.

따라서, (예, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서) 생체이용성의 백분율 증가 (또는 감소)는, 선택적으로, AUC (예, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서)에서의 동일한 백분율 증가 (또는 감소)와 본원에서 상호 호환적인 것으로 간주될 수 있다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른) 2개 이상의 단위 투약 형태들의 공동 경구 투여시, 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)는, 2개 이상의 단위 투약 형태들과 전체 조성물이 동일한 대응되는 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)와 비교해, 20% 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, Cmax는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 Cmax와 비교해 30% 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, Cmax는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 Cmax과 비교해 50% 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, Cmax는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 Cmax과 비교해 75% 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, Cmax는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 Cmax과 비교해 100% (즉, 2배) 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, Cmax는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 Cmax과 비교해 200% (즉, 3배) 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, Cmax는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 Cmax과 비교해 300% (즉, 4배) 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, Cmax는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 Cmax과 비교해 400% (즉, 5배) 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, Cmax는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 Cmax과 비교해 500% (즉, 6배) 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, Cmax는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 Cmax과 비교해 700% (즉, 8배) 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, Cmax는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 Cmax과 비교해 800% (즉, 9배) 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, Cmax는 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 Cmax과 비교해 900% (즉, 10배) 이상 높다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서) 2개 이상의 단위 투약 형태들의 공동 경구 투여시 치료학적 활성 물질의 AUC (곡선 하 면적)는, 2개 이상의 단위 투약 형태들과 전체 조성물이 동일한 대응되는 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 치료학적 활성 물질의 AUC (곡선 하 면적)과 비교해, 20% 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, AUC는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 AUC와 비교해, 30% 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, AUC는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 AUC와 비교해, 50% 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, AUC는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 AUC와 비교해, 75% 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, AUC는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 AUC와 비교해, 100% (즉, 2배) 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, AUC는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 AUC와 비교해, 200% (즉, 3배) 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, AUC는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 AUC와 비교해, 300% (즉, 4배) 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, AUC는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 AUC와 비교해, 400% (즉, 5배) 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, AUC는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 AUC와 비교해, 500% (즉, 6배) 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, AUC는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 AUC와 비교해, 700% (즉, 8배) 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, AUC는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 AUC와 비교해, 800% (즉, 9배) 이상 높다. 이러한 일부 구현예에서, AUC는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 AUC와 비교해, 900% (즉, 10배) 이상 높다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른) 2개 이상의 단위 투약 형태들의 공동 경구 투여시, 치료학적 활성 물질의 생체이용성은 적어도 0.05% (예, 0.05 - 50% 또는 0.05 - 5%)이다. 일부 구현예에서, 생체이용성은 적어도 0.1% (예, 0.1 - 50% 또는 0.1 - 5%)이다. 일부 구현예에서, 생체이용성은 적어도 0.2% (예, 0.2 - 50% 또는 0.2 - 5%)이다. 일부 구현예에서, 생체이용성은 적어도 0.3% (예, 0.3 - 50% 또는 0.3 - 5%)이다. 일부 구현예에서, 생체이용성은 적어도 0.4% (예, 0.4 - 50% 또는 0.4 - 5%)이다. 일부 구현예에서, 생체이용성은 적어도 0.5% (예, 0.5 - 50% 또는 0.5 - 5%)이다. 일부 구현예에서, 생체이용성은 적어도 0.5% (예, 0.6 - 50% 또는 0.6 - 5%)이다. 일부 구현예에서, 생체이용성은 적어도 0.7% (예, 0.7 - 50% 또는 0.7 - 5%)이다. 일부 구현예에서, 생체이용성은 적어도 0.8% (예, 0.8 - 50% 또는 0.8 - 5%)이다. 일부 구현예에서, 생체이용성은 적어도 1% (예, 1 - 50% 또는 1 - 5%)이다. 일부 구현예에서, 생체이용성은 적어도 1.25% (예, 1.25 - 50% 또는 1.25 - 5%)이다. 일부 구현예에서, 생체이용성은 적어도 1.5% (예, 1.5 - 50% 또는 1.5 - 5%)이다. 일부 구현예에서, 생체이용성은 적어도 2% (예, 2 - 50% 또는 2 - 5%)이다. 일부 구현예에서, 생체이용성은 적어도 3% (예, 3 - 50% 또는 3 - 5%)이다. 일부 구현예에서, 생체이용성은 적어도 5% (예, 5 - 50%)이다. 생체이용가능성과 관련하여 전술한 임의의 구현예들 중 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른) PTH이고, 선택적으로 PTH(1-34)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 임의 측면에 따른 치료는 상대적으로 비어있는 위 및 소장에 단위 투약 형태들을 경구 투여함으로써 수행된다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 가장 마지막 음식물 섭취 후 적어도 2시간 후 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 가장 마지막 음식물 섭취 후 적어도 4시간 후 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 가장 마지막 음식물 섭취 후 적어도 6시간 후 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 가장 마지막 음식물 섭취 후 적어도 8시간 후 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 가장 마지막 음식물 섭취 후 적어도 10시간 후 수행된다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 가장 마지막 음식물 또는 음료 섭취 후 적어도 2시간 후 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 가장 마지막 음식물 또는 음료 섭취 후 적어도 4시간 후 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 가장 마지막 음식물 또는 음료 섭취 후 적어도 6시간 후 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 가장 마지막 음식물 또는 음료 섭취 후 적어도 8시간 후 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 가장 마지막 음식물 또는 음료 섭취 후 적어도 10시간 후 수행된다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 식전 아침에 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 음식물 섭취 또는 음료 섭취 전 아침에 수행된다. 아침에 (예, 기상 후) 단위 투약 형태 디바이스의 이러한 투여는, 선택적으로, 경구 투여와 가장 마지막 음식물 섭취 (및 선택적으로 음료 섭취) 사이에 상당한 시간 간격이 있도록 보장하기 위한, 개체에게 가장 편리한 방식일 수 있다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 음식물 섭취하기 적어도 10분 전에 수행된다 (예, 개체는 투여 후 적어도 10분간 금식해야 함). 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 음식물 섭취하기 적어도 20분 전에 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 음식물 섭취하기 적어도 30분 전에 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 음식물 섭취하기 적어도 60분 (1시간) 전에 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 음식물 섭취하기 적어도 2시간 전에 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 음식물 섭취하기 적어도 3시간 전에 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 음식물 섭취하기 적어도 4시간 전에 수행된다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 음식물 섭취 또는 음료 섭취하기 적어도 10분 전에 수행된다 (예, 개체는 투여 후 적어도 10분간 음식물 섭취 또는 음료 섭취를 금하여야 함). 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 음식물 섭취 또는 음료 섭취하기 적어도 20분 전에 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 음식물 섭취 또는 음료 섭취하기 적어도 30분 전에 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 음식물 섭취 또는 음료 섭취하기 적어도 60분 (1시간) 전에 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 음식물 섭취 또는 음료 섭취하기 적어도 2시간 전에 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 음식물 섭취 또는 음료 섭취하기 적어도 3시간 전에 수행된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들의 경구 투여는 음식물 섭취 또는 음료 섭취하기 적어도 4시간 전에 수행된다.

임의의 특정 이론으로 결부하고자 하는 것은 아니지만, 위 및 소장 내 음식물 (및 선택적으로 음료)이 흡수 강화제 및/또는 PTH와, 효과적이고 예측가능한 방식으로 PTH의 흡수를 해치는 방식으로 상호작용할 수도 있는 것으로 생각된다.

키트:

본 발명은, 일부 구현예에 따른 일 측면에서, (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른) 치료학적 활성 물질 및 흡수 강화제를 포함하는 단위 투약 형태들로 된 세트를 복수개 포함하는 키트를 제공하며, 이때 각 세트는 단위 투약 형태를 2개 이상, 선택적으로 단위 투약 형태 3개 이상, 선택적으로 단위 투약 형태 4개 이상을 포함한다. 세트 1개 당 투약 형태의 개수는 선택적으로 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따라) 방법 및 용도를 달성하기 위한 본원에 언급된 단위 투약 형태의 임의의 범위 및/또는 개수에 따라 선택된다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 더 많은 수의 단위 투약 형태들의 공동 투여가, 적절할 경우, 한 세트 보다 더 많은 수의 세트를 사용해 선택적으로 달성될 수 있도록, 세트 당 투약 형태들의 개수는 선택적으로 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개와 같이 비교적 적다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 키트에서 단위 투약 형태 세트는 키트에 별도로 포장되거나, 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일에, 예를 들어, 블리스터 팩 형태로 포장된다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 키트는 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따라) 단위 투약 형태들을 지정된 개수로 포함하는 세트를 분배하기 위한 분배기, 및/또는 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따라) 정해진 개수의 단위 투약 형태를 포함하는 세트를 편리하게 측정하기 위한 디바이스 (예, 적절한 형태를 가지거나 및/또는 표시된 용기)를 포함한다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 키트는 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서 단위 투약 형태들의 세트 하나 이상으로서 단위 투약 형태들을 동시적으로 경구 투여하기 위한 설명서를 더 포함한다. 예를 들어, 설명서는, 선택적으로, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서, 치료학적 활성 물질을 치료학적 유효량으로 함께 포함하는 단위 투약 형태들의 공동 경구 투여에 관한 것일 수 있다.

다중-단위 투약 형태:

본 발명은, 일부 구현예에 따른 일 측면에서, 코팅 및/또는 매트릭스에 의해 서로 결합된 2개 이상의 별개의 단위 투약 형태들을 포함하는 약학적 조성물 다중-단위 투약 형태를 제공하며, 여기서 각각의 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질과 흡수 강화제를 포함하며 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서), 코팅 및/또는 매트릭스는 경구 투여시 단위 투약 형태가 즉시 분리되도록 제형화된다. 경구 투여시 단위 투약 형태의 즉각적인 분리는, 선택적으로, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 2개 이상의 단위 투약 형태들의 경구 투여를 달성할 수 있다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 약학적 조성물 다중-단위 투약 형태는, 코팅 및/또는 매트릭스에 의해 서로 결합된 3개 이상의 별개의 단위 투약 형태들을 포함하며, 예를 들어, (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른) 각각의 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질과 흡수 강화제를 포함한다.

본원에서, 용어 "다중-단위 투약 형태"는 본원에 정의된 개별 단위 투약 형태들을 복수개 포함하는 임의의 투약 형태를 지칭한다.

본원에서, "코팅 및/또는 매트릭스"라는 표현은 별개의 단위 투약 형태들을 함께 수용 (holding)할 수 있는 임의의 물질을 의미한다.

용어 "코팅"은, 비-제한적인 예로, 단위 투약 형태의 표면에 부착된 코팅제 (예, 단위 투약 형태의 표면 상에 적용되는 코팅) 뿐만 아니라 단위 투약 형태를 (느슨하게 또는 딱 맞게 (tightly)) 단단하게 감싸는 구조 (예, 단위 투약 형태들을 캡슐로 싸는 캡슐 셸) 등의, 적어도 부분적으로 단위 투약 형태를 둘러싼 임의의 물질을 포괄한다.

용어 "매트릭스"는, 비-제한적인 예로, 단위 투약 형태들을 서로 결합시키는 접착제 물질 뿐만 아니라 각각의 단위 투약 형태를 개별적으로 (느슨하게 또는 딱 맞게) 감싸는 연속 매트릭스 (continuous matrix) 등의, 단위 투약 형태들 사이에 (적어도 부분적으로) 존재하는 임의 물질을 포괄한다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태는 위액 및/또는 타액 내에서 붕해되어, 단위 투약 형태들을 분리시킬 수 있다.

임의의 특정 이론으로 결부하고자 하는 것은 아니지만, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서, 위액에서 붕해되는 다중-단위 투약 형태는, 경구 투여시, 위에서, 충분히 신속한 방식으로 붕해되어, (단일한 다중-단위 투약 형태를 투여하는 것보다 편리하지 않을 수 있는) 별개의 단위 투약 형태들의 공동 경구 투여에 의해 달성될 수 있는 바와 유사한 약동학 프로파일을 가질 수 있는 것으로, 생각된다. 마찬가지로, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서, 타액에서 붕해되는 다중-단위 투약 형태는, 경구 투여 시, 입 안에서, 충분히 신속한 방식으로 붕해되어, (단일한 다중-단위 투약 형태를 투여하는 것보다 편리하지 않을 수 있는) 별개의 단위 투약 형태들의 공동 경구 투여와 기본적으로 동일한 효과를 가질 수 있는 것으로, 생각된다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태는 위액에서 5분 이내에 붕해하여, 단위 투약 형태들을 분리시킬 수 있다. 이러한 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태는 위액에서 3 분 이내에 붕해하여, 단위 투약 형태들을 분리시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태는 위액에서 2분 이내에 붕해하여, 단위 투약 형태들을 분리시킬 수 있다. 이러한 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태는 위액에서 1분 이내에 붕해하여, 단위 투약 형태들을 분리시킬 수 있다. 이러한 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태는 위액에서 30초 이내에 붕해하여, 단위 투약 형태들을 분리시킬 수 있다. 이러한 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태는 위액에서 10초 이내에 붕해하여, 단위 투약 형태들을 분리시킬 수 있다.

본원에서, 본원에 기술된 임의 특성 (예, 붕해, 용해)에서 위액은 USP 23 장치 2 (패들) (예, 부피 800 ml, 50 rpm (rotations per minute))에 따른 조건에 따른, pH2의, 펩신이 첨가되지 않은 인공 위액 (simulated gastric fluid)을 의미한다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태는 타액에서 1분 이내에 붕해하여 단위 투약 형태를 분리시킬 수 있다. 이러한 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태는 타액에서 30초 이내에 붕해하여 단위 투약 형태를 분리시킬 수 있다. 이러한 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태는 타액에서 10초 이내에 붕해하여 단위 투약 형태로 분리시킬 수 있다. 이러한 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태는 타액에서 5초 이내에 붕해하여 단위 투약 형태를 분리시킬 수 있다.

타액에서 본원에 기술된 임의 특성 (예, 붕해, 용해)은, 선택적으로, 타액 샘플 및/또는 인공 타액 (효소 무첨가)을 이용해, pH 7에서, USP 23 장치 2 (패들) (예, 부피 800 ml, 50 rpm)에 따른 조건 하에 결정할 수 있다.

타액에서 붕해할 수 있는 다중-단위 투약 형태와 관련하여 본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태는, 구강에서 붕해하는 투약 형태 (예, 구강에서 붕해하는 정제)를 제조하는데 적합한 당해 기술 분야에 공지된 임의 기법을 이용해, 제조된다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 코팅 및/또는 매트릭스는 위액 및/또는 타액에 용해된다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 코팅 및/또는 매트릭스는 위액에서 5분 이내에 용해된다. 이러한 일부 구현예에서, 코팅 및/또는 매트릭스는 위액에서 3분 이내에 용해된다. 일부 구현예에서, 코팅 및/또는 매트릭스는 위액에서 2분 이내에 용해된다. 일부 구현예에서, 코팅 및/또는 매트릭스는 위액에서 1분 이내에 용해된다. 일부 구현예에서, 코팅 및/또는 매트릭스는 위액에서 30초 이내에 용해된다. 일부 구현예에서, 코팅 및/또는 매트릭스는 위액에서 10초 이내에 용해된다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 코팅 및/또는 매트릭스는 타액에서 60초 이내에 용해된다. 일부 구현예에서, 코팅 및/또는 매트릭스는 타액에서 30초 이내에 용해된다. 일부 구현예에서, 코팅 및/또는 매트릭스는 타액에서 10초 이내에 용해된다. 일부 구현예에서, 코팅 및/또는 매트릭스는 타액에서 5초 이내에 용해된다.

코팅 및/또는 매트릭스의 용해는, 본원에 기술된 바와 같이, 액체 내에서 (예, 인공 위액, 타액), 다중-단위 투약 형태 (본원에 기술된 바와 같이)를 사용하거나, 또는 다른 예로, 코팅 및/또는 매트릭스를 구성하는 물질 (예, 단위 투약 형태들이 없는 다중-단위 투약 형태)을 비슷한 양으로 사용해, 측정할 수 있다. 용해는 오리지날 코팅 및/또는 매트릭스 물질에서 눈으로 보이는 물질이 없는 것을 의미한다. 그러나, 액체 내에서, 오리지날 코팅 및/또는 매트릭스 물질로부터 유래되지만 이로부터 분리된 (액체에 현탁된) 눈에 보이는 물질은, 용어 "용해한다" 및 "용해"에 제외되는 것은 아니다.

타액에서 붕해할 수 있는 다중-단위 투약 형태와 관련하여 본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 매트릭스 및/또는 코팅은 구강에서 붕해하는 투약 형태 (예, 구강 붕해형 정제)를 제조하는데 적합한 당해 기술 분야에 공지된 임의 조성물로부터 제조된다.

본원에 기술된 각각의 임의 구현예에 대한 일부 구현예에서, 코팅 및/또는 매트릭스는 붕해제를 포함한다.

본원에서, 용어 "붕해제"는 (예, 소화관에서) 수분과의 접촉 시 (예, 팽윤 및/또는 발포에 의해) 커지거나 및/또는 용해되어, 붕해제를 포함하는 투약 형태의 붕해가 이루어지는, 물질을 의미한다.

예시적인 붕해제로는, 비-제한적으로, 가교된 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈), 가교된 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카멜로스, 예, 소듐 크로스카멜로스), 비-가교된 카르복시메틸 셀룰로스 (예, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 전분 (예, 전호화 전분), 소듐 전분 글리콜레이트, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 소듐 바이카보네이트 및 알긴산 (이의 염 포함) 등이 있다.

본원에 기술된 해당 임의 구현예에 대한 일부 구현예에서, 코팅 및/또는 매트릭스는 붕해제를 유효 농도로 포함한다. 다양한 붕해제들의 유효 농도는 당업자들에게 알려져 있을 것이다.

가교된 폴리비닐피롤리돈의 유효 농도의 예로는, 비-제한적으로, 0.5 - 5 중량% 농도를 포함한다.

가교된 카르복시메틸 셀룰로스의 유효 농도의 예로는, 비-제한적으로, 1 - 4 중량% 농도를 포함한다.

전분 (예, 전호화 전분)의 유효 농도의 예로는, 비-제한적으로, 5 - 20 중량% 농도를 포함한다.

소듐 전분 글리콜레이트의 유효 농도의 예로는, 비-제한적으로, 2 - 8 중량% 농도를 포함한다.

비-가교된 카르복시메틸 셀룰로스 (예, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 메틸 셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 유효 농도의 예로는, 비-제한적으로, 5 - 10 중량% 농도를 포함한다.

미세결정 셀룰로스의 유효 농도의 예로는, 비-제한적으로, 10 - 20 중량% 농도를 포함한다.

알긴산 (이의 염 포함)의 유효 농도의 예로는, 비-제한적으로, 1 - 10 중량% 농도를 포함한다.

단위 투약 형태들의 분리가 특히 신속하게 이루어지는 (예, 붕해는 입 안에서 팽윤되기 전에 발생함) 본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 붕해제의 유효 농도는 비교적 높을 수 있으며, 예를 들어, 전술한 농도 범위 이상일 수 있다.

다중-단위 투약 형태에서 2개 이상의 단위 투약 형태는 (예, 크기, 모양 및/또는 조성물 측면에서) 동일하거나 또는 (선택적으로, 통계적 분포에서) 서로 다를 수 있다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태에서 단위 투약 형태의 개수는, 방법 또는 용도와 관련하여 본원에 기술된 해당 임의 범위에 따라 2 - 10, 선택적으로 3 - 10, 선택적으로 4 - 10개 범위이다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태에서 단위 투약 형태의 개수는 10개 보다 많으며, 선택적으로 30개 보다 많으며, 선택적으로 100개 보다 많다.

비교적 소량 (예, 10개 이하)의 단위 투약 형태들은 선택적으로 당해 기술 분야에 공지된 임의의 적절한 기법 (예, 압축)에 의해 제조될 수 있는, (예, 일정한 크기 및 형상을 가진) 정제 또는 펠렛의 형태일 수 있다.

대량 (예, 10개 초과)의 단위 투약 형태는 선택적으로 당해 기술 분야에 공지된 임의의 적절한 기법 (예, 구형 과립법 (spheronization))에 의해 선택적으로 제조될 수 있는, 과립제 형태일 수 있다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태는, 다중-단위 투약 형태의 경구 투여가 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 2개 이상의 단위 투약 형태들의 공동 투여를 구현하도록, 제형화된다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태의 경구 투여시 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서) 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)는, (본원에 정의된 바와 같이) 100% 미만의 개체 간 변동 계수를 특징으로 한다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 90% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 80% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 70% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 60% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 50% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 40% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 30% 미만이다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태의 경구 투여시 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서) 치료학적 활성 물질의 혈장 농도에 대한 곡선 하 면적 (AUC)은, (본원에 정의된 바와 같이) 100% 미만의 개체 간 변동 계수를 특징으로 한다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 90% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 80% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 70% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 60% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 50% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 40% 미만이다. 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는 30% 미만이다.

혈장 농도의 Cmax 및/또는 AUC의 변동성 저하와 관련한 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태의 경구 투여시 Cmax 및/또는 AUC는, 단일 단위 투약 형태의 경구 투여에 의한 대응되는 치료와 비교해, 변동성 (예, 표준 편차 또는 변동 계수로 표현되는)이 낮으며, 이때 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른) 단일 단위 투약 형태는 2개 이상의 단위 투약 형태들의 전체 조성물과 동일하다.

대응되는 단일 단위 투약 형태 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에서)는 바람직하게는 비교 대상인 다중-단위 투약 형태 내 단위 투약 형태들과 동일한 기법에 의해 제조되며, 예를 들어, 2개 이상의 단위 투약 형태 및 대응되는 단일 단위 투약 형태는 각각 (존재하는 경우, 동일한 부형제를 가진) 캡슐 셸로 캡슐화되거나 또는 캡슐화되지 않은 정제 또는 펠릿의 형태이다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-단위 투약 형태의 경구 투여시 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른) 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)는, 다중-단위 투약 형태의 2개 이상의 단위 투약 형태들과 전체 조성물이 동일한 대응되는 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)에 대한 개체 간 변동 계수에 비해, 20% 이상 낮은 개체 간 변동 계수를 가지는 것을 특징으로 한다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해, 30% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해, 40% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해, 50% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해, 60% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해, 70% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 대해, 80% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 대해, 90% 이상 낮다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 다중-투약 형태의 경구 투여시 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른) 치료학적 활성 물질의 혈장 농도에 대한 곡선 하 면적 (AUC)은, 다중-단위 투약 형태의 2개 이상의 단위 투약 형태들과 전체 조성물이 동일한 대응되는 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 치료학적 활성 물질의 AUC에 대한 개체 간 변동 계수에 비해, 20% 이상 낮은 개체 간 변동 계수를 가지는 것을 특징으로 한다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해, 30% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해, 40% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해, 50% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해, 60% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 대해, 70% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해, 80% 이상 낮다. 이러한 일부 구현예에서, 개체 간 변동 계수는, 전술한 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 개체 간 변동 계수에 비해, 90% 이상 낮다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 다중-단위 투약 형태는 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른) 치료학적 활성 물질의 경구 투여에 의해 치료가능한 병태를 치료하는데 사용하기 위한 것이다.

본 발명은, 일부 구현예에 따른 일 측면에서, (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른) 해당되는 치료학적 활성 물질을 포함하는 본원에 기술된 해당 구현예들 중 임의 구현예에 따른 다중-단위 투약 형태를 개체에 경구 투여하는 단계를 포함하는, 필요한 개체에서 (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른) 치료학적 활성 물질의 경구 투여에 의해 치료가능한 병태를 치료하는 방법을 제공한다.

흡수 강화제:

본원에 기술된 임의 구현예들 중 바람직한 구현예에 있어서, (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른) 2개 이상의 투약 형태들은 모두 합하여 흡수 강화제를 유효량으로 포함하며, 즉, 투약 형태들 내의 치료학적 활성 물질의 흡수를 강화하는데 효과적인 양으로 흡수 강화제를 포함한다.

본원에서, 용어 "흡수 강화제"는 약물의 경구 투여시 위장관에서 순환계로의 거대분자 약물 (예, 분자량 1 kDa 이상의 화합물)의 흡수를 강화하는 것으로 알려진 화합물을 지칭한다. 당해 기술 분야의 당업자라면 이러한 흡수 강화제들을 다수 알고 있을 것이다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 말단 (오메가 위치에, 즉, 지방산의 카르복실레이트 기로부터 멀리 떨어진 말단) N-(2-하이드록시벤조일)아미노 기 또는 이의 염 (예, 모노소듐 또는 다이소듐 염)을 가진, 지방산이다.

지방산은 4 - 20개의 탄소 원자 길이이고, 선택적으로 4 - 18개의 탄소 원자 길이이고, 선택적으로 4 - 16개의 탄소 원자 길이이고, 선택적으로 4 - 14개의 탄소 원자 길이이고, 선택적으로 4 - 12개의 탄소 원자 길이이고, 선택적으로 4 - 10개의 탄소 원자 길이이다. 본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 지방산은 6 - 20개의 탄소 원자 길이이고, 선택적으로 6 - 18개의 탄소 원자 길이이고, 선택적으로 6 - 16개의 탄소 원자 길이이고, 선택적으로 6 - 14개의 탄소 원자 길이이고, 선택적으로 6 - 12개의 탄소 원자 길이이고, 선택적으로 6 - 10개의 탄소 원자 길이이고, 선택적으로 8 - 10개의 탄소 원자 길이이다. 지방산 모이어티는 포화 (예, NAC에서 카프릴산 및 NAD에서 데카노익산에서와 같이) 또는 불포화될 수 있다 (즉, 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함함).

적합한 지방산의 예로는, 비-제한적으로, 부탄산, 카프릴산 및 데카노익산 등이 있다.

N-(2-하이드록시벤조일)아미노 기는 선택적으로 (예, 방향족 고리 상에서) 치환 또는 비-치환될 수 있다. 적합한 치환기로는, 예를 들어, 할로 (선택적으로, 클로로) 및 알콕시 (선택적으로, 메톡시) 등이 있다. 치환된 N-(2-하이드록시벤조일)아미노 기의 예로는, 비-제한적으로, N-(5-클로로살리실로일)아미노, N-(4-클로로-2-하이드록시벤조일)아미노 및 N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노 등이 있다.

적합한 흡수 강화제의 예로는, 비-제한적으로, NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 및 NAD (10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데카노익산), 및 이들의 염 (예, 모노소듐 염 및 다이소듐 염); 뿐만 아니라 이들의 유도체 (예, 클로로 및/또는 메톡시로 치환된 유도체), 예를 들어, 5-CNAC (8-N-(5-클로로살리실로일)아미노카프릴산) 및 4-MOAC (8-N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산) 및 이들의 염 (예, 모노소듐 염 및 다이소듐 염) 등이 있다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 이의 염 형태, 예를 들어 소듐 염 형태이다. 예시적인 구현예에서, 소듐 염은 모노소듐 염이다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC 또는 NAD, 또는 이의 염이다. 이러한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC 또는 이의 염이다.

후술한 바와 같이, NAD의 구조 (이의 소듐염으로 표시됨, "SNAD"로 지칭됨)는 NAC의 구조 (이의 소듐염으로 표시됨, "SNAC"로 지칭됨)와 지방산 모이어티 길이 차이만 존재한다. 지방산 길이 차이에 기반한, NAC 및 NAD와 관련한 부가적인 흡수 강화제들이 당업자들에게 자명할 것이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 언급된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서의 흡수 강화제의 (총합으로) 농도 및 선택적으로 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 농도는 2.5 - 99.4 중량% 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제의 농도는 2.5 - 10 중량% 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제의 농도는 8 - 15 중량%이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제의 농도는 10 - 20 중량%이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제의 농도는 15 - 30 중량%이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제의 농도는 20 - 40 중량%이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제의 농도는 30 - 50 중량%이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제의 농도는 40 - 60 중량%이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제의 농도는 50 - 70 중량%이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제의 농도는 70 - 99.4 중량%이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 언급된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서의 흡수 강화제의 (총합으로) 농도 및 선택적으로 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 농도는 적어도 50 중량%이다. 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 0.1 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 0.2 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 0.3 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 0.4 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 0.6 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 0.8 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 1 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 1.5 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 2 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 2.5 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 3 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 5 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 7 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 10 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 12 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 15 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 20 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 30 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 50 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 70 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 적어도 약 100 mg이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 0.1 - 1 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 0.2 - 1 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 0.3 - 1 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 0.5 - 1 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 0.1 - 2 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 0.2 - 2 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 0.3 - 2 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 0.5 - 2 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 1 - 2 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 1 - 10 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 2 - 10 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 3 - 10 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 5 - 10 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 1 - 20 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 2 - 20 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 3 - 20 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 5 - 20 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 10 - 20 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 10 - 100 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 20 - 100 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 30 - 100 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 50 - 100 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 10 - 200 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 20 - 200 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 30 - 200 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 50 - 200 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 100 - 200 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 10 - 500 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 20 - 500 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 30 - 500 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 50 - 500 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 100 - 500 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 200 - 500 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 10 - 1000 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 20 - 1000 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 30 - 1000 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 50 - 1000 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 100 - 1000 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 200 - 1000 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 500 - 1000 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 10 - 2000 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 20 - 2000 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 30 - 2000 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 50 - 2000 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 100 - 2000 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 200 - 2000 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 500 - 2000 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 총량은 1000 - 2000 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 0.01 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 0.02 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 0.03 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 0.04 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 0.06 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 0.08 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 0.1 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 0.15 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 0.2 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 0.25 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 0.3 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 0.5 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 0.7 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 1 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 1.2 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 1.5 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 2 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 3 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 5 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 7 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 10 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 20 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 적어도 약 30 mg이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 0.01 - 0.1 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 0.02 - 0.1 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 0.03 - 0.1 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 0.05 - 0.1 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 0.01 - 0.2 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 0.02 - 0.2 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 0.03 - 0.2 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 0.05 - 0.2 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 0.1 - 0.2 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 0.1 - 1 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 0.2 - 1 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 0.3 - 1 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 0.5 - 1 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 0.1 - 2 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 0.2 - 2 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 0.3 - 2 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 0.5 - 2 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 1 - 2 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 1 - 10 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 2 - 10 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 3 - 10 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 5 - 10 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 1 - 20 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 2 - 20 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 3 - 20 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 5 - 20 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 10 - 20 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 1 - 50 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 2 - 50 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 3 - 50 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 5 - 50 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 10 - 50 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 20 - 50 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 1 - 100 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 2 - 100 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 3 - 100 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 5 - 100 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 10 - 100 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 20 - 100 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 50 - 100 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 1 - 300 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 2 - 300 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 3 - 300 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 5 - 300 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 10 - 300 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 20 - 300 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 50 - 300 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 단위 투약 형태에서의 흡수 강화제의 양은 100 - 300 mg 범위이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

하나 이상의 단위 투약 형태에서 흡수 강화제의 양과 관련하여 본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질의 함량은 본원에 기술된 치료학적 활성 물질에 대한 흡수 강화제의 비율들 중 어느 하나에 따른다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태(들)는 본원에 기술된 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 비율들 중 어느 하나에 따른 함량으로 하나 이상의 프로테아제 저해제를 더 포함한다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 흡수 강화제의 중량비는 5:1 - 10:1 (흡수 강화제: 치료학적 활성 물질) 범위이다. 일부 구현예에서, 그 비율은 약 7.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 단위 투약 형태는 프로테아제 저해제를 더 포함한다. 투약 형태가 프로테아제 저해제를 포함하는 전술한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 1:1 - 5:1 (프로테아제 저해제: 치료학적 활성 물질) 범위, 선택적으로 약 3:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 5:1 - 10:1 범위, 선택적으로 약 7.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 10:1 - 20:1 범위, 선택적으로 약 15:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 20:1 - 30:1 범위, 선택적으로 약 25:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 30:1 - 40:1 범위, 선택적으로 약 35:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 40:1 - 50:1 범위, 선택적으로 약 45:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 50:1 - 75:1 범위, 선택적으로 약 62.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 75:1 - 100:1 범위, 선택적으로 약 87.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 100:1 - 200:1 범위, 선택적으로 약 150:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 200:1 - 300:1 범위, 선택적으로 약 250:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 300:1 - 400:1 범위, 선택적으로 약 350:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 400:1 - 500:1 범위, 선택적으로 약 450:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제는 대두 트립신 저해제이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 흡수 강화제의 중량비는 10:1 - 20:1 (흡수 강화제: 치료학적 활성 물질) 범위이다. 일부 구현예에서, 비율은 약 15:1이다. 일부 구현예에서, 투약 형태는 프로테아제 저해제를 더 포함한다. 투약 형태가 프로테아제 저해제를 포함하는 전술한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 1:1 - 5:1 (프로테아제 저해제: 치료학적 활성 물질) 범위, 선택적으로 약 3:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 5:1 - 10:1 범위, 선택적으로 약 7.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 10:1 - 20:1 범위, 선택적으로 약 15:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 20:1 - 30:1 범위, 선택적으로 약 25:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 30:1 - 40:1 범위, 선택적으로 약 35:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 40:1 - 50:1 범위, 선택적으로 약 45:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 50:1 - 75:1 범위, 선택적으로 약 62.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 75:1 - 100:1 범위, 선택적으로 약 87.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 100:1 - 200:1 범위, 선택적으로 약 150:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 200:1 - 300:1 범위, 선택적으로 약 250:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 300:1 - 400:1 범위, 선택적으로 약 350:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 400:1 - 500:1 범위, 선택적으로 약 450:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제는 대두 트립신 저해제이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 흡수 강화제의 중량비는 20:1 - 30:1 (흡수 강화제: 치료학적 활성 물질) 범위이다. 일부 구현예에서, 그 비율은 약 25:1이다. 일부 구현예에서, 투약 형태는 프로테아제 저해제를 더 포함한다. 투약 형태가 프로테아제 저해제를 포함하는 전술한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 1:1 - 5:1 (프로테아제 저해제: 치료학적 활성 물질) 범위, 선택적으로 약 3:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 5:1 - 10:1 범위, 선택적으로 약 7.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 10:1 - 20:1 범위, 선택적으로 약 15:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 20:1 - 30:1 범위, 선택적으로 약 25:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 30:1 - 40:1 범위, 선택적으로 약 35:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 40:1 - 50:1 범위, 선택적으로 약 45:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 50:1 - 75:1 범위, 선택적으로 약 62.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 75:1 - 100:1 범위, 선택적으로 약 87.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 100:1 - 200:1 범위, 선택적으로 약 150:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 200:1 - 300:1 범위, 선택적으로 약 250:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 300:1 - 400:1 범위, 선택적으로 약 350:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 400:1 - 500:1 범위, 선택적으로 약 450:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제는 대두 트립신 저해제이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 흡수 강화제의 중량비는 30:1 - 50:1 (흡수 강화제: 치료학적 활성 물질) 범위이다. 일부 구현예에서, 그 비율은 약 40:1이다. 일부 구현예에서, 투약 형태는 프로테아제 저해제를 더 포함한다. 투약 형태가 프로테아제 저해제를 포함하는 전술한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 1:1 - 5:1 (프로테아제 저해제: 치료학적 활성 물질) 범위, 선택적으로 약 3:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 5:1 - 10:1 범위, 선택적으로 약 7.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 10:1 - 20:1 범위, 선택적으로 약 15:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 20:1 - 30:1 범위, 선택적으로 약 25:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 30:1 - 40:1 범위, 선택적으로 약 35:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 40:1 - 50:1 범위, 선택적으로 약 45:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 50:1 - 75:1 범위, 선택적으로 약 62.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 75:1 - 100:1 범위, 선택적으로 약 87.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 100:1 - 200:1 범위, 선택적으로 약 150:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 200:1 - 300:1 범위, 선택적으로 약 250:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 300:1 - 400:1 범위, 선택적으로 약 350:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 400:1 - 500:1 범위, 선택적으로 약 450:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제는 대두 트립신 저해제이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 흡수 강화제의 중량비는 50:1 - 100:1 (흡수 강화제: 치료학적 활성 물질) 범위이다. 일부 구현예에서, 그 비율은 약 75:1이다. 일부 구현예에서, 투약 형태는 프로테아제 저해제를 더 포함한다. 투약 형태가 프로테아제 저해제를 포함하는 전술한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 1:1 - 5:1 (프로테아제 저해제: 치료학적 활성 물질) 범위, 선택적으로 약 3:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 5:1 - 10:1 범위, 선택적으로 약 7.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 10:1 - 20:1 범위, 선택적으로 약 15:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 20:1 - 30:1 범위, 선택적으로 약 25:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 30:1 - 40:1 범위, 선택적으로 약 35:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 40:1 - 50:1 범위, 선택적으로 약 45:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 50:1 - 75:1 범위, 선택적으로 약 62.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 75:1 - 100:1 범위, 선택적으로 약 87.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 100:1 - 200:1 범위, 선택적으로 약 150:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 200:1 - 300:1 범위, 선택적으로 약 250:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 300:1 - 400:1 범위, 선택적으로 약 350:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 400:1 - 500:1 범위, 선택적으로 약 450:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제는 대두 트립신 저해제이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 흡수 강화제의 중량비는 100:1 - 200:1 (흡수 강화제: 치료학적 활성 물질) 범위이다. 일부 구현예에서, 그 비율은 약 150:1이다. 일부 구현예에서, 투약 형태는 프로테아제 저해제를 더 포함한다. 투약 형태가 프로테아제 저해제를 포함하는 전술한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 1:1 - 5:1 (프로테아제 저해제: 치료학적 활성 물질) 범위, 선택적으로 약 3:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 5:1 - 10:1 범위, 선택적으로 약 7.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 10:1 - 20:1 범위, 선택적으로 약 15:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 20:1 - 30:1 범위, 선택적으로 약 25:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 30:1 - 40:1 범위, 선택적으로 약 35:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 40:1 - 50:1 범위, 선택적으로 약 45:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 50:1 - 75:1 범위, 선택적으로 약 62.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 75:1 - 100:1 범위, 선택적으로 약 87.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 100:1 - 200:1 범위, 선택적으로 약 150:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 200:1 - 300:1 범위, 선택적으로 약 250:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 300:1 - 400:1 범위, 선택적으로 약 350:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 400:1 - 500:1 범위, 선택적으로 약 450:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제는 대두 트립신 저해제이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 흡수 강화제의 중량비는 200:1 - 300:1 (흡수 강화제: 치료학적 활성 물질) 범위이다. 일부 구현예에서, 그 비율은 약 250:1이다. 일부 구현예에서, 투약 형태는 프로테아제 저해제를 더 포함한다. 투약 형태가 프로테아제 저해제를 포함하는 전술한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 1:1 - 5:1 (프로테아제 저해제: 치료학적 활성 물질) 범위, 선택적으로 약 3:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 5:1 - 10:1 범위, 선택적으로 약 7.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 10:1 - 20:1 범위, 선택적으로 약 15:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 20:1 - 30:1 범위, 선택적으로 약 25:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 30:1 - 40:1 범위, 선택적으로 약 35:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 40:1 - 50:1 범위, 선택적으로 약 45:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 50:1 - 75:1 범위, 선택적으로 약 62.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 75:1 - 100:1 범위, 선택적으로 약 87.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 100:1 - 200:1 범위, 선택적으로 약 150:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 200:1 - 300:1 범위, 선택적으로 약 250:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 300:1 - 400:1 범위, 선택적으로 약 350:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 400:1 - 500:1 범위, 선택적으로 약 450:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제는 대두 트립신 저해제이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 흡수 강화제의 중량비는 300:1 - 500:1 (흡수 강화제: 치료학적 활성 물질) 범위이다. 일부 구현예에서, 그 비율은 약 400:1이다. 일부 구현예에서, 투약 형태는 프로테아제 저해제를 더 포함한다. 투약 형태가 프로테아제 저해제를 포함하는 전술한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 1:1 - 5:1 (프로테아제 저해제: 치료학적 활성 물질) 범위, 선택적으로 약 3:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 5:1 - 10:1 범위, 선택적으로 약 7.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 10:1 - 20:1 범위, 선택적으로 약 15:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 20:1 - 30:1 범위, 선택적으로 약 25:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 30:1 - 40:1 범위, 선택적으로 약 35:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 40:1 - 50:1 범위, 선택적으로 약 45:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 50:1 - 75:1 범위, 선택적으로 약 62.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 75:1 - 100:1 범위, 선택적으로 약 87.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 100:1 - 200:1 범위, 선택적으로 약 150:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 200:1 - 300:1 범위, 선택적으로 약 250:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 300:1 - 400:1 범위, 선택적으로 약 350:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 400:1 - 500:1 범위, 선택적으로 약 450:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제는 대두 트립신 저해제이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 흡수 강화제의 중량비는 500:1 - 1000:1 (흡수 강화제: 치료학적 활성 물질) 범위이다. 일부 구현예에서, 그 비율은 약 750:1이다. 일부 구현예에서, 투약 형태는 프로테아제 저해제를 더 포함한다. 투약 형태가 프로테아제 저해제를 포함하는 전술한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 1:1 - 5:1 (프로테아제 저해제: 치료학적 활성 물질) 범위, 선택적으로 약 3:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 5:1 - 10:1 범위, 선택적으로 약 7.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 10:1 - 20:1 범위, 선택적으로 약 15:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 20:1 - 30:1 범위, 선택적으로 약 25:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 30:1 - 40:1 범위, 선택적으로 약 35:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 40:1 - 50:1 범위, 선택적으로 약 45:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 50:1 - 75:1 범위, 선택적으로 약 62.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 75:1 - 100:1 범위, 선택적으로 약 87.5:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 100:1 - 200:1 범위, 선택적으로 약 150:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 200:1 - 300:1 범위, 선택적으로 약 250:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 300:1 - 400:1 범위, 선택적으로 약 350:1이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에서 (총합으로) 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제 저해제의 중량비는 400:1 - 500:1 범위, 선택적으로 약 450:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제는 대두 트립신 저해제이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

치료학적 활성 물질:

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 언급된 임의의 일 측면에 따른 2개 이상의 단위 투약 형태들은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 적어도 50 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 단위 투약 형태들은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 적어도 100 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 단위 투약 형태들은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 적어도 200 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 단위 투약 형태들은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 적어도 500 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 양은 본원에 기술된 치료학적 활성 물질에 대한 흡수 강화제의 비율들 중 어느 한가지 비율에 따른다. 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태는 본원에 기술된 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제의 비율들 중 어느 한가지 비율에 따른 함량으로 하나 이상의 프로테아제 저해제를 더 포함한다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 언급된 임의의 일 측면에 따른 2개 이상의 단위 투약 형태들은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 2000 ㎍ 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 단위 투약 형태들은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 1000 ㎍ 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 양은 본원에 기술된 치료학적 활성 물질에 대한 흡수 강화제의 비율들 중 어느 한가지 비율에 따른다. 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태는 본원에 기술된 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제의 비율들 중 어느 한가지 비율에 따른 함량으로 하나 이상의 프로테아제 저해제를 더 포함한다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 2개 이상의 단위 투약 형태들은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 100 - 3000 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 단위 투약 형태들은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 200 - 2000 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 단위 투약 형태들은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 500 - 1000 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 단위 투약 형태들은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 약 750 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 단위 투약 형태들은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 1000 - 3000 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 단위 투약 형태들은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 1500 - 2500 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 단위 투약 형태들은 모두 합하여 치료학적 활성 물질을 약 2000 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 부갑상선 호르몬 또는 그 단편이다. 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 테리파라티드이다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태들에서 흡수 강화제의 양은 본원에 기술된 치료학적 활성 물질에 대한 흡수 강화제의 비율들 중 어느 한가지 비율에 따른다. 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태는 본원에 기술된 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제의 비율들 중 어느 한가지 비율에 따른 양으로 하나 이상의 프로테아제 저해제를 더 포함한다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 측면들 중 임의 일 측면에 따른 각각의 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질을 적어도 5 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 단위 투약 형태는 적어도 10 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질을 적어도 20 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질을 적어도 50 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질을 적어도 100 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질을 적어도 200 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 단위 투약 형태에서 흡수 강화제의 함량은 본원에 기술된 치료학적 활성 물질에 대한 흡수 강화제의 비율들 중 어느 한가지 비율에 따른다. 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다. 일부 구현예에서, 각각의 단위 투약 형태는 본원에 기술된 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제의 비율들 중 어느 한가지 비율에 따른 함량으로 하나 이상의 프로테아제 저해제를 더 포함한다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 측면들 중 임의 일 측면에 따른 각각의 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질을 1000 ㎍ 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질을 500 ㎍ 이하로 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 단위 투약 형태에서 흡수 강화제의 함량은 본원에 기술된 치료학적 활성 물질에 대한 흡수 강화제의 비율들 중 어느 한가지 비율에 따른다. 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다. 일부 구현예에서, 각각위 단위 투약 형태는 본원에 기술된 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제의 비율들 중 어느 한가지 비율에 따른 함량으로 하나 이상의 프로테아제 저해제를 더 포함한다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 각각의 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질을 10 - 1000 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질을 20 - 1000 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질을 50 - 1000 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질을 100 - 750 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 단위 투약 형태는 치료학적 활성 물질을 약 500 ㎍으로 포함한다. 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 부갑상선 호르몬 또는 그 단편이다. 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 테리파라티드이다. 일부 구현예에서, 각각의 단위 투약 형태에서 흡수 강화제의 함량은 본원에 기술된 치료학적 활성 물질에 대한 흡수 강화제의 비율들 중 어느 한가지 비율에 따른다. 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다. 일부 구현예에서, 각각위 단위 투약 형태는 본원에 기술된 치료학적 활성 물질에 대한 프로테아제의 비율들 중 어느 한가지 비율에 따른 함량으로 하나 이상의 프로테아제 저해제를 더 포함한다.

본 발명은, 일부 구현예에 따른 일 측면에서, 200 ㎍ 미만의 부갑상선 호르몬 또는 그 단편 (예, 테리파라티드)과, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 흡수 강화제 (예, NAC 또는 이의 염)를 포함하는 약학적 조성물 단위 투약 형태를 제공한다. 이러한 일부 구현예에서, 단위 투약 형태는 부갑상선 호르몬 또는 그 단편을 100 ㎍ 미만으로 포함한다.

부갑상선 호르몬 또는 그 단편을 200 ㎍ 미만으로 포함하는 단위 투약 형태들은, 자체 투여시, 정상 신체에 유의한 효과를 발휘하진 않지만, 단위 투약 형태들을 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따라 동시에 투여할 경우 유익할 수 있다.

부갑상선 호르몬 또는 그 단편을 200 ㎍ 미만으로 포함하는 단위 투약 형태와 관련하여 본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 단위 투약 형태는 부갑상선 호르몬 또는 그 단편을 5 ㎍ 이상으로, 선택적으로 10 ㎍ 이상으로, 선택적으로 20 ㎍ 이상으로, 선택적으로 50 ㎍ 이상으로, 선택적으로 100 ㎍ 이상으로 포함한다.

본원에 기술된 조성물은, 예를 들어, 고 분자량, 강한 친수성 (예, 위장관에서 지질막의 통과를 저해함) 및/또는 위장관에서의 (예, 단백질분해에 의한) 분해로 인해, 경구 투여시 흡수가 제한적인, 치료학적 활성 물질의 흡수를 강화하는데 특히 적합하다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 (조성물 단위 투약 형태를 포함하는) 임의 조성물에 포함된 치료학적 활성 물질은 적어도 0.5 kDa의 분자량을 가진다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 0.5 - 150 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 0.5 - 100 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 0.5 - 75 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 0.5 - 50 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 0.5 - 30 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 0.5 - 20 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 0.5 - 10 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 0.5 - 7.5 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 0.5 - 5 kDa의 범위이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 적어도 1 kDa의 분자량을 가진다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 1 - 150 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 1 - 100 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 1 - 75 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 1 - 50 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 1 - 30 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 1 - 20 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 1 - 10 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 1 - 7.5 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 1 - 5 kDa의 범위이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 적어도 2 kDa의 분자량을 가진다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 2 - 150 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 2 - 100 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 2 - 75 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 2 - 50 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 2 - 30 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 2 - 20 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 2 - 10 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 2 - 7.5 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 2 - 5 kDa의 범위이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 적어도 3 kDa의 분자량을 가진다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 3 - 150 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 3 - 100 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 3 - 75 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 3 - 50 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 3 - 30 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 3 - 20 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 3 - 10 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 3 - 7.5 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 3 - 5 kDa의 범위이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 적어도 4 kDa의 분자량을 가진다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 4 - 150 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 4 - 100 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 4 to 75 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 4 - 50 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 4 - 30 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 4 - 20 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 4 - 10 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 4 to 7.5 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 4 - 5 kDa의 범위이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 적어도 5 kDa의 분자량을 가진다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 5 - 150 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 5 - 100 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 5 - 75 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 5 - 50 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 5 - 30 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 5 - 20 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 5 - 10 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 5 - 7.5 kDa의 범위이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 적어도 10 kDa의 분자량을 가진다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 10 - 150 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 10 - 100 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 10 - 75 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 10 - 50 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 10 - 30 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 10 - 20 kDa의 범위이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 적어도 20 kDa의 분자량을 가진다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 20 - 150 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 20 - 100 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 20 - 75 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 20 - 50 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 20 - 30 kDa의 범위이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 적어도 50 kDa의 분자량을 가진다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 50 - 150 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 50 - 100 kDa의 범위이다. 일부 구현예에서, 그 분자량은 50 - 75 kDa의 범위이다.

임의의 특정 이론으로 결부하고자 하는 것은 아니지만, 상대적으로 고분자량 (예, 적어도 0.5 kDa, 적어도 1 kDa, 적어도 2 kDa, 적어도 3 kDa, 적어도 4 kDa)을 가진 물질은 상대적으로 저분자량 물질 (예, 분자량 0.5 kDa 미만 또는 1 kDa 미만인 분자) 보다 경구 투여시 덜 효과적으로 흡수되는 경향이 있는 것으로 생각되며, 따라서 흡수는 특히 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 흡수 강화제 (예, NAC 또는 이의 염)의 활성으로 쉽게 강화할 수 있다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 임의 조성물 (조성물 단위 투약 형태 등)에 포함되는 치료학적 활성 물질은 호르몬 및/또는 사이토카인 (예, 호르몬)이다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 폴리펩타이드 호르몬 및/또는 사이토카인, 또는 그 단편 (예, 호르몬 및/또는 사이토카인의 활성을 나타내는 단편), 또는 폴리펩타이드 호르몬 및/또는 사이토카인의 상동체 (homolog) 또는 이의 단편이다.

본 발명의 구현예에 따른 치료학적 활성 물질로서 사용될 수 있는 폴리펩타이드 (그 자체 또는 이의 단편 및/또는 이의 상동체)의 예로는, 비-제한적으로, 인슐린, 글루카곤, 부갑상선 호르몬, 인터페론, 성장 호르몬, 에리트로포이에틴, 칼시토닌, 오멘틴, 모틸린, 렙틴, 펩타이드 YY, GLP-1 (글루카곤-유사 펩타이드-1), GLP-2 (글루카곤-유사 펩타이드-2), 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항체 (예, 단일클론 항체), 인터루킨, 에리트로포이에틴, 바소프레신, 혈관작용성 장 펩타이드, 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제-활성화 펩타이드 (PACAP), 혈액 응고 인자, 엔도모르핀 (예, 엔도모르핀-1, 엔도모르핀-2), TNF 저해제 (예, 임플릭시맵 (infliximab), 아달리무맵 (adalimumab), 세르톨리주맵 (certolizumab), 골리무맵 (golimumab), 에타너셉트 (etanercept)), 디시테르티드 (disitertide), 옥트레오티드 (octreotide) (소마토트로핀 유사체), 다부네티드 (davunetide), 이카티반트 (icatibant), 글루코세레브로시다제 (glucocerebrosidase), 고나도트로핀 방출 호르몬 (GnRH), 아실린 (GnRH 길항제), 및 GLP-1 작용제, 예를 들어, 엑센딘-4 (엑세나티드 (exenatide) 및 리시세나티드 (lixisenatide) 포함) 등이 있다. 성장 호르몬의 예로는, 비-제한적으로, 소마토트로핀 (성장 호르몬 1), 성장 호르몬 2 및 성장인자 (예, 인슐린-유사 성장인자 1 (IGF-1), 섬유모세포 성장인자 (FGF), 섬모 신경영양 인자) 등이 있다.

인슐린, 글루카곤, 부갑상선 호르몬, 에리트로포이에틴, 칼시토닌, 모틸린, 렙틴, 펩타이드 YY, GLP-1 (리라글루티드 (liraglutide), 타스포글루티드 (taspoglutide), 알비글루티드 (albiglutide) 및 둘라글루티드(dulaglutide)와 같은 이의 유도체 등), GLP-2, GnRH (루프로렐린 (leuprorelin), 부세렐린, 히스트렐린 (histrelin), 고세렐린 (goserelin), 데슬로렐린 (deslorelin), 나파렐린 (nafarelin) 및 트립토렐린 (triptorelin)과 같은 이의 유도체 등), 바소프레신 (데스모프레신 (desmopressin)과 같은 이의 유도체 등), 혈관작용성 장 펩타이드 (아빕타딜 (aviptadil) 등), 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제-활성화 펩타이드 (PACAP), 성장 호르몬 (액소카인 (axokine), 섬모 신경영양 인자의 상동체 또는 단편) 및 G-CSF는 폴리펩타이드 호르몬에 대한 비-제한적인 예이다.

인터페론, 인터루킨, 에리트로포이에틴 및 이의 유사체 (예, 다르베포에틴 (darbepoetin)), 오멘틴 및 G-CSF는 폴리펩타이드 사이토카인에 대한 비-제한적인 예이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 부갑상선 호르몬 (PTH) 또는 그 단편이다.

본원에서, 용어 "부갑상선 호르몬" 또는 이의 약어 "PTH"는 부갑상선 호르몬 (천연 아미노산 서열, 예를 들어, 인간의 경우 84개의 아미노산 서열 포함) 및 부갑상선 호르몬의 상동체를 포괄한다. 부갑상선 호르몬의 "단편"은 천연 아미노산 서열 (예, 인간)을 가진 부갑상선 호르몬의 단편 및 이 단편의 상동체를 포괄한다. 바람직하게는, 단편은 부갑상선 호르몬의 생활성을 나타내는 단편이다.

테리파라티드는, 전장 부갑상선 호르몬 폴리펩타이드의 아미노산 1-34개 (즉, N-말단 위치)로 구성된, 부갑상선 호르몬 단편의 일 예이다. 용어 "테리파라티드"는 용어 "PTH(1-34)" 및 "부갑상선 호르몬(1-34)"과 상호 호환적으로 사용된다.

본원에서, 간결하게 하기 위해, 용어 "부갑상선 호르몬" 또는 이의 약어 "PTH"는 달리 지정되지 않은 한, 부갑상선 호르몬 (천연 아미노산 서열을 가짐, 예, 인간) 또는 부갑상선 호르몬의 단편 및 상동체를 포괄한다.

임의의 특정 이론으로 결부하고자 하는 것은 아니지만, 폴리펩타이드 물질은, 예를 들어, 이의 극성 및/또는 상대적으로 큰 분자량으로 인해, 경구 투여시 흡수성이 좋지 않은 경향이 있으므로, 따라서 이의 흡수는 특히 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 흡수 강화제 (예, NAC 또는 이의 염)의 활성에 의해 특히 높일 수 있는 것으로 생각된다.

치료학적 활성 물질이 폴리펩타이드인 본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 프로테아제 저해제를 더 포함하며, 예를 들어, 본원에 기술된 구현예들 중 임의의 일 구현예에 따른 프로테아제 저해제를 더 포함한다.

아래 척도 중 2 이상을 나타내는 치료학적 활성 물질은 경구 투여시 (단독 투여시) 흡수성이 좋지 않은 경향이 있는 것으로 보고되어 있는데, 이러한 현상을 본 기술 분야에서는 "리핀스키의 5의 법칙 (Lipinski's rule of 5)"이라고 한다:

(i) 질소-수소 결합 및 산소 수소 결합 (전형적으로 수소 결합 도너)의 총 수가 5 보다 많음;

(ii) 질소 및 산소 원자 (전형적으로 수소 결합 어셉터)의 총 수가 5보다 많음;

(iii) 옥타놀-물 분배 계수 (log P)가 5보다 큼; 및/또는

(iv) 분자량 500 Da (0.5 kDa) 이상.

상기 척도 (i) 및 (ii)는 수소 결합 및 친수성과 관련있고, 척도 (iii)는 친지성과 관련있다.

본원에 기술한 바와 같이, 단독 투여하는 경우, 경구 투여시 흡수성이 좋지 않은 치료학적 활성 물질은, 특히 이의 흡수를 높이기 위해, 본원에 기술된 조성물에 포함되는 것이 특히 적합한다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 상기한 척도 (i), (ii), (iii) 및 (iv) 중 하나 이상에 해당된다. 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 상기한 척도 (i), (ii), (iii) 및 (iv) 중 2개 이상에 해당된다. 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 상기한 척도 (i), (ii), (iii) 및 (iv) 중 3개 이상에 해당된다. 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 상기한 척도 (i), (ii), (iii) 및 (iv) 4가지 모두에 해당된다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 적어도 0.5 kDa의 분자량을 가지며, 본원에 기술된 임의의 일 구현예에서 분자량은 적어도 0.5 kDa이며, 또한 상기한 척도 (i), (ii) 및 (iii) 중 하나 이상에 해당된다. 이러한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 상기한 척도 (i), (ii) 및 (iii) 중 2 이상에 해당된다.

다이하이드로에그로타민 및 폰다파리눅스 (fondaparinux)는 분자량이 적어도 0.5 kDa인 비-펩타이드성 물질에 대한 비-제한적인 예이며, 이는 경구 투여시 흡수성이 좋지 않다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 분자량이 0.5 kDa 미만이고, 상기한 척도 (i), (ii) 및 (iii) 중 하나 이상에 해당된다. 이러한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 상기한 척도 (i), (ii) 및 (iii) 중 2가지 이상에 해당된다. 이러한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 상기한 척도 (i), (ii) 및 (iii) 중 3가지 모두에 해당된다.

아울러, 이온성 분자는 경구 투여시, 일반적으로 지질막을 통과하는 능력이 현저하게 낮기 때문에, 흡수성이 좋지 않은 경향이 있다. 분자가 이온성인지 또는 비-이온성인지는 pH에 따라 결정되며, 이는 위장관내 위치에 따라 달라진다. 일반적으로, 치료학적 활성 물질이 위장관에서 이온성 형태일수록, 경구 투여시 흡수성이 좋지 않을 가능성은 더 높은 것으로 생각된다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 pH 7.0 수용액에서 이온성이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 pH 6.0 수용액에서 이온성이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 pH 5.0 수용액에서 이온성이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 pH 4.0 수용액에서 이온성이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 pH 3.0 수용액에서 이온성이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 pH 2.0 수용액에서 이온성이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 pH 1.0 수용액에서 이온성이다.

이러한 물질의 예로는, 비-제한적으로, pH 7.0 (또는 그 미만)에서 양으로 하전되는 하나 이상의 염기성 기 (예, 아민기)를 포함하는 화합물 등이 있다.

본원에서, 화합물이 지정된 조건 (예, 지정된 pH 값 또는 pH 범위의 수용액 중에)에서 화합물의 분자 집단에서 분자들의 50% 이상이 전하를 띠는 하나 이상의 관능기를 포함하는 경우에, "이온성"으로 간주한다. 당업자라면, 관능기가 분자들 중 50% 이상으로 전하를 띠는 지는, 예를 들어, 관능기에 대한 pKa 값을 측정함으로써, 쉽게 판단할 수 있을 것이다. 이온성 화합물은, 본원에 정의된 바와 같이, 선택적으로 순 음 전하 (net negative charge)일 수 있으며, 선택적으로 순 양 전하일 수 있으며, 선택적으로 양으로 하전된 관능기와 음으로 하전된 관능기를 동수로 포함하여 결과적으로 순 전하를 띠지 않을 수 있다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 5.0 - 7.0 범위의 모든 pH 값에서 수용액에서 이온성이다. 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 5.0 - 8.0 범위의 모든 pH 값에서 수용액에서 이온성이다. 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 4.0 - 9.0 범위의 모든 pH 값에서 수용액에서 이온성이다. 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 3.0 - 10.0 범위의 모든 pH 값에서 수용액에서 이온성이다. 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 2.0 - 11.0 범위의 모든 pH 값에서 수용액에서 이온성이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 전술한 구현예들 중 임의의 일 구현예에 따른 pH 값 및/또는 범위에서 이온성이며, 또한, 분자량이 적어도 0.5 kDa의 범위인 전술한 구현예들 중 임의의 일 구현예에 있어서 적어도 0.5 kDa의 분자량을 가진다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 전술한 구현예들 중 임의의 일 구현예에 따른 pH 값 및/또는 범위에서 이온성이며, 또한 0.5 kDa 미만의 분자량을 가진다.

분자량이 0.5 kDa 미만인 경향이 있으며; 경구 투여시 흡수성이 불량한 경향의 이온성 치료학적 활성 물질에 대한 예로는, 비-제한적으로, 비스포스포네이트 (예, 골다공증 및 관련 병태들을 치료하는데 사용하기 위함), 예를 들어, 알렌드로네이트 (alendronate), 클로드로네이트 (clodronate), 에티드로네이트 (etidronate), 이반드로네이트 (ibronate), 네리드로네이트 (neridronate), 올파드로네이트 (olpadronate), 파미드로네이트 (pamidronate), 리세드로네이트 (risedronate), 틸루드로네이트 (tiludronate) 및 졸레드로네이트 (zoledronate); 및 크로몰린 (cromolyn) (예, 크로몰린 소듐) 등이 있다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료학적 활성 물질은 미국 FDA에서 제시한 BCS (Biopharmaceutics Classification System)에 따른 클래스 II 물질이며, 즉, 치료학적 활성 물질은 낮은 투과성 및 높은 용해성을 특징으로 한다.

BCS 맥락에서, "낮은 투과성"이라는 표현은 본원에서 당해 기술 분야에서 인간에 (흡수 강화제 부재시) 경구 투여시 중량-밸런스 측정 및/또는 정맥내 용량과의 비교에 의해 측정된 바와 같이, 소정의 물질들이 90% 미만으로 흡수되는 것을 의미한다.

일부 구현예에서, 클래스 III 치료학적 활성 물질의 흡수는 (흡수 강화제 부재시) 경구 투여하는 경우 50% 미만이다. 일부 구현예에서, 흡수는 (흡수 강화제 부재시) 경구 투여하는 경우 20% 미만이다. 일부 구현예에서, 흡수는 (흡수 강화제 부재시) 경구 투여하는 경우 10% 미만이다. 일부 구현예에서, 흡수는 (흡수 강화제 부재시) 경구 투여하는 경우 5% 미만이다. 일부 구현예에서, 흡수는 (흡수 강화제 부재시) 경구 투여하는 경우 2% 미만이다. 일부 구현예에서, 흡수는 (흡수 강화제 부재시) 경구 투여하는 경우 1% 미만이다. 전술한 일부 구현예에서, 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴산) 또는 이의 염 (예, 소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)이다.

BCS 맥락에서, "높은 용해성"이라는 표현은 본원 및 당해 기술 분야에서 투여된 용량에 포함된 치료학적 활성 물질의 양이 pH 1 - 7.5 범위에서 250 ml 이하의 물에 용해되는 것을 의미한다.

당업자라면 어떤 병태를 본원에 기술된 임의의 소정의 치료학적 활성 물질의 경구 투여에 의해 치료가능한지를 결정할 수 있을 것이다.

본 발명의 구현예에 따라 치료가능한 병태의 예로는, 비-제한적으로, 예를 들어, 당뇨병 (예, 치료학적 활성 물질이 인슐린 또는 GLP-1이거나, 또는 혈당을 낮추는 다른 물질일 경우) 고혈당; 저혈당증 (예, 치료학적 활성 물질이 글루카곤이거나, 또는 혈당을 높이는 다른 물질일 경우); 골다공증 및 골절 또는 골 결손과 관련있는 병태 (예, 치료학적 활성 물질이 PTH 또는 이의 단편인 경우); 및 부갑상선기능저하증 (예, 치료학적 활성 물질이 PTH 또는 이의 단편인 경우) 등이 있다.

골절과 관련된 의학적인 병태와 관련하여, 용어 "치료하는" 및 "치료"는 예를 들어, 적어도 부분적으로 골절 (예, 개입없이 치료되지 않는 골절 불유합 (fracture non-union))의 실질적인 치유, 골절 치유 속도의 실질적인 증가, 골절 증상 (예, 통증, 신체 일부의 기능 상실, 결함성 골 형성) 발현의 실질적인 완화 또는 방지, 및 예를 들어 의학적인 병태로 인해 생기는 골절 가능성 예방 또는 방지 (예, 예방)를 포괄한다. 본원에 기술된 골절의 치료는 선택적으로 뼈 고정 (예, 캐스트 사용) 및/또는 수술과 같이 골절에 대한 표준 치료를 병용하여 선택적으로 수행될 수 있다.

골절과 관련된 병태의 예로는, 비-제한적으로, 골절 불유합, 피로 골절과 관련된 임의의 의학적인 병태 (선택적으로, 병태는 그 자체로 피로 골절임) 등이 있다.

본원에서, 그리고 당해 기술 분야에서, "골절 불유합"은 골절이 존재하며, 골절이 개입없이 치료될 것이라고 합리적으로 예상되지 않는 의학적인 병태를 의미한다.

당업자라면 골절 불-유합의 존재를 쉽게 확인할 수 있을 것이다.

불유합과 관련된 구현예들에 대한 임의 측면에 따른 일부 구현예에서, 골절 불유합은 골절 발생 후 6개월 간 골절 부위에서 비-경화를 토대로 및/또는 4주 간격으로 골절 부위에서 캘러스 형성 (callus formation)의 진척 부재를 토대로 결정된다 (예, Giannotti et al. [Clin Cases Miner Bone Metab 2013, 10:116-120]).

본원에서, 그리고 당해 기술 분야에서, "피로 골절"이라는 표현은 일정 기간 동안 반복적인 스트레스에 의해 (예, 달리기 및/또는 점프에 의해) 유발되는 골절을 지칭한다.

일부 구현예에서, 피로 골절과 관련된 의학적인 병태의 치료는 기존의 피로 골절이 치료되는 속도를 높이는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 피로 골절과 관련된 의학적인 병태의 치료는 예를 들어 피로 골절되기 쉬운 개체에서 발생하는 피로 골절 가능성 저하를 포함한다. 피로 골절되기 쉬운 개체의 예로는, 비-제한적으로, 운동 선수, 달리기 선수, 병사 및 그외 강도높은 운동을 수행하는 개체 등이 있다.

본원에서, "골 결손"이라는 표현은, 임의의 뼈 소실 영역, 예를 들어, 외상 (예, 골절로 인한 뼈 조각 탈락), 수술 (예, 암 세포를 제거하기 위해 뼈를 외과적으로 제거함), 골 흡수, 후천적인 의학적인 병태 (예, 후천적인 의학적인 병태는 흡수로 인해 뼈의 일부가 사라지게 함) 및/또는 선천적인 병태 (예, 선천적인 뼈 기형이 뼈 구조에 대한 하나 이상의 결함과 관련있는 경우), 뼈와 뼈에 골융합되도록 의도된 임플란트 (비-제한적인 예로, 뼈에 예를 들어 볼트 또는 스크류에 의해 고정되는 임플란트) 사이 공간을 포괄한다.

골 흡수를 수반하는 의학적인 병태의 예로는, 비-제한적으로, 염증 부위 근처에서 뼈의 흡수 및 치아 결손과 관련있는 치조골의 흡수를 포함할 수 있는, 염증성 병태 (예, 치주염)와 관련된 골 흡수 등이 있다.

본원에서, 용어 "골융합" 및 "골융합된"은 생체와 임플란트 간에 (결합 조직의 개입없이) 직접적인 구조 커넥션을 형성하는 것을 의미하며, 비-제한적으로, "골융합"으로 당해 기술 분야에 공지된 프로세스인 임플란트 (예, 다공성 임플란트) 내 골 증식을 포함한다.

골 결손과 관련된 의학적인 병태의 맥락에서, 용어 "치료하는" 및 "치료"는 예를 들어, 적어도 부분적으로 골 결손 (예, 골 재생에 의해 적어도 소실된 뼈 부분의 치환)의 실질적인 치유, 골 결손 치유 속도 (예, 골 재생 속도)의 실질적인 증가, 골 결손 증상 (예, 통증, 신체 일부의 기능 상실, 결함성 골 형성) 발현의 실질적인 완화 또는 방지, 및 골 결손, 예를 들어 골 흡수로 인한 골 결손 발생의 예방 또는 방지 (예, 예방)를 포괄한다. 본원에 기술된 골 결손의 치료는 선택적으로 해당 골 결손에 대한 표준 치료를 병용하여 선택적으로 수행될 수 있다.

본원에 기술된 구현예들에 대한 임의 측면에 따른 일부 구현예에서, 의학적인 병태는 치조골의 재생이다. 이러한 구현예에 대한 일부 구현예에서, 방법 또는 치료는 치조골의 보존 및/또는 재생을 위한 것이다. 치조골 흡수에 대한 예로는, 비-제한적으로, 염증 (예, 치주염)과 관련된 상실 치아 및 흡수와 관련된 흡수 등이 있다.

일부 구현예에서, 방법 또는 치료는, 예를 들어, 치아 임플란트를 정 위치에 고정하여, 임플란트의 활용성 및/또는 치아 장착 성공 가능성을 높이기 위해, 치아 임플란트 (예, 보철 치아, 크라운, 치아 브릿지 및/또는 고정된 의치 (fixed denture)를 포함하거나 또는 이를 지지하는 치아 임플란트)를 둘러싼 치조골을 보존 및/또는 재생하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 이러한 방법 또는 치료는, 예를 들어, 치조골 (예, 상실 치아 및/또는 치주염으로 인한 골 흡수와 관련된 골 결손을 특징으로 하는 치조골)의 흡수를 촉진하기 위해, 치아 임플란트의 장착 후 수행된다. 다른 또는 부가적인 구현예에서, 방법 또는 치료는, 예를 들어, (예, 치아 상실 후, 치아 임플란트를 장착하기 전 상당한 시간이 경과할 것으로 예상되는 경우) 치조골 흡수를 방지 또는 줄임으로써 치조골을 보존하기 위해, 치아 임플란트의 장착 전에 수행된다.

본원에 기술된 구현예들에 대한 임의 측면에 따른 일부 구현예에서, 골 결손은 두개골 (머리뼈 또는 아래턱뼈)에서의 골 결손이다. 일부 구현예에서, 골 결손은 두개골 결손이다.

임의의 특정 이론으로 결부하고자 하는 것은 아니지만, 두개골 (예, 머리뼈)의 뼈는 특히 골 결손에 대한 치유가 좋지 않은 경향이 있어, 골 증식을 촉진하는 것이 유익할 것이다.

본원에 기술된 구현예들에 대한 임의 측면에 따른 일부 구현예에서, 방법 및/또는 치료는, 예를 들어, 골 (예, 두개골)과 임플란트 사이 공간에서 골 증식을 촉진함으로써, 임플란트의 골융합을 촉진시키는 것을 포함한다. 의학적인 병태는 선택적으로 임플란트의 골융합이 유익한 임의의 의학적인 병태일 수 있다.

골융합이 촉진될 수 있는 임플란트의 예로는, 비-제한적으로, 치아 임플란트, 뼈 이식 (예, 뼈 동종이식편), 턱 임플란트, 두개안면 보형물 (예, 인공 귀, 눈 및/또는 코), 뼈-고정된 사지 보형물, 뼈-고정된 보청기 및 관절 보형물 (예, 고관절 및/또는 무릎 대체물) 등이 있다.

본원에서, 용어 "임플란트"는, 디바이스의 적어도 일부가 개체 체내에 배치되는 임의의 디바이스를 지칭하며, 인공 디바이스 및 이식된 조직을 포괄하며, 합성 물질, 자가 이식편 (예, 장골릉 또는 턱과 같이 개체의 여러 부위에서 채취한 뼈), 동종 이식편 (예, 개체가 아닌 다른 개체, 선택적으로 사체로부터 채취한 뼈), 이종 이식편 (예, 다른 종에서 유래된 뼈, 선택적으로 소 뼈 또는 산호 (coral)) 또는 이들의 임의 조합을 포함할 수 있다. 임플란트 (예, 골융합이 의도된 임플란트)에 포함될 수 있는 합성 물질의 예로는, 비-제한적으로, 하이드록실아파티트, 칼슘 카보네이트, 트리칼슘 포스페이트, 폴리머 (예, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트)), 세라믹 및 금속 (예, 티타늄) 등이 있다.

골다공증 및/또는 골절 또는 골 결손과 관련된 병태와 관련하여 본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 공동 경구 투여는 1일 당 1-4회로 수행된다. 이러한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 공동 경구 투여는 1일 당 1-3회로 수행된다. 이러한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 공동 경구 투여는 1일 당 1 또는 2회로 수행된다. 이러한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 공동 경구 투여는 1일 당 1회로 수행된다.

골다공증 및/또는 골절 또는 골 결손과 관련된 병태와 관련하여 본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 경구 투여는 1일 당 1회 이하로 수행된다. 이러한 일부 구현예에서, 경구 투여는 2일 마다 1회로 수행된다. 이러한 일부 구현예에서, 경구 투여는 주당 2회로 수행된다. 이러한 일부 구현예에서, 경구 투여는 주당 1회 이하로 수행된다.

1일 당 1회 이하의 빈도로 경구 투여하는 것에 관한 본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 치료는 (골절 및/또는 골 결손 가능성 및/또는 크기의 축소 또는 예방을 위한) 예방적 치료이며, 즉, 개체는 치료 시기에 골절 및/또는 골 결손을 반드시 앓고 있는 것은 아니다.

일부 구현예에서, 예방적 치료는 피로 골절, 예를 들어, (예, 본원에 기술된 바와 같이) 피로 골절되기 쉬운 개체에서 피로 골절을 예방하기 위한 것이다.

일부 구현예에서, 예방적 치료는 치조골의 방지 또는 감소, 치조골의 흡수와 관련된 결함을, 예를 들어 (예, 본원에 기술된 바와 같이) 치조골 흡수가 발생할 가능성이 있는 개체에서 방지 또는 줄이기 위한 것이다. 치주염을 앓고 있는 개체 및/또는 치아를 상실한 개체는 치조골 흡수가 발생한 가능성이 있는 개체에 대한 비-제한적인 예이다.

임의의 특정 이론으로 결부하고자 하는 것은 아니지만, 예방학적 용도의 경우, 상대적으로 낮은 투여량 (예, 상대적으로 적은 횟수로 경구 투여에 의해 수행됨으로써)이 높은 투여량 보다 더 적합하다.

PTH를 이용한 부갑상선기능저하증의 치료와 관련하여 본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 공동 경구 투여는 1일 당 2회 이상 수행된다. 이러한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 공동 경구 투여는 1일 당 3회 이상으로 수행된다. 이러한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 공동 경구 투여는 1일 당 4회 이상으로 수행된다.

PTH를 이용한 부갑상선기능저하증의 치료와 관련하여 본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 공동 경구 투여는 1일 당 2 - 6회로 수행된다. 이러한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 공동 경구 투여는 1일 당 3 - 6회로 수행된다. 이러한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 공동 경구 투여는 1일 당 4 - 6회로 수행된다. 이러한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 공동 경구 투여는 1일 당 4회로 수행된다.

임의의 특정 이론으로 결부하고자 하는 것은 아니지만, 본원에 기술된 해당 구현예들 중 임의 구현예에 기술된 바와 같이, 1일 당 3회 이상 (예, 1일 당 4회 이상)으로 PTH를 경구 투여하는 것은, 체내 PTH 농도를 상대적으로 안정적으로 증가시키며, 이는 부갑상선기능저하증을 치료하는데 유익한 것으로 생각된다.

프로테아제 저해제(들):

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 단위 투약 형태는 하나 이상의 프로테아제 저해제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 프로테아제 저해제는 하나 이상의 트립신 저해제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 프로테아제 저해제는 기본적으로 하나 이상의 트립신 저해제(들)로 구성된다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에서 사용될 수 있는 트립신 저해제의 예로는, 비-제한적으로, 리마콩 트립신 저해제, 아프로티닌, 대두 트립신 저해제, 오보뮤코이드 트립신 저해제 및 이들의 임의 조합 등이 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 트립신 저해제는 대두 트립신 저해제 (SBTI)를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 트립신 저해제 (선택적으로, 하나 이상의 프로테아제 저해제)는 기본적으로 SBTI으로 구성된다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 하나 이상의 프로테아제 저해제는 하나 이상의 세르핀 (serpin)을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 프로테아제 저해제는 기본적으로 하나 이상의 세르핀(들)으로 구성된다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에서 이용될 수 있는 세르핀의 예로는, 비-제한적으로, alpha 1-안티트립신, 안티트립신-관련 단백질, alpha 1-안티키모트립신, 칼리스타틴 (kallistatin), 단백질 C 저해제, 코르티솔 결합성 글루불린, 티록신-결합성 글로불린, 안지오텐시노겐, 센테린 (centerin), 단백질 Z-관련 프로테아제 저해제, 바스핀 (vaspin), 단핵세포/호중구 엘라스타제 저해제, 플라스미노겐 활성인자 저해제-2, 편평 세포암 항원-1 (SCCA-1), 편평 세포암 항원-2 (SCCA-2), 마스핀 (maspin), 프로테이나제 저해제 6 (PI-6), 메그신 (megsin), 세르핀 B8 (PI-8), 세르핀 B9 (PI-9), 보마핀 (bomapin), 유코핀 (yukopin), 허르핀 (hurpin)/ 헤드핀 (headpin), 안티트롬빈, 헤파린 조인자 II, 플라스미노겐 활성인자 저해제 1, 교세포-유래 넥신 (glia-derived nexin), 색소 상피 유래 인자, alpha 2-안티플라스민, 컴플리먼트 (plement) 1-저해제, 47 kDa 열 충격 단백질 (HSP47), 뉴로세르핀 (neuroserpin) 및 판크핀 (pancpin) 등이 있다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 하나 이상의 프로테아제 저해제는 하나 이상의 시스테인 프로테아제 저해제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 프로테아제 저해제는 기본적으로 하나 이상의 시스테인 프로테아제 저해제(들)로 구성된다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에서 사용될 수 있는 시스테인 프로테아제 저해제의 예로는, 비-제한적으로, 타입 1 시스타틴, 타입 2 시스타틴, 인간 시스타틴 C, D, S, SN 및 SA, 시스타틴 E/M, 시스타틴 F, 및 타입 3 시스타틴 (키니노겐 포함) 등이 있다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 하나 이상의 프로테아제 저해제는 하나 이상의 트레오닌 프로테아제 저해제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 프로테아제 저해제는 기본적으로 하나 이상의 트레오닌 프로테아제 저해제(들)로 구성된다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에서 사용될 수 있는 트레오닌 프로테아제 저해제의 예로는, 비-제한적으로, 보르테조밉 (bortezomib), MLN-519, ER-807446 및 TMC-95A 등이 있다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 하나 이상의 프로테아제 저해제 하나 이상의 아스파르틱 프로테아제 저해제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 프로테아제 저해제는 기본적으로 하나 이상의 아스파르틱 프로테아제 저해제(들)로 구성된다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에서 사용될 수 있는 아스파르틱 프로테아제 저해제의 예로는, 비-제한적으로, 알파₂-마크로글루불린, 펩스타틴 A, 아스파르틱 프로테아제 저해제 11, 아스파르틱 프로테아제 저해제 1, 아스파르틱 프로테아제 저해제 2, 아스파르틱 프로테아제 저해제 3, 아스파르틱 프로테아제 저해제 4, 아스파르틱 프로테아제 저해제 5, 아스파르틱 프로테아제 저해제 6, 아스파르틱 프로테아제 저해제 7, 아스파르틱 프로테아제 저해제 8, 아스파르틱 프로테아제 저해제 9, 펩신 저해제 Dit33 및 프로테아제 A 저해제 3 등이 있다.

본원에 기술된 임의 구현예들 중 일부 구현예에서, 하나 이상의 프로테아제 저해제는 하나 이상의 메탈로프로테아제 저해제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 프로테아제 저해제는 기본적으로 하나 이상의 메탈로프로테아제 저해제(들)로 구성된다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에서 사용될 수 있는 메탈로프로테아제 저해제의 예로는, 비-제한적으로, 안지오텐신-1-변환 효소 저해성 펩타이드, 항-출혈 인자 BJ46a, beta-카제인, 프로테이나제 저해제 CeKI, 뱀 (venom) 메탈로프로테이나제 저해제 DM43, 카르복시펩티다제 A 저해제, smpI, IMPI, 알칼라인 프로테이나제, 라텍신 (latexin), 카르복시펩티다제 저해제, 항-출혈 인자 HSF, 테스티칸 (testican)-3, SPOCK3, TIMP1, 메탈로프로테이나제 저해제 1, 메탈로프로테이나제 저해제 2, TIMP2, 메탈로프로테이나제 저해제 3, TIMP3, 메탈로프로테이나제 저해제 4, TIMP4, 추정의 메탈로프로테이나제 저해제 tag-225, 메탈로프로테아제의 조직 저해제, WAP, kazal 저해제, 면역글로불린, 및 kunitz 및 NTR 도메인-함유 단백질 1 등이 있다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에서 사용될 수 있는 프로테아제 저해제의 예로는, 비-제한적으로, AEBSF-HCl, ε-아미노카프로익산, α1-안티키모트립신, 안티파인 (antipain), 안티트롬빈 III, α1-안티트립신, APMSF (4-아미디노페닐-메탄 설포닐-플루오라이드), 스프로티닌 (sprotinin), 벤즈아미딘, 키모스타틴 (chymostatin), DFP (다이이소프로필플루오로-포스페이트), 루펩틴 (leupeptin), 4-(2-아미노에틸)-벤젠설포닐 플루오라이드 하이드로클로라이드, PMSF (페닐메틸 설포닐 플루오라이드), TLCK (1-클로로-3-토실아미도-7-아미노-2-헵타논), TPCK (1-클로로-3-토실아미도-4-페닐-2-부타논), 펜타미딘 이소티오네이트, 펩스타틴 (pepstatin), 구아니듐 (guanidium), α2-마크로글루불린, 아연 킬레이트제 및 요오도아세테이트 등이 있다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 2개 이상의 투약 형태들에서 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 0.1 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 0.2 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 0.3 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 0.4 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 0.6 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 0.8 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 1 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 1.5 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 2 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 2.5 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 3 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 5 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 7 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 10 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 12 mg이다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 15 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 20 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 30 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 50 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 70 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 100 mg이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 0.1 - 1 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 0.2 - 1 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 0.3 - 1 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 0.5 - 1 mg 범위이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 0.1 - 2 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 0.2 - 2 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 0.3 - 2 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 0.5 - 2 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 1 - 2 mg 범위이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 1 - 10 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 2 - 10 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 3 - 10 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 5 - 10 mg 범위이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 1 - 20 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 2 - 20 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 3 - 20 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 5 - 20 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 10 - 20 mg 범위이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 10 - 100 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 20 - 100 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 30 - 100 mg이다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 50 - 100 mg 범위이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 10 - 200 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 20 - 200 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 30 - 200 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 50 - 200 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 100 - 200 mg 범위이다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 10 칼리크레인 실활 단위 (kallikrein inactivator unit, k.i.u.)이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 12 k.i.u이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 15 k.i.u이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 20 k.i.u이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 30 k.i.u이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 40 k.i.u이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 50 k.i.u이다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 70 k.i.u이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 100 k.i.u이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 150 k.i.u이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 200 k.i.u이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 300 k.i.u이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 500 k.i.u이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 700 k.i.u이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 1000 k.i.u이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 1500 k.i.u이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 3000 k.i.u이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 4000 k.i.u이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2개 이상의 투약 형태들의 프로테아제 저해제의 총량은 적어도 약 5000 k.i.u이다.

본원에서, 그리고 당해 기술 분야에서, "칼리크레인 실활 단위" (k.i.u)는 칼리크레인 2 단위를 50%까지 저해할 수 있는 저해력을 가진 프로테아제 저해제의 양 (예, 프로테아제 저해제의 활성에 대해 최적 pH 및 용액 부피에서의 수용액 중에)을 의미한다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른 단위 투약 형태에서 프로테아제 저해제 : 치료학적 활성 물질의 중량비는 1:1 - 5:1 (프로테아제 저해제: 치료학적 활성 물질) 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제 : 치료학적 활성 물질의 중량비는 5:1 - 10:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제 : 치료학적 활성 물질의 중량비는 10:1 - 20:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제 : 치료학적 활성 물질의 중량비는 20:1 - 30:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제 : 치료학적 활성 물질의 중량비는 30:1 - 40:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제 : 치료학적 활성 물질의 중량비는 40:1 - 50:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제 : 치료학적 활성 물질의 중량비는 50:1 - 75:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제 : 치료학적 활성 물질의 중량비는 75:1 - 100:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제 : 치료학적 활성 물질의 중량비는 100:1 - 200:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제 : 치료학적 활성 물질의 중량비는 200:1 - 300:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제 : 치료학적 활성 물질의 중량비는 300:1 - 400:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제 : 치료학적 활성 물질의 중량비는 400:1 - 500:1 범위이다. 일부 구현예에서, 프로테아제 저해제는 대두 트립신 저해제이다.

조성물 투약 형태의 제형:

다중-단위 투약 형태, 개별 단위 투여량 (individual unit dosage) 및 다중-단위 투약 형태내 단위 투약 형태들 (unit dosage forms within a multi-unit dosage form)을 포함하여, 본원에 기술된 약학적 조성물 투약 형태들 각각은, 선택적으로, 전술한 기능성 성분 (예, 치료학적 활성 물질, 흡수 강화제, 붕해제(들) 및/또는 프로테아제 저해제(들))으로 구성되거나, 또는 다른 예로, 투약 형태는 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 더 포함한다.

이하, "생리학적으로 허용가능한 담체" 및 "약제학적으로 허용가능한 담체"라는 표현은 본원에서 상호 호환적으로 사용될 수 있으며, 유기체에 현저한 자극을 유발하지 않으며, 기능성 성분 (예, 치료학적 활성 물질)의 활성 (예, 생리 활성) 및 특성을 해치지 않는, 담체 또는 희석제를 지칭한다. 이 표현에 보강제도 포함된다.

본원에서, 용어 "부형제"는 활성 성분의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 지칭한다. 부형제에 대한 예로는, 비-제한적으로, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당류, 다양한 타입의 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 단위 투약 형태는 고체 조성물로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 단위 투약 형태는, 예를 들어, 압축에 의해 정제로서 제형화된다.

약물의 제형화 및 투여 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, PA, 최신판에서 확인할 수 있으며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

선택적으로, 본원에 언급된 다중-단위 투약 형태의 (개별적으로 또는 조합하여) 단위 투약 형태, 코팅제 및/또는 매트릭스를 포함하는, 본 발명의 일부 구현예에 따른 투약 형태는, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제 (dragee)-제조, 수파 (levigating), 에멀젼화, 캡슐화, 포집 (entrapping) 또는 동결건조 프로세스에 의해 제조될 수 있다.

선택적으로, 본원에 언급된 다중-단위 투약 형태의 (개별적으로 또는 조합하여) 단위 투약 형태, 코팅제 및/또는 매트릭스를 포함하는, 본 발명의 일부 구현예에 따른 투약 형태는, 따라서, 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 성분의 가공을 용이하게 하는, 부형제 및 보조제를 포함하는, 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용해, 통상적으로 방식으로 제형화될 수 있다.

투약 형태는 활성 화합물을 경구 투여에 적합한 것으로 당해 기술 분야에 널리 공지된 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합함으로써 쉽게 제형화할 수 있다. 이러한 담체는, 선택적으로, 환자에 의한 경구 섭취를 위해, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액체, 겔, 시럽제, 슬러리, 현탁제 등과 같은 약학적 조성물의 제형화를 용이하게 한다. 경구 사용을 위한 약학적 제제는, 선택적으로, 제조된 혼합물을 분쇄하고, 필요에 따라 적절한 보조제를 첨가한 후 과립제 혼합물로 가공하여 정제 또는 드라제 코어를 제조함으로써, 고체 부형제를 이용해 제조할 수 있다.

적합한 부형제는, 특히, 락토스, 슈크로스, 만니톨 또는 소르비톨 등의 당류; 셀룰로스 제제, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 및/또는 생리학적으로 허용가능한 폴리머, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 같은, 충진제이다. 필요에 따라, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어, 소듐 알기네이트와 같은 붕해제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 첨가될 수 있다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 본원에 기술된 (예, 정제 또는 펠릿으로서 제형화된) 단위 투약 형태들 중 어느 하나는 윤활제를 더 포함한다. 일부 구현예에서, 윤활제는 5 중량% 이하로, 선택적으로 2 중량% 이하로, 선택적으로 약 1 중량%의 농도로 포함된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 (예, 정제로서 제형화된) 단위 투약 형태는 기본적으로 (본원에 기술된) 치료학적 활성 물질, 흡수 강화제, 윤활제 및 선택적으로 (본원에 기술된) 하나 이상의 프로테아제 저해제로 구성된다. 일부 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.

드라제 코어는 선택적으로 적절한 코팅제와 함께 제공된다. 이를 위해, 선택적으로, 아라비아검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 티타늄 다이옥사이드, 락커 용액 (lacquer solution) 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있는, 농축 당 용액 (concentrated sugar solution)이 사용될 수 있다. 활성 화합물의 용량들의 여러가지 조합을 식별하거나 또는 특정하기 위해, 정제 또는 드라제 코팅제에 염료 또는 안료가 첨가될 수 있다.

경구로 사용될 수 있는 투약 형태로는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-피트 (push-fit) 캡슐제 뿐만 아니라 젤라틴과 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 밀봉된 연질 캡슐제 등이 있다. 푸쉬-피트 캡슐제는, 락토스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 선택적으로 안정화제와 혼합물 형태로, (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따라, 선택적으로, 다중-단위 투약 형태 캡슐 내의 단위 투약 형태로서) 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐제의 경우, 활성 성분 (선택적으로, 본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예 따라, 다중-단위 투약 형태 연질 캡슐 내의 단위 투약 형태로서)은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액페 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.

본 발명의 일부 구현예에 따라 사용하기 적합한 약학적 조성물은, 치료학적 활성 물질이 의도한 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 본원에 기술된 2개 이상의 단위 투약 형태들에 포함된, 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 단위 투약 형태들은 모두 합하여 바람직하게는 치료학적 활성 물질을 치료학적 유효량으로 포함하며, 즉, 치료 중인 개체의 생존을 연장하거나 또는 장애의 증상을 예방, 완화 또는 개선하는데 효과적인 양으로 포함한다. 또한, 바람직하게는 (예, 본원에 기술된 방식으로) 치료학적 활성 물질의 흡수를 강화하는데 효과적인 흡수 강화제의 양; 및 프로테아제 저해제의 양은 바람직하게는 프로테아테제 의한 치료학적 활성 물질 (예, 폴리펩타이드 물질)의 분해를 저해하는데 효과적이다.

치료학적 유효량의 결정은, 특히 본원에 제공된 상세한 설명에 비추어, 당해 기술 분야의 당업자의 능력 내에서 충분하다.

본 발명의 방법에 사용되는 임의의 제제의 경우, 치료학적 유효량 또는 용량은 먼저 시험관내에서 추정하고, 세포 배양 분석으로 추정할 수 있다. 예를 들어, 용량은 바람직한 농도 또는 역가를 달성하도록 동물 모델에서 제형화할 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는데 이용할 수 있다.

본원에 기술된 치료학적 활성 물질의 독성 및 치료 효과는 세포 배양으로 시험관내에서 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 공정을 통해 확인할 수 있다. 이러한 시험관내 또는 세포 배양 분석 및 동물 실험으로 수득되는 데이타는, 인간에서의 사용 투여량의 범위를 정하는데 이용할 수 있다. 투여량은 채택된 투약 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 실제 제형과 투여량은 환자의 상태에 비추어 주치의에 의해 선택될 수 있다 (예, Fingl et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1).

투여량 및 투여 간격은 생물학적 효과를 유도 또는 억제하는데 충분한 수준 (예, 혈장 수준)으로 (최소 유효 농도, MEC) 치료학적 활성 물질을 제공하기 위해 개체별로 조정될 수 있다. MEC는 각 제제에 따라 다를 것이나, 시험관내 데이타로부터 추정할 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개체의 특성에 따라 결정될 것이다. 검출 분석이 혈장 농도를 결정하기 위해 사용될 수 있다.

치료할 병태의 중증도 및 반응성에 따라, 투여는 단회 투여 또는 다회 투여일 수 있으며, 치료 코스는 수시간에서 수주 또는 치유되거나 또는 질환 상태의 소거가 달성될 때까지 지속된다.

투여될 조성물의 양은, 물론, 치료 중인 개체, 앓고 있는 질환의 중증도, 투여 방식, 주치의의 판단 등에 따라 결정될 것이다.

본 발명의 일부 구현예에 따른 단위 투약 형태 및/또는 다중-단위 투약 형태는, 필요에 따라, 활성 성분을 포함하는, (본원에 기술된 각각의 구현예들 중 임의 구현예에 따른) 하나 이상의 다중-단위 투약 형태 또는 단위 투약 형태를 포함할 수 있는, FDA 승인된 키트 등의 팩 또는 디스펜서 디바이스 내에 존재할 수 있다. 팩은, 예를 들어, 블리스터 팩과 같이 금속 또는 플라스틱 호일을 포함한다. 팩 또는 디스펜서 디바이스는 투여 설명서를 동반할 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 허가된 형태로 용기에 첨부된 고지 사항을 동봉할 수 있으며, 고지는 조성물의 형태 또는 인간 또는 수의학적 투여에 대해 기관으로부터 승인받았음을 고지한다. 이러한 고지는, 예를 들어, 허가된 제품 인서트 또는 처방 약물에 대한 미국 식의약처로부터 승인된 표시일 수 있다. 본 발명의 제제를 포함하는 투약 형태는 또한 본원에서 추가로 상세히 기술된 바와 같이, (예, 본원에 기술된 바와 같이) 제조하고, 적절한 용기 안에 넣고, 지정된 병태에 대한 치료 라벨을 불일 수 있다.

부가적인 정의:

본원에서, 용어 "폴리펩타이드"는 펩타이드 결합 또는 (본원에 기술된) 이의 유사체에 의해, 선택적으로 펩타이드 결합으로만 연결된 4개 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 폴리머를 지칭한다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드 적어도 10개 이상의 아미노산 잔기 또는 그 유사체를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 20개 이상의 아미노산 잔기 또는 그 유사체를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 30개 이상의 아미노산 잔기 또는 그 유사체를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 50개 이상의 아미노산 잔기 또는 그 유사체를 포함한다. 용어 "폴리펩타이드"는, 비-제한적인 예로, 천연 단백질, 천연 단백질의 단편 및 천연 단백질의 상동체 및/또는 이의 단편 등의, 천연 폴리펩타이드 (예, 분해 산물, 합성 폴리펩타이드 및/또는 재조합 폴리펩타이드); 뿐만 아니라 예를 들어 체내에서 폴리펩타이드를 더 안정적이게 만들거나 또는 세포에 침투시킬 수 있게 하는 변형을 가질 수 있는, 펩타이드 모방체 (전형적으로, 합성 폴리펩타이드) 및 폴리펩타이드 유사체인 펩토이드 및 세미펩토이드를 포괄한다. 이러한 변형으로는, 비-제한적으로, N-말단 변형, C-말단 변형, 펩타이드 결합 변형, 백본 변형 및 잔기 변형 등이 있다. 펩타이드 모방체 화합물의 제조 방법들은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, Quantitative Drug Design, C.A. Ramsden Gd., Chapter 17.2, F. Choplin Pergamon Press (1992)에 명시되어 있으며, 이 문헌은 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 이와 관련된 추가적인 상세 설명이 본원에 제공된다.

폴리펩타이드 내 펩타이드 결합 (-CO-NH-)은, 예를 들어, N-메틸화된 아미드 결합 (-N(CH₃)-CO-), 에스테르 결합 (-C(=O)-O-), 케토메틸렌 결합 (-CO-CH₂-), 설피닐메틸렌 결합 (-S(=O)-CH₂-), R이 임의 알킬 (예, 메틸)인 α-아자 결합 (-NH-N(R)-CO-), 아민 결합 (-CH₂-NH-), 설파이드 결합 (-CH₂-S-), 에틸렌 결합 (-CH₂-CH₂-), 하이드록시에틸렌 결합 (-CH(OH)-CH₂-), 티오아미드 결합 (-CS-NH-), 올레핀 이중 결합 (-CH=CH-), 불소화 올레핀 이중 결합 (-CF=CH-), 레트로 아미드 결합 (-NH-CO-), R이 탄소 원자에 본래 존재하는 "정상" 측쇄인 펩타이드 유도체 (-N(R)-CH2-CO-)에 의해 치환될 수 있다.

이러한 변형들은 폴리펩타이드의 임의 결합에서 심지어 수개 (2-3)의 결합에서 동시에 발생할 수 있다.

천연 방향족 아미노산, Trp, Tyr 및 Phe은, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복시산 (Tic), 나프틸알라닌, Phe의 고리-메틸화된 유도체, Phe의 할로겐화 유도체 또는 O-메틸-Tyr 등과 같이, 비-천연 방향족 아미노산으로 치환될 수 있다.

본 발명의 일부 구현예에서 폴리펩타이드 (예, 본원에 기술된 치료학적 활성 물질 및/또는 프로테아제 저해제)는 또한 하나 이상의 변형된 아미노산 또는 하나 이상의 비-아미노산 모노머 (예, 지방산, 복합 탄수화물 등)를 포함할 수 있다.

용어 "아미노산" 또는 "아미노산들"은 20종의 천연 아미노산; 종종 번역 후 생체내 변형된 아미노산, 예를 들어, 하이드록시프롤린, 포스포세린 및 포스포트레오닌; 및 그외 특이 아미노산, 예를 들어, 비-제한적으로, 2-아미노아디프산, 하이드록시라이신, 이소데스모신, 노르-발린, 노르-루신 및 오르니틴을 포괄하는 것으로 이해된다. 또한, 용어 "아미노산"은 D-아미노산 및 L-아미노산 둘다를 포함한다.

아래 표 1 및 2는 본 발명의 일부 구현예들에서 사용될 수 있는 천연 아미노산 (표 1) 및 비-통상적인 또는 변형된 아미노산 (예, 합성, 표 2)를 열거한다.

*아미노산*	*3문자 약어*	*단문자 기호*
알라닌	Ala	A
아르기닌	Arg	R
아스파라긴	Asn	N
아스파르트산	Asp	D
시스테인	Cys	C
글루타민	Gln	Q
글루탐산	Glu	E
글리신	Gly	G
히스티딘	His	H
이소루신	Ile	I
루신	Leu	L
라이신	Lys	K
메티오닌	Met	M
페닐알라닌	Phe	F
프롤린	Pro	P
세린	Ser	S
트레오닌	Thr	T
트립토판	Trp	W
티로신	Tyr	Y
발린	Val	V
상기한 임의의 아미노산	Xaa	X

*비-퉁상적인 아미노산*	코드	*비-통상적인 아미노산*	코드
오르니틴	Orn	하이드록시프롤린	Hyp
α-아미노부티르산	Abu	아미노노르보르닐-카르복실레이트	Norb
D-알라닌	Dala	아미노사이클로프로판-카르복실레이트	Cpro
D-아르기닌	Darg	N-(3-구아니디노프로필)글리신	Narg
D-아스파라긴	Dasn	N-(카르브아밀메틸)글리신	Nasn
D-아스파르트산	Dasp	N-(카르복시메틸)글리신	Nasp
D-시스테인	Dcys	N-(티오메틸)글리신	Ncys
D-글루타민	Dgln	N-(2-카르브아밀에틸)글리신	Ngln
D-글루탐산	Dglu	N-(2-카르복시에틸)글리신	Nglu
D-히스티딘	Dhis	N-(이미다졸릴에틸)글리신	Nhis
D-이소루신	Dile	N-(1-메틸프로필)글리신	Nile
D-루신	Dleu	N-(2-메틸프로필)글리신	Nleu
D-라이신	Dlys	N-(4-아미노부틸)글리신	Nlys
D-메티오닌	Dmet	N-(2-메틸티오에틸)글리신	Nmet
D-오르니틴	Dorn	N-(3-아미노프로필)글리신	Norn
D-페닐알라닌	Dphe	N-벤질글리신	Nphe
D-프롤린	Dpro	N-(하이드록시메틸)글리신	Nser
D-세린	Dser	N-(1-하이드록시에틸)글리신	Nthr
D-트레오닌	Dthr	N-(3-인돌릴에틸) 글리신	Nhtrp
D-트립토판	Dtrp	N-(p-하이드록시페닐)글리신	Ntyr
D-티로신	Dtyr	N-(1-메틸에틸)글리신	Nval
D-발린	Dval	N-메틸글리신	Nmgly
D-N-메틸알라닌	Dnmala	L-N-메틸알라닌	Nmala
D-N-메틸아르기닌	Dnmarg	L-N-메틸아르기닌	Nmarg
D-N-메틸아스파라긴	Dnmasn	L-N-메틸아스파라긴	Nmasn
D-N-메틸아스파르테이트	Dnmasp	L-N-메틸아스파르트산	Nmasp
D-N-메틸시스테인	Dnmcys	L-N-메틸시스테인	Nmcys
D-N-메틸글루타민	Dnmgln	L-N-메틸글루타민	Nmgln
D-N-메틸글루타메이트	Dnmglu	L-N-메틸글루탐산	Nmglu
D-N-메틸히스티딘	Dnmhis	L-N-메틸히스티딘	Nmhis
D-N-메틸이소루신	Dnmile	L-N-메틸이소루신	Nmile
D-N-메틸루신	Dnmleu	L-N-메틸루신	Nmleu
D-N-메틸라이신	Dnmlys	L-N-메틸라이신	Nmlys
D-N-메틸메티오닌	Dnmmet	L-N-메틸메티오닌	Nmmet
D-N-메틸오르니틴	Dnmorn	L-N-메틸오르니틴	Nmorn
D-N-메틸페닐알라닌	Dnmphe	L-N-메틸페닐알라닌	Nmphe
D-N-메틸프롤린	Dnmpro	L-N-메틸프롤린	Nmpro
D-N-메틸세린	Dnmser	L-N-메틸세린	Nmser
D-N-메틸트레오닌	Dnmthr	L-N-메틸트레오닌	Nmthr
D-N-메틸트립토판	Dnmtrp	L-N-메틸트립토판	Nmtrp
D-N-메틸티로신	Dnmtyr	L-N-메틸티로신	Nmtyr
D-N-메틸발린	Dnmval	L-N-메틸발린	Nmval
L-노르루신	Nle	L-N-메틸노르루신	Nmnle
L-노르발린	Nva	L-N-메틸노르발린	Nmnva
L-에틸글리신	Etg	L-N-메틸-에틸글리신	Nmetg
L-t-부틸글리신	Tbug	L-N-메틸-t-부틸글리신	Nmtbug
L-호모페닐알라닌	Hphe	L-N-메틸-호모페닐알라닌	Nmhphe
α-나프틸알라닌	Anap	N-메틸-α-나프틸알라닌	Nmanap
페니실라민	Pen	N-메틸페니실라민	Nmpen
γ-아미노부티르산	Gabu	N-메틸-γ-아미노부티레이트	Nmgabu
사이클로헥실알라닌	Chexa	N-메틸-사이클로헥실알라닌	Nmchexa
사이클로펜틸알라닌	Cpen	N-메틸-사이클로펜틸알라닌	Nmcpen
α-아미노-α-메틸부티레이트	Aabu	N-메틸-α-아미노-α-메틸부티레이트	Nmaabu
α-아미노이소부티르산	Aib	N-메틸-α-아미노이소부티레이트	Nmaib
D-α-메틸아르기닌	Dmarg	L-α-메틸아르기닌	Marg
D-α-메틸아스파라긴	Dmasn	L-α-메틸아스파라긴	Masn
D-α-메틸아스파르테이트	Dmasp	L-α-메틸아스파르테이트	Masp
D-α-메틸시스테인	Dmcys	L-α-메틸시스테인	Mcys
D-α-메틸글루타민	Dmgln	L-α-메틸글루타민	Mgln
D-α-메틸 글루탐산	Dmglu	L-α-메틸글루타메이트	Mglu
D-α-메틸히스티딘	Dmhis	L-α-메틸히스티딘	Mhis
D-α-메틸이소루신	Dmile	L-α-메틸이소루신	Mile
D-α-메틸루신	Dmleu	L-α-메틸루신	Mleu
D-α-메틸라이신	Dmlys	L-α-메틸라이신	Mlys
D-α-메틸메티오닌	Dmmet	L-α-메틸메티오닌	Mmet
D-α-메틸오르니틴	Dmorn	L-α-메틸오르니틴	Morn
D-α-메틸페닐알라닌	Dmphe	L-α-메틸페닐알라닌	Mphe
D-α-메틸프롤린	Dmpro	L-α-메틸프롤린	Mpro
D-α-메틸세린	Dmser	L-α-메틸세린	Mser
D-α-메틸트레오닌	Dmthr	L-α-메틸트레오닌	Mthr
D-α-메틸트립토판	Dmtrp	L-α-메틸트립토판	Mtrp
D-α-메틸티로신	Dmtyr	L-α-메틸티로신	Mtyr
D-α-메틸발린	Dmval	L-α-메틸발린	Mval
N-사이클로부틸글리신	Ncbut	L-α-메틸노르발린	Mnva
N-사이클로헵틸글리신	Nchep	L-α-메틸에틸글리신	Metg
N-사이클로헥실글리신	Nchex	L-α-메틸-t-부틸글리신	Mtbug
N-사이클로데실글리신	Ncdec	L-α-메틸-호모페닐알라닌	Mhphe
N-사이클로도데실글리신	Ncdod	α-메틸-α-나프틸알라닌	Manap
N-사이클로옥틸글리신	Ncoct	α-메틸페니실라민	Mpen
N-사이클로프로필글리신	Ncpro	α-메틸-γ-아미노부티레이트	Mgabu
N-사이클로운데실글리신	Ncund	α-메틸-사이클로헥실알라닌	Mchexa
N-(2-아미노에틸)글리신	Naeg	α-메틸-사이클로펜틸알라닌	Mcpen
N-(2,2-다이페닐에틸)글리신	Nbhm	N-(N-(2,2-다이페닐에틸)카르브아밀메틸-글리신	Nnbhm
N-(3,3-다이페닐프로필)글리신	Nbhe	N-(N-(3,3-다이페닐프로필)카르브아밀메틸-글리신	Nnbhe
1-카르복시-1-(2,2-다이페닐 에틸아미노)사이클로프로판	Nmbc	1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복시산	Tic
포스포세린	pSer	포스포트레오닌	pThr
포스포티로신	pTyr	O-메틸-티로신
2-아미노아디프산		하이드록시라이신

본 발명의 일부 구현예에 따른 폴리펩타이드 (예, 본원에 기술된 치료학적 활성 물질 및/또는 프로테아제 저해제)는, 고리화가 폴리펩타이드 특징을 심각하게 방해하지 않는 경우에 폴리펩타이드의 고리 형태가 이용될 수 있는 것으로 이해될 것이지만, 바람직하게는 선형 형태로 사용된다.

본원에 기술된 임의의 일 구현예에 대한 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 수용성이다.

본원에서, 용어 "수용성"은 pH 7의 수용액에서 1 L 당 1 g 이상의 용해성을 가진 화합물을 의미한다.

수용성 폴리펩타이드는 바람직하게는 비-제한적으로 하이드록시-함유 측쇄로 인해 폴리펩타이드의 수용성을 높일 수 있는, 세린 및 트레오닌 등의, 하나 이상의 비-천연 또는 천연 극성 아미노산을 포함한다. 선택적으로, 폴리펩타이드의 상동체는, 예를 들어 폴리펩타이드 내 하나 이상의 아미노산을 극성 아미노산으로 치환함으로써, 모 폴리펩타이드 보다 수용성이 높도록, 선택된다.

본 발명의 일부 구현예에 따른 폴리펩타이드 (예, 본원에 기술된 치료학적 활성 물질 및/또는 프로테아제 저해제)는 펩타이드 합성 분야에서 당업자들에게 공지된 임의의 기법으로 합성할 수 있다. 고상 펩타이드 합성의 경우, 다수 기법들의 요약들을 J. M. Stewart J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, W. H. Freeman Co. (San Francisco), 1963 및 J. Meienhofer, Hormonal Proteins Peptides, vol. 2, p. 46, Acadmic Press (New York), 1973에서 확인할 수 있다. 고전적인 용액 합성의 경우, G. Schroder K. Lupke, The Peptides, vol. 1, Academic Press (New York), 1965를 참조한다.

일반적으로, 이들 방법들은 하나 이상의 아미노산 또는 적절하게 보호된 아미노산을 연장되는 폴리펩타이드 체인에 순차적으로 첨가하는 것을 포함한다. 통상적으로, 첫번째 아미노산의 아미노기 또는 카르복시기가 적절한 보호기로 보호된다. 보호된 또는 유도체화된 아미노산은 아미드 결합을 형성하는데 적합한 조건 하에, 적절하게 보호된 상보적인 (아미노 또는 카르복시) 기를 가진 서열에서 다음번 아미노산을 부가함으로써, 불활성 고체 지지체에 부착하거나 또는 용액 중에 이용할 수 있다. 그런 후, 보호기는 신규 부가된 아미노산 잔기에서 제거하고, (적절하게 보호된) 다음 아미노산을 부가하며, 이후 과정을 진행한다. 바람직한 아미노산들이 모두 적절한 서열로 연결된 후, 남아있는 모든 보호기 (및 임의의 고체 지지체)를 순차적으로 또는 동시에 제거하여, 최종 폴리펩타이드 화합물을 수득한다. 이러한 일반적인 공정에 약간 변형을 가함으로써, 예를 들어, 보호된 트리펩타이드를 적절하게 보호된 다이펩타이드와 (키랄 센터의 라세미화를 유발하지 않는 조건 하에) 커플링하고 이의 탈보호화 후 펜타펩타이드를 제조함으로써, 연장 중인 체인에 한번에 2개 이상의 아미노산을 부가할 수 있다. 펩타이드 합성에 대한 추가적인 설명은 미국 특허 6,472,505에 개시되어 있다.

본 발명의 일부 구현예에 따른 폴리펩타이드 (예, 본원에 기술된 치료학적 활성 물질 및/또는 프로테아제 저해제)를 제조하는 바람직한 방법은 고상 펩타이드 합성을 포함한다.

대규모 폴리펩타이드 합성은 ersson et al. [Biopolymers 2000; 55:227-250]에 기술되어 있다.

본원에서, 소정의 폴리펩타이드의 "상동체"는 소정의 폴리펩타이드와 80% 이상의 상동성, 바람직하게는 90% 이상의 상동성, 더 바람직하게는 95% 이상의 상동성, 보다 더 바람직하게는 98% 이상의 상동성을 나타내는 폴리펩타이드를 의미한다. 일부 구현예에서, 소정의 폴리펩타이드의 상동체는 소정의 폴리펩타이드와 치료학적 활성을 추가로 공유한다. 상동성 %는 제1 폴리펩타이드와 비교 중인 제2 폴리펩타이드 서열의 대응되는 잔기와 일치되는 제1 폴리펩타이드 서열내 아미노산 잔기의 %를 의미한다. 일반적으로, 폴리펩타이드들은 최대 상동성을 제공하도록 정렬된다. 예를 들어, 매뉴얼 정렬, 컴퓨터를 이용한 서열 정렬 및 이들의 조합 등의, 동일성 정도를 평가하기 위해, 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열들의 비교를 수행하기 위한 다양한 전략들은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 서열 정렬을 수행하기 위한 (일반적으로, 컴퓨터로 구동되는) 다수의 알고리즘들은 널리 이용가능하거나 또는 당해 기술 분야의 한가지 기술에 의해 구축될 수 있다. 대표적인 알고리즘으로는, 예를 들어, Smith 및 Waterman의 국소 상동성 알고리즘 (Adv. Appl. Math., 1981, 2: 482); Needleman 및 Wunsch의 상동성 정렬 알고리즘 (J. Mol. Biol., 1970, 48: 443); Pearson 및 Lipman의 유사성 검색 방법 (Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 1988, 85: 2444); 및/또는 이들 알고리즘의 컴퓨터를 이용한 구현 (예, GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA, Wisconsin Genetics Software Package Release 7.0, Genetics puter Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.) 등이 있다. 이러한 알고리즘이 포함된 쉽게 이용가능한 컴퓨터 프로그램으로는, 예를 들어, BLASTN, BLASTP, Gapped BLAST, PILEUP, CLUSTALW 등이 있다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 이용하는 경우, 해당 프로그램의 디폴트 파라미터를 사용할 수 있다. 다른 예로, 실무자는 실험 및/또는 그외 요건에 따라 비-디폴트 파라미터를 이용할 수 있다 (예, the Web site having URL www(dot)ncbi(dot)nlm(dot)nih(dot)gov).

본 출원으로부터 완성되는 특허의 보호 기간 동안, 많은 관련된 치료학적 활성 물질 및 치료학적 활성 물질에 의한 다수의 관련 병태 치료법들이 개발될 것으로 예상되며, "치료학적 활성 물질" 및"치료학적 활성 물질 ... 에 의해 치료가능한 병태"라는 표현의 범위는 이러한 새로운 기술들을 선험적으로 모두 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서, 용어 "약"은 ± 10%을 의미한다.

용어 "포함한다", "포함하는", "함유한다", "포함하여", "가지는" 및 그외 활용 동사는 "를 비-제한적으로 포함하는"을 의미한다.

용어 "구성되는"은 "을 포함하며, 한정되는" 것을 의미한다.

용어 "기본적으로 로 구성되는"은, 조성물, 방법 또는 구조가 부가적인 성분, 단계 및/또는 파트를 포함할 수 있지만, 부가적인 성분, 단계 및/또는 파트가 본 발명의 조성물, 방법 또는 구조의 기본적이고 새로운 특징을 실질적으로 변형시키지 않는 경우에 한하는 것을 의미한다.

본원에서, 단수형 ("a", "an" 및 "the")은 달리 명확하게 언급되지 않은 한 복수의 언급을 포함한다. 예를 들어, 용어 "화합물" 또는 "하나 이상의 화합물"은 혼합물 등의 복수의 화합물을 포함할 수 있다. 본원 전체에서, 본 발명의 다양한 구현예들이 범위 형태로 제시될 수 있다. 범위 형태의 기술은 주로 편의성 및 간결성을 위한 것으로 이해되어야 하며, 본 발명의 범위에 변경할 수 없는 제한으로서 해석되어서는 안된다. 즉, 범위의 기술은 가능한 모든 하위 범위 뿐만 아니라 그 범위내 개개 숫자 값들을 모두 본원에 구체적으로 명시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1-6과 같이 범위의 기술은 1 - 3, 1 - 4, 1 - 5, 2 - 4, 2 - 6, 3 - 6 등과 같은 하위 범위 뿐만 아니라 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 및 6과 같이 그 범위내 개개 숫자 값들을 명시적으로 기술하는 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 크기에 상관없이 적용된다.

본원에 수치 범위가 언급된 경우, 이는 지정된 범위내 임의의 인용된 수치 (분수 또는 정수)를 포함하는 것을 의미한다. 제1 지시 숫자에서 제2 지시 숫자 "까지의 범위/간의 범위", 그리고 제1 지시 숫자"에서부터" 제2 지시 숫자"까지"에 "이르는 범위/의 범위"는 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 제1 지시 숫자 및 제2 지시 숫자와, 그 사이의 모든 정수 및 분수 값을 포함하는 것을 의미한다.

본원에서, 용어 "방법"은, 비-제한적으로, 화학, 약학, 생물학, 생화학 및 의학 분야의 실무자에 의해 공지된 방식, 수단, 기법 및 공정으로부터 쉽게 개발되거나 또는 공지된 방식, 수단, 기법 및 공정을 포함하여, 주어진 과제를 달성하기 위한 방식, 수단, 기법 및 공정을 의미한다.

본원에서, 용어 "치료하는"은 병태의 무효화, 진행의 실질적인 저해, 서행 또는 반전, 병태의 임상적 또는 미학적 증상의 실질적인 개선, 또는 병태의 임상적 또는 미학적 증상의 발현의 실질적인 방지를 포함한다.

명확하게 하기 위해 개별 구현예들로 기술된 본 발명의 특정 측면들은, 또한 하나의 구현예로 조합하여 제공될 수 있는 것으로, 이해된다. 반대로, 간결하게 하기 위해 하나의 구현예로 언급된 본 발명의 다양한 특징들 역시 별도로, 또는 임의의 적합한 서브-조합으로, 또는 본 발명의 임의의 다른 기술된 구현예에서 적합하게 제공될 수 있다. 다양한 구현예들의 맥락에서 기술된 특정 특징들은, 구현예가 이들 요소들 없이 작동불가하지 않은 한, 이들 구현예의 기본적인 특징으로 간주되어서는 안된다.

상기에서 기술되고 아래 청구항 부분에서 청구되는 본 발명의 다양한 구현예들 및 측면들은 아래 실시예들에서 실험적인 근거를 가진다.

실시예들

전술한 설명과 더불어, 비-제한적인 방식으로, 본 발명의 일부 구현예들을 설명하는 아래 실시예들을 들어 설명한다.

재료

8-아미노카프릴산은 Alfa-Aesar 사에서 구입하였다.

마그네슘 스테아레이트는 Merck 사에서 구입하였다.

O-아세틸살리실로일 클로라이드는 Alfa-Aesar 사에서 구입하였다.

대두 트립신 저해제 (SBTI)는 BBI solutions Ltd 사에서 구입하였다.

테리파라티드는 Bachem 사에서 구입하였다.

SNAC (소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트)는 O-아세틸살리실로일 클로라이드를 8-아미노카프릴산과 반응시켜 제조하였다.

실시예 1

약동학 변동성 (pharmacokinetic variability)에 대한 다중-단위 제형의 효과

약동학 변동성에 대한 부갑상선 호르몬 (PTH)의 다중-단위 경구 투여 효과를 조사하기 위해 1상 약동학 실험을 수행하였다.

단일 단위 제형들은 PTH(1-34) (0.69 mg 또는2.07 mg), SNAC (소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일) 아미노카프릴레이트), 대두 트립신 저해제 (SBTI) 및 소량의 마그네슘 스테아레이트로 구성되며, 정제 형태이다.

2.07 mg PTH(1-34)의 다중-단위 제형들은 0.69 mg PTH(1-34)의 단일 단위 제형 (정제) 3개로 구성된다. 0.69 mg PTH(1-34)의 다중-단위 제형들은 4개의 비슷한 파트로 분할된 0.69 mg PTH(1-34)의 단일 단위 제형들로 구성된다.

본 실험은 건강한 백인 남성 지원자를 대상으로 수행하였으며, 재조합 PTH(1-34) (테리파라티드)의 다중-단위 경구 제형 및 PTH(1-34)의 단일 단위 경구 제형을 각각 2회 투여하고, 또한 20 ㎍ PTH(1-34) (Forteo® teriparatide)의 시판 피하 주사제를 주사하였다. 본 실험은 스크리닝, 처리 및 추적 단계로 구성된다.

PTH(1-34) 혈장 농도를 측정하기 위한 혈액 샘플을 지정된 시점에 취하였다. 혈액은 직접 정맥 천자에 의해 또는 삽입한 정맥내 캐뉼러를 통해 채혈하였다. 후자의 경우 수행할 때마다, 캐뉼러를 샘플 채취 후 1.5 ml 정상 식염수로 세척하였다. 또한, 샘플의 희석을 방지하기 위해, 혈액 1 ml을 채혈하고, 다음 샘플링 전에 폐기한다 (캐뉼러가 정 위치에 있는 한). 약동학 분석을 위한 각 혈액 샘플을 EDTA (에틸렌다이아민테트라아세트산)이 함유된 하나의 시험관에 수집하고, 얼음 위에 두었다. 샘플은 채혈 시작부터 혈장 분리하기 까지 15분 이하로 얼음 위에서 유지시켰다. 혈장 샘플은 적절하게 라벨링된 폴리프로필렌 시험관으로 이동시키고, PTH(1-34) 농도 정량을 위해 인증된 생물분석 실험실로 이송할 때까지 약 -20℃에서 보관하였다.

표 3: 경구 또는 피하 PTH(1-34) 투여 후 최대 혈장 농도 (Cmax) 및 최대 혈장 농도에 도달하는 시간 (Tmax).

PTH(1-34)의 테스트 제형	개체 수	Cmax (pg/ml)	Tmax (분)	Cmax CV (%)
피하 주사	10	184.2 ± 26.3	16 ± 1.8	45.2
0.69 mg - 경구 단일-단위	10	130.5 ± 56	14 ± 1.4	135.5
0.69 mg - 경구 다중-단위	10	107 ± 26.6	16 ± 1.2	78.5
2.07 mg - 경구 단일-단위	10	342.6 ± 67.7	20 ± 1.9	62.5
2.07 mg - 경구 다중-단위	10	235.6 ± 36.1	16.5 ± 1.2	48.4

Cmax CV (%) - 여러 개체들에서 Cmax 값의 변동 계수. Cmax 및 Tmax 데이타는 평균 ± 표준 오차로 표시한다.

표 3과 도 1A 및 1B에 나타낸 바와 같이, 0.69 mg PTH(1-34)의 단일 단위 경구, 제형들은 상대적으로 높은 개체 간 변동성을 나타내었으며 서로 다른 자원자의 Cmax 값들 간의 변동 계수 (CV%)는 135.5%인 반면, 0.69 mg PTH(1-34)의 다중-단위 경구 제형들은 낮은 개체간 변동성을 나타내고 변동 계수 (CV%)는 78.5%였다.

표 3과 도 2A 및 2B에 나타낸 바와 같이, 2.07 mg PTH(1-34)의 용량에서, 단일 단위 경구 제형들은 서로 다른 자원자들의 Cmax 값들 간의 변동 계수 (CV%)는 62.5%인 반면, 다중-단위 경구 제형들은 개체 간 변동성이 낮았으며, 변동 계수 (CV%)는 48.4%였다.

표 3과 도 3A 및 3B에 나타낸 바와 같이, 2.07 mg PTH(1-34)의 다중-단위 경구 제형들에서 나타난 Cmax 값들 간의 개체간 변동 계수 (CV%)는 PTH(1-34)의 시판 주사 제형에서 나타는 결과와 매우 근접하였다. 또한, 2가지 제형들에서 평균 Cmax 값들이 비슷하였다.

도 3B에 추가로 나타낸 바와 같이, 다중-단위 경구 제형의 약동학 프로파일을, 혈장에서 (주사 후 PTH(1-34)와 비교해 (도 3A)) PTH(1-34)의 상대적으로 단순한 제시에 의해 특정화하였다. 이러한 약동학 프로파일은 경구 투여된 부갑상선 호르몬의 동화 작용을 강화할 수 있다.

다중-단위 제형들은 또한 곡선 하 면적 (AUC)으로 측정한 바와 같이 전체 약물 노출성에 대한 개체 간 변동성이 낮았다 (데이타 도시 안함).

이들 결과는, 다중-단위 경구 제형이 낮은 생체이용성을 특징으로 하는 약물들에서 공통적으로 나타나는 높은 흡수 변동성을 줄일 수 있다는 것을 보여준다.

실시예 2

부갑상선 호르몬 (PTH)의 약동학 및 약력학에 대한 다중-단위 제형의 효과

약동학 변동성 및 생체이용성에 대한 부갑상선 호르몬 (PTH)의 다중-단위 경구 제형의 효과 뿐만 아니라 혈청내 칼슘 농도 증가와 같은 약력학 효과를 추가로 조사하기 위해 1b상 약동학 실험을 수행하였으며, 또한 혈청내 칼슘 농도 증가와 같은 약력학 효과도 조사하였다.

0.75 mg 정제 2개 또는 0.5 mg의 정제 3개로 구성되도록 1.5 mg 재조합 PTH(1-34) (테리파라티드)의 다중-단위 제형들을 준비하였다. 1.5 mg 테리파라티드로 된 정제 1개를 대조군 제형으로 사용하였다. 각 정제는 PTH(1-34) (지정된 양), SNAC (소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일) 아미노카프릴레이트), 대두 트립신 저해제 (SBTI) 및 소량의 마그네슘 스테아레이트으로 구성되며, 테스트 정제 모두 동일한 제형 블렌드에서 제조하였다.

본 실험은, 본 실험의 실무자에 의해, 체질량 지수 18-30 kg/m², 헤모글로빈 농도 >12.5 g/dl, HIV, 간염 B 및 간염 C에 대한 혈청 반응 음성, 임상적으로 심각하지 않은 혈압 수준 및 임상적인 심각성이 없는 혈액, 화학적 및 소변검사 수치를 가지거나 또는 의사의 판단에 따라 개체에 대한 부가적인 위험성을 가지거나 또는 실험의 결과를 혼란스럽게 할 수 있는 의학적인 병태를 나타내지 않는 것으로 판단된, 건강한 (스크리닝시 의료 병력, 신체 검사, 활력 징후, 심전도 및 실험실 검사에 의해 결정됨) 18-50세 비-흡연 남성 지원자를 대상으로 수행하였다. 감염 활성 상태; 실험 치료제 또는 실험 공정의 구성 성분 (예, 콩 또는 유제품)에 대해 알려진 알레르기 또는 민감성, 이전의 요로결석, 약물 또는 알코올 중독 병력, 약물 남용에 대한 뇨검사 스크리닝 검사의 양성 결과, 최근 한달 이내의 처방 약물 또는 조사 제품을 이용한 치료, 환자 실험 참여를 방해할 수 있는 임상적으로 진단된 정신의학적 장애, 실험 약물과 관련된 부작용 위험성을 증가시키는 것으로 알려져 있거나 또는 의심되는 의학적 병력, 또는 실험 약물의 안전성 또는 효능 평과를 방해하는 것으로 판단되는 병용 요법 또는 만성 질환이 확인된 개체는 본 실험에서 제외하였다.

PTH(1-34) 혈장 농도를 측정하기 위한 혈액 샘플은 실시예 1에 기술된 절차에 따라 투여 후 0, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 180, 240 및 300분에 채혈하였다.

혈장 샘플내 PTH(1-34) 농도를 PTH1-34 면역분석 (Immunodiagnostic Systems, UK)을 사용해 분석하였다. 혈청내 칼슘 농도 및 동일한 혈액 샘플의 혈청내 칼슘 농도에 따라 조정한 알부민 농도를 하다사 의학 센터 임상 실험실에서 분석하였다.

도 4에 나타낸 바와 같이, 각각의 테스트 제형은 경구 투여 후 PTH(1-34)의 빠른 흡수 및 제거 특징 (Tmax 15-30분)을 나타내었으며, 투여된 제형의 단위 수 증가에 따라 생체이용성이 증가하였다.

아래 표 4에 나타낸 바와 같이, 곡선 하 면적 (AUC)으로 측정한 경구 투여 후 PTH 전신 노출은, 투여되는 단위의 개수와 높은 상관관계를 나타내었다. 표에 추가로 나타낸 바와 같이, 제형의 최대 혈장 농도 (Cmax) 역시 투여되는 단위의 수와 밀접한 상관관계를 나타내었다. 단일-단위 제형의 Cmax 및 AUC와 비교해, 3-단위 제형의 Cmax 및 AUC 증가는 통계학적으로 유의하였다 (각각 p = 0.005 및 p = 0.01).

이들 결과는, 다중 단위들을 사용하는 제형이 경구 투여시 펩타이드 생체이용성을 증가시킴을, 보여준다.

표 4: 단위 1개, 2개 또는 3개의 제형들의 경구 PTH(1-34) 투여 후, 최대 PTH 혈장 농도 (Cmax), PTH에 대한 총 노출 (AUC) 및 혈청내 칼슘 농도 증가.

제형(1.5 mg PTH)	Cmax (pg/ml)	Cmax CV (%)	AUC (pg*min/ml)	혈청내 칼슘 증가 (mg/dl)
단위 1개 (1.5 mg)	145.1 ± 56	123	3481.2 ± 1843	0.07 ± 0.33
단위 2개 (각각 0.75 mg 씩)	374.9 ± 108	91	7976 ± 2556	0.12 ± 0.21
단위 3개 (각각 0.5 mg 씩)	480.8 ± 101	67	11369.4 ± 3719	0.32 ± 0.33

Cmax CV (%) - 여러 개체들에서 Cmax 값의 변동 계수. Cmax, AUC 및 혈청내 칼슘 데이타는 평균 ± 표준 오차로 표시한다.

표 4에 추가로 나타낸 바와 같이, 최대 혈장 농도의 변동 계수 (Cmax CV)는 투여되는 단위의 개수 증가에 따라 감소하였다.

이들 결과는, 다중 단위를 사용하는 제형이 (실시예 1에 나타낸 결과에 따라) 흡수 변동성을 낮춘다는 것을, 의미한다.

도 5 및 표 4에 나타낸 바와 같이, (알부민-조정된) 혈청내 칼슘 농도의 (베이스라인 대비) 최대 증가는 제형의 단위 개수와 상관관계가 존재하며, PTH(1-34)의 3-단위 경구 제형은 혈청내 칼슘 농도의 최대 상대적인 증가를 강화하는데 있어 단일-단위 경구 제형 보다 현저하게 더 효과적이다.

이들 결과는, 다중-단위 제형들과 관련된 절대 생체이용성의 현저한 강화가 약력학 효능의 강화와 관련있다는 것을 보여준다.

요컨대, 상기한 결과들은, 치료학적 물질의 용량을 본원에 기술된 바와 같이 제형 내 다중-단위 형태로 분할하는 방법이, 상대적으로 예측가능한 방식으로, 제형의 단위 개수와 직접 관련된 상당한 수준까지, 변동성을 감소시키고, 절대 생체이용성 및 약력학 효능을 증가시킬 수 있다는 것을, 시사해준다. 변동성 감소 및 생체이용성 (및 약력학 효과) 증가는 생물약제의 경구 전달과 관련된 기본적인 2가지 문제들을 해결한다.

실시예 3

약동학 변동성에 대한 다중-단위 제형의 효과

약동학 변동성 및/또는 혈청내 칼슘 농도 증가와 같은 약력학 효과에 대한 부갑상선 호르몬 (PTH)의 다중-단위 경구 제형의 효과를 조사하기 위해 1상 약동학 실험을 수행한다.

각각 0.5 mg PTH(1-34), SNAC (소듐 8-N-(2-하이드록시벤조일) 아미노카프릴레이트), 대두 트립신 저해제 (SBTI) 및 소량의 마그네슘 스테아레이트로 구성된 정제 4개로 이루어진, 2 mg 재조합 PTH(1-34) (테리파라티드) 다중-단위 제형을 제조한다. 비교를 위해, 다중-단위 제형과 동일한 조성물 (2 mg PTH(1-34) 함유)을 가지지만 단일 정제 형태인 단일 단위 제형을 제조한다.

본 실험은 건강한 백인 남성 자원자 10명을 대상으로 수행하며, 이들에게 PTH(1-34)의 다중-단위 경구 제형과 동일 함량의 PTH(1-34) 단일 단위 경구 제형을 투여한다. 본 실험은 스크리닝, 처리 및 추적 단계로 구성된다.

PTH(1-34) 혈장 농도를 측정하기 위한 혈액 샘플은 투여 후 0, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 180, 240 및 300분에 채혈한다. 혈액은 직접 정맥 천자에 의해 또는 삽입한 정맥내 캐뉼러를 통해 채혈하고, 실시예 1 및/또는 2에 기술된 절차에 따라 혈장 샘플을 수득한다. 혈장내 PTH(1-34) 농도 및/또는 혈청내 칼슘 농도를 (예, 실시예 1 및/또는 2에 기술괸 바와 같이) 공인된 생물분석 실험실에서 측정한다.

약동학적 변동성은 선택적으로 서로 다른 자원자들 간의 변동 계수 및/또는 Cmax 및/또는 Tmax 표준 오차로서 (예, 실시예 1 및/또는 2에 기술된 바와 같이) 정량한다 (예, 실시예 1 및/또는 2에 기술된 바와 같이). 생체이용성은 선택적으로 (예, 실시예 1 및/또는 2에 기술된 바와 같이) Cmax 및/또는 AUC로 정량한다. 약력학 효과는 선택적으로 (예, 실시예 2에 기술된 바와 같이) (알부민-조정된) 혈청내 칼슘 농도에서의 (베이스라인 대비) 최대 증가로서 정량한다.

본 발명은 구체적인 구현예와 함께 기술되었지만, 당해 기술 분야의 당업자에게는 다수의 대안, 수정 및 변형이 자명할 것이 분명하다. 따라서, 첨부된 청구항의 넓은 범위 및 사상 내에 포함되는 모든 이러한 대안, 수정 및 변형을 포괄하는 것으로 의도된다.

본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 원용에 의해 본원에 포함되는 것으로 기술된 바와 동일한 수준으로 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 또한, 본 출원에서 임의 참조문헌에 대한 인용 또는 식별은 이들 참조문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용가능하다는 용인으로서 해석되어서는 안된다. 섹션의 표제가 사용되는 한, 이는 필연적으로 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

Claims

약학적 조성물 다중-단위 투약 형태 (pharmaceutical position multi-unit dosage form)로서,
코팅 및/또는 매트릭스에 의해 서로 결합된 2개 이상의 별개의 단위 투약 형태 (unit dosage form)를 포함하며,
상기 단위 투약 형태들 각각이 치료학적 활성 물질 및 흡수 강화제를 포함하며,
상기 단위 투약 형태들이 모두 합하여 치료학적 유효량의 치료학적 활성 물질 및 유효량의 흡수 강화제를 포함하며,
상기 코팅 및/또는 매트릭스는 경구 투여시 상기 단위 투약 형태들이 즉각적으로 분리 (immediate release)되도록 제형화되며,
상기 흡수 강화제는 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트), NAD (10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데카노익산), 5-CNAC (8-N-(5-클로로살리실로일)아미노카프릴산), 4-MOAC (8-N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산), 4-CNAB (4-N-(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노부탄산) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 다중-단위 투약 형태.
제1항에 있어서,
위액 및/또는 타액 내에서 붕해 (disintegrating) 가능하여, 상기 단위 투약 형태들이 분리되는, 다중-단위 투약 형태.
제2항에 있어서,
상기 붕해가 위액에서 5분 이내에 달성되는, 다중-단위 투약 형태.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 코팅 및/또는 매트릭스가 위액 및/또는 타액에 용해성인, 다중-단위 투약 형태.
제4항에 있어서,
상기 코팅 및/또는 매트릭스가 위액에서 5분 이내에 용해되는, 다중-단위 투약 형태.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 코팅 및/또는 매트릭스가 붕해제를 포함하는, 다중-단위 투약 형태.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 별개의 단위 투약 형태들을 3-10개 포함하는, 다중-단위 투약 형태.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다중-단위 투약 형태의 경구 투여시 상기 치료학적 활성 물질의 최대 혈장 농도 (Cmax)에 대한 개체 간 변동 계수 (inter-subject coefficient of variation)가 100% 미만인 것을 특징으로 하는, 다중-단위 투약 형태.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다중-단위 투약 형태의 경구 투여시 상기 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)에 대한 개체 간 변동 계수가, 상기 별개의 단위 투약 형태들과 동일한 전체 조성물을 가진 단일 단위 투약 형태 (single unit dosage form)로 구성되는 단위 투약 형태의 경구 투여시의 상기 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)에 대한 개체 간 변동 계수 보다 20% 이상 작은 것을 특징으로 하는, 다중-단위 투약 형태.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다중-단위 투약 형태의 경구 투여시 상기 치료학적 활성 물질의 혈장 농도 곡선하 면적 (AUC)에 대한 개체 간 변동 계수가 100% 미만인 것을 특징으로 하는, 다중-단위 투약 형태.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다중-단위 투약 형태의 경구 투여시 상기 치료학적 활성 물질의 혈장 농도 곡선하 면적 (AUC)에 대한 개체 간 변동 계수가, 상기 별개의 단위 투약 형태들과 동일한 전체 조성물을 가진 단일 단위 투약 형태로 구성되는 단위 투약 형태의 경구 투여시의 상기 치료학적 활성 물질의 혈장 농도 AUC에 대한 개체 간 변동 계수 보다 20% 이상 작은 것을 특징으로 하는, 다중-단위 투약 형태.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다중-단위 투약 형태의 경구 투여시 상기 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)가, 상기 별개의 단위 투약 형태들과 동일한 전체 조성물을 가진 단일 단위 투약 형태로 구성되는 단위 투약 형태의 경구 투여시의 상기 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax) 보다 20% 이상 높은 것을 특징으로 하는, 다중-단위 투약 형태.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다중-단위 투약 형태의 경구 투여시 상기 치료학적 활성 물질의 혈장 농도 곡선하 면적 (AUC)이, 상기 별개의 단위 투약 형태들과 동일한 전체 조성물을 가진 단일 단위 투약 형태로 구성되는 단위 투약 형태의 경구 투여시의 상기 치료학적 활성 물질의 혈장 농도 AUC에 대한 개체 간 변동 계수 보다 20% 이상 높은, 다중-단위 투약 형태.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 흡수 강화제가 NAC 또는 이의 염을 포함하는, 다중-단위 투약 형태.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단위 투약 형태들의 50 중량% 이상이 상기 흡수 강화제로 구성되는, 다중-단위 투약 형태.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 2개 이상의 단위 투약 형태들에 상기 흡수 강화제를 총량으로 적어도 50 mg 포함하는, 다중-단위 투약 형태.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 다중-단위 투약 형태에서 상기 치료학적 활성 물질의 치료학적 유효량이 100 - 3000 ㎍ 범위인, 다중-단위 투약 형태.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
치료가 필요한 개체에서 상기 치료학적 활성 물질을 경구 투여함으로써 치료가능한 병태를 치료하는데 사용하기 위한 것인, 다중-단위 투약 형태.
치료학적 활성 물질에 의해 치료가능한 병태를 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물 단위 투약 형태로서,
치료학적 활성 물질 및 흡수 강화제를 포함하며,
상기 치료가 단위 투약 형태 2개 이상의 공동 경구 투여 (conitantal administration)를 포함하며,
상기 단위 투약 형태 2개 이상이 모두 합하여 치료학적 유효량의 치료학적 활성 물질 및 유효량의 흡수 강화제를 포함하며,
상기 흡수 강화제가 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트), NAD (10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데카노익산), 5-CNAC (8-N-(5-클로로살리실로일)아미노카프릴산), 4-MOAC (8-N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산), 4-CNAB (4-N-(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노부탄산) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단위 투약 형태.
제19항에 있어서,
상기 치료는 상기 단위 투약 형태 3-10개의 공동 경구 투여를 포함하는, 단위 투약 형태.
제19항 또는 제20항에 있어서,
상기 공동 경구 투여시 상기 치료학적 활성 물질의 최대 혈장 농도 (Cmax)에 대한 개체 간 변동 계수가 100% 미만인 것을 특징으로 하는, 단위 투약 형태.
제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단위 투약 형태들 2개 이상의 공동 경구 투여시 상기 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)에 대한 개체 간 변동 계수는, 상기 단위 투약 형태들 2개 이상과 동일한 전체 조성물을 가진 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 상기 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)에 대한 개체 간 변동 계수 보다 20% 이상 작은 것을 특징으로 하는, 단위 투약 형태.
제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 공동 경구 투여시 상기 치료학적 활성 물질의 혈장 농도 곡선하 면적 (AUC)은 100% 미만의 개체 간 변동 계수를 특징으로 하는, 단위 투약 형태.
제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단위 투약 형태들 2개 이상의 공동 경구 투여시 상기 치료학적 활성 물질의 혈장 농도 곡선하 면적 (AUC)에 대한 개체 간 변동 계수는, 상기 단위 투약 형태들 2개 이상과 동일한 전체 조성물을 가진 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 상기 치료학적 활성 물질의 혈장 농도 AUC에 대한 개체 간 변동 계수 보다 20% 이상 작은 것을 특징으로 하는, 단위 투약 형태.
제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단위 투약 형태들 2개 이상의 공동 경구 투여시 상기 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax)는, 상기 단위 투약 형태들 2개 이상과 동일한 전체 조성물을 가진 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 상기 치료학적 활성 물질의 최고 혈장 농도 (Cmax) 보다 20% 이상 높은, 단위 투약 형태.
제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단위 투약 형태들 2개 이상의 공동 경구 투여시 상기 치료학적 활성 물질의 혈장 농도 AUC (곡선 하 면적)는, 상기 단위 투약 형태들 2개 이상과 동일한 전체 조성물을 가진 단일 단위 투약 형태의 경구 투여시의 상기 치료학적 활성 물질의 혈장 농도 AUC (곡선 하 면적) 보다 20% 이상 높은, 단위 투약 형태.
제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 흡수 강화제가 NAC 또는 이의 염을 포함하는, 단위 투약 형태.
제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단위 투약 형태들 중 50 중량% 이상이 상기 흡수 강화제로 구성되는, 단위 투약 형태.
제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 2개 이상의 단위 투약 형태들이 모두 합하여 상기 흡수 강화제를 적어도 50 mg으로 포함하는, 단위 투약 형태.
제19항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료학적 활성 물질의 치료학적 유효량이 100 - 3000 ㎍ 범위인, 단위 투약 형태.
제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료가 상기 치료학적 활성 물질의 Cmax 및/또는 혈장 농도 AUC의 변동성을 줄이는 것을 포함하는, 다중-단위 투약 형태 또는 단위 투약 형태.
제18항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료가 상기 치료학적 활성 물질의 Cmax 및/또는 생체이용성의 증가를 포함하는, 다중-단위 투약 형태 또는 단위 투약 형태.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료학적 활성 물질이 0.5 kDa - 100 kDa 범위의 분자량을 가지는, 다중-단위 투약 형태 또는 단위 투약 형태.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료학적 활성 물질이 BCS 클래스 III 물질 (BCS Class III agent)인, 다중-단위 투약 형태 또는 단위 투약 형태.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료학적 활성 물질이 폴리펩타이드인, 다중-단위 투약 형태 또는 단위 투약 형태.
제35항에 있어서,
상기 폴리펩타이드가 부갑상선 호르몬 및 그 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 다중-단위 투약 형태 또는 단위 투약 형태.
제35항에 있어서,
상기 폴리펩타이드가 테리파라티드 (teriparatide)를 포함하는, 다중-단위 투약 형태 또는 단위 투약 형태.
약학적 조성물 단위 투약 형태로서,
200 ㎍ 미만의 부갑상선 호르몬 또는 그 단편; 및
NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트), NAD (10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데카노익산), 5-CNAC (8-N-(5-클로로살리실로일)아미노카프릴산), 4-MOAC (8-N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산), 4-CNAB (4-N-(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노부탄산) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 흡수 강화제를 포함하는, 단위 투약 형태.
제38항에 있어서,
상기 부갑상선 호르몬 또는 그 단편에 의해 치료가능한 병태를 치료하는데 사용하기 위한 것이며,
상기 치료는 상기 단위 투약 형태 2개 이상의 공동 경구 투여를 포함하며,
상기 단위 투약 형태 2개 이상이 모두 합하여 치료학적 유효량의 부갑상선 호르몬 또는 그 단편과 유효량의 흡수 강화제를 포함하는, 단위 투약 형태.
부갑상선 호르몬 또는 그 단편에 의해 치료가능한 병태를 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물 단위 투약 형태로서,
부갑상선 호르몬 또는 그 단편, 및 흡수 강화제를 포함하며,
상기 치료는 상기 단위 투약 형태 2개 이상의 공동 경구 투여를 포함하며,
상기 단위 투약 형태 2개 이상이 모두 합하여 치료학적 유효량의 부갑상선 호르몬 또는 그 단편과 유효량의 흡수 강화제를 포함하며,
상기 흡수 강화제가 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트), NAD (10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데카노익산), 5-CNAC (8-N-(5-클로로살리실로일)아미노카프릴산), 4-MOAC (8-N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산), 4-CNAB (4-N-(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노부탄산) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단위 투약 형태.
제40항에 있어서,
상기 부갑상선 호르몬 또는 그 단편을 50 - 1000 ㎍으로 포함하는, 단위 투약 형태.
제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 부갑상선 호르몬 또는 그 단편에 의해 치료가능한 병태가 부갑상선기능저하증, 골다공증, 골절 및/또는 골 결손과 관련된 의학적인 병태로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단위 투약 형태.
키트로서,
단위 투약 형태 2개 이상으로 된 세트를 복수개 포함하며,
상기 단위 투약 형태가 치료학적 활성 물질과 흡수 강화제를 포함하고,
상기 2개 이상의 단위 투약 형태들이 모두 합하여 치료학적 유효량의 치료학적 활성 물질과 유효량의 흡수 강화제를 포함하고,
상기 흡수 강화제가 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트), NAD (10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데카노익산), 5-CNAC (8-N-(5-클로로살리실로일)아미노카프릴산), 4-MOAC (8-N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산), 4-CNAB (4-N-(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노부탄산) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 키트.
제43항에 있어서,
상기 세트가 상기 키트 내에 개별 포장된, 키트.
제43항 또는 제44항에 있어서,
상기 세트 하나 이상의 상기 단위 투약 형태들을 공동 경구 투여하기 위한 설명서를 더 포함하는, 키트.
치료가 필요한 개체에서 치료학적 활성 물질의 경구 투여에 의해 치료가능한 병태의 치료 방법으로서,
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 다중-단위 투약 형태를 상기 개체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
치료가 필요한 개체에서 치료학적 활성 물질의 경구 투여에 의해 치료가능한 병태의 치료 방법으로서,
약학적 조성물 단위 투약 형태 2개 이상의 공동 경구 투여를 포함하며,
상기 단위 투약 형태들이 각각 상기 치료학적 활성 물질과 흡수 강화제를 포함하며,
상기 약학적 조성물 단위 투약 형태 2개 이상이 모두 합하여 치료학적 유효량의 치료학적 활성 물질과 유효량의 흡수 강화제를 포함하고,
상기 흡수 강화제가 NAC (8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트), NAD (10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데카노익산), 5-CNAC (8-N-(5-클로로살리실로일)아미노카프릴산), 4-MOAC (8-N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산), 4-CNAB (4-N-(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노부탄산) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 방법.
제47항에 있어서,
상기 치료학적 활성 물질의 Cmax 및/또는 혈장 농도 AUC의 변동성의 저하를 포함하는, 치료 방법.
제47항에 있어서,
상기 치료학적 활성 물질의 Cmax 및/또는 생체이용성의 증가를 포함하는, 치료 방법.