JP2021519594A - 抗trem−1抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願と共に提出された、ASCIIテキストファイル(名称:3338_092PC01_SeqListing.txt;サイズ:106,162バイト;および作成日:2019年3月27日)で電子的に提出された配列表の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
in vitroで、TREM−1の結合は、TNF、IL−8および単球走化性タンパク質−1を含む炎症促進性サイトカインの分泌を誘発する。さらに、TREM−1シグナル伝達は、複数のToll様受容体(TLR)と相乗して、炎症促進性シグナルをさらにブーストする。次に、これは、TREM−1の発現を上方調節して、炎症を増幅する悪循環をもたらす。Bouchon et al., J Immunol 164:4991-4995 (2000)を参照のこと。ますます多くの証拠が、TLRが、慢性炎症性疾患、例えば、RAおよびIBDの発症および進行に寄与することを示している。
一部の実施形態では、この抗体は、mAb 0318と同じTREM−1エピトープ(eptiope)に結合する。一部の実施形態では、この抗体は、配列番号1のD38、V39、K40、C41、D42、Y43、T44、L45、E46、K47、F48、A49、S50、S51、Q52、K53、A54、W55、Q56、Y90、H91、D92、H93、G94、L95およびL96からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基を含むTREM−1エピトープに特異的に結合する。一部の実施形態では、この抗体は、配列番号1のアミノ酸D38〜L45、E46〜Q56および/またはY90〜L96を含むTREM−1エピトープに特異的に結合する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、重鎖CDR1、CDR2およびCDR3ならびに軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3を含み、この重鎖CDR2は、RIRTKSSNYATYYAASVKG(配列番号25)または1つもしくは2つの置換を除いたRIRTKSSNYATYYAASVKG(配列番号25)を含む。
一部の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、重鎖CDR1、CDR2およびCDR3ならびに軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3を含み、この重鎖CDR1は、TYAMH(配列番号24)または1つもしくは2つの置換を除いたTYAMH(配列番号24)を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖および軽鎖を含み、この重鎖は、配列番号50、配列番号51、配列番号52または配列番号53を含む。一部の実施形態では、この軽鎖は、配列番号54を含む。
一部の実施形態では、TREM−1は、配列番号1、配列番号2、配列番号3または配列番号7のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、配列番号76に示されるアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号54に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体と比較して、FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIB(CD32)、FcγRIIIA(CD16a)、FcγRIIIB(CD16b)、またはそれらの任意の組み合わせに対する減少した結合親和性を有する。一部の実施形態では、この抗体は、配列番号76に示されるアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号54に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体と比較して、FcγRI(CD64)に対する、2分の1以下、3分の1以下、4分の1以下、5分の1以下、6分の1以下、7分の1以下、8分の1以下、9分の1以下または10分の1以下に減少した結合親和性を有する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、細胞をこの抗体および刺激因子の両方の存在下で活性化した場合に、この細胞における炎症性サイトカインの産生を遮断する。一部の実施形態では、この刺激因子は、TREM−1リガンドである。一部の実施形態では、この炎症性サイトカインは、IL−6、TNF−α、IL−8、IL−1β、IL−12、キチナーゼ−3様タンパク質1(CHI3L1)、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
一部の実施形態では、この抗体は、Biacoreによって測定した場合に、4nM未満(例えば、3.4nM)のKDでヒトTREM−1に結合する。一部の実施形態では、この抗体は、Biacoreによって測定した場合に、1nM未満(例えば、0.91nM)のKDでカニクイザルTREM−1に結合する。
第2の結合特異性を有する分子に連結された本開示の抗TREM−1抗体を含む二特異性分子もまた、本明細書で提供される。
本明細書で開示される抗体をコードする核酸、この核酸を含むベクター、およびこのベクターで形質転換された細胞が、本明細書で提供される。
薬剤に連結された本明細書で開示される抗TREM−1抗体を含むイムノコンジュゲートが、本明細書で提供される。
本開示の抗TREM−1抗体、二特異性分子、核酸、ベクター、細胞またはイムノコンジュゲートを投与するステップを含む、それを必要とする対象においてTREM−1活性を阻害する方法が、本明細書で提供される。
態様が言葉「含む」を用いて本明細書に記載される場合には、「〜からなる」および/または「本質的に〜からなる」という言い回しで記載される他の点では類似した態様もまた提供されることが理解される。
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が関する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press;The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press;およびOxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、当業者に、本開示で使用される用語の多くの、一般的な辞書を提供する。
用語「約」は、およそ、大まかに、おおよそ、またはその辺りであることを意味するために、本明細書で使用される。用語「約」が数値範囲と併せて使用される場合、これは、示された数値の上および下の境界を拡張させることによって、その範囲を修飾する。一般に、用語「約」は、例えば、10パーセント上または下(より高いまたはより低い)の相違分、述べられた値の上および下の数値を修飾することができる。
(A)ヒトTREM−1アイソフォーム1(アクセッション番号NP_061113.1;配列番号1;アクセッション番号NM_018643を有するヌクレオチド配列;配列番号4によってコードされる):
MRKTRLWGLLWMLFVSELRAATKLTEEKYELKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDYHDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGFSGTPGSNENSTQNVYKIPPTTTKALCPLYTSPRTVTQAPPKSTADVSTPDSEINLTNVTDIIRVPVFNIVILLAGGFLSKSLVFSVLFAVTLRSFVP(シグナル配列は下線付きである);
(B)ヒトTREM−1アイソフォーム2(アクセッション番号NP_001229518.1;配列番号2;アクセッション番号NM_001242589を有するヌクレオチド配列;配列番号5によってコードされる):
MRKTRLWGLLWMLFVSELRAATKLTEEKYELKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDYHDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGFSGTPGSNENSTQNVYKIPPTTTKALCPLYTSPRTVTQAPPKSTADVSTPDSEINLTNVTDIIRYSFQVPGPLVWTLSPLFPSLCAERM(シグナル配列は下線付きである);
(C)ヒトTREM−1アイソフォーム3(アクセッション番号NP_001229519;配列番号3;アクセッション番号NM_001242590を有するヌクレオチド配列;配列番号6によってコードされる):
MRKTRLWGLLWMLFVSELRAATKLTEEKYELKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDYHDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGFRCSTLSFSWLVDS(シグナル配列は下線付きである)。
MRKTRLWGLLWMLFVSELRATTELTEEKYEYKEGQTLEVKCDYALEKYANSRKAWQKMEGKMPKILAKTERPSENSHPVQVGRITLEDYPDHGLLQVQMTNLQVEDSGLYQCVIYQHPKESHVLFNPICLVVTKGSSGTPGSSENSTQNVYRTPSTTAKALGPRYTSPRTVTQAPPESTVVVSTPGSEINLTNVTDIIRVPVFNIVIIVAGGFLSKSLVFSVLFAVTLRSFGP(シグナル配列は下線付きである)。
本開示は、TREM−1に特異的に結合しその機能を遮断する抗体に関する。これらの抗体は、TREM−1活性化および下流のシグナル伝達を低減/遮断することによって、TREM−1機能を遮断する。
MSRRSMLLAWALPSLLRLGAAQETEDPACCSPIVPRNEWKALASECAQHLSLPLRYVVVSHTAGSSCNTPASCQQQARNVQHYHMKTLGWCDVGYNFLIGEDGLVYEGRGWNFTGAHSGHLWNPMSIGISFMGNYMDRVPTPQAIRAAQGLLACGVAQGALRSNYVLKGHRDVQRTLSPGNQLYHLIQNWPHYRSP(シグナル配列は下線付きである)。
「キメラ抗体」は、可変領域が1つの種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体、例えば、可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来する抗体を指す。
本明細書で使用する場合、「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgDおよびIgE抗体)を指す。
語句「抗原を認識する抗体」および「抗原に対して特異的な抗体」は、本明細書で、用語「抗原に特異的に結合する抗体」と相互交換可能に使用される。
「単離された抗体」は、本明細書で使用する場合、それが産生された環境中の他の構成要素から分離および/もしくは回収された、ならびに/またはそれが産生された環境中に存在する構成要素の混合物から精製された、抗体を指す意図である。
「Fc領域」(結晶性断片領域)または「Fcドメイン」または「Fc」は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)上に位置するFc受容体への結合または古典的補体系の第1成分(C1q)への結合を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介する、抗体の重鎖のC末端領域を指す。従って、Fc領域は、第1の定常領域免疫グロブリンドメイン(例えば、CH1またはCL)を除外した、抗体の定常領域を含む。
相互作用の特異性および平衡結合定数の値は、周知の方法によって直接的に決定され得る。リガンド(例えば、抗体)がそれらの標的に結合する能力を評価するための標準的なアッセイは、当該分野で公知であり、これには、例えば、ELISA、ウエスタンブロット、RIAおよびフローサイトメトリー分析が含まれる。抗体の結合速度論および結合親和性もまた、当該分野で公知の標準的なアッセイ、例えばSPRによって評価され得る。
本明細書の用語「結合親和性」は、2つの分子間、例えば、抗体またはその断片と抗原との間の非共有結合相互作用の強度の尺度を指す。用語「結合親和性」は、一価相互作用(固有の活性)を記載するために使用される。
一価相互作用を介した、2つの分子間、例えば、抗体またはその断片と抗原との間の結合親和性は、平衡解離定数(KD)の決定によって定量化され得る。次に、KDは、例えば、SPR法による、複合体の形成および解離の速度論の測定によって決定され得る。一価複合体の会合および解離に対応する速度定数は、それぞれ、会合速度定数ka(またはkon)および解離速度定数kd(またはk0ff)と呼ばれる。KDは、方程式KD=kd/kaを介して、kaおよびkdと関連付けられる。上記定義によれば、異なる分子相互作用と関連する結合親和性、例えば、所与の抗原に対する異なる抗体の結合親和性の比較は、個々の抗体/抗原複合体についてのKD値の比較によって比較され得る。
抗体またはその抗原結合断片を使用するin vitroまたはin vivoアッセイとの関連での「EC50」という用語は、最大応答の50%、即ち、最大応答とベースラインとの間の中間である応答を誘導する、抗体またはその抗原結合部分の濃度を指す。
用語「天然に存在する」は、目的語に適用して本明細書で使用する場合、目的語が天然に見出され得るという事実を指す。例えば、天然の供給源から単離され得、実験室において人によって故意に改変されていない、生物(ウイルスを含む)中に存在するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列は、天然に存在する。
用語「核酸分子」は、本明細書で使用する場合、DNA分子およびRNA分子を含む意図である。核酸分子は、一本鎖または二本鎖であり得、cDNAであり得る。
ポリペプチドについて、用語「実質的な相同性」は、2つのポリペプチドまたはそれらの指定された配列が、最適にアラインおよび比較された場合に、適切なアミノ酸挿入または欠失を伴って、アミノ酸の少なくとも約80%、アミノ酸の少なくとも約90%〜95%または少なくとも約98%〜99.5%が同一であることを示す。
本明細書で使用する場合、用語「連結された」は、2つ以上の分子の会合を指す。連結は、共有結合的または非共有結合的であり得る。連結はまた、遺伝的(即ち、組換え融合された)であり得る。かかる連結は、広範な種々の当該分野で認識された技術、例えば、化学的コンジュゲーションおよび組換えタンパク質産生を使用して達成され得る。
用語「患者」は、予防的処置または治療的処置のいずれかを受けるヒトおよび他の哺乳動物対象を含む。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。例えば、本明細書に記載される方法および組成物は、がんを有する対象を処置するために使用され得る。用語「非ヒト動物」は、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物および非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などを含む。
本明細書で使用する場合、用語「ug」および「uM」は、それぞれ、「μg」および「μΜ」と相互交換可能に使用される。
本明細書に記載される種々の態様は、以下のサブセクションにさらに詳細に記載される。
特定の機能的特色または特性を特徴とする抗体、例えば、完全ヒト抗体が、本明細書に記載される。例えば、本開示の抗体は、ヒトTREM−1、より具体的には、ヒトTREM−1の細胞外ドメイン内の特定のドメイン(例えば、機能的ドメイン)に、特異的に結合する。一実施形態では、これらの抗体は、TREM−1リガンド(例えば、PGLYRP1)が結合するTREM−1上の部位に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、これらの抗体は、アンタゴニスト抗体である、即ち、これらは、細胞、例えば、単球、マクロファージおよび好中球上のTREM−1の活性を阻害または抑制する(即ち、結合の際にアゴナイズしない)。一部の実施形態では、これらの抗TREM−1抗体は、1つ以上の非ヒト霊長類由来のTREM−1、例えば、カニクイザルTREM−1と交差反応する。一部の実施形態では、これらの抗TREM−1抗体は、活性化の際に、細胞(例えば、マクロファージ、樹状細胞、好中球)による炎症性サイトカイン(例えば、IL−6、TNF−α、IL−8、IL−1β、IL−12、およびそれらの組み合わせ)の産生を遮断する。他の実施形態では、これらの抗TREM−1抗体は、1つ以上のFcγRに結合しないFc領域を含む。さらなる実施形態では、これらの抗TREM−1抗体は、ミエロイド細胞(例えば、樹状細胞)による炎症促進性サイトカインの放出を誘導せず、それによって、それを必要とする対象への抗TREM−1抗体の投与後の、炎症性サイトカインストームの発生を低減または予防する。
mAb 0318抗体は、配列番号14を含む重鎖可変領域(VH)および配列番号15を含む軽鎖可変領域(VL)を有する。国際出願公開番号2016/009086を参照のこと。mAb 0318はまた、それぞれ配列番号14のアミノ酸31〜35、50〜68および101〜110に対応する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3を有する。mAb 0318抗体の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3は、配列番号15のアミノ酸24〜38、54〜60および93〜101に対応する。
一部の実施形態では、本開示の抗TREM−1抗体は、mAb 0318抗体のCDRおよび/または可変領域配列に対して少なくとも80%の同一性(例えば、少なくとも85%、少なくとも95%、少なくとも95%または少なくとも99%の同一性)を有するCDRおよび/または可変領域配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗TREM−1抗体は、WO2017/152102の配列番号396〜475からなる群から選択される重鎖可変領域(VH)および/またはWO2017/152102の配列番号316〜395からなる群から選択される軽鎖可変領域(VL)を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗TREM−1抗体は、重鎖および軽鎖を含み、この重鎖は、配列番号50、51、52または53に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%同一なアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号54に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%同一なアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、この抗TREM−1抗体は、例えば、表面プラズモン共鳴を使用して決定した場合に、ヒトTREM−1のバリアント(例えば、TREM−1アイソフォーム2および3、それぞれ、配列番号2および3)に結合することが可能である。別の実施形態では、この抗TREM−1抗体は、例えば、表面プラズモン共鳴を使用して決定した場合に、カニクイザルTREM−1(配列番号7)に結合することが可能である。
一実施形態では、この抗TREM−1抗体は、ヒトTREM−1に特異的に結合することが可能であり、この抗体のエピトープは、配列番号1のV39、K40、C41、D42、Y43、L45、E46、K47、F48およびA49からなる群から選択されるアミノ酸残基のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つまたは全てを含む。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号9)または以下のアミノ酸配列:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号77;アロタイプ特異的なアミノ酸残基は、太字かつ下線付きである)を有する配列番号9のアロタイプバリアントのアミノ酸配列に融合された、本明細書に記載される任意のVHドメインのアミノ酸配列を含み得る。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号78;EU番号付けに従う、下線付きの置換L234A、L235E、G237A、A330SおよびP331Sを含む「IgG1.1f」)または
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号79;EU番号付けに従う、下線付きの置換L234A、L235EおよびG237Aを含む「IgG1.3f」)に融合された、本明細書に記載される任意のVHドメインのアミノ酸配列を含み得る。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTSPPSPAPELLGGSSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号11;EU番号付けに従って、下線付きの置換K214R、C226S、C229SおよびP238Sを含む「IgG1−Aba」);または
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTSPPSPAPELLGGSSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号12;EU番号付けに従って、下線付きの置換S131C、K133R、G137E、G138S、Q196K、I199T、N203D、K214R、C226S、C229SおよびP238Sを含む「IgG4−Aba」)を含むIgG1定常ドメインに融合された、本明細書に記載される任意のVHドメインのアミノ酸配列を含む。
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号13)に融合された、本明細書に記載される任意のVLドメインのアミノ酸配列を含み得る。
一実施形態では、この抗TREM−1抗体の可変領域は、エフェクターなしまたはほぼエフェクターなしのFcに連結される。ある特定の実施形態では、この抗TREM−1抗体の可変領域は、本明細書に記載されるように、IgG1.1f、IgG1.3f、IgG1−AbaおよびIgG4−Abaからなる群から選択されるFcに連結される。
Fc領域は、定常領域の断片、アナログ、バリアント、変異体または誘導体を含む、免疫グロブリン(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、ならびに他のクラス、例えば、IgA、IgD、IgEおよびIgM)の定常領域に由来するドメインを包含する。免疫グロブリンの定常領域は、免疫グロブリンC末端領域に対して相同な、天然に存在するまたは合成により産生されたポリペプチドとして定義され、CH1ドメイン、ヒンジ、CH2ドメイン、CH3ドメインまたはCH4ドメインを、別々にまたは組み合わせて含み得る。
一実施形態では、これらの抗TREM−1抗体のFc領域は、バリアントFc領域、例えば、望ましい構造的特色および/または生物学的活性を提供するために、親Fc配列(例えば、バリアントを生成するために引き続いて改変される未改変のFcポリペプチド)と比較して、(例えば、アミノ酸の置換、欠失および/または挿入によって)改変されたFc配列である。
別の例では、アミノ酸位置231および239内の1つ以上のアミノ酸残基が、抗体が補体を固定する能力をそれによって変更するために変更される。このアプローチは、BodmerらによるPCT公開番号WO94/29351に、さらに記載されている。
ある特定の実施形態では、低減された補体結合を有するFcが選択される。低減された補体結合を有する例示的なFc、例えば、IgG1 Fcは、以下の2つのアミノ酸置換を有する:A330SおよびP331S。
抗TREM−1抗体、例えば、本明細書に記載されるものは、本明細書に記載される特異的抗TREM−1抗体の物理的特徴、例えば、実施例に記載される特徴の、一部または全てを有する。
特に可変領域内のグリコシル化部位は、抗体の増加した免疫原性、または変更された抗原結合に起因する抗体のpKの変更を生じ得る(Marshall et al., (1972) Annu Rev Biochem 41:673-702;Gala and Morrison (2004) J. Immunol 172:5489-94;Wallick et al., (1988) J Exp Med 168: 1099-109;Spiro (2002) Glycobiology 12:43R-56R;Parekh et al., (1985) Nature 316:452-7;Mimura et al., (2000) Mol Immunol 37:697-706)。グリコシル化は、N−X−S/T配列を含むモチーフにおいて生じることが公知である。一部の実施形態では、本開示の抗TREM−1抗体は、可変領域グリコシル化を含まない、または低減された可変領域グリコシル化を有する。これは、可変領域中にグリコシル化モチーフを含まない抗体を選択すること、またはグリコシル化領域内の残基を変異させることによって、達成され得る。従って、一部の実施形態では、本明細書で開示される抗TREM−1抗体は、配列番号76に示されるアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号54に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体と比較して、免疫原性が低い。
一部の実施形態では、これらの抗TREM−1抗体は、アスパラギン異性部位を含まない。アスパラギンの脱アミドは、N−GまたはD−G配列上で生じ得、ポリペプチド鎖中にねじれを導入し、その安定性を減少させるイソアスパラギン酸残基の創出を生じる(イソアスパラギン酸効果)。
一部の実施形態では、本開示の抗TREM−1抗体は、迅速には分解しない。抗体の分解は、キャピラリー電気泳動(CE)およびMALDI−MSを使用して測定され得る(Alexander A J and Hughes D E (1995) Anal Chem 67:3626-32)。
本明細書に記載される別の態様は、本明細書に記載される抗TREM−1抗体をコードする核酸分子に関する。これらの核酸は、全細胞中に、細胞溶解物中に、または部分的に精製された形態でもしくは実質的に純粋な形態で、存在し得る。核酸は、アルカリ/SDS処理、CsClバンディング、カラムクロマトグラフィー、制限酵素、アガロースゲル電気泳動および当該分野で周知の他のものを含む標準的な技術によって、他の細胞性構成要素または他の混入物、例えば、他の細胞性核酸(例えば、他の染色体DNA、例えば、単離されたDNAに事実上連結された染色体DNA)またはタンパク質から精製された場合、「単離された」または「実質的に純粋にされた」。F. Ausubel, et al., ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New Yorkを参照のこと。本明細書に記載される核酸は、例えば、DNAまたはRNAであり得、イントロン配列を含んでも含まなくてもよい。一部の実施形態では、この核酸は、cDNA分子である。
一部の実施形態では、本明細書に記載される核酸は、本開示の抗TREM−1抗体のVH配列およびVL配列をコードする核酸である。VH配列およびVL配列をコードする例示的なDNA配列は、それぞれ、配列番号58〜61および62〜65に示される。
本明細書で開示される抗TREM−1抗体を作製するための方法は、シグナルペプチドと共に、重鎖および軽鎖をコードするヌクレオチド配列、例えば、それぞれ、配列番号58〜61および62〜65を含む細胞株において、重鎖および軽鎖を発現させるステップを含み得る。これらのヌクレオチド配列を含む宿主細胞は、本明細書に包含される。
本開示に適切なベクターには、発現ベクター、ウイルスベクターおよびプラスミドベクターが含まれる。一部の実施形態では、このベクターは、ウイルスベクターである。
本明細書で使用する場合、発現ベクターは、適切な宿主細胞中に導入された場合の、挿入されたコード配列の転写および翻訳に必要なエレメント、またはRNAウイルスベクターの場合には、複製および翻訳に必要なエレメントを含む、任意の核酸構築物を指す。発現ベクターには、プラスミド、ファージミド、ウイルス、およびそれらの誘導体が含まれ得る。
本開示は、本明細書で開示される抗TREM−1抗体のいずれかを含むイムノコンジュゲートもまた提供する。一部の実施形態では、このイムノコンジュゲートは、薬剤に連結された抗体または抗原結合部分を含む。一部の実施形態では、このイムノコンジュゲートは、薬剤(例えば、治療剤または診断剤としての)に連結された本明細書で開示される二特異性分子を含む。
N末端システインとベンゾニトリルとの反応性(Ren, H. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 48 (2009) 9658-9662を参照のこと)が、部位特異的共有結合カップリングを達成するために使用され得る。
ネイティブの化学的ライゲーションもまた、C末端システイン残基に依存し得る(Taylor, E. Vogel; Imperiali, B, Nucleic Acids and Molecular Biology (2009), 22 (Protein Engineering), 65-96)。
米国特許第6437095号は、負に荷電したアミノ酸のストレッチ内のシステインと、正に荷電したアミノ酸のストレッチ中に位置するシステインとのより速い反応に基づくコンジュゲーション法を記載している。
一部の実施形態では、抗TREM−1抗体に結合される部分は、結合部分、標識化部分および生物学的に活性な部分からなる群から選択される。
例えば、単独療法または併用療法としての、抗TREM−1抗体についての他の使用は、本明細書の他の場所、例えば、併用処置に関するセクションに提供される。
本明細書に記載される抗TREM−1抗体は、二特異性分子を形成するために使用され得る。抗TREM−1抗体またはその抗原結合部分は、少なくとも2つの異なる結合部位または標的分子に結合する二特異性分子を生成するために、誘導体化され得る、または別の機能的分子、例えば、別のペプチドもしくはタンパク質(例えば、受容体に対する別の抗体またはリガンド)に連結され得る。例えば、抗TREM−1抗体は、併用処置のための潜在的な標的として使用され得る任意のタンパク質、例えば、本明細書に記載されるタンパク質に特異的に結合する抗体またはscFv(例えば、IP−10またはTNF−αに対する抗体)に連結され得る。本明細書に記載される抗体は、実際に、2つよりも多くの異なる結合部位および/または標的分子に結合する多特異性分子を生成するために、誘導体化され得、または1つよりも多くの他の機能的分子に連結され得る;本明細書で使用する場合、かかる多特異性分子もまた、用語「二特異性分子」によって包含される意図である。本明細書に記載される二特異性分子を創出するために、本明細書に記載される抗体は、二特異性分子が生じるように、1つ以上の他の結合分子、例えば、別の抗体、抗体断片、ペプチドまたは結合性模倣物に、(例えば、化学的カップリング、遺伝的融合、非共有結合的会合または他の方法によって)機能的に連結され得る。
従って、TREM−1に対する少なくとも1つの第1の結合特異性および第2の標的エピトープに対する第2の結合特異性を含む二特異性分子が、本明細書で提供される。二特異性分子が多特異性である本明細書に記載される一部の実施形態では、この分子は、第3の結合特異性をさらに含み得る。
ヒトモノクローナル抗体が好ましいが、本明細書に記載される二特異性分子において使用され得る他の抗体は、マウス、キメラおよびヒト化モノクローナル抗体である。
結合特異性が抗体である場合、これらは、2つの重鎖のC末端ヒンジ領域のスルフヒドリル結合を介してコンジュゲートされ得る。一部の実施形態では、ヒンジ領域は、コンジュゲーション前に、奇数の、好ましくは1つのスルフヒドリル残基を含むように改変される。
本明細書に記載される1つ以上の抗TREM−1抗体もしくはその抗原結合部分、それらの二特異性分子またはイムノコンジュゲートを含むキットが、本明細書で提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物の成分のうち1つ以上、例えば、本明細書で提供される1つ以上の抗体またはその抗原結合部分が満たされた1つ以上の容器、任意の、使用のための指示を含む、医薬パックまたはキットが、本明細書で提供される。一部の実施形態では、これらのキットは、本明細書に記載される医薬組成物および任意の予防剤または治療剤、例えば、本明細書に記載されるものを含む。
本明細書で開示される抗TREM−1抗体(抗TREM−1抗体をコードおよび/または発現するポリヌクレオチド、ベクターおよび細胞を含む)のうち1つ以上を含む組成物(例えば、医薬組成物)および製剤が、本明細書でさらに提供される。例えば、一実施形態では、本開示は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された、本明細書で開示される1つ以上の抗TREM−1抗体を含む医薬組成物を提供する。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性の、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。一部の実施形態では、この担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または表皮投与(例えば、注射または注入による)に適切である。投与の経路に依存して、活性化合物、即ち、抗体、イムノコンジュゲートまたは二特異性分子は、化合物を不活性化し得る酸および他の天然の条件の作用から化合物を保護するための材料でコーティングされ得る。
本発明のために有用な緩衝剤は、別の酸または塩基の添加後に、溶液の酸性度(pH)を、選択された値の近傍に維持するために使用される、弱酸または弱塩基であり得る。適切な緩衝剤は、製剤のpH制御を維持することによって、医薬製剤の安定性を最大化し得る。適切な緩衝剤はまた、生理的適合性を確実にし得るまたは溶解度を最適化し得る。レオロジー、粘度および他の特性もまた、製剤のpHに依存し得る。一般的な緩衝剤には、ヒスチジン、シトレート、サクシネート、アセテートおよびホスフェートが含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、緩衝剤は、等張剤(isotonicity agent)と共にヒスチジン(例えば、L−ヒスチジン)を含み、潜在的に、当該分野で公知の酸または塩基によるpH調整を伴う。ある特定の実施形態では、この緩衝剤は、L−ヒスチジンである。ある特定の実施形態では、製剤のpHは、約2と約10との間または約4と約8との間に維持される。
安定化剤が、その製品を安定化させるために、医薬製品に添加される。かかる薬剤は、いくつかの異なる方法でタンパク質を安定化することができる。一般的な安定化剤には、アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、リジン、アルギニンもしくはスレオニン、炭水化物、例えば、グルコース、スクロース、トレハロース、ラフィノース(raffmose)もしくはマルトース、ポリオール、例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、シクロデキストリンもしくは任意の種類および分子量のデキストラン(destran)、またはPEGが含まれるがこれらに限定されない。本発明の一態様では、この安定化剤は、凍結乾燥された調製物中のFIXポリペプチドの安定性を最大化するために選択される。ある特定の実施形態では、この安定化剤は、スクロースおよび/またはアルギニンである。
増量剤
増量剤は、製品に体積および質量を付加し、それによって、その正確な計量および取り扱いを促進するために、医薬製品に添加され得る。一般的な増量剤としては、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムが含まれるがこれらに限定されない。
界面活性剤は、親液性基および疎液性基を有する両親媒性物質である。界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、双性イオン性または非イオン性であり得る。非イオン性界面活性剤の例には、アルキルエトキシレート、ノニルフェノールエトキシレート、アミンエトキシレート、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、脂肪アルコール、例えば、セチルアルコールもしくはオレイルアルコール、コカミドMEA、コカミドDEA、ポリソルベート、またはドデシルジメチルアミンオキシドが含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、この界面活性剤は、ポリソルベート20またはポリソルベート80である。
(a)約0.25mg/mL〜250mg/mL(例えば、10〜200mg/mL)の抗TREM−1抗体;
(b)約20mMのヒスチジン;
(c)約150mMのスクロース;
(d)約25mMのアルギニン;および
(e)約50mMのNaCl
を含む。
この製剤は、緩衝系、防腐剤、等張化剤、キレート剤、安定剤および/または界面活性剤のうち1つ以上、ならびにそれらの種々の組み合わせをさらに含み得る。医薬組成物における防腐剤、等張剤、キレート剤、安定剤および界面活性剤の使用は、当業者に周知である。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995が参照され得る。
一部の実施形態では、この医薬製剤は、医師または患者が使用前にそれに溶媒および/または希釈剤を添加する、フリーズドライ製剤である。
本明細書に記載される医薬組成物において使用され得る適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)およびそれらの適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えば、コーティング材料、例えばレシチンの使用によって、分散物の場合には必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。
単一の投薬形態を産生するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、処置されている対象、および投与の特定の様式に依存して変動する。単一の投薬形態を産生するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる組成物の量である。一般に、100パーセントのうち、この量は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、約0.01パーセント〜約99パーセントの活性成分、約0.1パーセント〜約70パーセントまたは約1パーセント〜約30パーセントの活性成分の範囲である。
一部の実施形態では、この抗TREM−1抗体は、フラット用量(フラット用量レジメン)で投与される。他の実施形態では、この抗TREM−1抗体は、別の抗体と共に固定された用量で投与される。ある特定の実施形態では、この抗TREM−1抗体は、体重に基づいた用量で投与される。
一部の方法では、異なる結合特異性を有する2つ以上のモノクローナル抗体が同時に投与され、この場合、投与される各抗体の投薬量は、示された範囲内に入る。抗体は通常、複数の機会に投与される。単一投薬量間の間隔は、例えば、毎週、毎月、3ヶ月毎または毎年であり得る。間隔はまた、患者における標的抗原に対する抗体の血中レベルを測定することによって示される場合、不規則であり得る。一部の方法では、投薬量は、約1〜1000μg/mlの血漿抗体濃度、一部の方法では、約25〜300μg/mlの血漿抗体濃度を達成するために調整される。
あるいは、本明細書に記載される抗体は、潜在的に、非−非経口経路、例えば、外用、表皮または粘膜経路の投与を介して、例えば、鼻腔内、経口、膣、直腸、舌下または外用で投与され得る。
本開示の抗TREM−1抗体およびかかる抗体を含む組成物(例えば、医薬組成物、製剤、ポリヌクレオチド、ベクターおよび細胞)は、(例えば、TREM−1活性を阻害することによる)炎症性疾患の処置のために使用され得る。
以下の実施例は、例示目的で提供されるのであって、限定目的ではない。本出願を通じて引用される全ての参考文献の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
表面プラズモン共鳴によるヒトおよびカニクイザルの両方のTREM−1に対する318抗体バリアントについての相互作用速度論の分析
ヒトTREM−l−Fc(hTREM−1)およびカニクイザルTREM−l−Fc(cTREM−1)に対するmAb 0318バリアントの結合速度論を決定した。結合研究を、表面プラズモン共鳴を介してリアルタイムで分子相互作用を測定するProteOn Analyzer(BioRad)で実施した。実験を25℃で実施し、サンプルを、サンプルコンパートメント中で15℃で貯蔵した。ProteOnによって報告されたシグナル(RU、応答単位)は、6個の並行フローセルにおける個々のセンサーチップ表面上の質量と直接的に相関する。BiacoreのヒトまたはマウスFc捕捉キットからの抗ヒトFcモノクローナル抗体または抗マウスFcポリクローナル抗体を、製造業者の指示に従って、GLMセンサーチップのフローセル上に水平方向で固定化した。捕捉抗体の最終固定化レベルは、各実験においておよそ2600〜6000RUであった。精製されたモノクローナルマウスまたは組換え発現された抗hTREM−1抗体の捕捉を、ランニング緩衝液(10mMのHepes 0、15MのNaCl、5mMのEDTA、0.05%の界面活性剤P20、pH7.4)中に5〜10nMになるように抗体を希釈し、その後60秒間にわたって30μl/分で垂直方向で注入し、抗Fc抗体のみが固定化された、全てのフローセルに隣接する参照インタースポット(interspot)を創出することによって実施した。これは、典型的には、およそ100〜300RUの試験抗体の最終捕捉レベル、および30〜90RUの分析物のRmax値を生じた。hTREM−1またはcTREM−1タンパク質の結合を、水平方向で全てのフローセルに分析物(抗原)を注入することによって実施して、参照インタースポットへの結合と比較した、異なる捕捉された抗TREM−1抗体への結合の比較分析を可能にした。hTREM−1またはcTREM−1タンパク質を、1.2〜100nMになるように、またはランニング緩衝液中に、1:3で段階希釈し、100μl/分で250秒間にわたって注入し、600秒間解離させた。GLM表面を、100μl/分での、10mMのグリシン、pH1.7および50mMのNaOHの2回の18秒間注入を介して、分析物の各注入サイクル後に再生させた。この再生ステップは、固定化された捕捉抗体表面から抗TREM−1抗体および任意の結合したTREM−1タンパク質を除去し、次の相互作用サンプル対の引き続く結合を可能にした。再生手順は、チップ表面から、直接的に固定化された抗Fc捕捉抗体を除去しなかった。
結合曲線を、データ分析前に、二重参照(捕捉された抗TREM−1抗体についての、参照表面シグナルおよびブランク緩衝液注入の減算)によって処理した。これは、サンプル注入の間の機器ノイズ、バルクシフトおよびドリフトについての補正を可能にした。
図1Aおよび1Bに示されるように、mAb 0318バリアント(即ち、318−IgG1.1f、318−IgG1.3f、318−IgG4−Abaおよび318−IgG1−Aba)は全て、mAb0318−IgG4と類似の、ヒトTREM−l−Fcに対する親和性を有することが見出された。0318−IgG1.3fバリアントは、ヒトTREM−1と比較してわずかに低減された親和性ではあるが、カニクイザルTREM−1にも結合した。図1Aを参照のこと。
TREM−1受容体への結合の際のmAb 0318−IgG1.3fの内在化分析
mAb 0318−IgG1.3fバリアント抗体を、レーザー走査型共焦点顕微鏡(データ示さず)およびAmnis ImageStream(登録商標)Imaging Flow Cytometry Analysisの両方を使用して、初代ヒト単球におけるその内在化について試験した。図2Aに示されるように、0時間では、TREM−1は、単球の表面上に主に発現される。しかし、抗体結合の24時間後までに、顕著なパーセンテージ(約36%)のTREM−1受容体(0318−IgG1.3f染色によって明らか)が内在化され、これは、mAb 0318−IgG1.3f抗体結合の際に、抗体−受容体複合体全体が細胞内に内在化されることを示唆している。
BWZ/hTREM−1レポーター細胞アッセイを使用した、TREM−1活性化を効率的に遮断するmAb 0318バリアントの分析
抗TREM−1 mAb 0318バリアントがヒトTREM−1シグナル伝達を阻害する能力を、例えば、米国特許第9,550,830号および国際出願公開番号WO2016/009086に記載されるように、BWZ.36/hTREM−1DAP12:NFAT−LacZ細胞株(本明細書で「BWZ/hTREM−1レポーター細胞」とも呼ぶ)アッセイを使用して決定した。簡潔に述べると、およそ40,000個のhTREM−1/BWZ.36細胞/ウェルを、最大下の陽性シグナルを提供するために2.5μg/mlのPGN−ECndi(カタログ番号tlrl−kipgn、Invivogen San Diego、Calif.、USA)と共に75ng/mlのPGLYRP1(配列番号8)の存在下で、あるいは、陽性シグナルを提供するために最大下レベル(1μg/ml)のプラスチック吸着された抗TREM−1モノクローナル抗体(カタログ番号MAB1278、R&D Systems、Minneapolis、Minn.、USA)の存在下で、透明底の黒色96ウェルプレートにプレートした。
図3に示されるように、全てのmAb 0318バリアントは、国際出願公開番号WO2016/009086においてmAb 0318 IgG4抗体で以前に観察されたように、ヒトTREM−1シグナル伝達を阻害するにあたり強力であった。
異なる初代ヒト細胞による炎症性サイトカインのTREM−1媒介性産生を阻害する際の、mAb 0318抗体バリアントのポテンシーのin vitro分析
抗TREM−1 mAb 0318バリアントのアンタゴニスト特性をさらに評価するために、活性化されたヒト初代細胞からの種々の炎症性サイトカイン(例えば、TNF−α、IL−6またはIL−8)の放出を遮断するそれらのポテンシーを評価した。初代単球、好中球および末梢血単核球(PBMC)を、ヒト全血から単離し、プレート結合したPGRP1および可溶性ペプチドグリカン(PGN−ECndss;TLR2活性を有さないペプチドグリカンの一形態)で刺激した。
刺激された全血からのIL−8産生を遮断するmAb 0318−IgG1.3fのポテンシーのin vitro分析
抗TREM−1抗体バリアントのアンタゴニスト特性を測定するための全血薬力学(PD)アッセイの開発に対する主要な課題の1つは、PGN刺激から生じる高い背景である。この問題への取り組みを助けるために、全血を、NOD2阻害剤(PGNによるNOD2刺激によって生じる背景サイトカインを遮断するため)の存在下で、予め複合体化させたPGRP1+PGNで刺激した。IL−8レベルを、標準的なリガンド結合薬力学アッセイ(HTRF(登録商標))(図5A)または細胞内サイトカイン染色(ICS)アッセイ(図5B)を使用して測定した。
刺激された全血における異なる炎症性メディエーターのmRNA発現を遮断するmAb 0318−IgG1.3fのポテンシーのin vitro分析
mAb 0318−IgG1.3fのアンタゴニスト特性をさらに実証するために、選択された炎症性メディエーター(即ち、キチナーゼ−3様タンパク質1(「CHI3L1」)、IL1βおよびIL6)の発現レベルを、リアルタイムPCR(qPCR)によって測定した。簡潔に述べると、3人の正常な健康なボランティア(ドナー番号126、290および322)からEDTAチューブ中に収集したヒト全血を、変動する濃度のmAb 0318−IgG1.3f(0〜1nM)の存在下で、予め複合体化させたhPGRP1(50μg/ml)およびPGN−ECndss(10μg/ml)(Invivogen tlrl−ksspgn)で一晩刺激した。刺激後、血漿を回収し、サイトカイン測定のために凍結した。mRNAを、製造業者のプロトコールに従ってMagMax−96 Blood Isolation Kit(ThermoFisher AM1837)を使用して、サンプルから単離した。次いで、単離されたmRNAを、SuperScript VILO Master Mix(Thermo Fisher 11755250)を利用して、cDNAに変換した。次に、qPCRを、以下のプローブを使用して実施した:HPRT1(Hs99999909_m1)(Thermo Fisher 4351370)、CHI3L1(Hs01072228_m1)(Thermo Fisher 4331182)、IL1β(Hs00174097_m1)(Thermo Fisher 4331182)およびIL6(Hs00985639_m1)(Thermo Fisher 4331182)ならびにTaqMan Fast Universal Master Mix(2×)(Thermo Fisher 4366072)。遺伝子発現値を、HPRT1に対して標準化し、ΔΔCT値を生成した。次いで結果をプロットし、IC50値を決定した。
集合的に、上記結果は、本開示に記載されるmAb 0318抗体バリアントが、アンタゴニスト的であり、種々のヒト細胞からの炎症性サイトカインのTREM−1媒介性産生を有効に遮断できることを実証している。
mAb 0318バリアントの粘度
サンプルを、緩衝液交換し、最適な製剤(20mMのヒスチジン、150mMのスクロース、25mMのアルギニン、50mMの塩化ナトリウム、pH6.0)中に透析し、その後、Amicon Ultra遠心分離分子量カットオフフィルターを使用して濃縮した。サンプルの凝集状態を、濃縮の際のモノマー性(monomericity)における潜在的な変化について制御するために、サイズ排除クロマトグラフィーによって測定したが、そのような変化は観察されなかった。濃度依存的粘度を、測定した各濃度について、3ポイント上行剪断スイープを使用して、RheoSense m−VROC溶液粘度計を使用して決定した。濃度を、希釈シリーズおよび外挿を使用してnanoDropによって280nmにおける吸光度を測定することによって決定した。
mAb 0318バリアントの免疫原性潜在力
図8および表2(以下)に示されるように、318−IgG1.1fおよび318−IgG1.3fバリアントは、ヒト患者において免疫原性の低い〜中間のリスクを有した。ドナーの約22〜30%のみが、これらの抗体に対する免疫原性応答(in vitro CD4+T細胞増殖によって測定される)を有した。0318−IgG1−Abaおよび0318−IgG4−Abaバリアントに対する免疫原性は、それぞれ10%および42.5%であった。表2(以下)を参照のこと。対照的に、mAb 0318−IgG4は、ヒト患者においてさらに免疫原性であった(55%)。陽性対照として使用したKLH(キーホールリンペットヘモシアニン)およびVL6(IL−21R mAb)は、ヒト患者において高度に免疫原性であった(それぞれ100%および40%)。
表面プラズモン共鳴(SPR)を使用したFcRnへのmAb 0318バリアントの結合分析
異なるmAb 0318バリアントがFcRnに結合できるかどうかを決定するために、FcRn受容体(マウス、ヒトおよびカニクイザル)を、アミンカップリングを介して、400応答単位(RU)のレベルになるように、BIAcore CM5−バイオセンサーチップ(GE Healthcare Bioscience、Uppsala、Sweden)上に固定化した。このアッセイを、ランニングおよび希釈緩衝液としてPBS、0.05%のTween−20(商標)pH6.0(GE Healthcare Bioscience)を用いて、室温で実施した。異なるmAb 0318バリアント(200nM)を、室温でpH6.0で50μL/分の流速で注入した。会合時間は180秒間であり、解離段階(これもまたpH6.0)は、360秒間かかった。ベースラインに戻すチップ表面の再生を、50mMのTris、pH8.0および150mMのNaClの短時間の注入によって達成した。SPRデータの評価を、注入の180秒後および注入の300秒後における生物学的応答シグナルの高さの比較によって実施した。対応するパラメーターは、RU maxレベル(注入の180秒後)および後期安定性(注入の終了の300秒後)である。
1つ以上のFcγRへのmAb 0318バリアントの結合分析
既に議論したように、ある特定の細胞表面免疫受容体に対する抗体のin vivo投与は、サイトカイン放出を誘導する潜在力を有し、これは、サイトカイン放出症候群(CRS)として公知の一般的な毒性の臨床的合併症の誘導を生じ得る。FcγR結合が架橋結合を介して潜在的なTREM−1アゴニスト性活性をもたらし得るという懸念に起因して、mAb 0318−IgG4を、本開示に記載されるバリアントフォーマット(即ち、IgG1.1f、IgG1.3f、IgG1−AbaまたはIgG4−Aba)のうち1つへと再操作した。次いで、0318抗体バリアントが異なるFcγRに結合する能力を評価した。
mAb 0318バリアントによる炎症性サイトカインの誘導の分析
mAb 0318バリアントによるin vivo処置がサイトカイン放出症候群のリスクをもたらすかどうかをさらに決定するために、8人のヒトドナーから全血を収集し、単球を単離した。次いで、単球(4×106細胞/ウェル)をプレートし、IL−4およびGM−CSF(100ng/mL)を含む分化培地中でそれらを培養することによって、これらの単球を未成熟樹状細胞へと分化させた。プレートしたおおよそ2〜3日後に、分化培地のおよそ半分を、新鮮な培地で置き換えた。7日目に、細胞を収集し、分化効率を、フローサイトメーターを使用して細胞上のCD14発現を分析することによって評価した。次に、未成熟樹状細胞を、平底プレート上にプレートし(0.8×105細胞/ウェル)、mAb 0318バリアントをそれぞれのウェルに添加した(CHO−CD32aありまたはなしで)。PGRP+PGNで刺激した未成熟樹状細胞を、陽性対照として使用した。次いで、これらの細胞を、37℃で一晩インキュベートした。次の日、上清をウェルから収集し、産生されたTNF−α、IL−6およびIL−12の量を、ELISAアッセイを使用して評価した。
カニクイザルにおけるmAb 0318−IgG1.3fバリアントについてのPK/TK/PD研究
抗TREM−1 0318−IgG1.3f抗体についての単回用量薬物動態(PK)、毒物動態学(TK)および薬力学(PD)研究を、カニクイザルにおいて実施した。動物の一部は、2mg/kgの0318−IgG1.3f抗体を静脈内で受けた(n=3)。他の動物は、以下の用量のうち1つの0318−IgG1.3f抗体を皮下で受けた:(i)0mg/kg(即ち、対照)(n=4)、(ii)0.1mg/kg(n=4)、(iii)0.5mg/kg(n=4)、(iv)2mg/kg(n=3)または(v)10mg/kg(n=4)。抗体投与の際に、薬物動態、抗薬物抗体(ADA)、TREM−1受容体占有率(RO)およびex vivo薬力学応答を、所定の時点で試験した。
薬物動態を評価するために、0318−IgG1.3f抗体の血清濃度を、捕捉試薬としてビオチン化組換えTREM−1タンパク質を使用し、検出試薬として市販のポリクローナルヤギ抗TREM−1抗体を使用するリガンド結合アッセイを用いて、動物において評価した。
図12に示されるように、0318−IgG1.3f抗体の薬物動態は、標的媒介性のクリアランス(即ち、TREM−1受容体への結合の際の抗体の内在化および分解;実施例2を参照のこと)に主に起因して、0.1mg/kgと10mg/kgとの間で非線形であることが決定された。
血清ADAは、単回用量後に(投与の経路にかかわらず)ほとんどのサル(18匹のうち16匹)において検出されたが、0318−IgG1.3f抗体の曝露およびTREM−1受容体占有率(RO)は、ADA陽性動物の大部分において損なわれなかった。表4および表5を参照のこと。ADAの形成を伴う0318−IgG1.3f抗体の終末曝露における加速した減衰は、2匹のサルでのみ観察された(1匹は7日目に0.1mg/kg用量群中、1匹は21日目に0.5mg/kg用量群中)。ADAは、終末期におけるこれら2匹のサルにおける曝露に影響を与えたので、対応するデータポイントは、PK分析については排除した。
次に、末梢血単球および顆粒球上で発現されるTREM−1受容体の占有率を評価した。図15Aおよび15Bに示されるように、試験した全ての用量について、占有された(即ち、抗TREM−1抗体に結合した)TREM−1受容体のパーセンテージは、単球と顆粒球との間で類似であった。さらに、受容体占有率の持続時間は、動物に投与した0318−IgG1.3f抗体の用量に依存するようであった。0.5mg/kgでは、抗体投与後最大で2週間にわたり、≧85%のROが観察された。対照的に、2および10mg/kgでは、TREM−1受容体の≧85%が、投与後少なくとも1ヶ月間にわたって、占有されたままであった。
0318−IgG1.3f抗体投薬後、総TREM−1受容体レベルは、単球および顆粒球の両方上で低減された。図14Aおよび14Bを参照のこと。既に議論したように、この低減は、抗体結合後の増加した受容体ターンオーバーにおそらくは起因する。表面TREM−1受容体発現における減少は可逆的であり、表面受容体喪失の持続時間は、少なくとも試験した用量レベルにおいては、受容体占有率の持続時間と相関した。
中央コンパートメントにおけるTMDDを用いた2−コンパートメントPKモデルによって記載される、カニクイザルにおけるmAb 0318−IgG1.3fバリアントについてのPK/TK/PD研究
サルのPK、RO、総受容体レベルおよびPDデータを、観察された非線形PKに適応させた中央コンパートメントにおける飽和可能な標的介在性薬物動態(TMDD)を用いた2−コンパートメントPKモデルを使用して記載した(実施例12および図13を参照のこと)。直接効果阻害性モデルを使用して、PD応答を記載した。このモデルは、サルにおいて観察されたPK/RO/PDの時間経過を有効に捕捉できた。観察された(白抜き丸)およびモデル予測されたエンドポイント(実線)は、図16A(0.1mg/kgの皮下投薬)および図16B(10mg/kgの皮下投薬)に提供される。表7は、推定されたPK/PDパラメーターを提供する。mAb0318−IgG1.3fバリアントの血清曝露およびTREM−1のROデータを全てのサルからプールしたところ、ROにおける濃度依存的増加が観察された。図16Aおよび図16Bを参照のこと。濃度−RO関係を記載するために使用したEmaxモデルは、in vivo RO EC50を1.6±0.2nMと推定した。
Claims (60)
- 重鎖可変領域(VH)、軽鎖可変領域(VL)およびIgG1重鎖定常領域を含む、ミエロイド細胞に発現するトリガー受容体−1(TREM−1)に特異的に結合する単離された抗体であって、前記IgG1重鎖定常領域が、野生型IgG1重鎖定常領域(配列番号9)と比較して、1つ以上のアミノ酸置換を含む、抗体。
- 重鎖可変領域(VH)、軽鎖可変領域(VL)およびIgG1重鎖定常領域を含む、TREM−1を遮断するための結合についてmAb 0318と交差競合する単離された抗体であって、前記IgG1重鎖定常領域が、野生型IgG1重鎖定常領域(配列番号9)と比較して、1つ以上のアミノ酸置換を含む、抗体。
- mAb 0318と同じTREM−1エピトープに結合する、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号1のD38、V39、K40、C41、D42、Y43、T44、L45、E46、K47、F48、A49、S50、S51、Q52、K53、A54、W55、Q56、Y90、H91、D92、H93、G94、L95およびL96からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基を含むTREM−1エピトープに特異的に結合する、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号1のアミノ酸D38〜L45、E46〜Q56および/またはY90〜L96を含むTREM−1エピトープに特異的に結合する、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記IgG1重鎖定常領域が、EU番号付けに従って、K214R、L234A、L235E、G237A、D356EおよびL358Mからなる群から選択される1つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記IgG1重鎖定常領域が、EU番号付けに従って、K214R、L234A、L235E、G237A、A330S、P331S、D356EおよびL358Mからなる群から選択される1つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記IgG1重鎖定常領域が、EU番号付けに従って、K214R、C226S、C229SおよびP238Sからなる群から選択される1つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記IgG1重鎖定常領域が、EU番号付けに従って、S131C、K133R、G137E、G138S、Q196K、I199T、N203D、K214R、C226S、C229SおよびP238Sからなる群から選択される1つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の単離された抗体。
- 重鎖CDR1、CDR2およびCDR3ならびに軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の抗体であって、前記重鎖CDR3が、DMGIRRQFAY(配列番号26)または1つもしくは2つの置換を除いたDMGIRRQFAY(配列番号26)を含む、抗体。
- 前記重鎖CDR3が、DQGIRRQFAY(配列番号72)を含む、請求項10に記載の抗体。
- 重鎖CDR1、CDR2およびCDR3ならびに軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体であって、前記重鎖CDR2が、RIRTKSSNYATYYAASVKG(配列番号25)または1つもしくは2つの置換を除いたRIRTKSSNYATYYAASVKG(配列番号25)を含む、抗体。
- 重鎖CDR1、CDR2およびCDR3ならびに軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体であって、前記重鎖CDR1が、TYAMH(配列番号24)または1つもしくは2つの置換を除いたTYAMH(配列番号24)を含む、抗体。
- 重鎖CDR1、CDR2およびCDR3ならびに軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の抗体であって、前記軽鎖CDR1が、RASQSVDTFDYSFLH(配列番号27)または1つもしくは2つの置換を除いたRASQSVDTFDYSFLH(配列番号27)を含む、抗体。
- 重鎖CDR1、CDR2およびCDR3ならびに軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の抗体であって、前記軽鎖CDR2が、RASNLES(配列番号28)または1つもしくは2つの置換を除いたRASNLES(配列番号28)を含む、抗体。
- 重鎖CDR1、CDR2およびCDR3ならびに軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の抗体であって、前記軽鎖CDR3が、QQSNQDPYT(配列番号29)または1つもしくは2つの置換を除いたQQSNQDPYT(配列番号29)を含む、抗体。
- 前記VHが、配列番号14に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または約100%同一なアミノ酸配列を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記VLが、配列番号15に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または約100%同一なアミノ酸配列を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体。
- 重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の抗体であって、前記VHが配列番号14を含み、前記VLが配列番号15を含む、抗体。
- 重鎖および軽鎖を含む、請求項19に記載の抗体であって、前記重鎖が、配列番号50、配列番号51、配列番号52または配列番号53を含む、抗体。
- 重鎖および軽鎖を含む、請求項20に記載の抗体であって、前記軽鎖が、配列番号54を含む、抗体。
- 重鎖CDR1、CDR2、CDR3;軽鎖CDR1、CDR2、CDR3;およびIgG1重鎖定常領域を含む、TREM−1に特異的に結合する単離された抗体であって、
前記重鎖CDR1、CDR2およびCDR3が、それぞれTYAMH(配列番号24)、RIRTKSSNYATYYAASVKG(配列番号25)およびDMGIRRQFAY(配列番号26)を含み;
前記軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3が、それぞれRASQSVDTFDYSFLH(配列番号27)、RASNLES(配列番号28)およびQQSNQDPYT(配列番号29)を含み;
前記IgG1重鎖定常領域が、EU番号付けに従って、L234A、L235EおよびG237Aからなる群から選択される1つ以上のアミノ酸置換を含む、
抗体。 - 重鎖CDR1、CDR2、CDR3;軽鎖CDR1、CDR2、CDR3;およびIgG1重鎖定常領域を含む、TREM−1に特異的に結合する単離された抗体であって、
前記重鎖CDR1、CDR2およびCDR3が、それぞれTYAMH(配列番号24)、RIRTKSSNYATYYAASVKG(配列番号25)およびDMGIRRQFAY(配列番号26)を含み;
前記軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3が、それぞれRASQSVDTFDYSFLH(配列番号27)、RASNLES(配列番号28)およびQQSNQDPYT(配列番号29)を含み;
前記IgG1重鎖定常領域が、EU番号付けに従って、L234A、L235E、G237A、A330SおよびP331Sからなる群から選択されるアミノ酸置換を含む、
抗体。 - 重鎖CDR1、CDR2、CDR3;軽鎖CDR1、CDR2、CDR3;およびIgG1重鎖定常領域を含む、TREM−1に特異的に結合する単離された抗体であって、
前記重鎖CDR1、CDR2およびCDR3が、それぞれTYAMH(配列番号24)、RIRTKSSNYATYYAASVKG(配列番号25)およびDMGIRRQFAY(配列番号26)を含み;
前記軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3が、それぞれRASQSVDTFDYSFLH(配列番号27)、RASNLES(配列番号28)およびQQSNQDPYT(配列番号29)を含み;
前記IgG1重鎖定常領域が、EU番号付けに従って、K214R、C226S、C229SおよびP238Sからなる群から選択される1つ以上のアミノ酸置換を含む、
抗体。 - 重鎖CDR1、CDR2、CDR3;軽鎖CDR1、CDR2、CDR3;およびIgG1重鎖定常領域を含む、TREM−1に特異的に結合する単離された抗体であって、
前記重鎖CDR1、CDR2およびCDR3が、それぞれTYAMH(配列番号24)、RIRTKSSNYATYYAASVKG(配列番号25)およびDMGIRRQFAY(配列番号26)を含み;
前記軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3が、それぞれRASQSVDTFDYSFLH(配列番号27)、RASNLES(配列番号28)およびQQSNQDPYT(配列番号29)を含み;
前記IgG1重鎖定常領域が、EU番号付けに従って、S131C、K133R、G137E、G138S、Q196K、I199T、N203D、K214R、C226S、C229SおよびP238Sからなる群から選択される1つ以上のアミノ酸置換を含む、
抗体。 - TREM−1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3または配列番号7のアミノ酸配列を含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号76に示されるアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号54に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体と比較して、FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIB(CD32)、FcγRIIIA(CD16a)、FcγRIIIB(CD16b)、またはそれらの任意の組み合わせに対する減少した結合親和性を有する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号76に示されるアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号54に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体と比較して、FcγRI(CD64)に対する、2分の1以下、3分の1以下、4分の1以下、5分の1以下、6分の1以下、7分の1以下、8分の1以下、9分の1以下または10分の1以下に減少した結合親和性を有する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号76に示されるアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号54に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体と比較して、免疫原性が低い、請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体。
- TREM−1への結合の際に、刺激因子の非存在下で、TREM−1シグナル伝達をアゴナイズしない、請求項1〜29のいずれか1項に記載の抗体。
- 未成熟樹状細胞(iDC)を前記抗体の存在下かつ刺激因子の非存在下でインキュベートした場合に、配列番号76に示されるアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号54に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体と比較して、前記細胞における炎症性サイトカインの発現を誘導しない、請求項1〜30のいずれか1項に記載の抗体。
- 細胞を前記抗体および刺激因子の両方の存在下で活性化した場合に、前記細胞における炎症性サイトカインの産生を遮断する、請求項1〜31のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記刺激因子がTREM−1リガンドである、請求項30〜31のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記炎症性サイトカインが、IL−6、TNF−α、IL−8、IL−1β、IL−12、キチナーゼ−3様タンパク質1(CHI3L1)、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項31または32に記載の抗体。
- pH依存的様式で、ヒトFcRn、カニクイザルFcRnおよび/またはマウスFcRnに結合する、請求項1〜34のいずれか1項に記載の抗体。
- キャピラリー示差走査熱量計(CAP−DSC)によって測定した場合に、配列番号76に示されるアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号54に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む参照抗体と比較して、より熱的に安定である、請求項1〜35のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体の約10%〜20%、約20%〜30%(例えば、24%)または約30%〜40%が、77℃に加熱した場合に可逆的である、請求項1〜36のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号76に示されるアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号54に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体と比較して、より高い融解温度(Tm)を有する、請求項36または37に記載の抗体。
- 80mg/mLの濃度で、5cP未満、4cP未満、3cP未満、2.5cP未満、2.4cP未満、2.3cP未満、2.2cP未満、2.1cP未満、2cP未満、1.9cP未満、1.8cP未満、1.7cP未満、1.6cP未満、1.5cP未満、1.4cP未満、1.3cP未満、1.2cP未満、1.1cP未満、1.0cP未満、0.9cP未満、0.8cP未満、0.7cP未満、0.6cP未満、0.5cP未満、0.4cP未満、0.3cP未満、0.2cP未満または0.1cP未満の粘度を有する、請求項1〜38のいずれか1項に記載の抗体。
- 130mg/mLの濃度で、10cP未満(例えば、9cP)の粘度を有する、請求項1〜38のいずれか1項に記載の抗体。
- Biacoreによって測定した場合に、4nM未満(例えば、3.4nM)のKDでヒトTREM−1に結合する、請求項1〜40のいずれか1項に記載の抗体。
- Biacoreによって測定した場合に、1nM未満(例えば、0.91nM)のKDでカニクイザルTREM−1に結合する、請求項1〜41のいずれか1項に記載の抗体。
- サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SE−HPLC)によって観察した場合に、モノマーである、請求項1〜42のいずれか1項に記載の抗体。
- 2次元液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析(2D−LC/MS)、または液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析(LC/MS)を使用するインタクト質量分析によって観察した場合に、断片化の最小のリスクを示す、請求項1〜43のいずれか1項に記載の抗体。
- 8〜9(例えば、8.75)の等電点を有する、請求項1〜44のいずれか1項に記載の抗体。
- ヒスチジン、スクロース、アルギニンおよびNaClを含む製剤中で安定である、請求項1〜45のいずれか1項に記載の抗体。
- 20mMのヒスチジン、150mMのスクロース、25mMのアルギニンおよび50mMのNaClを含む製剤中で少なくとも2ヶ月間にわたって安定である、請求項46に記載の抗体。
- 前記製剤が、6.0のpHである、および/または前記製剤が、4℃、25℃もしくは40℃で貯蔵される、請求項46または47に記載の抗体。
- 第2の結合特異性を有する分子に連結された請求項1〜48のいずれか1項に記載の抗体を含む二特異性分子。
- 請求項1〜48のいずれか1項に記載の抗体をコードする核酸。
- 請求項50に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項51に記載のベクターを含む細胞。
- 薬剤に連結された請求項1〜48のいずれか1項に記載の抗体を含むイムノコンジュゲート。
- 請求項1〜48のいずれか1項に記載の抗体、請求項49に記載の二特異性分子、請求項50に記載の核酸、請求項51に記載のベクター、請求項52に記載の細胞または請求項53に記載のイムノコンジュゲート、および担体を含む、組成物。
- 請求項1〜48のいずれか1項に記載の抗体、請求項49に記載の二特異性分子、請求項50に記載の核酸、請求項51に記載のベクター、請求項52に記載の細胞または請求項53に記載のイムノコンジュゲート、および使用のための指示書を含む、キット。
- 請求項1〜48のいずれか1項に記載の抗体、請求項49に記載の二特異性分子、請求項50に記載の核酸、請求項51に記載のベクター、請求項52に記載の細胞または請求項53に記載のイムノコンジュゲートを対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてTREM−1活性を阻害する方法。
- 請求項1〜48のいずれか1項に記載の抗体、請求項49に記載の二特異性分子、請求項50に記載の核酸、請求項51に記載のベクター、請求項52に記載の細胞または請求項53に記載のイムノコンジュゲートを対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象において炎症性疾患または自己免疫性疾患を処置する方法。
- 前記炎症性疾患または前記自己免疫性疾患が、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病(CD)、潰瘍性大腸炎(UC)、過敏性腸症候群、関節リウマチ(RA)、乾癬、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、血管炎、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、I型糖尿病、グレーブス病、多発性硬化症(MS)、自己免疫性心筋炎、川崎病、冠動脈疾患、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、自己免疫性甲状腺炎、強皮症、全身性硬化症、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、白斑、移植片対宿主病、シェーグレン症候群、自己免疫性腎炎、グッドパスチャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、アレルギー、喘息、急性炎症または慢性炎症のいずれかの結果である他の自己免疫性疾患、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項57に記載の方法。
- 1つ以上のさらなる治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項56〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が、抗IP−10抗体または抗TNF−α抗体である、請求項59に記載の方法。
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