JP2014529629A5

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Publication number: JP2014529629A5
Application number: JP2014528963A
Authority: JP
Filing date: 2012-09-06
Publication date: 2015-10-01
Anticipated expiration: 2032-09-06

Claims

GLP-1ペプチドの誘導体であって、
ペプチドは、2つのみのLys残基、すなわち、第1および第2のLys残基、ならびにGLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して最大で8個のアミノ酸の変化を有し、
誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のLys残基のεアミノ基に付着している2つの延長部分を含み、
前記延長部分は、Chem.15、およびChem.16:
Chem.15:HOOC-(CH₂)_x-CO-^*
Chem.16:HOOC-C₆H₄-O-(CH₂)_y-CO-^*
(式中、xは、10〜16の範囲の整数であり、yは、8〜12の範囲の整数である)から選択され、
前記リンカーは、第1のリンカー要素、Chem.1:

を含む、誘導体、または前記誘導体の薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
前記リンカーが、2回のChem.1を含む、請求項1に記載の誘導体。
前記リンカーが、第2のリンカー要素、Chem.2:

または、第3のリンカー要素、Chem.7:

をさらに含む、請求項1から2のいずれか一項に記載の誘導体。
前記リンカーが、下記の通りの第1および第2のリンカー要素の組合せ、Chem.3:

を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の誘導体。
前記リンカーが、下記の通りの第1および第2のリンカー要素の組合せ、Chem.4:

を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の誘導体。
前記リンカーが、第4のリンカー要素、Chem.5:

をさらに含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の誘導体。
前記リンカーが、Chem.6:

を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の誘導体。
前記リンカーが、第5のリンカー要素、Chem.12:
^*-NH-(CH₂)₄-CH(NH₂)-CO-^*
をさらに含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の誘導体。
前記GLP-1ペプチドが、式I
式I:Xaa₇-Xaa₈-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa₁₆-Ser-Xaa₁₈-Xaa₁₉-Xaa₂₀-Glu-Xaa₂₂-Xaa₂₃-Ala-Xaa₂₅-Xaa₂₆-Xaa₂₇-Phe-Ile-Xaa₃₀-Xaa₃₁-Leu-Xaa₃₃-Xaa₃₄-Xaa₃₅-Xaa₃₆-Xaa₃₇-Xaa₃₈
のGLP-1ペプチドを含み、式中、
Xaa₇は、L-ヒスチジン、イミダゾプロピオニル、α-ヒドロキシ-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、N^α-アセチル-ヒスチジン、N^α-ホルミル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、または4-ピリジルアラニンであり、
Xaa₈は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1-アミノシクロブチル)カルボン酸、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘプチル)カルボン酸、または(1-アミノシクロオクチル)カルボン酸であり、
Xaa₁₆は、ValまたはLeuであり、
Xaa₁₈は、SerまたはLysであり、
Xaa₁₉は、TyrまたはGlnであり、
Xaa₂₀は、LeuまたはMetであり、
Xaa₂₂は、Gly、Glu、Lys、またはAibであり、
Xaa₂₃は、Gln、Glu、またはArgであり、
Xaa₂₅は、AlaまたはValであり、
Xaa₂₆は、Val、His、Lys、またはArgであり、
Xaa₂₇は、Glu、Leu、またはLysであり、
Xaa₃₀は、Ala、Glu、Lys、またはArgであり、
Xaa₃₁は、Trp、Lys、またはHisであり、
Xaa₃₃は、ValまたはLysであり、
Xaa₃₄は、Lys、Glu、Asn、Gly、Gln、His、Arg、または存在せず、
Xaa₃₅は、Gly、Aib、または存在せず、
Xaa₃₆は、Arg、Gly、Lys、または存在せず、
Xaa₃₇は、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在せず、
Xaa₃₈は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在しない、請求項1から8のいずれかに記載の誘導体。
下記から選択される化合物:Chem.20、Chem.21、Chem.22、Chem.23、Chem.24、Chem.25、Chem.26、Chem.27、Chem.28、Chem.29、Chem.30、Chem.31、Chem.32、Chem.33、Chem.34、Chem.35、Chem.36、Chem.37、Chem.38、Chem.39、Chem.40、Chem.41、Chem.42、Chem.43、Chem.44、Chem.45、Chem.46、Chem.47、Chem.48、Chem.49、およびChem.50;またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
請求項1から10のいずれか一項に記載の誘導体、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項1から10のいずれかに記載の誘導体。
全ての形態の糖尿病および関連する疾患、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療および/もしくは予防において使用するため、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための、請求項1から10のいずれかに記載の誘導体。
全ての形態の糖尿病および関連する疾患、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療および/もしくは予防のため、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための医薬の製造における、請求項1から10のいずれかに記載の誘導体の使用。