JP2014527975A - 新規のグルカゴン類似体 - Google Patents
新規のグルカゴン類似体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014527975A JP2014527975A JP2014531245A JP2014531245A JP2014527975A JP 2014527975 A JP2014527975 A JP 2014527975A JP 2014531245 A JP2014531245 A JP 2014531245A JP 2014531245 A JP2014531245 A JP 2014531245A JP 2014527975 A JP2014527975 A JP 2014527975A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chemical formula
- ethoxy
- amino
- glucagon peptide
- carboxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CNCCCC[C@](C(*)=O)N* Chemical compound CNCCCC[C@](C(*)=O)N* 0.000 description 6
- JQQVNJQHZCQBBB-UHFFFAOYSA-N CC(CCCS(NC(CCCCCCCCCCCCCCC/C(/N)=N/N=N)=O)(=O)=O)=O Chemical compound CC(CCCS(NC(CCCCCCCCCCCCCCC/C(/N)=N/N=N)=O)(=O)=O)=O JQQVNJQHZCQBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRHFCEUFFOQLEE-UHFFFAOYSA-N CC(COCCCOCN)=O Chemical compound CC(COCCCOCN)=O DRHFCEUFFOQLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPOXASGGKPZVGY-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCC(NC(CCC)C(O)=O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(NC(CCC)C(O)=O)=O WPOXASGGKPZVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DACNVGZVZLAOKJ-SQTCDLSVSA-O CCCCNC(CCCNC(CCC(C(O)=O)NC(COCCOCCNC(COCCOCCNC(CC[C@@H](C(O)=O)NC(CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)=[OH+])=O)=O)=O)=O)=O Chemical compound CCCCNC(CCCNC(CCC(C(O)=O)NC(COCCOCCNC(COCCOCCNC(CC[C@@H](C(O)=O)NC(CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)=[OH+])=O)=O)=O)=O)=O DACNVGZVZLAOKJ-SQTCDLSVSA-O 0.000 description 1
- ZOLLHILOUCKCNT-MXVPUGLGSA-N CCCNC(COCCOCCNC(CC[C@@H](C(O)=O)NCOCCC[C@@H](C(O)=O)NC(COCCOCCNC(CC[C@@H](C(O)=O)NC(CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)=O)=O)=O)=O)=O Chemical compound CCCNC(COCCOCCNC(CC[C@@H](C(O)=O)NCOCCC[C@@H](C(O)=O)NC(COCCOCCNC(CC[C@@H](C(O)=O)NC(CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)=O)=O)=O)=O)=O ZOLLHILOUCKCNT-MXVPUGLGSA-N 0.000 description 1
- KZPYMJMXKSHOIW-UHFFFAOYSA-N CCNCCOCCOCC(C)=O Chemical compound CCNCCOCCOCC(C)=O KZPYMJMXKSHOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYBUSVFVTDPSIO-AKIVFRRVSA-N C[C@H](CCC(NCCCC[C@@H](C(C)=O)NC)=O)NC(CC[C@@H](C(O)=O)NC(COCCOCCCNC(COCCCOCCNC(CCC(C(O)=O)NC)=O)=O)=O)=O Chemical compound C[C@H](CCC(NCCCC[C@@H](C(C)=O)NC)=O)NC(CC[C@@H](C(O)=O)NC(COCCOCCCNC(COCCCOCCNC(CCC(C(O)=O)NC)=O)=O)=O)=O SYBUSVFVTDPSIO-AKIVFRRVSA-N 0.000 description 1
- OLVZZKMVUIWMRT-UHFFFAOYSA-N NC(COCCOCCNN)=O Chemical compound NC(COCCOCCNN)=O OLVZZKMVUIWMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2278—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides (e.g. Exendin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
Description
X24がLysを表し、以下の置換:X3がHisである置換か、X15がGluである置換か、またはX16がAla、Ile、Phe、Arg、Thr、Val、Leu、Glu、TrpまたはTyrである置換のうちの少なくとも1つおよび前記グルカゴンペプチド中に6つまでの追加のアミノ酸置換が存在する配列番号1ならびに
親油性部分および3個以上の負に荷電している部分を含む置換基であって、前記負に荷電している部分のうちの1個は、前記親油性部分の遠位にあり、その置換基が、位置24のLysの側鎖窒素に結合している置換基を含む、
グルカゴンペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、アミド、酸もしくはプロドラッグに関する。
X9がGluを表し;
X10がValを表し;
X12がArgを表し;
X17がLysを表し;
X20がLysを表し;
X21がGluを表し;
X27がMet(O)、Val、Leu、Ile、AlaまたはGluを表し;
X28がSer、Thr、Ala、Gln、Val、Leu、Ile、Arg、Lys、His、Asp、GlyまたはGluを表し;
X29がSer、Gln、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Arg、Lys、His、AspまたはGluを表し;
X30が存在しないか、またはProを表す。
Z1-Z2-Z3-Z4 [II]
[式中、
Z1は、式IIaまたはIIbの1つによる構造を表し;
式IIaおよびIIb中の記号*は、Z2中の窒素への結合点を表し;Z2が存在しない場合、Z1は記号*でZ3上の窒素に結合し;Z2およびZ3が存在しない場合、Z1は記号*でZ4上の窒素に結合している)
Z2は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表す;
Z2は、*で示されている炭素原子を介して、*で示されているZ3の窒素に接続しており;Z3が存在しない場合、Z2は、*で示されている炭素原子を介して、*で示されているZ4の窒素に接続しており、Z3およびZ4が存在しない場合、Z2は、*で示されている炭素原子を介して、グルカゴンペプチドの位置24のLysのイプシロン窒素に接続している);
Z3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoまたはIIpの1つによる構造を表し;
Z4は存在しないか、または各アミノ酸部分が独立にLまたはDのいずれかであり、Z4が記号*を有する炭素を介して、グルカゴンペプチドの位置24のLysのイプシロン窒素に接続している式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjまたはIIkのいずれか1つによる構造を表すが;
但し、Z2もしくはZ4のいずれか、またはZ2およびZ4の両方が、前記置換基中に存在することを条件とする]。
Z1-Z2-Z3-Z4- [II]
[式中、
Z1は、式IIaまたはIIbのいずれか1つによる構造を表し;
Z2は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表し;
Z3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoもしくはIIpの1つによる構造を表し;
(ここで、各アミノ酸部分は独立に立体化学LまたはDを有する)]。
97. グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)化合物と組み合わされた先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。
N-ε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
NεB29-ヘキサデカンジイオール(hexadecandiyol)-γ-Glu-(desB30)ヒトインスリン
N-イプシロン26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37):
N-イプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37):
N-イプシロン26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8, Arg34,]GLP-1-(7-37):
N-イプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
NεB29-ヘキサデカンジイオール-γ-Glu-(desB30)ヒトインスリン
i) デスアミノHis7、Aib8、Aib22、Arg26、Aib35、および/またはLys37のうちの少なくとも1個を含んでいてよく;
ii) 少なくとも1個、好ましくは少なくとも2個、より好ましくは2個の遊離カルボン酸基を含むアルブミン結合部分を含むGLP-1誘導体;または薬学的に許容されるその塩であってよく;
iii) 好ましくはC12、C14、C16、C18、C20、C22またはC24、最も好ましくはC16、C18またはC20などの合計12〜24個の炭素原子を含むジカルボン酸のアシルラジカルを含むアルブミン結合部分を含むGLP-1誘導体であってよく;ここで好ましくは、a)アシルラジカルは、GLP-1ペプチドのリシン残基のイプシロンアミノ基に、リンカーを介して結合しており;b)リンカーは、少なくとも1個のOEGラジカルおよび/または少なくとも1個の4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸ラジカルおよび場合によって加えて、少なくとも1個のGluを含み;および/または
iv) 化合物N-イプシロン26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
およびそれらの薬学的に許容される塩、アミド、アルキルまたはエステルからなる群から選択され得る化合物である。
NεB29-ヘキサデカンジイオール-γ-Glu-(desB30)ヒトインスリン
によって表され得る化合物である。
117. 実施形態1〜116のいずれか1つによるグルカゴンペプチドを含む医薬組成物。
N-ε26-((S)-4-カルボキシ-4-ヘキサデカノイルアミノ-ブチリル)[Arg34]GLP-1-(7-37):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
およびそれらの薬学的に許容される塩、アミド、アルキルまたはエステルからなる群から選択される、実施形態119による医薬組成物。
NεB29-ヘキサデカンジイオール-γ-Glu-(desB30)ヒトインスリン
である、実施形態121による医薬組成物。
201. ThT原線維形成アッセイにおいて70%を超える回収率を有する、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。
本発明による医薬組成物の投与は、そのような治療を必要とする患者へのいくつかの投与経路、例えば、舌、舌下、頬側、口腔内、経口、胃および小腸内、経鼻、肺、例えば、細気管支および肺胞またはその組合せを介して、表皮、皮膚、経皮、膣、直腸、眼、例えば結膜を介して、尿管、ならびに非経口での投与であってよい。
X24はLysを表し、以下の置換:X3はHisである置換、X15はGluである置換、および/またはX16はAla、Ile、Phe、Arg、Thr、Val、Leu、Glu、TrpもしくはTyrである置換のうちの少なくとも1つおよび前記グルカゴンペプチド中に6つまでの追加のアミノ酸置換は存在する配列番号1ならびに
3個以上の負に荷電している部分のうちの1個が親油性部分の遠位にあり、24位のLysの側鎖窒素に結合している、3個以上の負に荷電している部分を含む置換基
を含むグルカゴンペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、アミド、酸もしくはプロドラッグ。
X12がArgである置換、
X17がLysである置換、
X20がLysである置換、
X21がGluである置換、
X27がLeuである置換、
X28がSer、IleまたはThrである置換
から選択されていてよい、実施形態221によるグルカゴンペプチド。
Z1-Z2-Z3-Z4 [II]
[式中、
Z1は、式IIa、IIbまたはIIcのいずれか1つによる構造を表し;
式IIc中のmは、5〜11であり、
式IIc中のCOOH基は、フェニル環の2、3または4位に結合していてよく、
式IIa、IIbおよびIIc中の記号*は、Z2中の窒素への結合点を表し;
Z2が存在しない場合、Z1は記号*でZ3上の窒素に結合し;Z2およびZ3が存在しない場合、Z1は記号*でZ4上の窒素に結合している)
Z2は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表す;
Z2は、*で示されている炭素原子を介して、*で示されているZ3の窒素に接続しており;Z3が存在しない場合、Z2は、*で示されている炭素原子を介して、*で示されているZ4の窒素に接続しており、Z3およびZ4が存在しない場合、Z2は、*で示されている炭素原子を介して、グルカゴンペプチドのリシンのイプシロン窒素またはオルニチンのデルタ窒素に接続している);
Z3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoまたはIIpの1つによる構造を表し;
Z4は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表し;ここで、各アミノ酸部分は独立に、LまたはDのいずれかであり、Z4は、記号*を有する炭素を介して、グルカゴンペプチドのリシンのイプシロン窒素またはオルニチンのデルタ窒素に接続している]。
略語のリスト:
BOC: tert-ブチルオキシカルボニル
DCM: ジクロロメタン
DIC: ジイソプロピルカルボジイミド
Fmoc: 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HOAt: 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
LCMS: 液体クロマトグラフィー質量分析
MeCN: アセトニトリル
Mmt: 4-メトキシトリチル
Mtt: 4-メチルトリチル
NMP: N-メチル-ピロリドン
Oxyma Pure: シアノ-ヒドロキシイミノ-酢酸エチルエステル
RP: 逆相
RP-HPLC: 逆相高速液体クロマトグラフィー
RT: 室温
Rt: 保持時間
SPPS: 固相ペプチド合成
TFA: トリフルオロ酢酸
TIPS: トリイソプロピルシラン
UPLC: 超高速液体クロマトグラフィー
この項は、樹脂結合ペプチドを合成する方法(アミノ酸を脱保護する方法、樹脂からペプチドを切断し、それを精製する方法を包含するSPPS法)、さらに、生じたペプチドを検出および特性決定する方法(LCMSおよびUPLC法)に関する。
使用されるFmoc-保護アミノ酸誘導体は、例えばAnaspec、Bachem、Iris BiotechまたはNovabioChemから供給される標準推奨の:Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(BOC)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OHおよびFmoc-Lys(Mtt)-OHであった。
適切に保護された構成単位を使用する上記のとおりのPrelude Peptide Synthesizerによって、ただし、Fmoc-Ado-OH、Fmoc-Glu-OtBuおよびオクタデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル(または類似のC8、C10、C12-、C14- C16-、C20-二酸モノtert-ブチルエステル)を包含するアミノ酸および脂肪酸誘導体が各ステップで6時間でカップリングされるように変更して、アルブミン結合部分を段階的な手順で導入することができる。各カップリングステップの後に、酢酸無水物およびコリジンを過剰(>10当量)に使用して、未反応のペプチド中間体にキャップをした。構成単位4-(N-(16-(テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル)スルファモイル)酪酸(WO 2007/009894に記載されている合成手順によって入手可能)を使用することによって、4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイル部分を含有する化合物を同様に調製する。
合成の後に、樹脂をDCMで洗浄し、TFA/TIS/水(95/2.5/2.5)で2〜3時間処理することによってペプチドを樹脂から切断し、続いて、ジエチルエーテルで沈殿させた。沈澱物をジエチルエーテルで洗浄した。
粗製ペプチドを、水/MeCN(4:1)などの水およびMeCNの適切な混合物に溶かし、逆相分取HPLC(Waters Deltaprep 4000またはGilson)によって、C18-シリカゲルを含有するカラムで精製する。溶離を0.1%のTFAを含有する水中で上がっていくMeCNの勾配で行う。該当フラクションを分析用HPLCまたはUPLCによってチェックする。純粋な標的ペプチドを含有するフラクションを混合し、減圧下で濃縮する。生じた溶液を分析し(HPLC、LCMS)、化学発光窒素特異的HPLC検出器(Antek 8060 HPLC-CLND)を使用して、または280nmでのUV吸収を測定することによって、生成物を定量化する。生成物をガラスバイアル中に分散させる。バイアルに、Milliporeガラス線維プレフィルターで封をする。凍結乾燥によって、ペプチドトリフルオロアセテートが白色の固体として得られる。
LCMS方法
方法:LCMS_2
Perkin Elmer Sciex API 3000質量分析計を使用して、Perkin Elmer Series 200 HPLCシステムから溶離した後の試料の質量を同定した。
溶離剤:A:水中0.05%のトリフルオロ酢酸;B:アセトニトリル中0.05%のトリフルオロ酢酸。カラム:Waters Xterra MS C-18×3mm、内径5μm。勾配:1.5ml/分で7.5分かけて5%〜90%のB。
LCMS_4を、Waters Acquity UPLCシステムおよびMicromass製のLCT Premier XE質量分析計からなる構成で行った。
溶離剤:
A:水中0.1%のギ酸
B:アセトニトリル中0.1%のギ酸。適切な体積の試料(好ましくは2〜10μl)をカラムに注入し、これを、AおよびBの勾配で溶離することによって、分析を室温で行った。UPLC条件、検出器設定および質量分析計設定は:カラム:Waters Acquity UPLC BEH、C-18、1.7μm、2.1mm×50mmであった。勾配:0.4ml/分で4.0分(別法では8.0分)の間に線形で5%〜95%のアセトニトリル。検出:214nm(TUV(可変UV検出器)から類似の出力) MSイオン化モード:API-ES
走査:100〜2000amu(別法では500〜2000amu)、0.1amuステップ。
方法LCMS_13を、PDA UV検出器を備えたUPLCシステムおよびエレクトロスプレーイオン化を備えた単一四極質量検出器からなるWaters Acquity UPLC SQD 2000システムで行った。溶離剤:A:水中0.1%のトリフルオロ酢酸;B:アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸。カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、100Å、1.7μm、2.1mm×100mm。勾配:流速0.3ml/分で3分かけて線形で10%〜90%のB、全実行時間は4分。MS走査範囲:500〜2000amu。
Waters2525バイナリー勾配モジュール、Waters2767サンプルマネージャー、Waters2996 Photodiode Array DetectorおよびWaters 2420 ELS Detectorから構成されるHPLCシステムから溶離した後に、Micromass QuatroマイクロAPI質量分析計を使用して、試料の質量を同定した。溶離剤:A:水中0.1%のトリフルオロ酢酸;B:アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸。カラム:Phenomenex Synergi MAXRP、4μm、75×4.6mm。勾配:1.0ml/分で7分かけて5%〜95%B。
方法 04_A3_1
UPLC(方法04_A3_1):デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:90%のH2O、10%のCH3CN、0.25Mの重炭酸アンモニウム
B:70%のCH3CN、30%のH2O
を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.35ml/分の流速で16分かけて75%のA、25%のBから45%のA、55%のBへ。
UPLC(方法04_A4_1):デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:90%のH2O、10%のCH3CN、0.25Mの重炭酸アンモニウム
B:70%のCH3CN、30%のH2O
を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.35ml/分の流速で16分かけて65%のA、35%のBから25%のA、65%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:90%のH2O、10%のCH3CN、0.25Mの重炭酸アンモニウム
B:70%のCH3CN、30%のH2O
を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて90%のA、10%のBから60%のA、40%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150 mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを:A:10mMのトリス、15mMの硫酸アンモニウム、80%のH2O、20%、pH7.3;B:80%のCH3CN、20%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.35ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから10%のA、90%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:10mMのトリス、15mMの硫酸アンモニウム、80%のH2O、20%、pH7.3
B:80%のCH3CN、20%のH2O
を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから40%のA、60%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH Shield RP18、C18、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、60℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 200mMのNa2SO4+20mMのNa2HPO4+20mMのNaH2PO4を90%のH2O/10%のCH3CNに、pH7.2
B:70%のCH3CN、30%のH2O
を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次のステップで勾配を使用した:0.40ml/分の流速で3分かけて90%のA、10%のBから80%のA、20%のBへ、17分かけて90%のA、10%のBから50%のA、50%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のCH3CN(pH3.5)
B:70%のCH3CN、30%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.35ml/分の流速で8分かけて60%のA、40%のBから30%のA、70%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のCH3CN(pH3.5)
B:70%のCH3CN、30%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で8分かけて80%のA、20%のBから40%のA、60%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のCH3CN(pH3.5)
B:70%のCH3CN、30%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で8分かけて50%のA、50%のBから20%のA、80%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のCH3CN(pH3.5)
B:70%のCH3CN、30%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で8分かけて70%のA、30%のBから20%のA、80%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のCH3CN(pH3.5)
B:70%のCH3CN、30%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で8分かけて40%のA、60%のBから20%のA、80%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから5%のA、95%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから40%のA、60%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから5%のA、95%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから40%のA、60%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから5%のA、95%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、50℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で12分かけて95%のA、5%のBから5%のA、95%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、50℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:70%のMeCN、30%の水
B: 0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のMeCN、pH2.25を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で1分で40%のA、7分で40%から70%のAへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH ShieldRP18、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、50℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で12分かけて70%のA、30%のBから40%のA、60%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、30℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.30ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから5%のA、95%のBへ。
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式1:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.61分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 3.7分、m/3 = 1427; m/4 = 1071; m/5 = 857
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[His3,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式2:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.8分、m/4 = 1106
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[His3,Lys20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式3:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.0分
LCMS法: LCMS_4: RT = 2.8分、m/3 = 1474; m/4 = 1106; m/5 = 885
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[His3,Glu16,Lys20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式4:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.0分
LCMS法: LSMS_4: RT = 2.8分、m/3 = 1488; m/4 = 1117; m/5 = 893
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[His3,Lys24,Leu27]-グルカゴン
化学式5:
UPLC法: Rt= 7.66分
LCMS:法: LCMS_4 Rt= 2.85; m/Z=4452; M/3: 1483、M/4: 1113
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[His3,Lys17,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式6:
UPLC法: 09_B4_1; Rt = 8.2分
LCMS法: LCMS_4; RT=2.1分; m/3 = 1421; m/4 = 1066; m/5 = 853
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Val16,Lys24,Leu27]-グルカゴン
化学式7:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 12.9分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1485; m/4 = 1114; m/5 = 891
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Ile16,Lys24,Leu27]-グルカゴン
化学式8:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.7分
UPLC法: 04_A9_1: Rt 13.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1489; m/4 = 1117; m/5 = 894
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[His3,Glu15,Thr16,Lys24,Leu27]-グルカゴン
化学式9:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.2分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 12.7分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1493; m/4 = 1120; m/5 = 896
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Thr16,Lys24,Leu27]-グルカゴン
化学式10:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.3分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 13.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1495、m/4 = 1121; m/5 = 897
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Ile16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式11:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 15.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1480; m/4 = 1110; m/5 = 889
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式12:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.4分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 12.9分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1476; m/4 = 1107; m/5 = 886
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式13:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 15.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1480; m/4 = 1110; m/5 = 889
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式14:
UPLC法: 04_A6_1: Rt = 5.9分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 13.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1486; m/4 = 1115; m/5 = 892
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式15:
UPLC法: 04_A6_1: Rt = 7.2分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 16.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1490; m/4 = 1117; m/5 = 894
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式16:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.4分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 14.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1476; m/4 = 1107; m/5 = 886
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Phe16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式17:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 15.9分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.5分、m/3 = 1501; m/4 = 1126; m/5 = 901
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ile28]-グルカゴン
化学式18:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 15.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1499; m/4 = 1124; m/5 = 899
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Thr28]-グルカゴン
化学式19:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 15.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.5分、m/3 = 1494; m/4 = 1121; m/5 = 897
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Arg16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式20:
UPLC法: 04_A6_1: Rt = 5.9分;
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分; m/3 = 1504; m/4 = 1128; m/5 = 903
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式21:
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 14.5分;
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分; m/3 = 1485; m/4 = 1114; m/5 = 891
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式22:
UPLC法: 10_B4_1; Rt= 8.4分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.2; m/3 =1485; m/4 = 1114; m/5 = 892
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Ile16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式23:
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 15.2分;
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分; m/3 = 1490; m/4 = 1118; m/5 = 894
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式24:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 7.7分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 13.2分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1471; m/4 = 1103; m/5 = 883
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式25:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.2分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 14.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1481; m/4 = 1110; m/5 = 889
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式26:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 9.2分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 16.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.5分、m/3 = 1499; m/4 = 1124; m/5 = 900
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式27:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 14.7分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1489; m/4 = 1117; m/5 = 894
Nε24-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式28:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.5分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 14.7分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1489; m/4 = 1117; m/5 = 894
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式29:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 8.7分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 15.2
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.5分、m/3 = 1392; m/4 = 1045; m/5 = 836
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式30:
UPLC法: 04_A6_1; Rt= 7.3分
LC-MS法: LCMS_4; Rt = 2.3、m/3 = 1475; m/4 = 1107; m/5 = 886
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式31:
UPLC法: 04_A9_1; Rt = 13.3分
LC-MS法: LCMS_4; RT = 2.2、m/3 = 1481; m/4 = 1111; m/5 = 889
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ile29]-グルカゴン
化学式32:
UPLC法: 04_A9_1; Rt= 13.5分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.4、m/3 =1446; m/4 = 1085; m/5= 868
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Val29]-グルカゴン
化学式33:
UPLC法: 04_A9_1; Rt= 12.9分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.4、m/3 = 1442; m/4 = 1081; m/5 = 865
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Leu29]-グルカゴン
化学式34:
UPLC法: 04_A9_1; Rt= 13.8分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.5、m/3 = 1446; m/4 = 1085; m/5 = 868
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Thr16,Lys24,Leu27,Ile29]-グルカゴン
化学式35:
LC-MS法: LCMS_4; Rt=2.4分、m/3 = 1446; m/4 = 1085; m/5 = 868
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Val29]-グルカゴン
化学式36:
LC-MS法: LCMS_4; Rt=2.3分; m/4 = 1085; m/5 = 868
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Leu29]-グルカゴン
化学式37:
LC-MS法:LCMS_2: Rt=6.2分; m/3 = 1451、m/4 =1088
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Val10,Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式38:
LC-MS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3=1494.1; m/4= 1120.5; m/5=896.8
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
化学式39:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.3分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 15.3分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1476; m/4 = 1107; m/5 = 886
Nε24-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式40:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.3分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 12.8分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1476; m/4 = 1107; m/5 = 886
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式41:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.3分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 11.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分、m/3 = 1485; m/4 = 1114; m/5 = 892
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Glu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式42:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.3分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 11.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1495; m/4 = 1121; m/5 = 897
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式43:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.4分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 13.2分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1466; m/4 = 1100; m/5 = 880
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Thr16,Lys24,Glu27,Ser28]-グルカゴン
化学式44:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 7.9分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 9.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.0分、m/3 = 1491; m/4 = 1118; m/5 = 895
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式45:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1532; m/4 = 1149; m/5 = 920
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式46:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 9.4分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 15.8分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1494; m/4 = 1121; m/5 = 897
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Glu27,Ser28]-グルカゴン
化学式47:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.8分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 10.8分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分、m/3 = 1495; m/4 = 1121; m/5 = 897
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Gln28]-グルカゴン
化学式48:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 9.2分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 14.9分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1503; m/4 = 1127; m/5 = 902
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式49:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.9分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 11.5分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分、m/3 = 1427; m/4 = 1070; m/5 = 857
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Val10,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式50:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 9.0分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 12.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1406; m/4 = 1054; m/5 = 844
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式51:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 9.0分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 12.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1436; m/4 = 1077; m/5 = 862
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式52:
UPLC法: 10_B4_1; Rt= 8.3分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.2、m/3 = 1490; m/4 = 1118; m/5 = 894
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Ile16,Glu21,Lys24,Glu27,Ser28]-グルカゴン
化学式53:
UPLC法: 10_B4_1; Rt= 8.0分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.2、m/3 = 1499、m/4 = 1125、m/5 = 900
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Val10,Arg12,Glu15,Glu21,Lys24,Glu27,Ser28]-グルカゴン
化学式54:
UPLC法: 10_B4_1; Rt= 8.1分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.2、m/3 = 1474; m/4 = 1106; m/5 = 885
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Glu15,Glu21,Lys24,Glu27,Ser28]-グルカゴン
化学式55:
UPLC法: 10_B4_1; Rt= 8.1分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.2; m/3 =1495; m/4 = 1121; m/5 = 898
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Ala16,Lys24,Leu27,Gln28]-グルカゴン
化学式56:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 9.0分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 13.5分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1480; m/4 = 1110; m/5 = 888
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Ala16,Lys24,Glu27,Ser28]-グルカゴン
化学式57:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 9.5分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1471; m/4 = 1104; m/5 = 883
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
化学式58:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 9.0分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 14.8分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1476; m/4 = 1107; m/5 = 886
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Glu27,Ser28]-グルカゴン
化学式59:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.5分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 8.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分、m/3 = 1481; m/4 = 1111; m/5 = 889
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Gln28]-グルカゴン
化学式60:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.9分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 12.2分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1489; m/4 = 1117; m/5 = 894
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Val10,Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
化学式61:
UPLC法: 10_B4_1; Rt= 9.6分
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.5; m/3 =1459; m/4 = 1094; m/5 = 875
Nε24-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Val10,Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式62:
LC-MS法: LCMS_4; Rt=2.5分; m/3= 1459; m/4= 1095; m/5= 876
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Val10,Leu16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式63:
LC-MS法: LCMS_4; Rt=2.6 m/3=1463; m/4= 1098; m/5= 878
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Val10,Arg12,Thr16,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式64:
LC-MS法: LCMS_4; RT=2.5分; m/3= 1468; m/4= 1101; m/5= 881
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式65:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1481; m/4 = 1111
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイルアミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式66:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1437
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式67:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1542; m/4 = 1157
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイルアミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式68:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1499; m/4 = 1124
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式69:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1467; m/4 = 1100
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式70:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1476; m/4 = 1107
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式71:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.2分、m/3 = 1481
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式72:
LCMS法: LCMS_13: Rt = 2.2分、m/3 = 1369; m/4 = 1027
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式73:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1412; m/4 = 1060; m/5 = 848
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式74:
LCMS法: LCMS_13: Rt = 2.2分、m/3 = 1426; m/4 = 1070
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Ile16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
化学式75:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 15.2分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1426; m/4 = 1070; m/5 = 856
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
化学式76:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.5分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 14.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1421; m/4 = 1066; m/5 = 853
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
化学式77:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 15.2分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1426; m/4 = 1070; m/5 = 856
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式78:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.5分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 12.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1422; m/4 = 1066; m/5 = 853
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Ile16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式79:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 13.1分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1426; m/4 = 1070; m/5 = 856
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式80:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 13.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.3分、m/3 = 1426; m/4 = 1070; m/5 = 856
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式81:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1466
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式82:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.5分、m/3 = 1476
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式83:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1457; m/4 = 1093
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式84:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1466; m/4 = 1100
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式85:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.4分、m/3 = 1471; m/4 = 1103
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式86:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 15.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.6分、m/3 = 1436; m/4 = 1077; m/5 = 862
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ala28]-グルカゴン
化学式87:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.5分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 15.5分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.6分、m/3 = 1484; m/4 = 1113; m/5 = 891
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Gly28]-グルカゴン
化学式88:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.6分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 16.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.6分、m/3 = 1479; m/4 = 1110; m/5 = 888
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ala28]-グルカゴン
化学式89:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.0分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 14.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.5分、m/3 = 1475; m/4 = 1106; m/5 = 885
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Gly28]-グルカゴン
化学式90:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 8.1分
UPLC法: 04_A3_1: Rt = 14.9分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.5分、m/3 = 1470; m/4 = 1103; m/5 = 882
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式91:
LCMS法: LCMS_13: Rt = 2.2分、m/3 = 1383; m/4 = 1038
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式92:
LCMS法: LCMS_13: Rt = 2.3分、m/3 = 1379; m/4 = 1034
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式93:
LCMS法: LCMS_AP: Rt = 5.1分、m/3 = 1476; m/4 = 1107
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Glu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式94:
LCMS法: LCMS_AP: Rt = 5.3分、m/3 = 1485; m/4 = 1116
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式95:
LCMS法: LCMS_AP: Rt = 5.2分、m/3 = 1466; m/4 = 1100
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Ala16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式96:
LCMS法: LCMS_13: Rt = 2.3分、m/3 = 1422; m/4 = 1067
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Val16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化学式97:
LCMS法: LCMS_AP: Rt = 5.2分、m/3 = 1475; m/4 = 1106
アッセイ(I)
グルカゴン活性
グルカゴン受容体を膜結合cAMPバイオセンサー(ACTOne(商標))を有するHEK-293細胞にクローニングした。細胞(1ウェル当たり14000)を(37℃、5%CO2)で一晩、384ウェルプレート中でインキュベートした。翌日、細胞に細胞質にのみ分布するカルシウム応答性色素を負荷した。有機アニオントランスポーターの阻害薬であるプロベネシドを加えて、色素が細胞を離脱するのを防いだ。PDE阻害薬を加えて、初期化cAMPが分解するのを防いだ。プレートをFLIPRTETRAに入れ、グルカゴン類似体を加えた。終点データを6分後に集めた。細胞内cAMPの上昇は、細胞質中のカルシウム濃度の上昇と比例した。カルシウムが無水で結合すると、蛍光シグナルが生じた。EC50値をPrism5で算出した。
タンパク質製剤の物理的安定性を評価するためのThT原線維形成アッセイ
ペプチドの低い物理的安定性は、アミロイド原線維形成をもたらすことがあり、これは、整列した糸様高分子構造として試料中で観察され、場合によってはゲル形成をもたらす。これは慣例では、試料を視覚的に検査することによって測定されている。しかしながら、その種の測定は非常に主観的で、観察者に依存している。したがって、小分子インジケータープローブを適用することが、より有利である。チオフラビンT(ThT)はそのようなプローブであり、原線維に結合すると、明瞭な蛍光サインを有する[Naikiら(1989) Anal. Biochem. 177、244〜249頁;LeVine(1999) Methods. Enzymol. 309、274〜284頁]。
GLP-1活性
GLP-1受容体を膜結合cAMPバイオセンサー(ACTOne(商標))を有するHEK-293細胞にクローニングする。細胞(1ウェル当たり14000)を(37℃、5%CO2)で一晩、384ウェルプレート中でインキュベートする。翌日、細胞に細胞質にのみ分布するカルシウム応答性色素を負荷する。有機アニオントランスポーターの阻害薬であるプロベネシドを加えて、色素が細胞を離脱するのを防ぐ。PDE阻害薬を加えて、初期化cAMPが分解するのを防ぐ。プレートをFLIPRTETRAに入れ、グルカゴン類似体を加える。終点データを6分後に集める。細胞内cAMPの上昇は、細胞質中のカルシウム濃度の上昇と比例する。カルシウムが無水で結合すると、蛍光シグナルが生じる。EC50値をPrism5で算出する。
LOCIアッセイ
ルミネセンス酸素チャネリングイムノアッセイ(Luminescence Oxygen Channeling Immunoassay:LOCI)を使用して、試料をペプチドについて分析する。ドナービーズはストレプトアビジンでコーティングし、アクセプタービーズは、グルカゴンに特異的なモノクローナル抗体(1F120)と共役させる。他のグルカゴン結合性モノクローナル抗体(2F7)はビオチン化させる。3種の反応物を分析物と合わせ、2サイト(two-sited)免疫複合体を形成する。複合体を照明すると、一重項酸素原子がビーズのドナーから放出される。これらは、アクセプタービーズに導かれて、化学発光をもたらし、この化学発光を、EnVisionプレートリーダーで測定する。放射光の量は、ペプチドの濃度に比例する。
食餌誘発性肥満ラットにおける体重減少
Taconic Europeからの64匹の高脂肪(Research Diet D12492)給餌Sprague Dawleyラットおよび8匹の低脂肪(Research Diet D12450B)給餌Sprague Dawleyラットをこの研究では使用する。ラットの体重は、投与前にそれぞれ約970gおよび約730gであるべきである。ラットは水を自由に摂取することができるべきであり、食物摂取を個々に毎日モニタリングすることができるように飼育されているべきである。照明を、午前10時から午後10時まで消灯する。
自由給餌されているラットモデルを使用する、グルカゴン誘導体を用いて食欲に対する有効性を研究するための実験プロトコル
Taconic Europe(Denmark)からのSprague Dawley(SD)ラットを実験のために使用する。ラットは、実験開始の時点で体重200〜250gを有する。実験状況に順応させるために、ラットを実験開始の14日前に到着させる。この期間の間に、動物を2回手で触る。到着後、ラットを個々に1週間、逆転明暗相(日中は消灯し、夜間に点灯することを意味している)で2週間飼育する。ラットは正常に活発であり、その1日分の食物摂取のうちの大部分を夜間に食べるので、消灯直前の朝に、ラットに投与する。このセットアップによって、最も低いデータ変動および最も高い試験感受性が生じる。実験をラットのホームケージ内で行い、ラットは、順応期間および実験期間を通して、食物および水を自由に摂ることができる。誘導体の各用量を、ラット5匹からなる群で試験する。ラット6〜7匹からなるビヒクル群が、各試験セットには包含される。ラットに、体重に従って皮下(sc.)投与溶液0.01〜3mg/kgを1回投与する。投与の後に、ラットを、食物および水を自由に摂れるそのホームケージに戻す。食物消費量を個々にオンライン記録によって連続的に、または7時間にわたって毎時間、次いで24時間後に、再び48時間後に手動で記録する。実験セッションの終了時に、動物を安楽死させる。
DPP-IV安定性アッセイ
ペプチド10μMを、DPP-IV(2μg/ml)と共に二重に37℃で、0.005%のTween20が加えられているHEPES緩衝液中でインキュベートする。実験では、ヒトGLP-1を陽性対照として使用する。試料アリコットを3、15、30、60、120および240分目に採取し、3体積のエタノールを加えて、反応を停止する。試料を親ペプチドについてLC-MSによって分析する。一次動態にしたがってデータをプロットし、安定性を半減期として報告する。
PKプロファイル
15匹の雄のラット(Sprague Dawley、400g、Taconic Europe)を5匹のラットからなる3つの群に分ける。ラットにt=0で、静脈内15nmol/kg、皮下30nmol/kgまたは100nmol/kgを個々に投与する。尾静脈を介して静脈内投与を行うが、その間、ラットは短時間、イソフルラン麻酔下にあった。舌下静脈を介して、血液試料を時間t=-15分、5分(静脈内投与されたラットのみ)、15分、30分、1時間、1・1/2時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間および72時間目に得る。アッセイIVによって分析するまで、血漿試料を凍結貯蔵する。
pH依存性溶解性
ペプチドおよびタンパク質の溶解性は、溶液のpHに依存する。多くの場合にタンパク質またはペプチドは、その実効電荷が0であるその等電点(pI)で、またはその付近で沈殿する。低いpH(すなわちpI未満)では、タンパク質およびペプチドは典型的には正に荷電していて、pIを超えるpHでは、負に荷電している。
化学的安定性の評定
グルカゴン類似体の化学的安定性をRP-UPLC分離およびUV検出によって調査した。凍結乾燥試料を緩衝液(詳細な組成については下記を参照されたい)に、333μMの最終濃度および8.15のpHまで溶かし、5℃および37℃で14日間インキュベートし、続いてRP-UPLC分析した。各クロマトグラムにおいて積算されたピーク全ての合計面積に対する、主なピークの面積パーセンテージとして、純度を定義した。37℃での14日後の純度低下は、5℃で14日間インキュベートした後の試料の純度で割った5℃および37℃でインキュベートされた試料の純度差として決定した。
緩衝液:
50mMのリン酸二ナトリウム二水和物
184mMのプロピレングリコール
58mMのフェノール
H3PO4を用いてpHを8.15に調整。類似体を再懸濁させた後に、pHを8.15に調整した場合には、0.2MのNaOHを使用した。
ミニブタにおける薬物動態研究
この研究の目的は、ミニブタへの静脈内投与後のグルカゴン誘導体のin vivoでの薬物動態特性を決定することである。これは、薬物動態(PK)研究で行われ、その際、パラメーターのなかでも、当該の誘導体の終末半減期およびクリアランスを決定する。終末半減期の延長およびクリアランスの低下は、研究化合物がよりゆっくりと身体から排出されることを意味している。グルカゴン類似体では、これは、長期間の薬理学的作用を必要とする。
食餌誘発性肥満(DIO)ラットにおける体重に対するグルカゴン類似体の作用
このアッセイの目的は、食餌誘発性肥満(DIO)ラットにおける体重に対するグルカゴン類似体の作用を評価することである。
Claims (27)
- グルカゴンペプチドであって、
・配列番号1であって、X24がLysであり、以下の置換:X3がHisである置換、X15がGluである置換、またはX16がAla、Ile、Phe、Arg、Thr、Val、Leu、Glu、TrpもしくはTyrである置換のうちの少なくとも1つおよび前記グルカゴンペプチド中に6つまでの追加のアミノ酸置換が存在する、配列番号1、ならびに
・3個以上の負に荷電している部分を含む置換基であって、前記負に荷電している部分のうちの1個が親油性部分の遠位にあり、前記置換基が24位のLysの側鎖窒素に結合している、3個以上の負に荷電している部分を含む置換基
を含む、
グルカゴンペプチド、または薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、酸もしくはプロドラッグ。 - X16がIle、Phe、Arg、Val、Leu、Glu、TrpまたはTyrである、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- 前記追加のアミノ酸置換が、前記グルカゴンペプチドの以下の位置:
X10がValである置換、
X12がArgである置換、
X17がLysである置換、
X20がLysである置換、
X21がGluである置換、
X27がLeuである置換、
X28がSer、Ile、GlyまたはThrである置換および
X29がVal、LeuまたはIleである置換から選択され得る、請求項1または2に記載のグルカゴンペプチド。 - 前記置換基が式II:
Z1-Z2-Z3-Z4 [II]
を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチド
[式中、
Z1は、式IIaまたはIIbの1つによる構造を表し;
式IIaおよびIIb中の記号*は、Z2中の窒素への結合点を表し;
Z2が存在しない場合、Z1は記号*でZ3上の窒素に結合し;Z2およびZ3が存在しない場合、Z1は記号*でZ4上の窒素に結合している)
Z2は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表し;
Z2は、*で示されている炭素原子を介して、*で示されているZ3の窒素に接続しており;Z3が存在しない場合、Z2は、*で示されている炭素原子を介して、*で示されているZ4の窒素に接続しており、Z3およびZ4が存在しない場合、Z2は、*で示されている炭素を介して、グルカゴンペプチドの24位のLysのイプシロン窒素に接続している);
Z3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoまたはIIpの1つによる構造を表し;
Z4は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表し;ここで、各アミノ酸部分は独立に、LまたはDのいずれかであり、Z4は、記号*を有する炭素を介して、グルカゴンペプチドの24位のLysのイプシロン窒素に接続しているが、
但し、Z2もしくはZ4のいずれか、またはZ2およびZ4の両方が、前記置換基中に存在することを条件とする]。 - 化学式1;化学式2;化学式3;化学式4;化学式5;化学式6;化学式7;化学式8;化学式9;化学式10;化学式11;化学式12;化学式13;化学式14;化学式15;化学式16;化学式17;化学式18;化学式19;化学式20;化学式21;化学式22;化学式23;化学式24;化学式25;化学式26;化学式27;化学式28;化学式29;化学式30;化学式31;化学式32;化学式33;化学式34;化学式35;化学式36;化学式37;化学式38;化学式39;化学式40;化学式41;化学式42;化学式43;化学式44;化学式45;化学式46;化学式47;化学式48;化学式49;化学式50;化学式51;化学式52;化学式53;化学式54;化学式55;化学式56;化学式57;化学式58;化学式59;化学式60;化学式61;化学式62;化学式63;化学式64;化学式65;化学式66;化学式67;化学式68;化学式69;化学式70;化学式71;化学式72;化学式73;化学式74;化学式75;化学式76;化学式77;化学式78;化学式79;化学式80;化学式81;化学式82;化学式83;化学式84;化学式85;化学式86;化学式87;化学式88;化学式89;化学式90;化学式91;化学式92;化学式93;化学式94;化学式95;化学式96および化学式97からなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチド。
- GLP-1化合物、インスリン化合物またはエキセンジン-4と組み合わされている、請求項1から7のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチド。
- エキセンジン-4と組み合わされている、請求項8に記載のグルカゴンペプチド。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドを含む医薬組成物。
- 1種または複数の追加の治療活性化合物または物質をさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- GLP-1化合物をさらに含む、請求項12または13に記載の医薬組成物。
- インスリン化合物をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 非経口投与に適している、請求項12から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 療法で使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチド。
- 医薬品を調製するための、請求項1から11のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。
- 高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病および肥満を治療または予防するための医薬品を調製するための、請求項1から11のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。
- 食物摂取を低減するための医薬品を調製するための、請求項1から11のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。
- 体重を低下させるための医薬品を調製するための、請求項1から11のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。
- 肥満を治療するか、または過体重を予防するための医薬品を調製するための、請求項1から11のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。
- 肥満を治療するための医薬品を調製するための、請求項1から11のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。
- 2型糖尿病における疾患進行を遅延または予防するための、肥満を治療するための、または過体重を予防するための、食物摂取量を低下させるための、エネルギー消費を増大させるための、体重を減少させるための、耐糖能障害(IGT)から2型糖尿病への進行を遅延させるための;2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させるための;食欲を抑制するための;満腹を誘発するための;重量減少の成功後に重量再増加を予防するための;過体重または肥満に関連する疾患または状態を治療するための;大食症を治療するための;暴食を治療するための;アテローム硬化症、高血圧、2型糖尿病、IGT、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、肝脂肪症を治療するための、ベータ遮断薬中毒を治療するための、X線、CT-およびNMR走査などの技術を使用する胃腸管の検査に関連して有用な胃腸管の運動性の阻害のために使用するための医薬品を調製するための、請求項1から11のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。
- 低血糖、インスリン誘発性低血糖、反応性低血糖、糖尿病性低血糖、非糖尿病性低血糖、空腹時低血糖、薬物誘発性低血糖、胃バイパス誘発性低血糖、妊娠時低血糖、アルコール誘発性低血糖、インスリノーマおよびフォンギールケ病を治療または予防するための医薬品を調製するための、請求項1から11のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11182476.9 | 2011-09-23 | ||
EP11182476 | 2011-09-23 | ||
US201161539148P | 2011-09-26 | 2011-09-26 | |
US61/539,148 | 2011-09-26 | ||
PCT/EP2012/068649 WO2013041678A1 (en) | 2011-09-23 | 2012-09-21 | Novel glucagon analogues |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017213869A Division JP2018021081A (ja) | 2011-09-23 | 2017-11-06 | 新規のグルカゴン類似体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014527975A true JP2014527975A (ja) | 2014-10-23 |
JP2014527975A5 JP2014527975A5 (ja) | 2015-11-12 |
JP6352806B2 JP6352806B2 (ja) | 2018-07-04 |
Family
ID=47911932
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014531245A Expired - Fee Related JP6352806B2 (ja) | 2011-09-23 | 2012-09-21 | 新規のグルカゴン類似体 |
JP2017213869A Withdrawn JP2018021081A (ja) | 2011-09-23 | 2017-11-06 | 新規のグルカゴン類似体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017213869A Withdrawn JP2018021081A (ja) | 2011-09-23 | 2017-11-06 | 新規のグルカゴン類似体 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8541368B2 (ja) |
EP (1) | EP2758426B1 (ja) |
JP (2) | JP6352806B2 (ja) |
KR (1) | KR20140070612A (ja) |
CN (1) | CN104093735B (ja) |
AR (1) | AR088161A1 (ja) |
AU (1) | AU2012311484B2 (ja) |
BR (1) | BR112014006684A2 (ja) |
CA (1) | CA2849673A1 (ja) |
IL (1) | IL231199A0 (ja) |
IN (1) | IN2014CN02448A (ja) |
MX (1) | MX354705B (ja) |
MY (1) | MY167234A (ja) |
RU (2) | RU2017101333A (ja) |
TW (1) | TWI596110B (ja) |
WO (1) | WO2013041678A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201401603B (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015524419A (ja) * | 2012-07-23 | 2015-08-24 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
JP2016526012A (ja) * | 2013-04-18 | 2016-09-01 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 医療用の安定な遷延性glp−1/グルカゴン受容体コアゴニスト |
JP2019167361A (ja) * | 2013-04-18 | 2019-10-03 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 医療用の安定な遷延性glp−1/グルカゴン受容体コアゴニスト |
JP2020002175A (ja) * | 2017-07-13 | 2020-01-09 | 不二製油グループ本社株式会社 | ペプチド |
JP2022519620A (ja) * | 2019-02-05 | 2022-03-24 | イーライ リリー アンド カンパニー | グルカゴン類似体アゴニストおよびその使用方法 |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008507477A (ja) * | 2004-07-08 | 2008-03-13 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ポリペプチド延長タグ |
DK2454282T3 (en) | 2009-07-13 | 2015-05-04 | Zealand Pharma As | acetylated glucagonanaloger |
JP6352806B2 (ja) | 2011-09-23 | 2018-07-04 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 新規のグルカゴン類似体 |
MX356641B (es) | 2012-05-03 | 2018-06-07 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas dobles de gip-glp-1 y procedimientos. |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
AU2013366691A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-09 | Sanofi | Exendin-4 derivatives |
KR20160021183A (ko) | 2013-06-20 | 2016-02-24 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 유도체 및 그것의 용도 |
PL3057984T3 (pl) | 2013-10-17 | 2018-12-31 | Zealand Pharma A/S | Acylowane analogi glukagonu |
US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
EP3065767B1 (en) | 2013-11-06 | 2020-12-30 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
MX369770B (es) | 2013-11-06 | 2019-11-21 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas triples de glucagón-glp-1-gip. |
TW201609796A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 非醯化之艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物 |
TW201609799A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重glp-1/gip受體促效劑 |
TW201609797A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
EP3080150B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-08-01 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
CN106029088A (zh) * | 2014-02-18 | 2016-10-12 | 诺和诺德股份有限公司 | 稳定的胰高血糖素类似物以及用于治疗低血糖的用途 |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
CN106536547A (zh) * | 2014-06-04 | 2017-03-22 | 诺和诺德股份有限公司 | 用于医疗用途的glp‑1/胰高血糖素受体共激动剂 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
CN104926934B (zh) * | 2014-09-23 | 2016-11-09 | 蒋先兴 | 胃泌酸调节素类似物 |
ES2805326T3 (es) * | 2014-10-10 | 2021-02-11 | Novo Nordisk As | Coagonistas estables del receptor de GLP-1/glucagón basados en GLP-1 |
CA2965732A1 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Zealand Pharma A/S | Gip agonist compounds and methods |
CN106999602B (zh) | 2014-11-27 | 2022-02-01 | 诺和诺德股份有限公司 | Glp-1衍生物及其用途 |
EP3233898A1 (en) | 2014-12-17 | 2017-10-25 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives and uses thereof |
JOP20200119A1 (ar) | 2015-01-09 | 2017-06-16 | Lilly Co Eli | مركبات مساعد مشترك من gip وglp-1 |
JP6989385B2 (ja) | 2015-04-16 | 2022-01-05 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | アシル化グルカゴン類似体 |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重glp-1/升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽(exendin-4)衍生物 |
US10308701B2 (en) | 2015-07-22 | 2019-06-04 | Purdue Research Foundation | Modified glucagon molecules |
TWI622596B (zh) | 2015-10-26 | 2018-05-01 | 美國禮來大藥廠 | 升糖素受體促效劑 |
LT3402811T (lt) * | 2016-01-13 | 2022-06-10 | Novo Nordisk A/S | Egf(a) analogai su riebalų rūgščių pakaitais |
TW201918494A (zh) | 2017-07-19 | 2019-05-16 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 雙功能性化合物 |
CN111164128A (zh) | 2017-09-29 | 2020-05-15 | 韩美药品株式会社 | 包含作为接头的非肽基聚合物偶联的脂肪酸衍生物化合物的蛋白复合物及其制备方法 |
WO2021127460A1 (en) * | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pcsk9 antagonist compounds |
TW202227474A (zh) * | 2020-12-18 | 2022-07-16 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | Glp-1及澱粉素受體之共促效劑 |
MX2023008330A (es) | 2021-01-20 | 2024-01-18 | Viking Therapeutics Inc | Agonistas del receptor dual gip/glp-1 de molécula pequeña, composiciones farmacéuticas y preparación de las mismas para usarse en el tratamiento de trastornos metabólicos y hepáticos. |
CN113759048B (zh) * | 2021-10-14 | 2022-06-21 | 成都普康唯新生物科技有限公司 | 一种十八烷二酸单叔丁酯检验方法 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09510438A (ja) * | 1993-12-29 | 1997-10-21 | ザ ロックフェラー ユニヴァーシティ | 拮抗活性を有する16位セリン置換によるグルカゴン類縁体 |
JP2007505840A (ja) * | 2003-09-19 | 2007-03-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規glp−1誘導体 |
JP2007523881A (ja) * | 2003-08-05 | 2007-08-23 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規のインスリン誘導体 |
WO2010070251A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
JP2010538048A (ja) * | 2007-09-05 | 2010-12-09 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | A−b−c−d−で誘導体化されたペプチドとその治療用途 |
JP2011524419A (ja) * | 2008-06-17 | 2011-09-01 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション | グルカゴン/glp−1受容体コアゴニスト |
JP2011524418A (ja) * | 2008-06-17 | 2011-09-01 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション | 生理学的pHの緩衝液中で向上した溶解性及び安定性を示すグルカゴン類縁体 |
JP2014510739A (ja) * | 2011-03-28 | 2014-05-01 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 新規のグルカゴン類似体 |
Family Cites Families (110)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4356170A (en) | 1981-05-27 | 1982-10-26 | Canadian Patents & Development Ltd. | Immunogenic polysaccharide-protein conjugates |
IL93173A0 (en) | 1989-02-01 | 1990-11-05 | Shionogi & Co | Production of glucagon |
US5408037A (en) | 1991-01-17 | 1995-04-18 | Zymogenetics, Inc. | Methods for detecting glucagon antagonists |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
US5869602A (en) | 1995-03-17 | 1999-02-09 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
DE69626660T2 (de) | 1995-09-08 | 2003-08-21 | Novo Nordisk As | 2-alkylpyrrolidine |
CZ220498A3 (cs) | 1996-01-17 | 1998-11-11 | Novo Nordisk A/S | Deriváty 1,2,4-thiadiazinu a 1,4-thiazinu, příprava a použití |
EP0923580A1 (en) | 1996-07-26 | 1999-06-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
DE69737479T4 (de) | 1996-08-30 | 2010-05-06 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivate |
RU2200161C2 (ru) | 1996-12-31 | 2003-03-10 | Др. Редди'З Рисерч Фаундейшн | Новые производные азолидиндиона, способ их получения (варианты), фармацевтические композиции на их основе, способ предупреждения или лечения, способ снижения глюкозы и промежуточное соединение |
DE69727837T2 (de) | 1997-05-02 | 2004-12-30 | Dr. Reddy's Research Foundation, Hyderabad | Neue antidiabetische verbindungen mit hypolipidimischen und antihypertensiven eigenschaften, verfahren zu ihrer herstellung und ihre enthaltenden arzneimittel |
BR9810378A (pt) | 1997-07-01 | 2000-08-29 | Novo Nordisk As | Composto,uso do mesmo, composição farmacêutica, e, processos de tratar a diabete do tipo i ou do tipo ii, de tratar a hiperglicemia, e de diminuir a glicose do sangue em um mamìfero |
US6613942B1 (en) | 1997-07-01 | 2003-09-02 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
KR20010021936A (ko) | 1997-07-16 | 2001-03-15 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 | 융합된 1,2,4-티아디아진 유도체, 그의 제조와 사용 |
US6440961B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-08-27 | Dr. Reddy's Research Foundation | Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO1999019313A1 (en) | 1997-10-27 | 1999-04-22 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AU6966498A (en) | 1997-12-02 | 1998-10-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Thiazolidinedione and oxazolidinedione derivatives having antidiabetic, hypol ipidaemic and antihypertensive properties |
JP2002527502A (ja) | 1998-10-21 | 2002-08-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規化合物、それらの調製及び使用 |
WO2000023417A1 (en) | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
AU6325799A (en) | 1998-10-21 | 2000-05-08 | Dr. Reddy's Research Foundation | New compounds, their preparation and use |
WO2000023415A1 (en) | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
JP2002527507A (ja) | 1998-10-21 | 2002-08-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規化合物類、それらの調製及び使用 |
AU6325599A (en) | 1998-10-21 | 2000-05-08 | Dr. Reddy's Research Foundation | New compounds, their preparation and use |
HUP0104646A3 (en) | 1998-12-18 | 2004-05-28 | Novo Nordisk As | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use |
WO2000041121A1 (en) | 1999-01-07 | 2000-07-13 | Ccrewards.Com | Method and arrangement for issuance and management of digital coupons and sales offers |
WO2000042026A1 (en) | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Novo Nordisk A/S | Non-peptide glp-1 agonists |
WO2000042023A1 (en) | 1999-01-18 | 2000-07-20 | Novo Nordisk A/S | Substituted imidazoles, their preparation and use |
BR0010683A (pt) | 1999-04-16 | 2003-07-01 | Reddy Research Foundation | Formas polimórficas de um agente antidiabético: processo para seu preparo e composições farmacêuticas contendo o mesmo |
WO2000063189A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | Crystalline r- guanidines, arginine or (l) -arginine (2s) -2- ethoxy -3-{4- [2-(10h -phenoxazin -10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate |
WO2000063208A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | Substituted imidazoles, their preparation and use |
AU2953699A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them |
AU3958100A (en) | 1999-04-20 | 2000-11-02 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
AU3958200A (en) | 1999-04-20 | 2000-11-02 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
EP1171414A1 (en) | 1999-04-20 | 2002-01-16 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
EP1171431A1 (en) | 1999-04-20 | 2002-01-16 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
AU3957600A (en) | 1999-04-26 | 2000-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperidyl-imidazole derivatives, their preparations and therapeutic uses |
SI1180121T1 (en) | 1999-05-17 | 2004-04-30 | Conjuchem, Inc. | Long lasting insulinotropic peptides |
EP1591453A1 (en) | 1999-05-17 | 2005-11-02 | ConjuChem Inc. | Modified peptides yy and conjugates thereof |
ATE346093T1 (de) * | 2000-06-16 | 2006-12-15 | Lilly Co Eli | Analoge des glucagon ähnlichen peptid-1 |
ATE297907T1 (de) | 2000-07-20 | 2005-07-15 | Hoffmann La Roche | Alpha-acyl- und alpha-heteroatom-substituierte benzenacetamide verwendbar als glucokinase- aktivatoren |
GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
CN101724075B (zh) | 2001-10-10 | 2014-04-30 | 诺和诺德公司 | 肽的重构和糖缀合 |
US7157277B2 (en) | 2001-11-28 | 2007-01-02 | Neose Technologies, Inc. | Factor VIII remodeling and glycoconjugation of Factor VIII |
ES2291613T3 (es) | 2002-01-16 | 2008-03-01 | Biocompatibles Uk Limited | Conjugados de polimeros. |
US6953787B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
NZ541365A (en) | 2002-12-27 | 2009-09-25 | Diobex Inc | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
EP1503283A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-02 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Data processing system and method |
JP4566194B2 (ja) | 2003-08-12 | 2010-10-20 | リポクセン テクノロジーズ リミテッド | タンパク質の誘導体化及び結合のためのシアル酸誘導体 |
RU2401276C2 (ru) | 2003-09-19 | 2010-10-10 | Ново Нордиск А/С | Производные глюкагон-подобного пептида-1 (glp-1) |
CN100444898C (zh) | 2003-09-19 | 2008-12-24 | 诺沃挪第克公司 | 治疗肽的清蛋白结合型衍生物 |
NZ555032A (en) | 2004-11-12 | 2010-02-26 | Bayer Healthcare Llc | Site-directed modification of FVIII |
EP3138855A1 (en) | 2005-02-23 | 2017-03-08 | Lipoxen Technologies Limited | Activated sialic acid derivatives for protein derivatisation and conjugation |
US20090062192A1 (en) | 2005-03-18 | 2009-03-05 | Novo Nordisk A/S | Dimeric Peptide Agonists of the Glp-1 Receptor |
TWI362392B (en) | 2005-03-18 | 2012-04-21 | Novo Nordisk As | Acylated glp-1 compounds |
EP1871801A2 (en) | 2005-04-01 | 2008-01-02 | Novo Nordisk Health Care AG | Blood coagulation fviii analogues |
JP2008543816A (ja) | 2005-06-13 | 2008-12-04 | インペリアル イノベーションズ リミテッド | 新規化合物および該化合物が摂食行動に及ぼす効果 |
KR20080016674A (ko) | 2005-06-15 | 2008-02-21 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 트랜스글루타미나제 매개 성장 호르몬 컨쥬게이션 |
KR20080031414A (ko) | 2005-07-18 | 2008-04-08 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 비만치료에 사용하기 위한 신규 펩티드 |
US20070105755A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-10 | Neose Technologies, Inc. | One pot desialylation and glycopegylation of therapeutic peptides |
CN101534846B (zh) | 2005-11-07 | 2014-11-05 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 显示生理学溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物 |
CA2638779C (en) | 2006-01-31 | 2017-01-03 | National Research Council Of Canada | Production of polysialic acid containing glyconjugates using a self-priming polysialyltransferase |
WO2007100535A2 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Merck & Co., Inc. | Oxyntomodulin derivatives |
EP2010222A1 (en) | 2006-03-31 | 2009-01-07 | Baxter International Inc. | Pegylated factor viii |
US7645860B2 (en) | 2006-03-31 | 2010-01-12 | Baxter Healthcare S.A. | Factor VIII polymer conjugates |
CN101516388B (zh) | 2006-07-21 | 2012-10-31 | 诺和诺德公司 | 通过o-联糖基化序列的肽的糖基化 |
TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
JP5876208B2 (ja) | 2006-12-15 | 2016-03-02 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドBaxter International Incorp0Rated | 延長されたinvivo半減期を有する第VIIa因子−(ポリ)シアル酸結合体 |
US8669228B2 (en) * | 2007-01-05 | 2014-03-11 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological pH buffers |
AU2008216265B2 (en) | 2007-02-15 | 2014-04-03 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists |
JP2010531135A (ja) | 2007-06-04 | 2010-09-24 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼを使用したo結合型グリコシル化 |
US8460909B2 (en) | 2007-06-15 | 2013-06-11 | National Research Council Of Canada | Engineered versions of polysialyltransferases with enhanced enzymatic properties |
JP5385266B2 (ja) | 2007-06-15 | 2014-01-08 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
EP2679597A1 (en) | 2007-09-05 | 2014-01-01 | Novo Nordisk A/S | Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use |
US20100210553A1 (en) | 2007-09-11 | 2010-08-19 | Dorian Bevec | Use of the peptide asn-asp-asp-cys-glu- leu-cys-val-asn-val-ala-cys-thr-gly-cys-leu alone or in combination with the peptide thr-thr-ser-gln-val- arg-pro-arg as a therapeutic agent |
CA2704234A1 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Baxter International Inc. | Modified recombinant factor viii and von willebrand factor and methods of use |
US20100317057A1 (en) | 2007-12-28 | 2010-12-16 | Novo Nordisk A/S | Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues |
JP5647899B2 (ja) | 2008-01-08 | 2015-01-07 | ラツィオファルム ゲーエムベーハーratiopharm GmbH | オリゴサッカリルトランスフェラーゼを使用するポリペプチドの複合糖質化 |
AU2009210570B2 (en) | 2008-01-30 | 2014-11-20 | Indiana University Research And Technology Corporation | Ester-based insulin prodrugs |
CN101965200B (zh) | 2008-02-27 | 2013-06-19 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 缀合的因子ⅷ分子 |
TWI474835B (zh) | 2008-06-17 | 2015-03-01 | Univ Indiana Res & Tech Corp | 用於治療代謝病症及肥胖症之基於gip之混合激動劑 |
CN102171244B (zh) | 2008-08-07 | 2015-05-13 | 益普生制药股份有限公司 | 糖依赖性胰岛素释放肽的类似物 |
SI2349342T1 (sl) | 2008-10-17 | 2018-10-30 | Baxalta GmbH | Modificirani krvni faktorji, ki obsegajo nizko stopnjo v vodi topnega polimera |
MX2011006320A (es) | 2008-12-15 | 2011-09-22 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon. |
DK2370462T3 (da) | 2008-12-15 | 2014-09-08 | Zealand Pharma As | Glucagon-analoger |
ES2477880T3 (es) | 2008-12-15 | 2014-07-18 | Zealand Pharma A/S | Análogos del glucagón |
WO2010102886A1 (en) | 2009-02-19 | 2010-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modification of factor viii |
AU2010260058B2 (en) | 2009-06-16 | 2015-09-24 | Indiana University Research And Technology Corporation | GIP receptor-active glucagon compounds |
DK2454282T3 (en) | 2009-07-13 | 2015-05-04 | Zealand Pharma As | acetylated glucagonanaloger |
GB0917072D0 (en) * | 2009-09-29 | 2009-11-11 | Univ Ulster | Peptide analogues of glucagon for diabetes therapy |
US8703701B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-04-22 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists |
AR080592A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-04-18 | Lilly Co Eli | Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso |
EP2552951A1 (en) * | 2010-03-26 | 2013-02-06 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
EP2552952A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-02-06 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
UY33462A (es) | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
WO2011160633A1 (en) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
WO2011163473A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability in physiological ph buffers |
EA201390941A1 (ru) | 2010-12-22 | 2013-12-30 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Аналоги глюкагона, проявляющие активность на рецепторе gip |
NZ611878A (en) | 2010-12-22 | 2015-02-27 | Marcadia Biotech Inc | Methods for treating metabolic disorders and obesity with gip and glp-1 receptor-active glucagon-based peptides |
EP2665487A1 (en) | 2011-01-20 | 2013-11-27 | Zealand Pharma A/S | Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues |
WO2012138941A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Longevity Biotech, Inc. | Compositions comprising glucagon analogs and methods of making and using the same |
WO2012150503A2 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
WO2012158964A2 (en) | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Eumederis Pharmaceuticals, Inc. | Improved peptide pharmaceuticals for osteoporosis |
KR102255479B1 (ko) | 2011-05-18 | 2021-05-24 | 메더리스 다이어비티즈, 엘엘씨 | 인슐린 저항성에 대한 개선된 펩티드 제약 |
EP3434687B1 (en) | 2011-06-10 | 2021-03-10 | Hanmi Science Co., Ltd. | Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same |
US9309301B2 (en) | 2011-06-22 | 2016-04-12 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists |
US20140221283A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-08-07 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
JP6352806B2 (ja) | 2011-09-23 | 2018-07-04 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 新規のグルカゴン類似体 |
RU2683039C2 (ru) | 2013-04-18 | 2019-03-26 | Ново Нордиск А/С | Стабильные совместные агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1/глюкагона пролонгированного действия для медицинского применения |
-
2012
- 2012-09-21 JP JP2014531245A patent/JP6352806B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-21 IN IN2448CHN2014 patent/IN2014CN02448A/en unknown
- 2012-09-21 BR BR112014006684A patent/BR112014006684A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-09-21 CA CA2849673A patent/CA2849673A1/en not_active Withdrawn
- 2012-09-21 MY MYPI2014000627A patent/MY167234A/en unknown
- 2012-09-21 CN CN201280057736.1A patent/CN104093735B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-21 TW TW101134663A patent/TWI596110B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-09-21 EP EP12759773.0A patent/EP2758426B1/en active Active
- 2012-09-21 AR ARP120103494A patent/AR088161A1/es unknown
- 2012-09-21 WO PCT/EP2012/068649 patent/WO2013041678A1/en active Application Filing
- 2012-09-21 MX MX2014003312A patent/MX354705B/es active IP Right Grant
- 2012-09-21 RU RU2017101333A patent/RU2017101333A/ru unknown
- 2012-09-21 KR KR1020147010449A patent/KR20140070612A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-09-21 AU AU2012311484A patent/AU2012311484B2/en not_active Ceased
- 2012-09-21 US US13/624,387 patent/US8541368B2/en active Active
- 2012-09-21 RU RU2014114434A patent/RU2610175C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-07-09 US US13/937,674 patent/US9486505B2/en active Active
-
2014
- 2014-02-27 IL IL231199A patent/IL231199A0/en unknown
- 2014-03-03 ZA ZA2014/01603A patent/ZA201401603B/en unknown
-
2015
- 2015-02-24 US US14/629,682 patent/US9486506B2/en active Active
-
2016
- 2016-08-16 US US15/237,958 patent/US20160347812A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-11-06 JP JP2017213869A patent/JP2018021081A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09510438A (ja) * | 1993-12-29 | 1997-10-21 | ザ ロックフェラー ユニヴァーシティ | 拮抗活性を有する16位セリン置換によるグルカゴン類縁体 |
JP2007523881A (ja) * | 2003-08-05 | 2007-08-23 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規のインスリン誘導体 |
JP2007505840A (ja) * | 2003-09-19 | 2007-03-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規glp−1誘導体 |
JP2010538048A (ja) * | 2007-09-05 | 2010-12-09 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | A−b−c−d−で誘導体化されたペプチドとその治療用途 |
JP2011524419A (ja) * | 2008-06-17 | 2011-09-01 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション | グルカゴン/glp−1受容体コアゴニスト |
JP2011524418A (ja) * | 2008-06-17 | 2011-09-01 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション | 生理学的pHの緩衝液中で向上した溶解性及び安定性を示すグルカゴン類縁体 |
WO2010070251A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
JP2014510739A (ja) * | 2011-03-28 | 2014-05-01 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 新規のグルカゴン類似体 |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015524419A (ja) * | 2012-07-23 | 2015-08-24 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
JP2019187419A (ja) * | 2012-07-23 | 2019-10-31 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
JP2016526012A (ja) * | 2013-04-18 | 2016-09-01 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 医療用の安定な遷延性glp−1/グルカゴン受容体コアゴニスト |
JP2019167361A (ja) * | 2013-04-18 | 2019-10-03 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 医療用の安定な遷延性glp−1/グルカゴン受容体コアゴニスト |
JP2020002175A (ja) * | 2017-07-13 | 2020-01-09 | 不二製油グループ本社株式会社 | ペプチド |
US11659854B2 (en) | 2017-07-13 | 2023-05-30 | Fuji Oil Holdings Inc. | Method for imparting body taste to food |
JP2022519620A (ja) * | 2019-02-05 | 2022-03-24 | イーライ リリー アンド カンパニー | グルカゴン類似体アゴニストおよびその使用方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2849673A1 (en) | 2013-03-28 |
BR112014006684A2 (pt) | 2017-03-28 |
AU2012311484B2 (en) | 2017-04-13 |
RU2610175C2 (ru) | 2017-02-08 |
AR088161A1 (es) | 2014-05-14 |
AU2012311484A1 (en) | 2014-03-06 |
RU2017101333A (ru) | 2018-12-19 |
JP2018021081A (ja) | 2018-02-08 |
RU2014114434A (ru) | 2015-10-27 |
MX354705B (es) | 2018-03-16 |
EP2758426B1 (en) | 2019-08-07 |
CN104093735B (zh) | 2018-07-06 |
JP6352806B2 (ja) | 2018-07-04 |
ZA201401603B (en) | 2015-02-25 |
US9486505B2 (en) | 2016-11-08 |
EP2758426A1 (en) | 2014-07-30 |
TWI596110B (zh) | 2017-08-21 |
US20160347812A1 (en) | 2016-12-01 |
IL231199A0 (en) | 2014-04-30 |
WO2013041678A1 (en) | 2013-03-28 |
US20150182594A1 (en) | 2015-07-02 |
MX2014003312A (es) | 2014-04-25 |
US9486506B2 (en) | 2016-11-08 |
US20130288958A1 (en) | 2013-10-31 |
MY167234A (en) | 2018-08-14 |
IN2014CN02448A (ja) | 2015-06-19 |
KR20140070612A (ko) | 2014-06-10 |
US20130079278A1 (en) | 2013-03-28 |
CN104093735A (zh) | 2014-10-08 |
TW201329102A (zh) | 2013-07-16 |
US8541368B2 (en) | 2013-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6352806B2 (ja) | 新規のグルカゴン類似体 | |
US9751927B2 (en) | Stable, protracted GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use | |
JP6054861B2 (ja) | 新規のグルカゴン類似体 | |
US10570184B2 (en) | GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use | |
JP2014510739A (ja) | 新規のグルカゴン類似体 | |
US9988430B2 (en) | Stable GLP-1 based GLP-1/glucagon receptor co-agonists | |
ES2767705T3 (es) | Nuevos análogos de glucagón | |
ES2754048T3 (es) | Coagonistas de receptores de GLP-1/glucagón prolongados y estables para uso médico |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150918 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150918 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160714 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160725 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160930 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161226 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170125 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170703 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171106 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20171113 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180328 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180514 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180607 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6352806 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |