JP6797926B2 - 脂肪酸置換基を有するegf(a)類似体 - Google Patents
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Description
「配列表(SEQUENCE LISTING)」と題された配列表は、48KBであり、2017年1月11日に作成され、参照により本明細書に組み込まれる。
野生型EGF(A)(LDL-R(293-332))のアミノ酸配列は、配列番号1として配列表に含まれる。配列番号2〜78は、本発明の特定のEGF(A)化合物のEGF(A)ペプチドのアミノ酸配列である。
以下において、ギリシャ文字は、それらの記号又は対応する記載名によって表すことができる:例えば、α=アルファ;β=ベータ;ε=イプシロン;γ=ガンマ;δ=デルタ;ω=オメガなど。また、μのギリシャ文字は、例えば、μl=ul、又はμM=uMにおいて、「u」で表すことができる。
EGF(A)化合物
用語「EGF(A)化合物」は、一般的に、配列番号1によって定義されるwt-LDL-R(293-332)包含するEGF(A)ペプチド及びその類似体を含む化合物を指すために使用されるために本明細書において使用される。EGF(A)化合物という用語は、EGF-(A)ペプチド、及びその類似体の誘導体、すなわち本明細書におけるEGF(A)化合物の典型的な例に記載されている置換基を有するEGF(A)ペプチド類似体を包含する。
用語「ペプチド」とは、例えば、本発明の文脈において使用される場合、アミド(又はペプチド)結合によって相互接続された一連のアミノ酸を含む化合物を指す。特定の実施形態において、ペプチドは、ペプチド結合によって相互接続されたアミノ酸からなる。
Gly-Thr-Asn-Glu-Cys-Leu-Asp-Asn-Asn-Gly-Gly-Cys-Ser-His-Val-Cys-Asn-Asp-Leu-Lys-Ile-Gly-Tyr-Glu-Cys-Leu-Cys-Pro-Asp-Gly-Phe-Gln-Leu-Val-Ala-Gln-Arg-Arg-Cys-Glu
である。
本明細書における実施例2の誘導体に組み込まれたEGF(A)ペプチドは、以下のLDL-R(293-332)EGF(A)類似体と呼ばれる場合もある:(301Leu、309Arg)LDL-R(293-332)EGF(A)、又は(Leu301、Arg309)-LDL-R(293-332)EGF(A)又は(301L、309R)LDL-R(293-332)又は(L301、R309)LDL-R(293-332)。これは、この類似体が天然LDL-R(293-332)と整列される場合、それは、i)アラインメントによれば、天然LDL-R(293-332)の301位に対応する類似体の位置にLeu、ii)天然LDL-R(293-332)EGF(A)における309位に対応する類似体の位置にArgを有する。
本発明の一態様は、配列番号1のペプチドの類似体に関する。
i. 293K及び294K
ii. 293K及び312K
iii. 293K及び333K
iv. 309K及び313K
v. 309K及び324K
vi. 309K及び328K
vii. 309K及び332K
viii. 309K及び333K
ix. 311K及び313K
x. 312K及び333K
xi. 312K及び313K
xii. 312K及び314K
xiii. 313K及び314K
xiv. 313K及び321K
xv. 313K及び324K
xvi. 313K及び328K
xvii. 313K及び332K
xviii. 313K及び333K
xix. 314K及び333K
xx. 321K及び332K
xxi. 321K及び333K
xxii. 324K及び333K
xxiii. 324K及び328K
xxiv. 328K及び333K
xxv. 330K及び333K、並びに
xxvi. 332K及び333K
からなる対から選択される2つのLys残基を含む。
i. 301Leu及び309Arg
ii. 301Leu、309Arg、312Glu
iii. 301Leu、307Ile及び309Arg
iv. 301Leu、307Ile、309Arg及び312Glu
v. 301Leu、309Arg及び321Glu
vi. 301Leu、309Arg、321Glu及び312Glu
vii. 301Leu、307Ile、309Arg及び299Ala
viii. 301Leu、307Ile、309Arg、299Ala及び312Glu
ix. 301Leu及び309Arg及び少なくとも1つのLys置換
x. 301Leu、309Arg、312Glu及び少なくとも1つのLys置換
xi. 301Leu、307Ile及び309Arg並びに少なくとも1つのLys置換
xii. 301Leu、307Ile、309Arg及び312Glu並びに少なくとも1つのLys置換
xiii. 301Leu、309Arg及び321Glu並びに少なくとも1つのLys置換
xiv. 301Leu、309Arg、321Glu及び312Glu並びに少なくとも1つのLys置換
xv. 301Leu、307Ile、309Arg及び299Ala並びに少なくとも1つのLys置換又は
xvi. 301Leu、307Ile、309Arg、299Ala及び312Glu並びに少なくとも1つのLys置換。
xvii. 301Leu及び309Lys
xviii. 301Leu、309Lys及び312Glu
xix. 301Leu及び309Lys並びに少なくとも1つの更なるLys置換
xx. 301Leu、309Lys及び312Glu並びに少なくとも1つの更なるLys置換。
xxi. 301Leu及び307Ile
xxii. 301Leu、307Ile及び312Glu
xxiii. 301Leu及び307Ile並びに少なくとも1つの更なるLys置換、並びに
xxiv. 301Leu、3307Ile及び312Glu並びに少なくとも1つの更なるLys置換。
本発明はまた、本発明の誘導体に組み込むことができるペプチド類似体に関する。このようなペプチド類似体は、「中間体生成物」又は「中間体化合物」と呼ぶことができる。それらは新規なLDL-R(293-332)類似体の形態であり、これらは上記されるように、以下に更に記載される本発明のEGF(A)誘導体に組み込むことができる。このようなペプチド類似体は、上記のセクションにおいて定義した通りである。
本発明のペプチド類似体は、置換基を更に含み得、それにより誘導体化合物になり得る。
置換基は、EGF(A)ペプチド類似体に結合した部分である。本発明によれば、部分、例えば、置換基は、経口投与後のより長い半減期及び/又は改善された曝露等の他の有益な特性を付加しながら、EGF(A)ペプチドの機能性に影響がなく又は最小限の影響を有することが好ましい。
と指示される場合がある。
と指示される場合がある。
と指示される場合がある。
と指示される場合がある。
と指示される場合がある。
と指示される場合がある。
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- [I]
のものであり、式中、
Z1は、
化学式1:HOOC-(CH2)n-CO-*、又は
化学式1b:
化学式2b:
化学式3b:
化学式4:HOS(O)2-(CH2)n-CO-*、又は
化学式4b:
化学式5b:
化学式6:3-HO-イソオキサゾール-(CH2)n-CO-*、又は
化学式6b:
から選択される。
化学式7:*-NH-SO2-(CH2)3-CO-*、又は
化学式7b:
化学式8b:
から選択される。
*-NH-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)2O-(CH2)3-NHCO*、又は
*-NH-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2NHCO*
のものであり、これは、化学式10b:
上記に見られるように、種々の置換基は、当業者によって調製され得る。したがって、本出願に含まれる置換基は、本発明を限定するものとみなされるべきではない。
HOOC-(CH2)18-CO-gGlu-2xADO
HOOC-(CH2)18-CO-NH-CH2-(C6H10)-CO-gGlu-2xADO
HOOC-(CH2)16-CO-gGlu-2xADO
HOOC-(CH2)16-CO-gGlu-2xADO-NH-CH2-(C6H4)-CH2
HOOC-(CH2)16-CO-gGlu
HOOC-(CH2)16-CO-NH-CH2-(C6H10)-CO-gGlu-2xADO
HOOC-(CH2)14-CO-gGlu-2xADO
HOOC-(CH2)14-CO-gGlu-
HOOC-(CH2)14-CO-gGlu-2xADO-
HOOC-(CH2)12-CO-gGlu-2xADO
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-gGlu-2xADO
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-gGlu-3xADO
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-gGlu
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-2xgGlu
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-gGlu-3xGly
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-2xgGlu-2xADO
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-gGlu-TtdSuc
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)9-CO
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-gGlu-4xADO
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-NH-CH2-(C6H10)-CO-gGlu-2xADO
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)9-CO-gGlu-2xADO
3-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)9-CO-gGlu-2xADO
3-HO-イソオキサゾール-(CH2)12-CO-gGlu-2xADO
HOS(O)2-(CH2)15-CO-gGlu-2xADO-NH-CH2-(C6H4)-CH2
HOS(O)2-(CH2)13-CO-gGlu-2xADO
テトラゾリル-(CH2)15-CO-NH-SO2-(CH2)3-CO-ADO-ADO-NH-CH2-(C6H4)-CH2
テトラゾリル-(CH2)12-CO-gGlu-2xADO
テトラゾリル-(CH2)15-CO-gGlu-2xADO及び
MeS(O)2NH(CO)NH-(CH2)12-CO-gGlu-2xADO
からなる置換基の群から選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Iの2つの置換基を含む又は有し、式中、Z1が化学式1:HOOC-(CH2)n-CO-*(式中、nは16である)であり;Z2が結合であり;Z3はγGluであり;Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9のうちの2つがAdoであり、残りの4つが結合であり;Z10が結合である。
本発明によるEGF(A)誘導体又は化合物は、配列番号1によって定義されるLDL-RのEGF(A)ドメインのEGF(A)ペプチド類似体を含む。このようなペプチド配列は、本明細書において上記で詳細に記載され、本発明の誘導体又は化合物のペプチドは、同一の用語によって記載及び定義され得る。EGF(A)誘導体又は化合物は、ペプチド配列に連結された、本明細書において上記で記載されている少なくとも1つの置換基を更に有する。
i. 293K及び294K
ii. 293K及び312K
iii. 293K及び333K
iv. 309K及び313K
v. 309K及び324K
vi. 309K及び328K
vii. 309K及び332K
viii. 309K及び333K
ix. 311K及び313K
x. 312K及び333K
xi. 312K及び313K
xii. 312K及び314K
xiii. 313K及び314K
xiv. 313K及び321K
xv. 313K及び324K
xvi. 313K及び328K
xvii. 313K及び332K
xviii. 313K及び333K
xix. 314K及び333K
xx. 321K及び332K
xxi. 321K及び333K
xxii. 324K及び333K
xxiii. 324K及び328K
xxiv. 328K及び333K
xxv. 330K及び333K、並びに
xxvi. 332K及び333K
のいずれかに連結され得る。
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物に関し、例えば、本発明のペプチド類似体、又は医薬として許容されるその塩、アミド若しくはエステル、及び医薬として許容される賦形剤を含む。このような組成物は、当該技術分野において公知であるように調製することができる。
本発明によるEGF(A)ペプチド類似体又はその誘導体を用いた治療はまた、1つ又は複数の追加の薬理活性物質、例えば、抗糖尿病薬、抗肥満薬、食欲調節薬、抗高血圧薬、糖尿病に起因する又は糖尿病に関連する合併症を治療及び/又は予防する薬剤、並びに肥満に起因する又は肥満に関連する合併症及び障害を治療及び/又は予防する薬剤から選択される物質と組み合わせることができる。
一態様において、本発明は、医薬品の製造における使用のための、本明細書に記載されているEGF(A)ペプチド類似体又はEGF(A)誘導体の使用に関する。
1. 301Leuを含む、配列番号1によって定義されるLDL-RのEGF(A)ドメインのEGF(A)ペプチド類似体。
i. 301Leu及び309Arg
ii. 301Leu、309Arg、312Glu
iii. 301Leu、307Ile、及び309Arg
iv. 301Leu、307Ile、309Arg及び312Glu
v. 301Leu、309Arg及び321Glu
vi. 301Leu、309Arg、321Glu及び312Glu
vii. 301Leu、307Ile、309Arg及び299Ala
viii. 301Leu、307Ile、309Arg、299Ala及び312Glu
ix. 301Leu及び309Arg及び少なくとも1つのLys置換
x. 301Leu、309Arg、312Glu及び少なくとも1つのLys置換
xi. 301Leu、307Ile及び309Arg及び少なくとも1つのLys置換
xii. 301Leu、307Ile、309Arg及び312Glu及び少なくとも1つのLys置換
xiii. 301Leu、309Arg及び321Glu、並びに少なくとも1つのLys置換
xiv. 301Leu、309Arg、321Glu及び312Glu、並びに少なくとも1つのLys置換
xv. 301Leu、307Ile、309Arg、及び299Ala並びに少なくとも1つのLys置換、又は
xvi. 301Leu、307Ile、309Arg、299Ala及び312Glu、並びに少なくとも1つのLys置換
を含む及び/又はそれからなる少なくとも2つのアミノ酸置換を有する、先の実施形態のいずれかに記載のEGF(A)ペプチド類似体。
xvii. 301Leu及び309Lys
xviii. 301Leu、309Lys及び312Glu
xix. 301Leu及び309Lys並びに少なくとも1つの更なるLys置換、又は
xx. 301Leu、309Lys及び312Glu、並びに少なくとも1つの更なるLys置換
を含む及び/又はそれからなる少なくとも2つのアミノ酸置換を有する、先の実施形態1〜50のいずれかに記載のEGF(A)ペプチド類似体。
xxi. 301Leu及び307Ile、
xxii. 301Leu、307Ile及び312Glu
xxiii. 301Leu及び307Ile、並びに少なくとも1つの更なるLys置換、又は
xxiv. 301Leu、3307Ile及び312Glu、並びに少なくとも1つの更なるLys置換
を含む及び/又はそれからなる少なくとも2つのアミノ酸置換を有する、先の実施形態1〜50のいずれかに記載のEGF(A)ペプチド類似体。
i. 293K及び294K
ii. 293K及び312K
iii. 293K及び333K
iv. 309K及び313K
v. 309K及び324K
vi. 309K及び328K
vii. 309K及び332K
viii. 309K及び333K
ix. 311K及び313K
x. 312K及び333K
xi. 312K及び313K
xii. 312K及び314K
xiii. 313K及び314K
xiv. 313K及び321K
xv. 313K及び324K
xvi. 313K及び328K
xvii. 313K及び332K
xviii. 313K及び333K
xix. 314K及び333K
xx. 321K及び332K
xxi. 321K及び333K
xxii. 324K及び333K
xxiii. 324K及び328K
xxiv. 328K及び333K
xxv. 330K及び333K、並びに
xxvi. 332K及び333K
からなる対から選択される2つのLys残基を含む、先の実施形態のいずれかに記載のEGF(A)ペプチド類似体。
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- [I]
を有し、式中、
Z1は、
化学式1:HOOC-(CH2)n-CO-*、
化学式2:テトラゾリル-(CH2)n-CO-*、
化学式3:HOOC-(C6H4)-O-(CH2)m-CO-*、
化学式4:HOS(O)2-(CH2)n-CO-*、
化学式5:MeS(O)2NH(CO)NH-(CH2)n-CO-*、及び
化学式6:3-HO-イソオキサゾール-(CH2)n-CO-*
から選択され、
ここで、
nは、8〜20の範囲にある整数であり、
mは、8〜11の範囲にある整数であり、
化学式3の-COOH基は、フェニル環上の2、3又は4位に結合することができ、
記号*は、Z2における窒素への結合点を示すか、又はZ2が結合である場合、隣接するZ要素上の窒素への結合点を示し;
Z2は、
化学式7:*-NH-SO2-(CH2)3-CO-*,
化学式8:*-NH-CH2-(C6H10)-CO-*、及び
結合
から選択され;
Z3は、
γGlu、Glu及び結合
から選択され、
Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9は、互いに独立して、
Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、Ado、Aee、Aeeep、TtdSuc及び結合
から選択され;
Z10は、
化学式7:*-NH-CH2-(C6H4)-CH2-*及び結合
から選択される、実施形態113に記載のEGF(A)誘導体。
TtdSucが、化学式10:*NH-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2NHCO*のものであり、
Adoが、化学式11:*NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-*のものであり、
Aeepが、化学式12:*NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CO*のものであり、及び
Aeeepが、化学式13:*NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CO*のものである、実施形態117に記載のEGF(A)誘導体。
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- [I]
を有し、式中、
Z1は、
化学式1b:
化学式6b:
ここで、
化学式1b、2b、4b、5b又は6bにおけるnは、8〜20の範囲にある整数であり、
化学式3bにおけるmは、8〜11の範囲にある整数であり、化学式3bにおける-COOH基は、フェニル環上の2、3又は4位に結合することができ、
記号*は、Z2における窒素への結合点を示すか、又はZ2が結合である場合、隣接するZ要素上の窒素への結合点を示し;
Z2は、
化学式7b:
結合
から選択され;
Z3は、
γGlu、Glu、及び結合
から選択され;
Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9は、互いに独立して、
Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、Ado、TtdSuc及び結合
から選択され;
Z10は、化学式14b:
から選択され;
但し、
Z10が化学式14bである場合、前記置換基は、前記ペプチドのN末端アミノ基のアルファ-窒素に結合し;及び
Z10が結合である場合、前記置換基は、前記ペプチド中に存在するLys残基のイプシロン位置、又は前記ペプチドのN末端アミノ酸残基のアルファ-窒素に結合している、実施形態117に記載のEGF(A)誘導体。
化学式6b:
HOOC-(CH2)18-CO-gGlu-2xADO
HOOC-(CH2)18-CO-NH-CH2-(C6H10)-CO-gGlu-2xADO
HOOC-(CH2)16-CO-gGlu-2xADO
HOOC-(CH2)16-CO-gGlu-2xADO-NH-CH2-(C6H4)-CH2
HOOC-(CH2)16-CO-gGlu
HOOC-(CH2)16-CO-NH-CH2-(C6H10)-CO-gGlu-2xADO
HOOC-(CH2)14-CO-gGlu-2xADO
HOOC-(CH2)14-CO-gGlu-
HOOC-(CH2)14-CO-gGlu-2xADO-
HOOC-(CH2)12-CO-gGlu-2xADO
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-gGlu-2xADO
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-gGlu-3xADO
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-gGlu
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-2xgGlu
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-gGlu-3xGly
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-2xgGlu-2xADO
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-gGlu-TtdSuc
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)9-CO
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-gGlu-4xADO
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)10-CO-NH-CH2-(C6H10)-CO-gGlu-2xADO
4-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)9-CO-gGlu-2xADO
3-HOOC-(C6H4)-O-(CH2)9-CO-gGlu-2xADO
3-HO-イソオキサゾール-(CH2)12-CO-gGlu-2xADO
HOS(O)2-(CH2)15-CO-gGlu-2xADO-NH-CH2-(C6H4)-CH2
HOS(O)2-(CH2)13-CO-gGlu-2xADO
テトラゾリル-(CH2)15-CO-NH-SO2-(CH2)3-CO-ADO-ADO-NH-CH2-(C6H4)-CH2
テトラゾリル-(CH2)12-CO-gGlu-2xADO
テトラゾリル-(CH2)15-CO-gGlu-2xADO及び
MeS(O)2NH(CO)NH-(CH2)12-CO-gGlu-2xADO
からなる群から選択される1つ又は2つの置換基を有する、請求項117及び134のいずれかに記載のEGF(A)誘導体。
ii.心臓血管疾患、例えば心臓症候群X、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、再灌流傷害、脳卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左心室肥大、冠動脈疾患、高血圧、本態性高血圧、急性高血圧緊急事態、心筋症、心臓の機能不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全(heart failure)、不整脈、心臓リズム障害、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性アテローム性動脈硬化症)、拡張機能不全、及び/又は収縮機能障害;及び/又は血圧の低下、例えば収縮期血圧の低下の予防並びに/又は治療;心臓血管疾患の治療
を治療する方法に使用するための、先の実施形態1〜145のいずれかに記載のEGF(A)ペプチド類似体又はEGF(A)誘導体。
ii.心臓血管疾患、例えば心臓症候群X、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、再灌流傷害、脳卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左心室肥大、冠動脈疾患、高血圧、本態性高血圧、急性高血圧緊急事態、心筋症、心臓の機能不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心臓不整脈、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性アテローム性動脈硬化症)、拡張機能不全、及び/又は収縮機能障害;及び/又は血圧の低下、例えば収縮期血圧の低下の予防並びに/又は治療;心臓血管疾患の治療のための、先の実施形態1〜145のいずれかに記載のEGF(A)ペプチド類似体及びEGF(A)誘導体の使用。
AcOH:酢酸
Ado:8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
Aeep:9-アミノ-4,7-ジオキサノナン酸
Aeeep:12-アミノ-4,7,10-トリオキサ-ドデカン酸
Alloc:アリルオキシカルボニル
API:活性医薬成分
AUC:曲線下面積
BG:血糖値
Boc:t-ブチルオキシカルボニル
BSA:ウシ血清アルブミン
Clt:2-クロロトリチル
コリジン:2,4,6-トリメチルピリジン
DCM:ジクロロメタン
Dde:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)エチル
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
EGF:上皮細胞増殖因子様
EGF(A):上皮細胞増殖因子様ドメインA
F(Table 5):バイオアベイラビリティー
Fmoc:9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HDL高密度リポタンパク質
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HFIP:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール又はヘキサフルオロイソプロパノール
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
hPCKS9:ヒトPCSK9
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HSA:ヒト血清アルブミン
IC50:半最大阻害濃度
Inp:イソニペコチン酸
i.v.:静脈内
ivDde:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-3-メチルブチル
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
LDL-R又はLDLr:LDL受容体
LDL:低密度リポタンパク質
LDL-C:LDLコレステロール
MeOH:メタノール
Mmt:4-メトキシトリチル
Mtt:4-メチルトリチル
MRT:平均滞留時間
MSU:メチルスルホニルカルバモイルアミノ
NMP:N-メチルピロリドン
OBz:ベンゾイルエステル
Ado:8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
OSu:O-スクシンイミジルエステル(ヒドロキシスクシンイミドエステル)
OtBu:tert-ブチルエステル
Oxyma Pure(登録商標):シアノ-ヒドロキシイミノ-酢酸エチルエステル
Pbf:2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
PD:薬力学
PK:薬物動態学
QC:品質管理
RP:逆相
RP-HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
RT:室温
Rt:保持時間
s.c.:皮下
SD:標準偏差
SEM:平均の標準誤差
SPPS:固相ペプチド合成
tBu:tert-ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
TIS又はTIPS:トリイソプロピルシラン
Tmax:Cmaxに達するまでの時間
Tris:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン又は2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール
Trt:トリフェニルメチル(トリチル)
Trx:トラネキサム酸
UPLC:超高性能液体クロマトグラフィー
TBS-T:トリス緩衝生理食塩水
このセクションは、3つに分けられる:本発明の化合物を調製するための一般的な方法に関するセクションA、多数の本発明の特定の化合物の調製に関するセクションB、並びに本発明の化合物を検出及び特徴付ける方法、及び多数の特定の実施例化合物の結果に関するセクションC。
本発明の化合物は、以下に記載される方法によって調製することができる。
使用されるFmoc保護アミノ酸は、標準的に推奨されるFmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(BOC)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(BOC)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH及びFmoc-Lys(Mtt)-OH又はFmoc-Lys(Alloc)-OHあり得、これらは、例えば、Anaspec社、Bachem社、Iris Biotech社又はNovabioChem社から提供される。SPPSは、Protein Technologies社(Tucson、AZ 85714 U.S.A.)のPrelude Solid Phase Peptide Synthesizer上のFmocベースの化学を用いて行うことができる。C末端カルボン酸の調製に適したレジンは、Fmoc-Glu(tBu)-Wangレジン(低負荷、0.35mmol/g)等のアミノ酸を予め装填したWangレジンである。置換基がC末端リジンに結合している場合、適切なレジンは、予め装填されたFmoc-Lys(Mtt)-Wangである。C末端ペプチドアミドの調製に適したレジンは、H-Rink Amide-ChemMatrixレジン(例えば0.52nmol/g負荷)又はRink Amide AMポリスチレンレジン(Novabiochem社、例えば0.62mmol/g負荷)などである。Fmoc脱保護は、NMP中の20%ピペリジンで達成される。ペプチドカップリングは、例えば、カップリング中のHisのエピメリ化を抑制するために、予備活性化を伴う若しくは伴わない、DIC/HOAt/コリジン又はコリジンを有する若しくは有しないDIC/Oxyma Pureを用いて、或いはDEPBt(3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン)/DIPEAを用いて行われる。アミノ酸/HOAt又はアミノ酸/Oxyma Pure溶液(3〜10倍のモル過剰のNMP中の0.3M/0.3M)をレジンに添加し、続いて、同モル当量のDIC(NMP中3M)、その後、コリジン(NMP中3M)を添加する。例えば、0.3Mアミノ酸/HOAt溶液の以下の量を、以下のスケール反応のためにカップリングごとに使用することができる:スケール/mL、0.05mmol/1.5mL、0.10mmol/3.0mL、0.25mmol/7.5mL。
置換基は、上記の標準アミノ酸、Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸又はFmoc-Glu-OtBu等の適切に保護されたビルディングブロックを用いて、上記されるPrelude Peptide Synthesizerによって段階的な手順で導入することができる。置換基の導入は、限定されないが、オクタデカン二酸モノ-tert-ブチル-エステル等のビルディングブロックを用いて達成することができる。各々のカップリング工程の後、未反応のペプチド中間体は、過剰の無水酢酸及びコリジン(>10当量)を用いてキャップすることができる。
合成後、レジンをDCMで洗浄し、ペプチドは、TFA/TIPS/水(95/2.5/2.5)又はTFA/EDT(1,2-エタンジチオール)/水(90/5/5)を用いて2〜3時間処理することによりペプチドをレジンから開裂し、続いて、Et2O(ジエチルエーテル)で沈殿させる。沈殿物をEt2Oで洗浄する。
上記の工程からの沈殿物をDMSOに溶解し、
50mM TRIS
5mM CaCl2
3mMシステイン
0.3mMシステイン
MQ水中、pH8〜8.8
からなる溶液に添加する。
粗ペプチド(誘導体)は、TFAでpH2〜3に酸性化され、C8-又はC18-シリカゲルを含むカラム上の逆相分取用HPLC(Waters Deltaprep 4000又はGilson)によって精製される。溶出は、0.1%TFAを含む水中のMeCNの上昇勾配を用いて行われる。関連する画分を分析用HPLC又はUPLCによってチェックする。純粋な標的ペプチド誘導体を含む画分を混合する。追加の精製工程は、別の勾配、例えば、0.05M NH4HCO3を含有する勾配を用いて導入され得る。得られた溶液を分析し(HPLC、LCMS)、生成物(すなわち誘導体)は、化学発光窒素特異的HPLC検出器(Antek 8060 HPLC-CLND)を用いて、又は280nmでのUV吸収を測定することによって定量される。生成物をガラスバイアルに分注する。バイアルは、Millipore社のガラスファイバープレフィルターを用いてキャップされる。凍結乾燥により、ペプチドトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得る。
精製されたペプチド類似体は、アルデヒド官能基で誘導体化された適切なアルブミン結合置換基を使用して、還元的アルキル化に供され得る。
本発明の化合物は、以下に記載される一般的な方法と本質的には異ならない方法によって調製された。
LDL-R(293-332)ペプチド類似体(置換基なし)の合成
使用されるFmoc保護されたアミノ酸は、標準的に推奨されるFmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(BOC)-OH、BOC-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(BOC)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH及びFmoc-Lys(Mtt)-OHであり、これらは、例えば、Anaspec社、Bachem社、Iris Biotech社又はNovabioChem社から提供された。SPPSは、Protein Technologies社(Tucson、AZ 85714 U.S.A.)のPrelude Solid Phase Peptide Synthesizer上のFmocベースの化学を用いて行った。Fmoc-Glu(tBu)-Wangレジン(低負荷、0.35mmol/g)などのアミノ酸を予め装填したWangレジン等を使用した。Fmoc脱保護は、NMP中の20%ピペリジンで達成される。ペプチドカップリングは、コリジンを含むDIC/Oxyma Pureを用いて行われた。アミノ酸/Oxyma Pure溶液(3〜10倍のモル過剰のDMF中の0.3M/0.3M)をレジンに添加し、続いて、同モル当量のDIC(NMP中3M)、その後、コリジン(NMP中3M)を添加した。
合成後、レジンをDCMで洗浄し、ペプチドは、TFA/TIPS/DTT/水(92.5/2.5/2.5/2.5)を用いて2〜3時間処理することによりペプチドをレジンから開裂させ、続いて、ジエチルエーテルで沈殿させた。その後、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄した。
上記の工程からの沈殿物をDMSOに溶解し、
50mM TRIS
5mM CaCl2
3mMシステイン
0.3mMシステイン
MQ水中、pH8〜8.8
からなる溶液に添加した。
粗ペプチドは、TFAでpH2〜3に酸性化され、C8-又はC18-シリカゲルを含むカラム上の逆相分取用HPLC(Waters Deltaprep 4000又はGilson)によって精製された。溶出は、0.1%TFAを含む水中のMeCNの上昇勾配を用いて行われた。関連する画分をUPLCを用いて分析した。純粋な標的ペプチドを含む画分をプールした。得られた溶液を分析し(UPLC、LCMS)、ペプチド誘導体は、化学発光窒素特異的HPLC検出器(Antek 8060 HPLC-CLND)を用いて、又は280nmでのUV吸収を測定することによって定量された。生成物をガラスバイアルに分注した。バイアルは、Millipore社のガラスファイバープレフィルターを用いてキャップされた。凍結乾燥により、ペプチドのトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。
LDL-R(293-332)EGF(A)類似体(置換基を有する)の誘導体の合成(レジン上)
レジン結合EGF(A)ペプチドの合成を上記のように行った。
溶液中の置換基の結合(還元アルキル化による)
方法Aから得られた精製ペプチドは、アルデヒド官能基で誘導体化された適切な置換基を使用して還元的アルキル化に供された。
置換基の結合(溶液中の折り畳まれたペプチドのN末端アシル化)
凍結乾燥したペプチド粉末をK2HPO4緩衝液(20mM、pH8.15)に5mg/mLの標的濃度になるように溶解した。DMSO中の18-[[(1S)-1-カルボキシ-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-4-オキソ-ブチル]アミノ]-18-オキソ-オクタデカン酸(4当量;4mg/mL)を4つのアリコートに添加した。各アリコートの添加後、ペプチド溶液を反応バイアルの反転により穏やかに混合した。続いて、反応液のpH値を測定し、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを少量添加してpHを8.0〜8.3に調整した後、この溶液を室温に放置した。反応の進行に続いてLC-MSを行った。3時間後、溶液をTFAでpH5.9に酸性化し、上記の手順を用いて精製した。
オクタデカン二酸モノ-tert-ブチルエステルの合成については、特許出願国際公開第2010/102886号を参照されたい。したがって、C14-、C16-及びC20-二酸の対応するモノ-tert-ブチルエステルを調製することができる。14-スルホ-ヘキサデカン酸及び16-スルホ-ヘキサデカン酸スルホン酸の合成については、国際公開第2015/071355号を参照されたい。16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカン酸及び13-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカン酸の合成については、国際公開第2006/005667号を参照されたい。
化学式6-OH、式中、n=12である:
1H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO, dH): 10.01 (s, 1 H); 6.42 (t, J=4.7 Hz, 1 H); 3.20 (s, 3 H); 3.02 (q, J=6.7 Hz, 2 H); 2.16 (t, J=7.3 Hz, 2 H); 1.52-1.33 (m, 13 H); 1.30-1.11 (m, 16 H).
1H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO, dH): 10.02 (s, 1 H); 6.43 (t, J=4.5 Hz, 1 H); 3.20 (s, 3 H); 3.02 (q, J=6.6 Hz, 2 H); 2.18 (t, J=7.3 Hz, 2 H); 1.56-1.33 (m, 4 H); 1.24 (s, 16 H).
化学式5-OH、式中、n=12である:
1H NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3, dH): 3.07 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 2.20 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 1.74 (s, 6 H); 1.71-1.51 (m, 4 H); 1.45 (s, 9 H); 1.36-1.23 (m, 16 H).
1H NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3, dH): 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2 H); 3.44 (s, 2 H); 2.54 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 2.21 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 1.67-1.51 (m, 4 H); 1.45 (s, 9 H); 1.38-1.21 (m, 19 H).
1H NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3, dH): 5.66 (s, 1 H); 3.67 (s, 3 H); 2.63 (t, J=7.6 Hz, 2 H); 2.31 (t, J=7.6 Hz, 1 H); 1.72-1.55 (m, 4 H); 1.40-1.19 (m, 16 H).
1H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO-d6, dH): 5.74 (s, 1 H); 2.57 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 2.18 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 1.63-1.41 (m, 4 H); 1.34-1.14 (m, 16 H).
18-[[(1S)-1-カルボキシ-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[(4-ホルミルフェニル)メチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-4-オキソ-ブチル]アミノ]-18-オキソ-オクタデカン酸
RF(SiO2、クロロホルム/メタノール 85:15):0.25。
1H NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3, dH): 7.38 (bs, 1 H); 7.08 (bs, 1 H); 6.61 (d, J=7.5 Hz, 1 H); 4.43 (m, 1 H); 4.15 (s, 2 H); 4.01 (s, 2 H); 3.78-3.39 (m, 16 H); 2.31 (t, J=6.9 Hz, 2 H); 2.27-2.09 (m, 5 H); 2.01-1.84 (m, 1 H); 1.69-1.50 (m, 4 H); 1.46 (s, 9 H); 1.43 (s, 9 H); 1.24 (bs, 24 H).
LC-MS m/z: 846.6 (M+H)+.
収量:3.15g(54%)。
1H NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3, dH): 9.99 (s, 1 H); 7.85 (d, J=7.9 Hz, 2 H); 7.54-7.43 (m, 3 H); 7.06 (t, J=5.5 Hz, 1 H); 6.86 (t, J=5.6 Hz, 1 H); 6.48 (d, J=7.7 Hz, 1 H); 4.58 (d, J=6.2 Hz, 2 H); 4.45-4.36 (m, 1 H); 4.09 (s, 2 H); 3.94 (s, 2 H); 3.73-3.37 (m, 16 H); 2.32-2.05 (m, 7 H); 1.99-1.80 (m, 1 H); 1.69-1.51 (m, 4 H); 1.45 (s, 9 H); 1.44 (s, 9 H); 1.33-1.20 (m, 24 H).
LC-MS m/z: 963.5 (M+H)+.
収量:4.00g(42%)
FR(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 8:1):0.50
1H NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3, dH): 7.79-7.65 (m, 1 H); 7.36-7.20 (m, 1 H); 6.86 (d, J=7.5 Hz, 1 H); 4.49-4.63 (m, 1 H); 4.44-4.29 (m, 1 H); 4.07-3.93 (m, 4 H); 3.90 (s, 2 H); 3.77-3.35 (m, 16 H); 3.25-3.02 (m, 4 H); 2.44-1.75 (m, 8 H); 1.72-1.38 (m, 22 H); 1.38-1.18 (m, 22 H); 1.00 (m, 6 H).
LC-MS m/z: 1012.3 (M+H)+.
収量:3.00g(71%)
RF(SiO2、ジクロロメタン/メタノール10:1):0.70。
1H NMRスペクトル (300 MHz, CDCl3, dH): 9.99 (s, 1 H); 7.85 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 7.64-7.38 (m, 3 H); 7.14-6.97 (m, 1 H); 6.91-6.76 (m, 1 H); 6.54-6.43 (m, 1 H); 4.58 (d, J=6.2 Hz, 2 H); 4.47-4.32 (m, 1 H); 4.09 (s, 2 H); 3.88 (s, 2 H); 3.81-3.30 (m, 16 H); 3.22-3.02 (m, 4 H); 2.38-2.08 (m, 4 H); 1.96-1.71 (m, 5 H); 1.71-1.16 (m, 41 H); 0.99 (m, 6 H).
LC-MS m/z: 1129.5 (M+H)+.
収量:0.66g(28%)
H NMRスペクトル (300 MHz, D2O, dH): 9.81 (s, 1 H); 7.79 (d, J=7.7 Hz, 2 H); 7.41 (d, J=7.9 Hz, 2 H); 4.44 (s, 2 H); 4.32-4.19 (m, 1 H); 4.05 (s, 2 H); 3.90 (s, 2 H); 3.74-3.43 (m, 12 H); 3.38-3.18 (m, 4 H); 2.83-2.60 (m, 2 H); 2.37-1.76 (m, 6 H); 1.76-1.37 (m, 4 H); 1.34-0.91 (m, 22 H).
LC-MS m/z: 873.8 (M+H)+.
収量:5.50g(52%)
1H NMRスペクトル (300 MHz, AcOD-d4, dH): 4.22 (s, 2 H); 4.12 (s, 2 H); 3.83-3.61 (m, 12 H); 3.59-3.43 (m, 6 H); 3.02 (t, J=7.4 Hz, 2 H); 2.49 (t, J=7.3 Hz, 2 H); 2.41 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 2.22-2.09 (m, 2 H); 1.89-1.75 (m, 2 H); 1.74-1.60 (m, 2 H); 1.47-1.26 (m, 22 H).
収量:1.51g(45%)
1H NMRスペクトル (300 MHz, AcOD-d4, dH): 9.96 (s, 1H); 7.91 (d, J=7.9 Hz, 2 H); 7.92 (d, J=7.9 Hz, 2 H); 4.63 (s, 2 H); 4.21 (s, 2 H); 4.08 (s, 2 H); 3.81-3.57 (m, 12 H); 3.54-3.41 (m, 6 H); 3.02 (t, J=7.4 Hz, 2 H); 2.47 (t, J=7.3 Hz, 2 H); 2.38 (t, J=7.4 Hz, 2 H); 2.19-2.07 (m, 2 H); 1.86-1.72 (m, 2 H); 1.70-1.57 (m, 2 H); 1.43-1.23 (m, 22 H).
LC-MS純度: 100%.
LC-MS Rt (Kinetex 4.6 mm x 50 mm, アセトニトリル/水20:50〜100:0 + 0.1% FA): 3.58分.
LC-MS m/z: 882.0 (M+H)+.
LCMS法
LCMS01(Table 1(表2)参照)
C.1.実施例化合物の調製
(実施例1)
N-{293}-[4-[[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル-[Ala299,Leu301,Ile307,Arg309,Lys310]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法A及びCにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/3=1743.9;実測値m/4=1308.1;実測値m/5=1046.7;計算された質量=5229.1;実測質量=5229.6
N{293}-[4-[[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル-[Leu301,Arg309]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法A及びCにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/3=1749.5;実測値m/4=1312.4;実測値m/5=1050.1;計算された質量=5246.0;実測質量=5246.4
N{アルファ}([Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1314.6;実測値m/5=1052.1;計算された質量=5255.9
N{エプシロン-312}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1282.3;実測値m/5=1026.3;計算された質量=5126.8
N{293}-[4-[[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル-[Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法A及びCにより調製された化合物
LCMS029:計算された質量=5246.92;実測質量=5247.37
N{エプシロン-299}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys299,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1714.2;実測値m/4=1286.1;計算された質量=5140.85
N{エプシロン-330}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys330]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1700.8;実測値m/4=1275.8;実測値m/5=1020.9、計算された質量5099,7;実測質量=5099.75
N{293}-[4-[[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル-[Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法A及びCにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/3=1757.1;実測値m/4=1318.04;計算された質量=5268.95;実測質量=5269.39
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-330}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys330]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/3=1939.2;実測値m/4=1454.2;計算された質量=5815.6;実測質量=5816.1
N{エプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1282.6;実測値m/5=1026.3;計算された質量=5126.8
N{エプシロン-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys293,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1300.6;実測値m/5=1040.5;計算された質量=5198.9
N{アルファ}(N{エプシロン-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys293,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/2=3022.4;実測値m/3=2015.3;実測値m/4=1511.8;実測値m/5=1209.6;実測質量=6043.6;計算された質量=6042.9
N{アルファ}(N{エプシロン-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys293,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/2=3030.4;実測値m/3=2020.7;実測値m/4=1515.7;実測値m/5=1212.8;実測質量=6059.7;計算された質量=6058.8
N{アルファ}(N{エプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1497.4;実測値m/5=1198.3;計算された質量=5986.7
N{アルファ}(N{エプシロン-330}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys330]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1987.7;実測値m/4=1491.0;実測値m/5=1193.0;計算された質量=5959.7
N{アルファ}(N{エプシロン-321}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1500.9;実測値m/5=1201.2;計算された質量=6000.8
N{アルファ}(N{エプシロン-312}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1498.2;実測値m/5=1198.7;計算された質量=5986.7
N{アルファ}([Leu301,Arg309,Glu312,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS027:実測値m/2=2635.7;実測値m/3=1757.5;実測値m/4=1318.4;実測値m/5=1054.9;計算された質量=5270.0 ;実測質量=5270.5
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法A及びDにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/1=5127.8;実測値m/3=1710.0;実測値m/4=1282.3;実測値m/5=1026.5;計算された質量=5127.8
N{エプシロン-321}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys321]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1286.1;実測値m/5=1029.1;計算された質量=5140.9
N{エプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys324]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1282.9;実測値m/5=1026.5;計算された質量=5127.8
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Gln312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/3=1709.8;実測値m/4=1282.6;計算された質量=5126.8;実測質量=5127.3
N{エプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Glu321,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/2=2571.2;実測値m/3=1714.5;実測値m/4=1286.1;実測値m/z=5141.4;計算された質量=5140.9
N{エプシロン-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys293,Leu301,Arg309,Glu312,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/2=2607.2;実測値m/3=1738.5;実測値m/4=1304.1;実測質量=5213.5;計算された質量=5212.9
N{アルファ-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys293,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/4=1479.7;計算された質量=5914.8 Da ;実測質量=5914.3
N{エプシロン-300}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys300,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1286.9;実測値m/5=1029.7;計算された質量=5141.8
N{エプシロン-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-294}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys293,Lys294,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/1=5957.6;実測値m/4=1490.4;実測値m/5=1192.3; 計算された質量/1=5957.7
N{エプシロン-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-312}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys293,Leu301,Arg309]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/1=5929.4;実測値m/4=1483.3;実測値m/5=1186.8; 計算された質量/1=5929.7
N{エプシロン-309}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1700.8;実測値m/4=1275.8;実測値m/5=1020.9;計算された質量=5099.8 (1A)
N{エプシロン-318}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys318]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
LCMS01:実測値m/4=1286.5;実測値m/5=1029.5;計算された質量=5142.8
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/1=6002.8;実測値m/4=1501.6;実測値m/5=1201.5; 計算された質量/1=6002.7
N{エプシロン-326}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys326]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1719.8;実測値m/4=1290.1;実測値m/5=1032.3;計算された質量=5156.8
N{エプシロン-325}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys325]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1715.1;実測値m/4=1286.6;実測値m/5=1029.5;計算された質量=5142.8
N{エプシロン-323}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys323]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/1=5108.8;実測値m/3=1703.8;実測値m/4=1278.1;実測値m/5=1022.5
N{エプシロン-322}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys322]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/1=5198.9;実測値m/3=1733.8;実測値m/4=1300.6;実測値m/5=1040.7
N{エプシロン-320}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys320]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1720.4;実測値m/4=1290.3;実測値m/5=1032.5;計算された質量=5158.8
N{エプシロン-329}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys329]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/2=2550.7;実測値m/3=1700.8;実測値m/4=1275.9;計算された質量=5099.8;実測質量=5100.5
N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/1=5143.0;実測値m/4=1286.0;実測値m/5=1029.0; 計算された質量/1=5142.8
N{エプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/2=2564.7;実測値m/3=1710.2;実測値m/4=1282.9;実測値 5127.8;計算された質量=5128.5
N{エプシロン-316}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys316]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1709.7;実測値m/4=1282.3;実測値m/5=1026.1;計算された質量=5126.8
N{エプシロン-315}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys315]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1698.3;実測値m/4=1273.8;実測値m/5=1019.3;計算された質量/1=5092.8
N{アルファ}([His300,Leu301,Arg309,Arg312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/1=5306.3;実測値m/3=1768.7;実測値m/4=1327.1;実測値m/5=1061.7
N{エプシロン-314}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys314]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1300.2;実測値m/5=1040.2;計算された質量=5198.9
N{エプシロン-311}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Lys311,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1714.9;実測値m/4=1286.2;実測値m/5=1029.2;計算された質量=5142.8
N{エプシロン-307}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys307,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1919.8;実測値m/4=1290.1;実測値m/5=1032.3;計算された質量=5156.8
N{アルファ}([Leu301,Ser309,Arg312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1738.8;実測値m/4=1304.1;実測値m/5=1043.5;実測質量=5214.3
N{アルファ}([Leu301,Ser309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/1=5187.2;実測値m/3=1729.7;実測値m/4=1297.2;実測値m/5=1038.4;計算された質量/1=5186.8
Ala299,Leu301,Ile307,Arg309,Lys310]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Aにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1465.3;実測値m/4=1099.3;実測値m/5=879.6;計算値=4391.0
[Leu301,Arg309]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Aにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1470.3;実測値m/4=1103.0;実測値m/5=882.6;計算値=4407.9
[Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Aにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1471.3;実測値m/4=1103.7;実測値m/5=883.2;計算値=4411.9
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Tyr306,Ser309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/3=1695.8;計算された質量=5085.1
N{アルファ-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Asn293,Leu301,Ser309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
LCMS29:実測値m/3=1706.1、計算された質量=5115.7
一般的方法Bにより調製された化合物
N{エプシロン-306}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys306,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1707.0;実測値m/4=1280.3;実測値m/5=1024.4;計算された質量=5118.8
N{エプシロン-305}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys305,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1723.8 ;実測値m/4=1292.8;実測値m/5=1034.4;計算された質量=5168.8
N{エプシロン-303}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys303,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1733.7;実測値m/4=1300.3;実測値m/5=1040.5;計算された質量=5198.9
N{エプシロン-302}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys302,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1733.7;実測値m/4=1300.3;実測値m/5=1040.5;計算された質量=5198.9
N{アルファ}([Asn293,His300,Leu301,Arg309,Arg312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys;
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1341.5;実測値m/5=1073.3;計算された質量=5363
N{エプシロン-301}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1715.2;実測値m/4=1286.6;実測値m/5=1029.5;計算された質量=5142.8
N{エプシロン-298}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys298,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1715.1;実測値m/4=1286.3;実測値m/5=1029.3;計算された質量/z=5142.8
N{アルファ}([Asn293,Leu301,Arg309,Arg312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1780.7;実測値m/4=1335.5;実測値m/5=1068.4;計算された質量=5340.1
N{エプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Ile307,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1700.0;実測値m/4=1275.1;実測値m/5=1020.3; 計算された質量=5097.8
N{エプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Tyr306,Glu312,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド;
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1704.3;実測値m/4=1278.5;実測値m/5=1030.4;計算された質量/z=5110.8
N{エプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Ile307,Glu312,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1700.3;実測値m/4=1275.2;実測値m/5=計算された質量=5098.8
N{293}-[4-[[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル-[His300,Leu301,Arg309]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法A + Cにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1757.1;実測値m/4=1318.1;実測値m/5=1054.2;計算された質量=5269.0
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Pro300,Leu301,Ile307,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/3=1709.1;計算された質量=5124.8
N{アルファ}([Asn293,Leu301,Ile307,Arg309,Asp312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/4=1329.1;計算された質量=5313.0
N{アルファ}([Asn293,Leu301,Arg309,Asp312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/4=1325.6;計算された質量=5299.0
N{293}-[4-[[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイルアミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル-[Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Cにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/4=1320.1;計算された質量=5276.98
N{エプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys328,His329]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/4=1278.09;計算された質量=5108.8 Da
N{エプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Asp295,Leu301,Arg309,Glu312,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/4=1282.84;計算された質量=5127.8 Da
N{エプシロン-312}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1717.5 実測値m/4=1288.2 実測値m/5=1030.4 - 計算された質量=5149.9 -
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Ile307,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/4=1292.1;計算された質量=5164.8 Da
N{エプシロン-296}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys296,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1709.9;実測値m/4=1282.6;計算された質量 5126.8
N{エプシロン-294}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys294,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1289.7;実測値m/5=1031.7;計算された質量=5154.8
N{エプシロン}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys[Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1752.9;実測値m/4=1315.0;計算された質量=5255.9
N{エプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Gly294,Leu301,Arg309,Glu312,Lys328],des-Gly293-LDL-R-(294-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1676.6 実測値m/4=1257.7 実測値m/5=1006 )
-計算された質量=5026.7
N{アルファ}([Leu301,Asp306,Arg309,Glu312,Gly324]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/3=1721.8;計算された質量=5162.8 Da
N{アルファ}(N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Asp306,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS029:実測値m/3=1528.7;計算された質量=6110.8 Da
N{アルファ}(N{エプシロン-321}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1493.9;実測値m/5=1195.5;計算された質量=5972.7
N{アルファ}([Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1743.6;実測値m/4=1307.9;実測値m/5=1046.4 計算された質量=5227.9
N{アルファ}([Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1762.3;実測値m/4=1321.7;実測値m/5=1057.8;計算された質量= 5284.0
N{アルファ}([Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1656.2;実測値m/4=1242.4;実測値m/5=994.0;計算された質量= 4965.6
N{アルファ}(N{エプシロン-321}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1958.5;実測値m/4=1468.9;実測値m/5=1175.3;計算された質量= 5872.7
N{アルファ}(N{エプシロン-321}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1483.1;実測値m/5=1186.6;計算された質量= 5928.8
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1500.1 実測値m/5=1200.3 実測値m/z=1000. 計算された質量=5997.7
N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1469.3;実測値m/5=1175.8;計算された質量= 5874.6
N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Lys324]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1469.1;実測値m/5=1175.5;計算された質量= 5874.6
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1469.3;実測値m/5=1175.7;計算された質量= 5874.5
N{アルファ}(N{エプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys324]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1497.6;実測値m/5=1198.3;計算された質量=5987.7
N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-321}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Lys321]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1472.6;実測値m/5=1178.3;計算された質量=5887.6
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313],des-Gly293-LDL-R-(294-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LC-MS:実測値m/3=1981、m/4=1486:計算された質量=5940.6
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1507.3 実測値m/5=1205.9 計算された質量=6025.7
N{292}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-Ala[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1487.1;実測値m/5=1190.0;計算された質量=5945.6
N{294}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313],des-Gly293-LDL-R-(294-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1455.1;計算された質量=5817.5
N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313],des-Gly293-LDL-R-(294-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1272.4 ;実測値m/5=1017.9;計算された質量=5085.7
N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1469.1;実測値m/5=1175.5;計算された質量=5873.6
N{アルファ}(N{エプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS28:実測値m/3=1996.9;実測値m/4=1497.9;計算された質量=5987.7
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1808.1;実測値m/4=1356.4;実測値m/5=1085.3;計算された質量=5422.1
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1894.2;実測値m/4=1420.9;実測値m/5=1136.9;計算された質量=5680.3
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[[2-[[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]アセチル]アミノ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[[2-[[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]アセチル]アミノ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1922.2;実測値m/4=1441.9;実測値m/5=1153.7;計算された質量=5764.4
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1566.2;実測値m/5=1252.9;計算された質量=6260.9
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1494.6;m/5=1195.9 計算された質量=5974.6
Ala299,Leu301,Ile307,Arg309-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Aにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/2=2191.4;実測値m/3=1461.0;計算値=4381.0
Leu301,Arg309,Lys310-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Aにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1475.3;実測値m/4=1107.0;計算値=4424.0
Leu301-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Aにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/3=1456.3;実測値m/4=1217.0;計算値=4368.9
N{アルファ}([His300,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N-{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより製造された化合物
LCMS027:実測値m/3=1760.5;実測値m/4=1320.6;実測値m/5=1056.7;計算された質量=5279.0
N{アルファ}(N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/3=1996.9;実測値m/4=1497.9;実測値m/5=1198.6;計算された質量=5987.7
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(295-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1460.8;実測値m/5=1168.7;計算された質量=5839.5
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[13-(3-ヒドロキシ-1,2-オキサゾール-5-イル)トリデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[13-(3-ヒドロキシ-1,2-オキサゾール-5-イル)トリデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1495.0;実測値m/5=1196.0;計算された質量=5975.7
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[13-(3-ヒドロキシ-1,2-オキサゾール-5-イル)トリデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[13-(3-ヒドロキシ-1,2-オキサゾール-5-イル)トリデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1489.0;実測値m/5=1191.0;計算された質量=5952.7
N{アルファ}(N{エプシロン-309}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/3=1987.6;実測値m/4=1490.9;実測値m/5=1193.0;計算された質量=5959.7
N{アルファ}(N{エプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Tyr306,Glu312,Lys324]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/3=1991.6;実測値m/4=1493.9;実測値m/5=1195.1;計算された質量=5971.7
N{アルファ}(N{エプシロン-314}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys314]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/3=2028.3;実測値m/4=1521.5;計算された質量=6081.8
N{アルファ}(N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp294,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/3=2025.3;実測値m/4=1519.2;実測値m/5=1215.6;計算された質量=6072.8
N{エプシロン-309}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys309,Glu312,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS27:実測値m/2=2916.7;実測値m/3=1944.9;実測値m/4=1458.9;計算された質量=5831.5
N{エプシロン-309}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/2=2924.1;実測値m/3=1949.6 実測値m/4=1462.4;計算された質量=5846.5
N{アルファ}(N{294}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312],des-Gly293-LDL-R-(294-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/3=1977.6;実測値m/4=1483.5;実測値m/5=1187.2;計算された質量=5930.6
N{エプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys324,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS27:実測値m/2=2930.4;実測値m/3=1953.9;実測値m/4=1465.7;計算された質量=5859.6
N{アルファ}(N{292}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-Ala[Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/3=2020.6;実測値m/4=1515.7;実測値m/5=1212.8;計算された質量=6058.8
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Tyr306,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/3=2010.2;実測値m/4=1508.2;実測値m/5=1206.8;計算された質量=6028.7
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS27:実測値m/2=2930.3;実測値m/3=1953.7;実測値m/4=1465.8;計算された質量=5858.6
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS27:実測値m/2=2930.1;実測値m/3=1953.9;実測値m/4=1465.7;計算された質量=5859.6
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys324]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/2=2930.9;実測値m/3=1954.3;実測値m/4=1465.9;計算された質量=5859.6
N{エプシロン-309}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys309,Glu312,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/2=2916.1;実測値m/3=1944.2;実測値m/4=1458.4;計算された質量=5830.6
N{エプシロン-309}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys309,Glu312,Lys324]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/2=2916.6;実測値m/3=1944.5;実測値m/4=1458.9;計算された質量=5831.5
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-309}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/2=2916.7;実測値m/3=1944.6;実測値m/4=1458.7;計算された質量=5831.5
N{エプシロン-321}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys321,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/3=1958.3;実測値m/4=1469.0;計算された質量=5871.6
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/2=2966.28;実測値m/3=1978.0;実測値m/4=1483.5;計算された質量=5930.7
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/2=2676.0;実測値m/3=1784.2;実測値m/4=1338.4;計算された質量=5330.1
N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/3=1966.7;実測値m/4=1475.0;計算された質量=5896.6
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]プロピルアミノ]-4-オキソブタノイル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]プロピルアミノ]-4-オキソブタノイル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/3=2009.9;実測値m/4=1507.7;計算された質量=6026.8
N{エプシロン-313}-[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]プロピルアミノ]-4-オキソブタノイル],N{エプシロン-332}-[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]プロピルアミノ]-4-オキソブタノイル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Glu321,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/3=1971.3;実測値m/4=1478.9;計算された質量=5911.7
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1505.0;実測値m/5=1204.3;計算された質量=6016.7
N{アルファ}([Leu301,Arg309,Glu312,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1766.7;実測値m/5=1325.3;計算された質量=5258.0
N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-314}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Lys314]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1487.3;実測値m/5=1190.0;計算された質量=5945.6
N{エプシロン-312}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1469.3;実測値m/5=1175.5;計算された質量=5873.6
N{エプシロン-312}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-314}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Lys314]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1483.3;実測値m/5=1186.8;計算された質量=5929.7
N{エプシロン-311}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Lys311,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1473.0;実測値m/5=1178.6;計算された質量=5889.5
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイル-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルLys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1297.4;実測値m/5=1038.2;計算された質量=5186.9
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[13-(1H-テトラゾール-5-イル)トリデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[13-(1H-テトラゾール-5-イル)トリデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1481.6;実測値m/5=1185.3;計算された質量=5922.7
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(14-スルホテトラデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(14-スルホテトラデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS027:実測値m/3=1992.6;実測値m/4=1494.7;実測値m/5=1196.0;計算された質量=5974.8
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[13-(メチルスルホニルカルバモイルアミノ)トリデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[13-(メチルスルホニルカルバモイルアミノ)トリデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS027:実測値m/3=2020.7;実測値m/4=1515.8;実測値m/5=1212.8;計算された質量=6058.8
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/2=2719.0;実測値m/3=1812.8;実測値m/4=1359.8;計算された質量=5436.1
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/3=1982.2;実測値m/4=1486.9;実測値m/5=1189.7;計算された質量=5944.7
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/3=2003.3;実測値m/4=1502.7;実測値m/5=1202.2;計算された質量=6006.8
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/3=1788.8;実測値m/4=1341.9;実測値m/5=1073.7;計算された質量=5364.1
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS29:実測値m/2=3020.8;実測値m/3=2014.3;実測値m/4=1510.9;計算された質量=6039.8
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS027:実測値m/3=2195.5;実測値m/4=1646.9;実測値m/5=1317.7;計算された質量=6583.3
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313],des-Gly293-LDL-R-(294-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS027:実測値m/3=1990.6;実測値m/4=1493.2;実測値m/5=1191.1;計算された質量=5968.7
N{アルファ}(N{エプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS27:実測値m/2=2958.7;実測値m/3=1973.0;実測値m/4=1480.0;計算された質量=5915.7
N{アルファ}(N{エプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Glu321,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1483.2;実測値m/5=1186.8;計算された質量=5930.0
N{アルファ}(N{エプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys324]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS34:実測値m/4=1974.6;実測値m/5=1183.9;計算された質量=5915.7
N{アルファ}(N{エプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Glu321,Lys324]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1483.3 実測値m/5=1186.8 計算された質量=5929.8
N{アルファ}(N{エプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Glu321,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1497.3;実測値m/5=1198.2;計算された質量=5985.9
N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{エプシロン-321}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Lys321]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS01:実測値m/4=1454.7;実測値m/5=1164.0 計算された質量=5815.6
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS27:実測値m/3=2094.6;実測値m/4=1571.2;計算された質量=6281.1
N{アルファ}(N{エプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS27:実測値m/3=2099.3;実測値m/4=1574.7;計算された質量=6295.1
N{アルファ}([Leu301,Arg309,Glu312,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS27:実測値m/3=1813.2;実測値m/4=1360.2;実測値m/5=1088.3;計算された質量=5437.2
N{アルファ}([Leu301,Arg309,Glu312,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{エプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bにより調製された化合物
LCMS27:実測値m/3=1803.9;実測値m/4=1353.1;実測値m/5=1082.7;計算された質量=5409.2
D.1.1 PCSK9-LDL-R結合競合(ELISA)
このアッセイの目的は、PCSK9に対するEGF(A)化合物の見かけの結合親和性を測定することである。
最初に、ペプチドのグループは、セクションD1.1に記載されるように試験された種々のアミノ酸置換を含み、その結果をTable 5.1(表6)に示す。
その後の実験において、半減期延長因子の結合、例えば、ペプチドへの置換基が、D.1.1に記載されるアッセイによって決定されるEC50に影響を及ぼすかどうかについて試験した。本明細書に記載されるように、置換基は、異なる技術によって結合されてもよく、本発明者らは最初に、ペプチドのN末端アミノ酸を用いて窒素原子を介して結合を適用することを決定する。これは、アシル化(溶液中又はレジン中)及びアルキル化によって達成されるセクションBに記載されている通りであった。
PCSK9阻害剤ペプチドへの置換基の結合に関して代替位置を評価するために、一連の化合物を調製した。3つのアミノ酸置換;N301L、N309R、及びK312Eを含む骨格ペプチドは、実施例58、29及び4を除いて、種々の位置でLys置換と組み合わせて使用された。試験した全ての化合物は、システインジスルフィド架橋において通常関与する297、304、308、317、319、331位の6つのシステインアミノ酸を含んでいた。312Kは、wt312Kへの結合が得られる実施例4を除いて、部位特異的置換を確実にするために含められた。1つのLysを有するペプチドの伸長もまた試験する(実施例75及び3)。C18二酸延長因子及びgGlu-2×Adoリンカーを含む上記の同じ置換基は、全ての化合物において使用され、アシル化を介して結合された。その結果をTable 5.3(表8)に示す。
2つの置換基を有する一連の化合物を調製した。二重置換は、N末端又はLys(K)残基でのアシル化、アルキル化又は組み合わせによって得ることができる。再度、N末端は、アミノ酸293Gであり、又は292A、293G、293K及び294T(293Gが欠失している場合)等の変異体アミノ酸残基であり得る。個々の化合物上の2つの置換基は同一であるが、異なる置換基を有する化合物を調製した。この試験において使用した骨格は、N309Rと組み合わせたN301Lアミノ酸置換、並びに特定のアシル化/アルキル化を得るために必要とされる様々なN末端及び/又はLys置換を含んだ。
PCSK9ペプチドにおける種々のアミノ酸置換の役割を更に調べるために、更なる化合物を調製し、表5.5(表10)に示すように試験した。全ての化合物は、333Kによるアミノ酸置換又は伸長によって導入されたLys残基を介して結合した1つの置換基を含む。骨格ペプチドは全て、N301Lアミノ酸置換を含み、場合によりN309R及びI312Eの1つ又は複数を含む。置換基は全て、16〜20個の炭素原子を含む脂肪二酸、並びにgGlu単独又はAdo-Ado及び/又はトラネキサム酸(Trx)部分により伸長されたリンカーのいずれかを含む。
HepG2細胞におけるLDL取り込みを測定するPCSK9ペプチド及びそれらの誘導体の阻害効力を決定するための代替のアッセイを以下に記載する。
この試験の目的は、上記で同定されているPCSK9阻害剤のPKプロファイルを測定することであった。
Taconic社(Ry、Denmark)製の雌性C57bl/Jマウスを使用した。
血漿をドライアイス上でMicronicチューブにピペットで入れ、LC-MSを用いてそれぞれのPCSK9阻害剤の血漿濃度について分析するまで-20℃に保った。血漿サンプル(未知のものの定量に使用され、0.5〜1000nMの濃度範囲のPCSK9阻害剤でスパイクされたブランク血漿から調製された標準曲線及びQC試料を含む)は、3容量の100%メタノール又は1%ギ酸を含むアセトニトリル(抗PCSK9ペプチドに依存する)を用いて沈殿させ、遠心分離した(16000×g、4℃、20分)タンパク質であった。上清は、60℃に保った、最初のTurboflow Cyclone精製カラム0.5×50mm(Thermo Fisher Scientific社)及び溶出Aerisペプチド3.6μm XB-C18カラム2.1×50mm(Phenomenex社)からなるクロマトグラフィーシステム(TurboFlow Transcend 1250及び10バルブVIM、Thermo Fisher Scientific社)に注入された。抗PCSK9ペプチドは、水と0.1%又は1%ギ酸(EGF(A)類似体又は誘導体に依存する)を有するアセトニトリルとの混合物からなる移動相によるクロマトグラフィー勾配を用いて溶出された。抗PCSK9ペプチドは、ポジティブモードで操作されるエレクトロスプレーインターフェース、ESI+を備えたLTQ OrbiTrap又はQ Exactive質量分析計(Thermo Fisher Scientific社)へのLCフローのオンライン注入後に検出及び定量された。
血漿濃度-時間プロファイルは、ソフトウェアPhoenix WinNonlin 6.4を用いた非コンパートメント薬物動態分析によって分析された。I.V.データとS.C.データの両方についての計算は、線形台形線形補間を使用して、1/Y^Yの重み付けを用いて実行された。バイオアベイラビリティーは、S.C.プロファイルのAUC/用量をI.V.プロファイルのAUC/用量で除して計算された。
結果を表7(表12)に示す。表7(表12)において、Tmaxは、試験したEGF(A)類似体又は誘導体の最大血漿濃度に到達する時間を示す。T1/2は、EGF(A)類似体又は誘導体の半減期である。MRTは、平均滞留時間である。F(s.c.)は、皮下注射後のEGF(A)類似体又は誘導体のバイオアベイラビリティーである。より高いT1/2値は、試験化合物のより長い半減期を反映する。
この試験の目的は、抗PCSK9ペプチドによる、静脈注射したhPCSK9の作用の阻害に応答して、マウス肝臓におけるLDL受容体発現レベルの変化を示すことであった。
健常な雄性BalBC又はNMRIマウス(Charles River社、Germany)は、0.4mg/kgの用量で尾静脈にhPCSK9(Sino Biologicals社、China)を静注する15〜120分前に抗PCSK9ペプチドをs.c.又はi.v.で注射される。hPCSK9注射の60分後、動物をイソフルランで麻酔し、子宮頸管脱臼により安楽死させる。次に、肝臓を迅速に摘出し、液体窒素中で凍結させる。肝臓は、分析するまで-80℃に保たれる。
肝組織サンプル(100mg)は、ホスファターゼ阻害剤カクテル;PhosStop(Roche社、04 906 837 001)及びプロテアーゼ阻害剤カクテル;compelate(Roche社、04 693 159 001)を含有する500μlの溶解緩衝液(Life Technology社、FNN0011)中でホモジナイズされた。1つのスチールビーズを添加した後、組織を30Hzで2.5分間ホモジナイズした。5000×gで5分間遠心分離した後、総タンパク質含量は、BCA Protein Assay Kit(Pierce社、23225)を用いて測定された。試料緩衝液(Life Technology社、NP0007)中の等量のタンパク質(60μg)を10分間煮沸し、14000rpmで2分間回転させ、その後、Criterion XT 3-8%Tris-酢酸塩ゲル(BioRad社#345-0131)に充填し、SDS-PAGEに供した。タンパク質は、製造者の指示書(Life Technology社)に従って、ニトロセルロース膜(iBlot 2 NC Regular stacks、novex#IB23001)に転写された。同等のタンパク質転写は、膜のPonceau S(Sigma社、P7170)染色によって確認され、膜はブロッキング緩衝液(TBS-T、2%Tween)中で更にブロックされた。LDL-rタンパク質は、一次ウサギ抗LDLr抗体(Cayman Chemical Company社#10012422)で検出されたが、一方、ベータ-アクチンタンパク質は、一次ウサギ抗β-アクチン抗体(abcam社#ab6276)を用いて検出された。両方のタンパク質は、更に、WesternBright Quantum Chemiluminscent(Advansta社#K-12042-D10)を用いてペルオキシダーゼ結合したヤギ抗ウサギ二次抗体(Biorad社#170-6516)で可視化され、CCDカメラ(LAS3000、富士フイルム株式会社)を用いて画像化された。ウエスタンブロットからの化学発光シグナルの定量分析は、MultiGaugeソフトウェア(Fujifilm社)を用いて行われた。
図1は、個々の動物(n=3〜6)についての散布図として提示される、ウエスタンブロットによって測定された肝LDL-R発現レベルを示す。「ビヒクル-ビヒクル」は、健常対照群(ベースラインレベル)の群であり、「ビヒクル-hPCSK9」は、hPCSK9単独を注射した群である。
いくつかの化合物例は、hPCSK9によるLDL-R発現レベルのダウンレギュレーションを阻害する効力を示している。
試験の目的は、標準的な食餌を与えられたゴールデンシリアンハムスターにおけるLDL-Cに対するPCSK9阻害剤の効果を評価することであった。
6週齢(91〜100g)の雄性ゴールデンシリアンハムスター(Janvier Elevage社、Saint Isle、France)を試験に使用した。1週間の順化後、4時間絶食させたハムスター(およそ午前8時に絶食開始)は、およそ正午に計量され、イソフルラン麻酔下で眼窩後出血により採血され(100μL/EDTA)、総コレステロール、LDL-コレステロール及びHDL-コレステロールを測定した。ハムスターは、1)LDL-コレステロール、2)HDL-コレステロール、及び3)総コレステロールに従って、5つの同種のループ(n=10匹/グループ)にランダム化された。無作為化後、5日間、1日1回、ハムスターを皮下注射により処理した。体重を治療期間中、毎日測定した。
図2は、ビヒクル又は10nmol/kg、30nmol/kg、100nmol/kg又は300nmol/kgの実施例2で5日間、1日1回、皮下注射によって処置されたハムスターにおける処置期間中の血漿LDL-コレステロールを示す。(**p<0.01及び***p<0.001対試験ビヒクル、二元配置ANOVA、Dunnettsポストホック分析)。
この用量反応試験は、普通食のゴールデンシリアンハムスターにおいて、投薬の3日及び5日後に少なくとも30nmol/kgの用量でLDLコレステロールに有意な効果を得ることが可能であることを実証している。LDLコレステロールおける効果は、著しく高い肝LDL受容体発現レベルと同時に起こる。
イヌi.v.PKプロファイル決定について、3〜4匹のビーグル犬(雄、10〜16kg)は、70mM塩化ナトリウム;50mMリン酸塩、70ppmポリソルベート20;pH=7.4中の単一又は複数のPCSK9類似体をi.v.投与された(2nmol/kg、0.1ml/kg)。投薬前に、イヌを一晩絶食させ、水道水を自由に摂取させた。類似体は、針(20G)による単回注射、又は挿入されたベンフロンによる連続投薬によって、伏在静脈又は頭部静脈を通して投薬された。0.8mlの血液サンプルは、投薬の0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、8、10、24、48、72、120、144、168、192、216、240、288時間後に、各EDTA被覆チューブに回収される。最初の4時間のサンプリングについて、血液は、イヌをプラットフォーム上に拘束した際に、挿入されたベンフロンを通して回収された。4時間後のサンプリングポイントの残りは、単針パンチ(20G)によって頸静脈を通して回収された。血液回収直後、各々のサンプルを3〜4回穏やかに逆転させ、血漿調製前に氷箱上に迅速に移した(10分、4℃、4000rpm)。血漿サンプルを生物分析前に-20℃に保った。血液サンプリングの最大偏差は、投薬の当日に投薬の120分後まで1分、4〜10時間の時間点で5分、及び残り日数について1時間以内である。
同時投薬試験からの血漿をドライアイス上でMicronicチューブにピペットで入れ、液体クロマトグラフィー質量分析法(LC-MS)を用いてそれぞれのPCSK9誘導体の血漿濃度を分析するまで-20℃に保った。血漿サンプル(未知のものの定量に使用され、0.5〜500nMの名目上の濃度範囲でPCSK9誘導体でスパイクされたブランク血漿から調製された標準曲線及びQCサンプルを含む)は、3容量のメタノール(実施例4を内部標準として含む)を用いて沈殿させ、遠心分離した(16000×g、4℃、30分間)タンパク質であった。上清は、60℃に保った、最初のTurboflow Cyclone精製カラム0.5×50mm(Thermo Fisher Scientific社)及び溶出Aerisペプチド3.6μm XB-C18カラム2.1×50mm(Phenomenex社)からなるクロマトグラフィーシステム(TurboFlow Transcend 1250及び10バルブVIM、Thermo Fisher Scientific社)に注入された。PCSK9誘導体は、水及びアセトニトリル/メタノール50/50v/v%と1v/v%ギ酸との混合物からなる移動相を有するクロマトグラフィー勾配を用いて溶出された。PCSK9誘導体は、ポジティブモードで操作されるエレクトロスプレーインターフェース、ESI+を備えたQ Exactive質量分析計(Thermo Fisher Scientific社)へのLCフローのオンライン注入後に検出及び定量された。血漿サンプルの生物学的分析中、様々な程度の異性化が、異なるPCSK9誘導体について観察された。異性体は全て、同一のモノアイソトピック質量を有し、一緒に定量される。
ここでの試験では、健常なラットに経口投薬された共製剤化ペプチドの胃腸吸収を調べた。
到着時に250gの、Taconic社、デンマークからの雄性Sprague Dawleyラット。ラットは、試験前に、Novo ordisk A/S社の動物ユニットで少なくとも1週間順化させた。試験開始時の体重は約280〜300gであった。ラットは、投薬前にグリッド上で18時間絶食させた。
インビボ(ラット)におけるPCSK9i類似体の経口同時投薬のための液体製剤の調製は下記のように行った。
動物は、各々のペプチドの1000nモル/kgの標的用量及び時間=0での5ml/kgの容量で胃管栄養法によって経口的に投与された。
血液サンプルは、投薬の15、30、60及び120分後に採取された。血液サンプル(200μl)は、意識のあるラットで舌静脈を穿刺することによって、EDTA被覆チューブに回収された。サンプルは、5分間、8000Gで4℃にて遠心分離された。血漿(60〜75μl)を分離し、Micronicチューブ(75μl)にピペットで入れ、直ちに-20℃で凍結した。
同時投与試験からの血漿をドライアイス上でMicronicチューブ中にピペットで入れ、液体クロマトグラフィー質量分析法(LC-MS)を用いてそれぞれのPCSK9誘導体の血漿濃度を分析するまで-20℃に保った。血漿サンプル(未知のものの定量に使用され、0.5〜500nMの名目上の濃度範囲でPCSK9誘導体でスパイクされたブランク血漿から調製された標準曲線及びQCサンプルを含む)を、1v/v%のギ酸(内部標準として実施例4を含む)を有する3容量のメタノール又はアセトニトリルを用いて沈殿させ、遠心分離(16000×g、4℃、30分)したタンパク質であった。上清は、60℃に保った、最初のTurboflow Cyclone精製カラム0.5×50mm(Thermo Fisher Scientific社)及び溶出Aerisペプチド3.6μm XB-C18カラム2.1×50mm(Phenomenex社)からなるクロマトグラフィーシステム(TurboFlow Transcend 1250及び10バルブVIM、Thermo Fisher Scientific社)に注入された。PCSK9誘導体は、水及びアセトニトリル/メタノール50/50v/v%と1v/v%ギ酸との混合物からなる移動相を有するクロマトグラフィー勾配を用いて溶出された。PCSK9誘導体は、ポジティブモードで操作されるエレクトロスプレーインターフェース、ESI+を備えたQ Exactive又はLTQ OrbiTrap Discovery質量分析計(Thermo Fisher Scientific社)へのLCフローのオンライン注入後に検出及び定量された。血漿サンプルの生物学的分析中、様々な程度の異性化が、異なるPCSK9誘導体について観察された。異性体は全て、同一のモノアイソトピック質量を有し、一緒に定量される。
LC-MSによって決定された血漿濃度から、最大血漿濃度(Cmax)は各々のラットにおける各々のペプチドについて抽出され、Cmax/用量は、n=6〜8のラットについて平均値±SDとして計算された。用量は、体重に合わせて調整され、ペプチドの実際の濃度(単位はpmol/kg)を掛けた注射容量として計算された。
Claims (2)
- 配列番号1によって定義されるLDL-RのEGF(A)ドメインのEGF(A)ペプチド類似体を含むEGF(A)誘導体であって、
i.
ii.
iii.
iv.
v.
vi.
vii.
viii.
ix.
x.
からなる群から選択される、EGF(A)誘導体。 - 前記誘導体が、
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