KR20080050576A - 키메릭 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 또는 이의 유사체, 펩티드 YY, 및 아밀린과 같은 항 당뇨 또는 항 비만 치료 펩티드의 생물학적 수명을 연장하기 위해 기능적인 융합 파트너로서 인간 렙틴을 사용하는 것에 관한 것이다. 렙틴의 융합은 치료 펩티드의 생물학적 수명을 연장하며, 치료 펩티드와 함께 부가적인 효과 이상으로 또는 시너지 효과를 나타낸다.
글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1), 펩티드 YY, 렙틴, 융합 단백질, 당뇨병, 비만
Description
본 출원은 2005.07.29일자로 출원된 미국 가출원 US 60/703,950; 2005.10.17일자로 출원된 미국 가출원 US 60/727,612; 2006.01.27일자로 출원된 미국 가출원 US 60/762,820; 및 2006.02.14일자로 출원된 미국 가출원 US 60/773,385에 대한 우선권을 주장하는 바이며, 이들 내용은 본 명세서에서 전반적으로 참조로서 병합된다.
당뇨병(diabetes mellitus, 흔히 diabetes라 함)은 복합적인 원인인자들로부터 유래되고 소위 고혈당증이라고 하는 높은 수치의 혈장 글루코스로 특징 지어지는 질병 과정을 나타낸다. LeRoith, D.et al., (eds.), DIABETES MELLITUS(Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa. U.S.A 1996)를 참조하길 바란다. 미국 당뇨병 협회(American Diabetes Association)에 의하면, 당뇨병은 세계 인구의 약 6%에 영향을 미치는 것으로 추정된다. 비조절된 고혈당증은 신장병, 신경병증, 망막증, 고혈압, 뇌혈관 질환 및 관상동맥 질환을 포함하여 미세혈관 및 대혈관 장애로 오는 질환에 대한 위험 증가로 인해 증가하는 그리고 조기 사 망과 관련된다. 따라서, 글루코스의 항상성을 조절하는 것은 당뇨병 치료를 위한 중요한 접근에 해당한다.
당뇨병의 두 가지 주요 형태가 있는데, 제 1형 당뇨병(종전의 인슐린 의존형 당뇨병 또는 IDDM을 가리킴), 및 제 2형 당뇨병(종전의 인슐린 비의존형 당뇨병 또는 NIDDM을 가리킴)이 그것이다. 제 1형 당뇨병은 인슐린과 글루코스 이용률을 조절하는 호르몬의 절대적 결핍의 결과로 나타난다. 이러한 인슐린 결핍은 보통 췌장 내의 랑게르한스섬 내부의 β-세포 파괴와 절대적 인슐린 결핍으로 특징지어진다. 제 2형 당뇨병은 절대적인 것 보다 오히려 상대적 인슐린 결핍에 의해 수반되는 인슐린 내성으로 특징화된 질병이다. 제 2형 당뇨병은 상대적 인슐린 결핍을 가진 현저한 인슐린 내성에서부터 어느 정도의 인슐린 내성을 가진 현저한 인슐린 결핍에까지 이르는 범위를 가진다. 인슐린 내성은 넓은 범위의 농도에 걸쳐 생물학적인 작용을 나타내기 위한 인슐린의 기능이 감소된 것이다. 인슐린 내성에 있어서 이러한 결점을 보완하기 위하여 개체는 많은 함량의 인슐린을 비정상적으로 분비한다. 인슐린 내성을 보완하고 글루코스를 적절히 조절하기 위해 불충분한 양의 인슐린이 존재하게 될 경우 내당능 장애(imparied glucose tolerance) 상태가 발달한다. 상당수의 개체에서 인슐린 분비가 더욱 감소하고 혈장 글루코스 수치가 올라가 임상 상태의 당뇨병을 초래한다.
대다수의 제 2형 당뇨병 환자들은 β-세포로부터 인슐린 방출을 자극시켜 작 용하는 혈당 강하제, 또는 인슐린에 대한 환자들의 조직 민감도를 강화시키는 작용제, 또는 인슐린 중의 어떤 것으로도 치료된다. 그러나, 이러한 치료법은 대부분의 경우 만족스럽지 못하다.
인슐린은 우선적으로 세포 표면의 세포내 저장소로부터 글루코스 수송체 4(GLUT4)의 전좌(translocation)를 통하여 골격근 및 지방 조직에 의해 글루코스 흡수를 자극시킨다(Saltiel, A.R. & Kahn, C.R. (2001) Nature 414:799-806; Saltiel, A. & Pessin, J.E. (2002) Trends in Cell Bilo. 12:65-71; White, M.F. (1998) Mol.Cell.Biochem. 182:3-11). 인슐린에 대응하여, 세포내 막에 존재하는 GLUT4 단편은 세포 표면에의 GLUT4 증가와 이러한 세포에 의한 강화된 글루코스 흡수를 야기하는 혈장막으로 재분배된다. GLUT4 전좌는 인슐린 수용체(IR)를 통하여 우선 매개된다.
글루코스 수송뿐만 아니라, 인슐린은 지방선구세포(pre-fat cells)의 증식 그리고 지방세포에서의 지방 축적과 함께 지방선구세포에서 지방세포(fat cells)로의 분화를 포함하는 과정인 지방조직생성에 직접적으로 관여한다. 지방세포 라인 3T3-L1에 대한 연구는 지방조직생성에서의 인슐린 역할이 우선 유사분열임을 제안한다. 분화 전, 3T3-L1 세포는 IR 보다 IGF-1 수용체를 더 포함하는 섬유아세포 유사 지방선구세포(fibroblast-like preadipocytes)이다. 생체 밖에서, 지방선구세포의 지방조직생성은 cAMP를 증진시키는 작용제인 메틸이소부틸크산틴(MIX); 당질코 르티코이드, 덱사메타손(DEX); 및 지방선구세포 상의 IGF-1 수용체와 상호작용하는 인슐린(또는 IGF-1)으로 구성되는, 보통 사용되는 분화 유도 칵테일(differentiation-inducing cocktail), MDI에 의해 촉발될 수 있다(Tong, Q., Hotamisligil, G.S.(2001)Rev.in Endoc. & Metabolic Disorders.2:349-355; Rosen, E.d., et al.(2000)Genes Dev. 14:1293-1307). MDI로 치료될 때, 융합성 지방선구세포는 세포 주기에 다시 참여하여 대략 두번의 유사분열을 거치는 데, 이러한 과정을 보통 클론 확장(clonal expansion)이라 한다(Modan-Moses, D., et al.(1998) Biochem.J.333:825-831; Tong, Q., Hotamisligil, G.S.(2001)Rev. in Endoc. & Metabolic Disorders. 2:349-355; Rosen, E.D., et al.(2000) Genes DEV. 14:1293-1307). 클론 확장 이후, 지방선구세포는 세포 주기에서 빠져나와 지방세포 유전자를 발현함으로써 지방세포로 분화하기 시작한다.
이러한 지방유전자의 효과로 인해, 인슐린은 제 2형 당뇨병 환자들의 비만을 촉진하는 바람직하지 않은 효과를 가진다(Moller, D.E.(2001)Nature 414:821-827). 불행히도, 제 2형 당뇨병 환자들에서의 글루코스 수송을 자극하기 위해 현재 사용되고 있는 항당뇨 약제 또한 지방유전자 활성을 가진다. 이에 따라 현재의 약물 요법은 혈당을 감소시킬 수 있는 반면, 종종 비만을 촉진시킨다.
따라서, 수반되는 지방유전자의 부작용을 발생시키지 않고 고혈당증을 고치는 항당뇨 약제를 새로 개발하는 것은 매우 바람직하다. 고혈당증을 유발하지 않고 당뇨병 환자에게서 글루코스 흡수를 유도하는 화합물 또한 바람직하다. 다수의 치료 단백질은 당뇨병 또는 비만을 치료하기 위해 개발되었다. 그러나, 그 대부분은 약한 효능, 부작용 또는 불안정성으로 인해 만족스럽지 못하다.
한편, 비만은 세계에서 상당히 빠르게 증가하고 있는 인간 질병이다. 비만 환자들은 종종 내당능 장애 또는 "화학적 또는 임상 전의" 당뇨병을 가지고 있다. 상기 내당능 장애를 고치는 항 비만 약제를 새로 개발하는 것은 매우 바람직하다. 이상적으로, 고혈당증을 유발하지 않고 비만 환자들에게서 체중 감소를 유도하고 내당능 장애를 고치는 화합물 또한 바람직하다.
본 발명은 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 또는 이의 유사체, 펩티드 YY, 및 아밀린과 같은 항 당뇨 또는 항 비만 치료 펩티드의 생물학적 수명을 연장하기 위해 기능적인 융합 파트너로서 인간 렙틴을 사용하는 것에 관한 것이다. 렙틴의 융합은 치료 펩티드의 생물학적 수명을 연장하며, 치료 펩티드와 함께 부가적인 효과 이상으로 또는 시너지 효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 한 양상은 (ⅰ) 융합 단백질의 아미노 말단에 위치하고 제 1 생리활성 펩티드 또는 단백질 서열을 포함하는 제 1 단편; 및 (ⅱ) 융합 단백질의 카르복실 말단에 위치하고 제 2 생리활성 펩티드 또는 단백질의 서열을 포함하는 제 2 단편을 포함하는 융합 단백질인 것을 특징으로 한다. 상기 제 1 및 제 2 단편은 작용가능하게 그리고 공유결합적으로 연결된다.
분리된 단백질 또는 폴리펩티드는 실질적으로 천연적으로 결합된 분자들이 없는 단백질 또는 폴리펩티드를 나타내며, 즉 건조 중량에 대해 적어도 75%(즉, 75%와 100%를 포함한 이의 사이의 수)의 순도를 나타낸다. 순도는 적절한 표준 방법, 예컨대, 칼럼 크로마토그래피, 폴리아크릴아미드 겔 전기이동, 또는 HPLC에 의해 측정될 수 있다. 재조합 DNA 기술에 의해 또는 화학적 방법에 의해 제조되는 본 발명의 분리된 폴리펩티드는 천연 자원(야생형 폴리펩티드)으로부터 정제될 수 있다.
상기 제 1 또는 제 2 생리활성 펩티드 또는 단백질은 펩티드 호르몬 또는 단백질 호르몬일 수 있다. 상기 제 1 생리활성 단백질은 글루카곤 유사 펩티드-1, 아밀린 또는 펩티드 YY, 또는 이들의 기능적 동등물의 서열을 포함할 수 있다.
한 실시예에서, 제 1 생리활성 단백질은 SEQ ID NO:2의 서열을 포함한다. 제 2 생리활성 단백질은 렙틴 또는 이의 기능적 동등물, 또는 체중 감소 유도 단백질의 서열을 포함할 수 있다. 제 2 생리활성 단백질은 이형(heterologous) 펩티드 또는 단백질의 C-말단에 공유결합적으로 융합될 때, 그 생리활성 단백질의 기능을 유지한다. 상기 제 2 생리활성 단백질은 SEQ ID NO:1의 서열을 포함한다. 한 실시예에서, 상기 융합 단백질은 SEQ ID NO:4,5,10,11,16 또는 17의 서열을 포함한다. "이형" 폴리펩티드, 핵산 또는 유전자는 다른 폴리펩티드, 핵산 또는 유전자로부터 유래한 것이며, 또는 만일 같은 폴리펩티드, 핵산 또는 유전자로부터 유래한 것이라면, 그것의 원래 형태로부터 실질적으로 변형된 것이다.
또 다른 실시예에서, 제 1 생리활성 단백질은 펩티드 YY(SEQ ID NO:19)의 아미노산 잔기 3-36의 서열을 포함한다. 이 경우, 융합 단백질은 SEQ ID NO:12 또는 13의 서열을 포함할 수 있다.
더욱 바람직한 실시예에서는, 제 1 생리활성 단백질은 아밀린의 아미노산 잔기 1-36의 서열(SEQ ID NO:18)을 포함한다. 예를 들어, 융합 단백질은 SEQ ID NO:14 또는 15의 서열을 포함한다.
상기 전술한 융합 단백질은 상기 제 1 단편 및 제 2 단편을 연결하는 링커(linker) 단편을 더욱 포함할 수 있다. 상기 링커 단편은 이량체화가 가능하다. 링커 단편은 면역글로불린, 예컨대 IgA, IgE, IgD, IgG 또는 IgM의 Fc 단편, 또는 이의 기능적 동등물을 포함할 수 있다. 바람직하게는 IgG의 Fc 단편이며, 상기 Fc 단편은, 예컨대 SEQ ID NO:3을 포함한다.
상기 융합 단백질은 SEQ ID NO:9 또는 이의 기능적 동등물을 더욱 포함할 수 있다. SEQ ID NO:9는 tPA 분비 신호 펩티드 서열이다. 성숙한 단백질 또는 펩티드의 C-말단에 융합될 때, 그것은 단백질 또는 펩티드를 분비 경로 및 세포외 공간으로 향하도록 한다(예컨대, 단백질 또는 펩티드를 발현시키는 세포의 배양 배지). 상기 tPA 신호 펩티드는 분비 후 성숙한 단백질 또는 펩티드로부터 절단될 수 있다. IgG의 중쇄 및 경쇄로부터의 것과 같은 유사한 신호 펩티드는 또한 같은 분비 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 상기 전술한 융합 단백질을 인코딩하는 서열을 포함하는 분리된 핵산을 특징으로 한다. 상기 핵산은 하나의 SEQ ID NOs:6-7의 서열을 포함할 수 있다.
핵산은 DNA 분자(예컨대, cDNA 또는 게놈 DNA), RNA 분자(예컨대, mRNA), 또는 DNA 또는 RNA 유사체를 가리킨다. DNA 또는 RNA 유사체는 뉴클레오티드 유사체로부터 합성될 수 있다. 상기 핵산 분자는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있으나, 바람직하게는 이중 가닥 DNA이다. "분리된 핵산"은 자연 발생적인 핵산의 구조 또는 자연 발생적인 게놈 핵산의 단편의 구조와 일치하지 않는 핵산 구조를 나타낸다. 따라서 상기 용어는, 예컨대, (a) 자연 발생적인 게놈 DNA 분자의 부분의 서열을 가지지만 자연 발생적인 유기체 게놈에서 그 분자의 그 부분을 사이에 위치시키는 코딩 서열들의 둘 모두에 의하여 사이에 위치하지는 DNA; (b) 상기 최종 분자가 자연 발생적인 벡터 또는 게놈 DNA와 일치하지 않도록 원핵생물 또는 진핵생물의 벡터로 또는 게놈 DNA로 합체된 핵산; (c) cDNA, 게놈 단편, 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)에 의해 제조된 단편, 또는 제한 단편과 같은 분리 분자; 및 (d) 혼성 유전자, 즉, 융합 단백질을 인코딩하는 유전자의 일부인 재조합 뉴클레오티드 서열을 포괄한다. 상기 전술한 핵산은 본 발명의 융합 단백질을 발현하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 발현 벡터를 발생시키기 위해 핵산을 적합한 조절 서열에 작용가능하게 연결할 수 있다.
벡터는 그것에 연결된 또다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 나타낸다. 상기 벡터는 자율 복제를 할 수도 있고, 숙주 DNA에 합체될 수 있다. 상기 벡터의 예로서, 플라스미드, 코스미드, 또는 바이러스 벡터를 포함한다. 상기 벡터는 숙주 세포에서 핵산의 발현에 적합한 형태로 핵산을 포함한다. 바람직하게는 상기 벡터는 발현되도록 핵산 서열에 작용가능하게 연결된 하나 이상의 조절 서열을 포함한다. "조절 서열"은 프로모터, 인핸서(enhancers), 및 다른 발현 조절 요소들(예컨대, 폴리아데닐화 신호)를 포함한다. 조절 서열은 조직 특이성 조절 및/또는 유도 서열뿐만 아니라, 뉴클레오티드 서열의 구조적 발현을 감독하는 것들을 포함한다. 상기 발현 벡터의 설계는 변형되기 위한 숙주 세포의 선정, 바람직한 단백질 또는 RNA의 발현 수준, 및 이와 유사한 것들과 같은 인자들에 의존한다. 상기 발현 벡터는 본 발명의 폴리펩티드를 제조하기 위하여 숙주 세포로 도입될 수 있다. 또한, 숙주 세포는 상기 전술한 핵산을 포함하는 것을 본 발명의 범위 내로 한다. 예로서, E. coli 세포, 곤충 세포(예컨대, 배큘로바이러스(vaculovirus) 발현 벡터 이용), 효모 세포, 또는 포유동물 세포를 포함한다. Goeddel, (1990)Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA를 참조하길 바란다. 이러한 본 발명의 폴리펩티드를 제조하기 위해, 본 발명의 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩티드 발현을 가능케하는 조건 하의 배지에서 숙주 세포를 배양할 수 있으며, 배양된 세포 또는 세포의 배지로부터 폴리펩티드를 정제할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 핵산은, 예컨대, T7 프로모터 조절 서열 및 T7 중합효소를 이용하여 전사될 수 있으며 생체 밖에서 번역될 수 있다.
단백질 인자의 "기능적인 동등물"은 단백질의 폴리펩티드 유도체, 예컨대, 하나 이상의 점 돌연변이, 삽입, 결실, 절단, 융합 단백질, 또는 이들의 조합을 가지는 단백질을 가리킨다. 이는 상기 인자와 적어도 70%(예컨대, 80%, 90%, 95% 또는 100%, 또는 70%와 100%를 포함하는 이들 사이의 다른 수) 일치하며, 실질적으로, 예컨대, 이의 수용체와 결합하는 능력 그리고 상응하는 신호 형질도입 경로를 촉발하는 능력 등의 상기 인자의 활성을 보유한다.
두 아미노산 서열 또는 두 핵산의 "% 동일성"은 Karlin and Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-77, 1993에서 수정된 Karlin and Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-68, 1990의 알고리즘을 이용하여 결정된다. 그러한 알고리즘은 Altschul, et al.J.Mol.Biol.215:403-10, 1990의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램(version 2.0)으로 구체화된다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 본 발명의 핵산 분자와 동종인 뉴클레오티드 서열을 얻기 위해 NBLAST 프로그램, 값(score)=100, 단어길이(wordlength)=12로 수행될 수 있다. BLAST 단백질 검색은 본 발명의 단백질 분자와 동종인 아미노산 서열을 얻기 위해 XBLAST 프로그램, 값=50, 단어길이=3으로 수행될 수 있다. 두 서열 사이에 존재하는 틈이 있는 곳에서 BLAST는 Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402, 1997에서 기재된 바와 같이 이용될 수 있다. BLAST 및 틈이 있는 BLAST 프로그램을 이용할 때, 각각의 프로그램(예컨대, XBLAST 및 NBLAST)의 매개 변수가 사용될 수 있다.
앞서 말한 융합 단백질 또는 융합 단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하는 조성물을 본 발명의 범위 내로 한다. 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 약학 조성물일 수 있으며, 또는 식이적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 식품 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 융합 단백질 또는 융합 단백질을 인코딩하는 핵산의 유효량을 대상에게 투여함으로써 이것이 필요한 대상의 체중을 유지시키거나 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 상기 대상에게 비융합 형태로 상기 전술한 제 1 또는 제 2 펩티드 또는 단백질을 동시에 투여할 수 있다.
본 발명은 (ⅰ) 렙틴 또는 이의 기능적 동등물; (ⅱ) 글루카곤 유사 펩티드 1, 아밀린, 펩티드 YY, 또는 이들의 기능적 동등물 중의 하나; 및 (ⅲ) 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 또다른 약학 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 융합 단백질 또는 제 2 펩티드 또는 단백질과 함께 제 1 펩티드 또는 단백질을 생성 및 분비하는 재조합 유산균을 포함하는 식품 조성물을 특징으로 한다.
상기 전술한 조성물은 당뇨병 또는 비만의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 당뇨병 또는 비만을 치료하는 방법을 본 발명의 범위 내로 한다. 상기 방법은 상기 전술한 융합 단백질 또는 융합 단백질을 인코딩하는 핵산의 유효량을 이것이 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 서로 융합되지 않은 제 1(특히 장기간 작용하는 것) 또는 제 2의 펩티드 또는 단백질을 대상에게 동시에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또다른 양상으로, 본 발명은 대상에서의 재조합 치료 펩티드 또는 단백질의 반감기를 증가시키는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 융합 단백질을 형성하기 위하여 재조합 치료 단백질을 SEQ ID NO:1 또는 이의 기능적 동등물을 포함하는 단편과 연결시키는 것; 및 대상에서의 융합 단백질의 반감기를 결정하는 것을 포함한다. 상기 치료 펩티드 또는 재조합 단백질은 당뇨병 또는 비만에 관한 치료 효과를 가진다.
본 발명은 또한 대상에서의 재조합 치료 펩티드 또는 단백질의 효능을 증가시키는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 융합 단백질 키메라를 형성하기 위하여 재조합 단백질을 SEQ ID NO:1 또는 이의 기능적 동등물을 포함하는 단편과 연결시키는 것; 및 대상에서의 융합 단백질의 효능을 결정하는 것을 포함한다. 상기 치료 펩티드 또는 재조합 단백질은 당뇨병 또는 비만 또는 둘 모두에 관한 치료 효과를 가진다. SEQ ID NO:1의 융합은 부가적이거나 그 이상의 효과 또는 시너지 효과를 통하여 재조합 치료 펩티드 또는 단백질의 효능을 증가시킨다. 상기 융합 파트너는 서로의 생물학적 기능을 방해하지 않는다.
본 발명의 하나 이상의 구체적인 실시예를 하기에 기재하였다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 장점들은 발명의 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 적어도 부분적으로는 항 당뇨 또는 항 비만 치료 펩티드 또는 폴리펩티드의 생물학적 수명 및 효능을 연장하기 위해 기능적 융합 파트너로서 신규한 렙틴의 사용을 발견한 것에 기초한다. 렙틴 또는 이의 기능적 동등물이 다수의 생리활성 펩티드, 예컨대, 항 당뇨 펩티드의 C-말단과 융합될 때, 렙틴 또는 이의 기능적 동등물은 부가적인 작용 이상으로 또는 시너지 효과를 가지고 생체활성 펩티드의 생물학적 수명과 효능을 연장시킨다는 것은 예측되지 않는 것이었다. 이러한 단백질의 예로서, 글루카곤 유사 펩티드 1, 아밀린 또는 펩티드 YY(PYY), 또는 이들의 기능적 동등물을 포함한다.
생체활성 단백질에 대한 N-말단 단백질 융합은 특히 크기가 큰 단백질 융합 파트너에 대하여 종종 완전한 활성 손실을 가져온다는 것이 선행기술에 알려져 있다. 예를 들어, 선구효소(pro-enzymes)와 선구호르몬(pro-hormones)은 N-말단에서 선구펩티드(propeptide) 융합으로 인하여 활성을 가지지 않는다. 이러한 선구소화효소(pro-digesting enzymes)와 선구호르몬은 이들의 선구펩티드가 절단되고 난 후까지만 생물학적으로 활성을 가진다. 또한, 크기가 큰 단백질 융합은 종종 낮은 발현 수율을 가진다. 뜻밖에도, 렙틴이 융합된 단백질은 포유동물 숙주 세포에서 상업적인 제품 수준으로 생성될 수 있다. 상기 융합은 렙틴의 활성 또는 렙틴이 융합되는 생리활성 단백질을 방해하지 않는다. 또한, 뜻밖에도, 렙틴 또는 이의 기능적 동등물은 생리활성 펩티드의 생물학적 수명을 연장할 뿐만 아니라 서로의 활성을 향상시킨다.
또한, GLP-1 또는 이의 유사체, PYY, 또는 아밀린이 (융합 단백질에서이거나 아니든 간에) 렙틴과 함께 사용될 때, 식욕 또는 식품 섭취 등을 줄임으로써 체중에 관하여 부가적 이상으로 또는 시너지 효과를 가진다. 이러한 점을 상업용 GLP-1 또는 재조합 렙틴의 단독 사용이 우리 동물 모델에서 상당한 체중 감소를 유도하지 못했기 때문에 예측하지 못했던 것이다(파일럿 실험). 이에 따라 렙틴과 GLP-1 또는 이의 유사물, PYY, 또는 아밀린의 동시 투여는 비만 또는 당뇨병의 치료에 사용될 수 있다.
예를 들면, 하기 실시예들에서 보는 바와 같이, 융합 단백질 GLP1-Fc-렙틴은 GLP-1의 글루코스를 낮추는 활성을 유지할 뿐만 아니라, 렙틴의 체중 감소 활성도 유지한다. 또한, GLP-1 유사체인 E4 비에타(Byetta) 보다 훨씬 긴 생물학적 수명을 가지거나 보다 오래 지속되는 치료 효과를 가진다.
렙틴
렙틴, 예컨대, GenBank Accession No. NP_000221의 렙틴은 음식 섭취와 체중을 조절하는 핵심 영양 센서인 지방조직 유래 호르몬(adiipose-derived hormone)이다. 재조합 렙틴은 작은동물에서의 효과적인 체중 감소제이다. 그러나, 비만인의 렙틴 치료는 선천성 렙틴 결핍을 겪는 소수의 대상에게만 제한되어왔다. 분명히, 렙틴 자체는 대단한 인간 치료제는 아니다. 한편, 인간의 식욕, 음식 섭취 및 체중 감소의 조절은 하나 이상의 인자들에 의해 조절될 수 있다. 본원에 기재된 바처럼, 당뇨 관련 또는 체중 감소 치료제의 생물학적 수명을 연장하기 위해 기능적 융합 파트너로서 렙틴의 사용은 부가적인 치료 가치를 가질 수 있다.
본 발명에서 사용되는 렙틴은 US 특허 출원 20030203837 및 Zhang et al . (Nature, 1994, 372:425-432; incorporated herein by reference)에 기재된 재조합 쥐 또는 재조합 인간 단백질, 또는 위치 28에서의 글루타미닐 잔기가 없는 것(Zhang et al . supra, at page 428)으로부터 선택될 수 있다. 렙틴은 또한 US 특허 출원 20030203837(SEQ ID NO:4)에 기재된, (1)위치 35에서 리신을 대신하는 아르기닌 및 (2)위치 74에서 이소류신을 대신하는 류신을 포함하는 재조합 인간 렙틴 단백질 유사체를 사용할 수 있다.
쥐 렙틴 단백질은, 특히 성숙 단백질(mature protein)로서, 그리고 더욱 특히 N-말단에서의 인간 렙틴과 실질적으로 동종이다. 쥐 렙틴 단백질은 재조합 인간 서열에서 쥐 서열로부터 벗어난 아미노산을 바꿈으로써(아미노산 잔기 치환) 재조합 인간 단백질의 유사체를 제조할 수 있다. 상기 재조합 인간 단백질은 생쥐에서의 생리활성을 가지므로, 그 유사체는 인간에 있어서도 활성을 가질 것이다. 예를 들어, SEQ ID NO:1의 넘버링에 따라 잔기 35의 리신 및 잔기 74의 이소류신을 가지는 인간 단백질을 이용하여, 위치 32,35,50,64,68,71,74,77,89,97,100,105,106,107,108,111,118,136,138,142, 및 145에서 하나 이상의 아미노산을 또다른 아미노산으로 치환할 수 있다. 쥐 단백질의 상응하는 위치에서 아미노산을 선택할 수 있다.
쥐 렙틴 단백질(Murakami et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1995;209;944-952) 또는 붉은털원숭이 렙틴 단백질(US 특허 출원 20030203837) 또한 사용될 수 있다. 이러한 렙틴 단백질들은 다수의 위치에서 인간 렙틴 단백질과 다르다. 렙틴 유사체를 생성하기 위해 또다른 아미노산을 이러한 벗어난 위치에서 하나 이상의 아미노산으로 치환할 수 있다. 다른 유사체는 단백질의 아미노산 서열의 일부를 제거함으로써 제조될 수 있다. 참조 문헌 US 특허 출원 20030203837를 참조하길 바란다.
글루카곤 유사 펩티드-1
글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1), 예컨대, GenBank Accession No. PO1275의 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1)은 GLP-1(7-36) 및 GLP-1(7-37)로서의 2개의 기본 분자 형태로 장내분비세포에서 합성된다. 상기 펩티드는 DNAs 클로닝과 프로글루카곤(proglucagon) 유전자를 따라 우선 확인된다. GLP-1의 생리활성의 초기 연구는 GLP-1(아미노산 1-37 및 1-36)의 완전한 길이의 N-말단이 연장된 형태를 이용하였다. 상기 큰 GLP-1 분자들은 일반적으로 생리활성이 결여되었다. 1987년 이후에, 처음 6개 아미노산의 제거가 실질적으로 향상된 생리활성을 가진 GLP-1 분자의 짧은 버전을 야기하는 것이 확인되었다.
대다수의 순환하는 생리활성 GLP-1은 또한 검출 가능한 적은 양의 생리활성 GLP-1(7-37)형태를 가진 GLP-1(6-36)이다. N-말단은 위치 2의 알라닌에서 디펩티드일 펩티다아제(DPP-IV)로 매개된 절단이 펩티드의 분해를 가져오므로 GLP-1 생리활성의 조절을 위한 중요한 위치이다. 글루타민 또는 발린으로 대체된 위치 2의 알라닌을 가진 GLP-1 유사체는 DPP-Ⅳ에 대한 내성을 가진다.
GLP-1은 항 당뇨 및 항 비만의 가능성있는 이로운 효과를 가진다. 예를 들면, GLP-1은 식후의 고혈당증을 둔하게 하고, 식욕을 억제하고, 음식 섭취를 막고, 베타 세포를 성장시키는 위 공복(gastric emptying)을 지연시킨다. 이러한 효과들은 제약 회사에게 대단한 관심 사항이다. Amylin Pharmaceuticals는 당뇨병 및 비만 관련 징후가 요구되는 GLP-1의 유사체를 시장에 내놓고 있다. Novo-Nordisk는 또다른 장기간 작용하는 GLP-1을 개발하였다. 적어도 5개의 다른 회사들은 human Genome Science's 알부민이 융합된 GLP-1을 포함한 개발 하에 현재 GLP-1 유사체를 가지고 있다.
펩티드
YY
및
아밀린
GLP-1 유사체외에도, 펩티드 YY(예컨대, GenBank Accession No. P10082), 아밀린(예컨대, GenBank Accession No. P10997), 및 여러 다른 폴리펩티드 또는 단백질 또한 가능성 있는 "항 당뇨" 또는 "항 비만" 작용제이며, 하나의 키메릭 분자로서 이들의 생물학적 수명을 연장하기 위해 그리고 부가적이거나 그 이상의 작용 또는 시너지 효과를 가지기 위해 렙틴에 융합될 수 있다. 사실, Amylin Pharmaceuticals는 현재 당뇨병 및 비만 관련 징후를 위한 아밀린(상업용 이름은 스밀린(Smylin))을 시장에 내놓고 있다.
본원에서 기재된 바처럼, 렙틴과 항비만 단백질의 다수의 융합 단백질이 생성된다. 그 예로서, GLP-1-3xGly-Leptin(SEQ ID NO:4)의 단량체 형태, GLP-1-3xGly-IgG1 Fc-leptin(SEQ ID NO:5)의 이량체 형태, (G8- 또는 V8-GLP-)-linker-Leptin(SEQ ID NO:10), GLP-1 유사체인 (G8- 또는 V8-GLP-1)-linker-IgG1 Fc-leptin(SEQ ID NO:11)의 이량체 형태를 포함한다. 또한, 펩티드 YY(3-36)-linker-Leptin(SEQ ID NO:12), 펩티드 YY(3-36)-linker-IgG1 Fc-leptin(SEQ ID NO:13)의 이량체 형태, amylin-linker-Leptin(SEQ ID NO:14), amylin-linker-IgG1 Fc-leptin(SEQ ID NO:15)의 이량체 형태 또한 포함된다.
이러한 키메릭 치료제는 단독의 GLP-1 및 렙틴과 비교하여 부가적인 이점을 가진다. 예를 들어, 키메릭 치료제는 렙틴 또는 GLP-1 보다 생체 내에서 더욱 안정하다. 키메릭 분자의 약물동역학 프로파일, 조직 분포, 부작용 및 효능은 두 개별 분자, 즉, 본래의 렙틴 및 GLP-1, 또는 렙틴 및 GLP-1의 유사체를 동시에 사용할 경우와 다르다.
렙틴, GLP-1, 펩티드 YY 또는 아밀린(또는 이들의 생리활성 단편들)의 유사체는 본 발명에서 사용될 수 있다. 각 유사체의 서열은 하나 이상의 보전성 아미노산 치환에 의한 야생형(wild-type) 서열 또는 이들의 생리활성을 파괴하지 않는 하나 이상의 비보전성 아미노산 치환, 결실 또는 삽입에 의한 야생형 서열과 다르다. 하기 표는 적합한 아미노산 치환 목록을 나타낸다.
표. 보전성 아미노산 치환
| 아미노산 | Code | 치환되는 대상 |
| 알라닌 | A | Gly, Ala, Cys |
| 아르기닌 | R | Lys, Met, Ile, |
| 아스파라긴 | N | Asp, Glu, Gln, |
| 아스파르트산 | D | Asn, Glu, Gln |
| 시스테인 | C | Met, Thr |
| 글루타민 | Q | Asn, Glu, Asp |
| 글루탐산 | E | Asp, Asn, Gln |
| 글리신 | G | Ala, Pro, |
| 이소류신 | I | Val, Leu, Met |
| 류신 | L | Val, Leu, Met |
| 리신 | K | Arg, Met, Ile |
| 메티오닌 | M | Ile, Leu, Val |
| 페닐알라닌 | F | Tyr, His, Trp |
| 프롤린 | P | |
| 세린 | S | Thr, Met, Cys |
| 트레오닌 | T | Ser, Met, Val |
| 티로신 | Y | Phe, His |
| 발린 | V | Leu, Ile, Met |
본원에 기재된 상기 융합 단백질은 단백질 잔기에 하나 이상의 화학적 잔기를 부착함으로써 유도체화될 수 있다. 상기 화학적으로 변형된 유도체들은 동맥내, 복막내, 근육내, 피하, 정맥내, 경구, 비내, 폐, 바르거나 또는 투약의 다른 경로를 위해 더욱 제형화될 수 있다. 치료 단백질의 안정성 및 순환 시간의 증가와 면역력 감소와 같은 환경 하에서 부가적인 이점을 제공하기 위해 생리활성 단백질의 화학적 변형이 확인되었다. U.S.Pat.No.4,179,337, Abuchowski et al., in Enzymes as Drugs.(J.S.Holcerberg and J.Roberts, des.pp.367-383(1981);Francis, Focus on Growth Factors 3:4-10(May 1992)(published by Mediscript, Mountview Court, Friern Barnet Lane, London N20, LOD, UK)를 참고하길 바란다.
유도체화에 적합한 화학적 잔기는 다양한 수용성 폴리머들 중에서 선택될 수 있다. 폴리머가 부착된 단백질은 수성의 환경에서 침전하지 않도록 상기 선택된 폴리머는 수용성이어야 한다. 바람직하게는, 제조된 최종 제품을 치료제로 사용하기 위해, 상기 폴리머는 약학적으로 허용가능한 것이다. 당업자는 폴리머/단백질 결합체(conjugate)가 치료적으로 사용될 것인지, 그리고 만일 그렇다면, 바람직한 투약, 순환시간, 프로테올리시스에 대한 내성, 및 다른 고려 요소들과 같은 요소들에 기초한 바람직한 폴리머를 선택할 수 있을 것이다. 본 발명의 단백질 및 펩티드에 대해, 유도체화의 유효성은 바람직한 형태로(즉, 삼투성 펌프에 의해, 또는 더욱 바람직하게는 주사 또는 주입함으로써, 또는 예컨대, 경구, 폐 또는 코내로의 전달을 위해 더욱 제형화됨) 유도체를 투여함으로써, 그리고 본원에 기재된 바처럼 생물학적인 효과를 관찰함으로써 확인될 수 있다.
수용성 폴리머는 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸첼룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1,3-디옥소란, 폴리 1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레익 안하이드라이드 공중합체, 폴리아미노산(호모폴리머, 또는 랜덤 또는 비랜덤 코폴리머 중 하나), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 호모폴리머, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 코폴리머, 폴리옥시에틸레이티드 폴리올, 폴리스티렌말레에이트 또는 폴리비닐 알코올로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데하이드는 물에서의 안정성으로 인해 제조시 이점을 가질 수 있다.
융합 단백질은 단백질의 순환 반감기를 증가시키기 위해 폴리아미노산에 더욱 부착될 수 있다. 현재 치료 또는 미용 목적을 위해 그러한 폴리아미노산은 중화 항원 반응 또는 다른 반대의 반응을 야기하지 않는 것이어야 한다. 그러한 폴리아미노산은 혈청 알붐(예컨대, 인간 혈청 알부민), 이의 항체 또는 일부(예컨대, 항체 불변 부위, 즉, Fc 부위) 또는 다른 폴리아미노산으로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
폴리머는 분자량을 가질 수 있으며, 가지가 있거나 없을 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜에 대한 바람직한 분자량은 취급 및 제조가 용이하도록 약 2kDa와 약 100kDa 사이이다(용어 "약"은 폴리에틸렌 글리콜의 제조에서, 어떤 분자는 표준 분자량에 비하여 좀 더 무겁고, 어떤 것은 좀 덜 무겁다는 것을 가리킨다). 다른 크기의 폴리에틸렌 글리콜은 바람직한 치료 프로파일(예컨대, 원하는 지속적 방출의 시간, 필요하면 생물학적 활성에 관한 효과, 취급의 용이, 항원성의 정도 또는 결핍, 및 치료 단백질 또는 유사체에 대한 폴리에틸렌 글리콜의 다른 알려진 효과들)에 따라 사용될 수 있다.
그렇게 부착된 다수의 폴리머 분자들은 다양할 수 있으며, 당업자는 기능에 관한 효과를 확인할 수 있을 것이다. 이는 모노 유도체화할 수 있으며, 또는 동일하거나 다른 화학적 잔기(예컨대, 다양한 중량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리머)를 가진 디-, 트리-, 테트라- 또는 이의 조합의 유도체화를 제공할 수 있다. 단백질(또는 펩티드) 분자들에 대한 폴리머 분자들의 비율은 반응 혼합물에서의 이들의 농도에 따라 다양할 수 있다. 일반적으로 (과잉의 미반응 단백질 또는 폴리머가 없는 반응의 효율성에 관한) 최적비는 원하는 정도의 유도체화(예컨대, 모노-, 디-, 트리- 등), 폴리머에 가지가 있든 없든 간에, 선택된 폴리머의 분자량, 그리고 반응 조건들과 같은 인자들에 의해 결정될 것이다.
화학적 잔기는 단백질의 기능적 또는 항원성 도메인에 대한 효과를 고려하여 단백질에 부착되어야 한다. 당업자에게 가능한 다수의 부착 방법이 있다. 예를 들어, 참조 문헌 EP 0 401 384(PET를 G-CSF에 커플링)이 있으며, 또한 Malik et al., Exp. Hematol. 20: 1028-1035 (1992)(트레실 클로라이드를 사용한 GM-CSF의 페길화가 기록됨)를 참고하길 바란다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜은 자유 아미노기 또는 카르복실기와 같은 반응성기를 통하여 아미노산 잔기를 통해 공유결합적으로 결합될 수 있다. 반응성기는 활성화된 폴리에틸렌 글리콜 분자가 결합될 수 있는 것이다. 자유 아미노기를 가진 아미노산 잔기는 리신 잔기와 N-말단 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 자유 카르복실기를 가진 아미노산 잔기는 아스파르트산 잔기, 글루타민산 잔기, 및 C-말단 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 술프하이드릴기 또한 폴리에틸렌 글리콜 분자(들)을 부착하기 위한 반응성기로서 사용될 수 있다. 바람직하게는 치료 목적을 위해 N-말단 또는 리신기에서의 부착과 같은 아미노기에서의 부착이다. 수용체 결합이 바람직하다면, 수용체 결합을 위한 중요잔기에서의 부착은 피해야 한다.
특히 N-말단이 화학적으로 변형된 단백질이 요구될 수 있다. 본 발명의 조성물의 한 예로 폴리에틸렌 글리콜을 이용하여, (분자량, 측쇄 등에 의한) 다양한 폴리에틸렌 글리콜 분자, 반응 혼합물에서 단백질 분자에 대한 폴리에틸렌 글리콜 분자의 비율, 수행되어야 하는 페길화(pegylation) 반응의 유형, 및 N-말단이 페길화된 선택된 단백질을 얻는 방법으로부터 선택할 수 있다. N-말단이 페길화된 제조물을 얻는 방법(즉, 필요하다면 다른 모노페길화된 잔기로부터 이러한 잔기를 분리하는 것)은 페길화된 단백질 분자 집단으로부터 N-말단이 페길화된 물질을 정제하는 것일 수 있다. 선택적인 N-말단의 화학적 변형은 특정 단백질에서 유도체화를 위하여 활용가능한 서로 다른 유형의 일차 아미노기들(리신 대 N-말단)의 다른 반응성을 이용하는 환원성 알킬화에 의해 수행될 수 있다. 적절한 반응 조건들 하에서, 카르보닐기 포함 폴리머와 함께 N-말단에서 실질적으로 단백질의 선택적인 유도체화가 수행된다. 예를 들어, 리신 잔기의 입실론 아미노기와 단백질의 N-말단 잔기의 입실론 아미노기 사이의 pKa 차이를 이용하도록 허용하는 pH에서 반응을 수행함으로써 단백질을 선택적으로 N-말단에 페길화할 수 있다. 그러한 선택적인 유도체화에 의해, 단백질에 대한 수용성 폴리머의 부착이 조절된다: 폴리머와의 접합이 단백질의 N-말단에서 현저히 일어나며, 리신 측쇄 아미노기와 같은 다른 반응성기의 상당한 변형은 일어나지 않는다. 환원성 알킬화를 이용하여, 수용성 폴리머는 전술된 유형일 수 있으며, 단백질과의 커플링을 위해 단일 반응성 알데하이드를 가져야 한다. 단일 반응성 알데하이드를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데하이드가 사용될 수 있다.
치료제 제조의 용이성을 위해 N-말단에 모노페길화된 유도체가 바람직하다. N-말단의 페길화는 생성물의 특징이 디-, 트리- 또는 다른 멀티 페길화된 생성물에 관하여 상대적으로 단순화되기 때문에 균질한 생성물을 보증한다. N-말단 생성물 제조를 위해 환원성 알킬화 과정을 이용하는 것은 상업적 제조의 용이성을 위해 바람직하다.
본 발명의 또다른 양상으로, 본 발명은 단백질 및 유도체의 약학적 조성물을 이용하는 방법을 제공한다. 그러한 약학적 조성물은 주사에 의해 투여되거나, 또는 경구, 폐, 비내, 경피성 또는 다른 형태로 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 희석액, 방부제, 가용화제, 유화제, 보조제 및/또는 운반체와 함께 본 발명의 유효량의 단백질 또는 유도체 생성물을 포함하는 약학적 조성물을 의미한다. 그러한 조성물은 다양한 완충 성분(예컨대, Tris-HCl, 아세테이트, 포스페이트), pH 및 이온세기의 희석액; 세제와 가용화제와 같은 첨가제(예컨대, Tween 80, Polysorbate 80), 항산화제(예컨대, 아스코르브산, 중아황산나트륨), 방부제(예컨대, 티메르솔(Thimersol), 벤질 알코올) 및 팽윤물질(예컨대, 락토오스, 만니톨); 폴리락틱산, 폴리글루코르산 등과 같은 폴리머 화합물의 입자 제조물에 또는 리포좀에 그 물질을 병합하는 것을 포함한다. 히알루론산(hylauronic acid) 또한 사용될 수 있으며, 이는 순환에서의 지속기간을 증진하는 효과를 가질 수 있다. 그러한 조성물은 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 비율, 본 발명의 단백질 및 유도체의 생체내 제거 비율에 영향을 미칠 수 있다. 참조 문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.(1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042)pages 1435-1712를 참고하길 바란다. 상기 조성물은 액형으로 또는 동결건조된 형태와 같은 건조 분말로 제조될 수 있다. 이식가능한 지속된 방출(점진적 감소) 제형은 경피 제형일 때 또한 고려될 수 있다.
참조 문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. 1990 (Mack Publishing Co. Easton Pa. 18042) at Chapter 89에 일반적으로 기재된 경구 고형 투여 형태는 본 발명의 이용을 위해 고려된다. 고형 투여 형태는 정제(tablets), 캡슐, 알약, 트로키제(troches) 또는 함당정제(lozenges), 교갑(cachets) 또는 환약(pellets)을 포함한다. 또한, 리포좀 또는 프로티노이드 캡슐화는 본 발명의 조성물을 제형화하기 위해 사용될 수 있다(U.S. Pat. No. 4,925,673). 리포좀 캡슐화는 사용될 수 있으며, 상기 리포좀은 다양한 폴리머와 함께 유도체화될 수 있다(예컨대, U.S. Pat. No.5,013,556). 치료용으로 가능한 고형 투여 형태에 대한 설명은 참고 문헌 Marshall, K. In:Modern Pharmaceutics Edited by G.S.Banker and C.T.Rhodes Chaper 10, 1979에 기재되어 있다. 일반적으로, 제형은 단백질(또는 유사체 또는 유도체), 및 위 환경에 대한 보호 및 장에서의 생리활성 물질의 방출에 대하여 허용하는 불활성 성분을 포함할 것이다.
또한, 상기 유도체화된 단백질의 경구 투여 형태는 특히 고려된다. 유도체의 경구로의 전달이 효과가 있도록 단백질은 화학적으로 변형될 수 있다. 일반적으로, 고려된 화학적 변형은 (a)단백질 분해 억제 및 (b)위 또는 장으로부터의 혈류로의 흡수를 가능케 하는 적어도 하나의 잔기를 단백질(또는 펩티드) 분자 자체에 부착하는 것이다. 또한, 단백질의 전반적인 안정성 증가와 체내의 순환시간 증가가 바람직하다. 그러한 잔기들의 예로서, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜의 코폴리머, 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리프롤린을 포함한다. Abuchowski and Davis, Soluble Polymer-Enzyme Adducts. In: " Enzymes as Drugs", Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, N.Y., (1981), pp 367-383; Newmark, et al., J.Appl.Biochem. 4: 185-189(1982). 사용될 수 있는 다른 폴리머들은 폴리-1,3-디옥소란 및 폴리-1,3,6-티옥소칸이 있다.
단백질(또는 유사체)의 방출 위치는 위, 소장(십이지장, 공장, 또는 회장), 또는 대장일 수 있다. 당업자는 위(stomach)에서 용해되지 않고 십이지장 또는 장내 어디에서 그 물질을 방출한 활용가능한 제형을 가진다. 바람직하게는 상기 방출은 단백질(또는 유도체)의 보호에 의해 또는 장에서와 같은 위 환경을 벗어나는 생리활성 물질의 방출에 의해, 위 환경의 유해한 효과를 피할 것이다.
완전한 위내성을 확보하기 위해, 적어도 pH 5.0의 불침투성의 코팅제는 필수적이다. 장용성 코팅(enteric coatings)제로 사용되는 더 일반적인 불활성 성분들은 그 예로서, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), Eudragit L30D, 아쿠아테릭, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), Eudragit L, Eudragit S, 및 셀락(shellac)이 있다. 이러한 코팅제는 혼합된 필름으로서 사용될 수 있다.
코팅제 또는 코팅제 혼합물은 또한 위에 대항하는 보호가 고려되지 않은 정제(tablets)에 사용될 수 있다. 이는 당(sugar) 코팅제, 또는 정제를 삼키기 쉽게 하는 코팅제를 포함할 수 있다. 캡슐은 건조 치료제, 즉 분말의 전달을 위한 경질 쉘(예컨대, 젤라틴)로 구성될 수 있으며, 액형을 위한 소프트젤라틴 쉘이 사용될 수 있다. 교갑(cachets)의 쉘 물질은 진한 전분이나 다른 식용 종이일 수 있다. 알약(pills), 함당정제(lozenges), 금형정제(molded tablets) 또는 정제 가루(tablet triturates)를 위해서는 모이스트 매싱(moist massig) 기술이 사용될 수 있다.
상기 치료제는 약 1mm의 입자 크기의 과립(granules) 또는 환약(pellets)의 형태로 미세한 다중미립자로서 제형에 포함될 수 있다. 캡슐 투여를 위한 물질의 제형은 또한 분말, 가볍게 압축된 플러그 또는 정제(tablets)까지도 될 수 있다. 상기 치료제는 압축에 의해 제조될 수 있다.
착색제 및 향료제 모두 포함될 수 있다. 예를 들어, 단백질(또는 유도체)은 (예컨대, 리포좀 또는 미소구체 캡슐화에 의해) 제형화되고, 이후 착색제 및 향료제를 함유한 냉장용 음료와 같은 식용 제품 내에 포함될 수 있다. 불활성 물질과 함께 적량의 치료제를 희석하거나 증가시킬 수 있다. 이러한 희석액은 카르보하이드레이트, 특히 만니톨(mannitol), 알파-락토오스, 무수 락토오스, 셀룰로오스, 수크로오스, 변형된 덱스트란 및 전분을 포함할 수 있다. 어떤 무기염은 또한 칼슘 트리포스페이트, 마그네슘 카르보네이트 및 소듐 클로라이드를 포함하는 충전제로서 사용될 수 있다. 일부 상업적으로 이용가능한 희석액은 Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress 및 Avicell이 있다.
붕해제는 고형 투여 형태로 치료용 제형에 포함될 수 있다. 붕해제로서 사용되는 물질은 전분에 기초한 상업용 붕해제인 익스플로탭(Explotab)을 포함하는 전분을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 전분 글리콜산 나트륨(sodium starch glycolate), 앰버라이트(Amberlite), 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 울트라밀로펙틴, 소듐 알지네이트, 젤라틴, 오렌지 껍질, 산 카르복시메틸 셀룰로오스, 천연 스폰지 및 벤토나이트 모두 사용될 수 있다. 붕해제의 또다른 형태는 불용성의 양이온 교환 수지이다. 분말화된 검(gums)은 붕해제로서 그리고 결합제로서 사용될 수 있으며, 이는 한천(agar), 카라야(Karaya), 트래거캔스(tragacanth)와 같은 분말화된 검을 포함할 수 있다. 알긴산과 이의 소듐염 또한 붕해제로서 사용된다.
결합제는 경질 정제(hard tablet)를 형성하기 위해 치료제가 함께 달라붙도록 하기 위해 사용될 수 있으며, 아카시아, 트래거캔스, 전분 및 젤라틴과 같은 천연 산물들의 물질을 포함할 수 있다. 또한 메틸 셀룰로오스(MC), 에틸 셀룰로오스(EC) 및 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC)를 포함할 수 있다. 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)는 모두 치료제를 과립화하기 위해 알코올성 용액에서 사용될 수 있다.
항마찰제는 제형화 과정 동안 들러붙는 것을 막기 위해 치료용 제형에 포함될 수 있다. 윤활제는 치료제 및 다이 벽면 사이의 층으로서 사용될 수 있으며, 이는 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 유동 파라핀, 식물성 오일 및 왁스를 포함하는 스테아린산을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 수용성 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, Carbowax 4000 및 6000 등이 사용될 수 있다.
제형화하는 동안 약제의 흐름 성질을 향상시킬 수 있고 압축하는 동안 재배열을 돕는 유동화제가 첨가될 수 있다. 상기 유동화제는 전분, 활석, 발열성 실리카 및 수화된 실리코알루미네이트를 포함할 수 있다.
수성 환경에서 치료제의 용해를 돕기 위해, 계면활성제가 습윤제로서 첨가될 수 있다. 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트, 디옥틸 소듐 술포석시네이트 및 디옥틸 소듐 술포네이트와 같은 음이온성 세제를 포함할 수 있다. 양이온성 세제는 사용될 수 있으며 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤트에토뮴 클로라이드를 포함할 수 있다. 계면활성제로서 제형에 포함될 수 있는 가능성 있는 비이온성 세제는 라우로매크로골 400(lauromacrogol 400), 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 하이드로지네이티드 캐스터 오일 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 40, 60, 65 및 80, 수크로오스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스가 있다. 이러한 계면활성제는 단독으로 또는 다양한 비율의 혼합물로 단백질 또는 유도체의 제형에 존재할 수 있다.
단백질(또는 유도체)의 흡수를 가능성 있게 향상시키는 첨가제는 예를 들어 지방산, 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산이 있다.
방출 조절형 제형이 바람직할 수 있다. 상기 약제는 확산 또는 침출 메커니즘, 즉, 검(gum) 중의 하나에 의해 방출을 가능케하는 불활성 매트릭스에 합체될 수 있다. 서서히 퇴화하는 매트릭스 또한 제형에 합체될 수 있다. 이러한 방출 조절형 치료제의 또다른 형태는 오로스(Oros) 치료 시스템(Alza Corp.)에 기초한 방법에 의한 것이다. 즉, 약제는 삼투성 효과로 인하여 단일 소구멍을 통하여 물이 들어오고 약제를 밀어내게 하는 반투막으로 둘러싸인다. 일부 장내 코팅제는 또한 지연된 방출 효과를 가진다.
다른 코팅제는 제형에 사용될 수 있다. 이는 코팅 냄비에 적용될 수 있는 다양한 당(sugars)을 포함한다. 치료제는 또한 필름으로 코팅된 정제(tablet)에 사용될 수 있으며, 이 경우에 사용된 물질은 두 그룹으로 나뉘어진다. 제 1 그룹은 비장용(nonenteric) 물질이며, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸하이드록시-에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시 프로필-메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시-메틸 셀룰로오스, 프로피돈 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 제 2 그룹은 일반적으로 프탈산의 에스터인 장용(enteric) 물질로 구성된다.
물질 사이트(sight)의 혼합은 최적의 필름 코팅제를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 필름 코팅제는 팬 코터(pan coater) 또는 유동층(fluidized bed)에서 수행되거나 또는 압축 코팅에 의해 수행될 수 있다.
또한, 식품 등급의 유산균 발현 시스템을 통한 본 발명의 단백질 또는 이의 유도체의 신규한 경구 전달 시스템이 본원에서 고려된다. 융합 단백질을 인코딩하는 유전자는 usp45와 같은 효과적인 분비 리더(leader) 서열이 이의 N-말단에 합체되는 곳인, 식품 등급의 발현 플라스미드 Pleb5990 및 Pleb600(Timo Takala, phD thesis, ISBN 952-10-2260-4; http://ethesis.helsinki.fi)에 재생될 수 있다. 상기 재생된 플라스미드는 발현 및 증식을 위해 식품 등급의 유산균으로 더욱 전달될 수 있다. GLP1-렙틴과 같은 분비된 융합 단백질을 발현하는 상기 변형된 유산균은 경구 전달을 위해 동결건조될 수 있다. 상기 유산균은 내산성(acid-resistant)을 가지며, 위의 낮은 pH 장벽을 쉽게 통과할 수 있으며 수일 동안 장 내에 머무를 수 있다. 상기 분비된 융합 단백질은 효능을 위해 직접 장으로 흡수될 수 있다.
또한, 본원에서는 본 발명의 단백질 또는 이의 유도체의 폐 전달이 고려된다. 융합 단백질은 흡입하고 폐 상피가 혈류를 가로지르는 동안 포유동물의 폐로 전달된다. Adjei et al., Pharmaceutical Research 1990, 7:565-569; Adjei et al., International Journal of Pharmaceutics 1990, 63:135-144; Braquet et al., Journal of Cardiovascular pharmacology 1989, 13(suppl. 5):s.143-146; Hubbard et al., Annals of Internal Medicine 1989, 3:206-212; Smith et al., J. Clin. Invest. 1989,84: 1145-1146; Oswein et al. "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery Ⅱ, Keystone, Colo., 1990, March; Debs et al., The Journal of Immunology 1998, 140: 3482-3488, and U.S.Pat. No. 5,284,656를 참조하길 바란다.
치료제의 폐 전달을 위해 고안된 광범위한 기계 장치는 본 발명의 실시에 사용되기 위해 고려되며, 상기 장치로서 당업자에게 친숙한 뉴불라이저(nubulizers), 정량 흡입기(metered dose inhalers), 및 분말 흡입기(powder inhalers)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 실시에 적합한 상업적으로 사용 가능한 특정 예로서, Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Mo에서 제조한 울트라벤트 뉴불라이저(Ultravent nebulizer); Marquest Medical Products, Englewood, Colo. 에서 제조한 Acorn Ⅱ 뉴불라이저; Glaxo Inc., Research Triangle Park, N.C.에서 제조한 벤톨린 정량 흡입기(ventolin metered dose inhaler); 및 Fisons Corp., Bedford, Mass에서 제조한 Spinhaler powder inhaler이 있다.
그러한 장치들 모두 단백질(또는 유사체 또는 유도체)의 투여에 적합한 제형의 사용을 요구한다. 전형적으로 각 제형은 사용되는 장치 형태에 특정되며, 치료에 유용한 희석액, 보조제 및/또는 운반체뿐만 아니라 적절한 추진 물질의 사용을 포함할 수 있다.
단백질(또는 유도체)은 폐 말초 부위로의 가장 효과적인 전달을 위해 10㎛(또는 마이크론) 이하, 가장 바람직하게는 0.5 내지 5㎛의 평균입자크기를 가지고 특정한 형태로 가장 유리하게 제조되어야 한다.
운반체는 트레할로스(trehalose), 만니톨(mannitol), 크실리톨(xylitol), 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 및 소르비톨(sorbitol)과 같은 탄수화물을 포함한다. 제형 광선에서 사용되는 다른 성분들은 DPPC, DOPE, DSPC 및 DOPC를 포함한다. 천연 또는 합성 계면활성제가 사용될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다(단백질 또는 유사체의 유도체화에서 사용하는 것은 별론으로 하더라도). 시클로덱스트란과 같은 덱스트란이 사용될 수 있다. 담즙산염과 다른 관련 인핸서(enhancers)가 사용될 수 있다. 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체가 사용될 수 있다. 완충 제형에서의 사용과 같이 아미노산이 사용될 수 있다.
또한, 리포좀, 미세캡슐 또는 미소구체, 세포함유물 복합체, 또는 다른 유형의 운반체의 사용도 고려된다.
뉴불라이저(nebulizer)와 분사(jet) 또는 초음파 중의 하나와 함께 사용하는 데 적합한 제형은 전형적으로 용액 mL 당 생리활성 단백질 0.1 내지 25mg의 농도에서 물에 용해된 단백질(또는 유도체)을 포함할 것이다. 상기 제형은 또한 완충액과 단당을 포함할 수 있다(예컨대, 단백질 안정성 및 삼투압 조절을 위해). 상기 뉴불라이저 제형은 에어로졸 형성시 용액을 가루화시켜 생기는 표면에 유도된 단백질 집적을 줄이거나 막기 위해 계면활성제를 또한 포함할 수 있다.
정량 흡입기 장치를 사용한 제형은 일반적으로 계면활성제의 도움과 함께 추진제에 떠다니는 단백질(또는 유도체)을 포함하는 미세하게 분리된 분말을 포함할 것이다. 상기 추진제는 이러한 목적을 위해 종래에 사용되는 물질일 수 있으며, 예를 들어, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄올, 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 또는 이들의 조합을 포함하여, 클로로플루오로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본, 또는 하이드로카본 등이 있다. 적합한 계면활성제는 소르비탄 트리올레에이트 및 소야 레시틴을 포함한다. 올레산은 또한 계면활성제로서 사용될 수 있다.
분말 흡입 장치로부터 투여를 위한 제형은 단백질(또는 유도체)을 포함하는 미세하게 분리된 건조 분말을 포함할 것이며, 또한 상기 장치로부터 분말의 분산을 촉진하는 양으로, 예컨대 제형의 50 내지 90 중량%로 락토오스, 소르비톨, 수크로오스, 만니톨, 트레할로스, 또는 크실리톨과 같은 팽윤제를 포함할 수 있다.
단백질(또는 유사체 또는 유도체)의 비내(nasal) 전달 또한 고려된다. 비내 전달은 폐에서 생성물 침전 필요 없이 치료제를 코로 투여한 후 직접 혈류로 단백질을 통과시킨다. 비내 전달을 위한 제형은 덱스트란 또는 시클로덱스트란과 함께 포함한다. 다른 점액을 거쳐 수송을 통한 전달은 또한 고려된다.
본 발명의 융합 단백질의 유효량이 필요한 대상에게 투여함으로써 당뇨병 또는 비만을 치료하는 방법을 본 발명의 범위 내로 한다. 치료될 대상은 당뇨병 또는 비만으로 특징화된 조건을 얻기 위한 위험 상태에 있는 것과 동일시될 수 있다. 이러한 방법은 단독으로 수행될 수 있으며, 또는 다른 약제 또는 치료와 함께 수행될 수 있다. 상기 용어 "치료"는 장애, 장애의 증상, 장애의 2차 질병 상태, 또는 장애에 대한 체질을 치료, 완화, 경감, 구제, 예방 또는 개선하기 위한 목적을 가진 대상에게 조성물을 투여하는 것을 의미한다. "유효량"은 치료된 대상에서 의학적으로 바람직한 결과를 산출할 수 있는 조성물의 함량을 의미한다. 의학적으로 바람직한 결과는 객관적이거나(즉, 테스트 또는 마커(marker)에 의해 측정가능) 또는 주관적일 수 있다(즉, 대상이 효과의 징후를 나타내거나 느끼는 것).
치료될 대상은 전술된 하나 이상의 장애의 치료가 필요한 상태에 있는 것과 동일시될 수 있다. 그러한 치료가 필요한 대상을 동일시하는 것은 대상 또는 건강 치료 전문의의 판단으로 이루어질 수 있으며, 주관적(예컨대, 의견)이거나 객관적(예컨대, 테스트 또는 진단 방법에 의한 측정)으로 이루어질 수 있다.
생체 내에서, 치료제 조성물(이를 테면, 본 발명의 융합 단백질을 포함하는 조성물)은 대상에게 투여된다. 일반적으로, 단백질은 약학적으로 허용가능한 운반체(예컨대, 생리적 식염수)에 떠다니며, 경구로 또는 정맥 주사에 의해 투여되거나, 또는 피하로, 근육내로, 척수강내로, 복강내로, 직장내로, 질내로, 비내로, 위내로, 기관내로 또는 폐내로 주입 또는 이식된다.
요구되는 투약량은 투여 루트의 선택; 제형 성질; 대상의 질병 성질; 대상의 치수, 체중, 표면적, 나이 및 성별; 투여되는 다른 약제; 및 담당 의사의 판단에 의존한다. 적합한 투약량의 범위는 0.01-100.0 mg/kg 이다. 요구되는 투약량의 다양성은 이용가능한 다양한 조성물 및 다양한 투여 루트에 따른 다른 효율을 고려하여 예측된다. 예를 들어, 경구 투여는 정맥 주사에 의한 투여보다는 더 높은 투약량의 요구가 예상된다. 이러한 투약량 수치의 다양성은 기술분야에서 이해되는 바처럼, 최적을 위한 표준 경험적 절차를 이용하여 조절될 수 있다. 적합한 전달 수단(예컨대, 폴리머성 극미립자 또는 이식가능한 장치)에 있어서 조성물의 캡슐화는 특히 경구 전달의 효율성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 조성물의 효능을 생체 외 및 생체 내 모두에서 평가할 수 있다. 예로서, 하기 실시예를 참고하길 바란다. 간단히 말해, 본 조성물을 생체 외에서 그 효능을 시험해볼 수 있다. 생체 내의 연구를 위해, 본 조성물을 동물(예컨대, 쥐 모델)에 주사하고 이후 그 치료 효과에 근접하게 된다. 그 결과에 기초하여, 적절한 투여량 범위와 투여 루트를 결정할 수 있다.
본 발명의 방법은 당뇨병 치료에 유용한 것들(예컨대, 인슐린, 및 가능하다면 아밀린), 콜레스테롤과 혈압을 낮추는 약제(예컨대, 혈중 지질 수치를 줄이는 것 또는 다른 심장혈관 약제), 및 활성 증가 약제(예컨대, 암페타민)과 같은 다른 약제들과 함께 사용될 수 있다. 식욕 억제제가 또한 사용될 수 있다. 그러한 투여는 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 전반적인 체형을 바꾸기 위한 미용 수술과 같은 수술 진행에 함께 사용될 수 있다(예컨대, 체중을 줄이기 위한 지방흡입술 또는 레이저수술이나, 체중 외형을 향상시키기 위한 이식 수술). 동맥 플라크(plaque)와 같은 지방 적층에 의해 혈관이 막혀서 발생하는 해로운 상태를 경감시키기 위해 하는 혈관우회로술 또는 다른 수술들과 같은 심장 수술의 건강상 이점은 본 발명의 조성물과 방법을 동시에 사용함으로써 증가될 수 있다. 초음파나 레이저 방법과 같이 담석을 제거하는 방법은 또한 본 발명의 치료 방법의 과정 이전에, 그 과정 동안 또는 그 과정 이후에 사용될 수 있다.
하기 실시예들은 단지 예시들로서 파악될 뿐, 어떤 방법이든지 간에 개시 내용의 나머지를 제한하는 것은 아니다. 더 고심하지 않고, 본원의 발명의 상세한 설명에 기초하여 당업자는 본 발명을 완전하게 이용할 수 있다. 본원에서 인용된 모든 문헌들은 여기서 전반적으로 참조로서 병합된다.
실시예
1
융합 단백질인 GLP-1-Fc-leptin 및 GLP-1-3G-leptin을 인코딩하는 구성분들을 준비하였다.
특히, EcorRI-tPA-GLP-1-3xGly-leptin-Not I cDNA은 상업용 서비스 제공자(Genscript)에 의해 처음 합성되고 EcoRI ad Not I과 함께 증해되었다. 최종 융 합 서열(SEQ ID NO:6)은 이후 포유동물 발현을 위한 CMV계 포유동물 발현 벡터 Pca, pCApuro 및 pCAdhfr로 복제되었다.
GLP-1-3xGly-IgG1 Fc-leptin (SEQ ID NO:5)을 인코딩하는 발현 벡터를 구성하기 위해, 표준 다단계 PCR 방법을 코팅 서열(SEQ ID NO: 7)이 생기도록 사용하였다. 간단히 말해, 상기 융합 서열(SEQ ID NO: 6) 및 IgG1 Fc cDNA (SEQ ID NO:8)을 PCR 주형으로 사용하였다. 프라이머(primers)를 GLP-1, IgG1 Fc, 및 렙틴의 세개의 중복 단편을 합성하기 위해 준비하였다. 이러한 단편들을 2 단계 PCR 반응에 의해 마지막 서열(SEQ ID NO: 7)을 만들기 위해 결합하였다. 최종 융합 서열은 Kozac 서열과 이의 N-말단 GLP-1-3xGly-IgG1 Fc-leptin cDNA에서의 tPA 신호 서열을 포함하였다. 이러한 서열은 포유동물 발현을 위한 CMV계 포유동물 발현 벡터 pCApuro 및 pCAdhfr에 결찰(ligate)되었다.
실시예
2
융합 단백질 GLP-1-3xGly-IgG Fc-leptin과 GLP-1-3G-leptin을 혈청이 없는 현탁액에서 배양된 CHO 세포에서 발현시켰다. 전술한 2개의 구성분들을 표준 방법에 의해 CHO 세포 라인에서 발현시켰다. 상기 Tpa 분비 신호(SEQ ID NO:9)를 배양 배지에서 상기 발현된 융합 단백질을 감독한다. 각 세포 클론의 배양 배지를 모으고 집토끼 항 인간 Fc 단편 항체(PIERCE, Product# 0031423)를 이용한 돗트블롯(dot blot) 분석의 대상이 된다. 다수의 세포 클론이 높은 수치의 융합 단백질을 발현시킴을 확인하였다.
실시예
3
GLP-1-3xGly-IgG Fc-leptin은 무혈청 현탁액 배지에서 수행되었다. GLP-1-3xGly-IgG Fc-leptin (SEQ ID NO:5)을 발현하는 발현 농도와 클론의 강건성이 96-벽면 플레이트 및 125ml 쉐이커(shaker) 플라스크 유가(fedbatch) 연구에 의한 무혈청 무동물성 요소 배지에서 수행되었다. 높은 발현 수치를 가진 클론은 무혈청 무동물성 요소 배지를 함유하는 4L 현탁액 배지 용기에서 수행되었다. 조건적 배지에서 발현 농도는 전술된 방식으로 돗트블랏에 의해 연구되었다. 그러한 수행이 성공적임을 확인하였다.
융합 단백질을 제조하기 위해, 배지를 모아서 여과시켰다. 단백질을 단백질-A 친화 수지(Repligen)를 이용하여 정제하고, 0.5M 아르기닌 HCL pH 3.3 완충액으로 용리하였다. 정제된 거체를 pH 5.0 및 -80?에서 저장된 1% 아르기닌 HCl, 5mM 히스티딘, 0.1% 트윈-20 및 1% 만니톨을 함유한 완충액에서 제형화시켰다.
또한, 다음 분자들을 전술한 것과 유사한 방식으로 구성하여 발현시켰다. 이러한 분자들은 (1)변형된 GLP-1(G8-GLP-)-링커(GGGSGGGS)-렙틴 (SEQ ID NO:10); (2)변형된GLP-1(G8-GLP-1)-링커(GGGGSGGGGS)-IgG1 Fc-렙틴 (SEQ ID NO:11)의 이량체 형태; (3)펩티드 YY (3-36)-링커-렙틴 (SEQ ID NO:12); (4)펩티드 YY (3-36)-링 커-IgG1 Fc-렙틴 (SEQ ID NO:13)의 이량체 형태; (5)아밀린-링커-렙틴 (SEQ ID NO:14); (6)아밀린-링커-IgG1 Fc-렙틴 (SEQ ID NO:15)의 이량체 형태; (7)G8-GLP1-3Gly-렙틴 (SEQ ID NO:16)의 단량체 형태; 및 (8)G8-GLP1-3xGly-IgG1 Fc-렙틴 (SEQ ID NO:17)의 이량체 형태이다.
실시예
4
GLP-1-3xGly-IgG Fc-렙틴을 정제하였다. 전술한 배지는 결합(Regeneron)을 위한 단백질-A 친화 칼럼과 용리를 위한 pH 3.5의 0.5M 아르기닌-HCl을 사용하여 여과 및 정제시켰다.
실시예
5
발현된 GLP-1-3xGly-IgG Fc-렙틴은 특성화된다. 발현된 단백질의 분자의 보전은 HRP-접합된 집토끼 항인간 IgG1 Fc (PIERCE, Product# 0031423), 염소 항인간 렙틴 항체(R&D systems, Cat# AF398), 및 HRP-접합된 소과 항 염소 IgG 항체 (Santa Cruz biotechnology Inc, Cat# sc-2350), 집토끼 항 GLP-1 항체 (Alpha diagnostic International, Cat# GLP15-P), HRP-접합된 염소 항 집토끼 IgG 항체(Santa Cruz Biotechnology Inc, Cat # sc-2004)를 이용하여 환원 및 비환원된 웨스턴 블롯(Western blot)으로 결정되었다. 상기 발현된 GLP-1-3xGly-IgG Fc-렙틴은 모든 1차 항체에 의해 인식됨을 확인하였다. 상기 결과는 tact GLP-1-3xGly-IgG Fc-leptin에서 발현됨을 입증한다.
실시예
6
GLP-1-3xGly-IgG Fc-렙틴의 치료 활성을 연구하였다.
우선, 복막내 당부하검사(ip GTT)를 당의존성 인슐린 분비에 관한 GLP1-Fc-렙틴의 작용을 시험하기 위해 수행하였다. 간단히 말해, 생쥐 혈당은 원터치 혈당 조각(one-touch blood glucose strips)을 이용하여 측정되었다. 혈액 샘플을 테일 블리딩(tail bleeding)을 통해 생쥐로부터 얻었다. 이후, 0.04, 0.1 또는 0.2 mg의 GLP1-Fc-렙틴 또는 조절 단백질 인간 IgG1 Fc 단편을 복막내로 주입하였다. 주입후 즉시 0.2ml의 포화된 글루코스 수용액을 생쥐 복막내로 주입하였다. 한 두시간 후, 또다른 혈액 샘플을 글루코스 측정을 위해 같은 방식으로 수집하였다. 비에타(Byetta) (0.025mg; 상업명 GLP-1 유사체 E4, Amylin Pharmaceuticals Inc)는 양성 대조군으로 사용되었다. 그 결과를 하기 표 1-4에 요약하였다.
표 1. 혈당 수치에 관한 비에타(Byetta)의 효과
| 비에타(Byetta) 혈당 (X±SD)(n=5) | H2O 혈당 (X±SD)(n=5) | |
| 복막내 글루코스 주입 전 | 89.4±21.9 | 96.4±17.9 |
| 복막내 글루코스 주입 1시간 후 | 127.6±70.4 | 320.8±177.3 |
| 복막내 글루코스 주입 2시간 후 | 68.6±26.6 | 125.2±20.7 |
표 2. 혈당 수치에 관한 0.04mg GLP1-Fc-렙틴의 효과
| 복막내 당부하검사 | GLP1-Fc-렙틴 혈당 (X±SD)(n=5) | Fc 대조군 혈당 (X±SD)(n=5) |
| 복막내 글루코스 주입 전 | 98.8±29.2 | 88.3±24.5 |
| 복막내 글루코스 주입 1시간 후 | 275.8±154.0 | 254.0±107.5 |
| 복막내 글루코스 주입 2시간 후 | 98.0±22.7 | 94.5±22.3 |
표 3. 혈당 수치에 관한 0.1mg GLP1-Fc-렙틴의 효과
| 복막내 당부하검사 | GLP1-Fc-렙틴 혈당 (X±SD)(n=4) | Fc 대조군 혈당 (X±SD)(n=4) |
| 복막내 글루코스 주입 전 | 67.3±32.1 | 51.5±30.4 |
| 복막내 글루코스 주입 1시간 후 | 108.8±44.0 | 203.3±143.4 |
| 복막내 글루코스 주입 2시간 후 | 83.0±21.6 | 122.3±43.8 |
표 4. 혈당 수치에 관한 0.2mg GLP1-Fc-렙틴의 효과
| 복막내 당부하검사 | GLP1-Fc- 렙틴 혈당 (X±SD)(n=5) | Fc 대조군 혈당 (X±SD)(n=5) |
| 복막내 글루코스 주입 전 | 84.4±20.5 | 76.6±24.8 |
| 복막내 글루코스 주입 1시간 후 | 113.0±16.2 | 255.2±205.2 |
| 복막내 글루코스 주입 2시간 후 | 82.0±6.2 | 174.4±112.1 |
표 1에서 보는 바와 같이, 비에타(Byetta), 0.1mg GLP1-Fc-렙틴, 및 0.2mg GLP1-Fc-렙틴의 주사는 혈당 수치를 상당히 억제하였다(각각, P<0.01, 0.05, 및 0.05). 상기 결과는 GLP1-Fc-렙틴이 투약량 의존 방식으로 혈당 수치를 줄이기 위해 사용될 수 있음을 입증한다.
상기 실험을 당부하검사 전 1일째에 GLP1-Fc-렙틴(0.2mg)으로 반복하였다. 복막내 당부하 검사를 각각 1일째 및 2일째에 두번씩 수행하였다. 그 결과를 하기 표 5에 요약하였다.
표 5. 혈당 수치에 관한 0.2mg GLP1-Fc-렙틴의 장기 효과.
| 복막내 당부하검사 | 1일째 GLP1-Fc-렙틴 혈당 (X±SD)(n=5) | 2일째 GLP1-Fc-렙틴 혈당 (X±SD)(n=5) | 1일째 Fc 대조군 혈당 (X±SD)(n=5) |
| 복막내 글루코스 주입 전 | 84.4±20.5 | 92.6±25.3 | 76.6±24.8 |
| 복막내 글루코스 주입 1시간 후 | 113.0±16.2 | 106.2±25.7 | 255.2±205.2 |
| 복막내 글루코스 주입 2시간 후 | 82.0±6.2 | 95.8±21.1 | 174.4±112.1 |
표 5에서 보는 바와 같이, 0.2mg GLP1-Fc-렙틴의 한번 주사는 혈당 수치를 억제하고 적어도 2일 동안 지속되었다.
체중에 관한 GLP1-Fc-렙틴의 효과를 연구하였다. 생쥐에게 0.1mg의 GLP1-Fc-렙틴 또는 인간 IgG1 Fc 단편을 7일 동안 매일 상기와 같은 방식으로 주입하였다. 1일째 및 7일째에 각 쥐의 체중을 측정하고 기록하였다. 그 결과를 하기 표 6에 요약하였다.
표 6. 체중에 관한 GLP1-Fc-렙틴의 효과
7일째에 GLP1-Fc-렙틴이 주입된 생쥐가 11.3%의 체중이 감소(p<0.05)됨을 확인하였다. 반면, 인간 IgG1 Fc 단편이 주입된 쥐에서는 체중 감소가 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 GLP1-Fc-렙틴이 체중을 줄이기 위해 사용될 수 있음을 입증한다.
다음으로, 체중에 관한 비에타(Byetta)(GLP-1 유사체 E4)의 효과를 같은 방식으로 연구하였다. 5 마이크로그램 비에타(Byetta)를 7일 동안 매일 2번씩 각 생쥐에게 주입하였다. 1, 4, 및 7일째의 체중을 측정하였다. 상기 결과를 하기 표 7에 요약하였다.
표 7. 체중에 관한 비에타(Byetta)의 효과.
비에타(Byetta)의 투여가 IgG1 Fc 단편과 비교하여 체중에 대해 통계적으로 상당한 효과를 가지지 않음을 확인하였다.
상기 실험에서, 7일 기간 동안, 매일 아침 GLP1-Fc-렙틴(0.1mg) 또는 IgG1 Fc 단편을 주입한 후 매일 한시간에 관하여 각 생쥐의 혈당 수치를 측정하고 기록하였다. 비에타(Byetta)(GLP-1 유사체 5ug; 하루에 두번)를 이용하여 같은 시험을 수행하였다. 그 결과를 하기 표 8 및 9에 요약하였다.
표 8. 매일 혈당 수치에 관한 GLP1-Fc-렙틴의 효과.
표 9. 매일 혈당 수치에 관한 비에타(Byetta)의 효과.
표 8 및 9에서 보는 바와 같이, GLP1-Fc-렙틴 및 비에타(Byetta)이 주입된 생쥐는 IgG1 Fc 단편이 주입된 생쥐보다 더 낮은 혈당 수치를 가졌다.
체중에 관한 렙틴의 효과를 상기와 같은 방식으로 연구하였다. 특히, 생쥐에게 7일 동안 하루에 두번(9am과 5pm) 0.1 mg/생쥐의 인간 재조합 렙틴(R&D Systems, Cat# 398-LP) 또는 인간 IgG Fc를 복막내로 주입하였다. 상기 결과를 하기 표 10에 요약하였다.
표 10. 체중에 관한 렙틴의 효과.
표 10에서 보는 바와 같이, 렙틴은 GLP1-Fc-렙틴이 유도한 반 이하의 체중 감소를 가져왔다.
또한, 적은 수의 쥐와 집토끼를 대상으로 유사한 GTT 검사를 수행하였다. 모든 결과는 혈당 수치에 관한 GLP1-Fc-렙틴의 억제를 지지한다.
요약하면, GLP1-Fc-렙틴은 상업용 GLP-1 유사체 E4 Byetta와 비교할 경우, GLP-1의 글루코스를 낮추는 활성을 유지할 뿐만 아니라 렙틴의 체중 감소 효과도 유지한다. 또한, GLP1-Fc-렙틴은 GLP-1 유사체 E4 Byetta 보다 치료 효과가 훨씬 오래 지속된다. 이에 따라, 임상 사용을 위해 훨씬 적은 횟수의 주입이 요구된다. 또한, 상업용 GLP-1 유사체 E4 Byetta(표 7) 또는 재조합 렙틴(표 10)의 복막내 주입이 단독으로 또는 그 효과와 더불어 이루어진 경우 GLP1-Fc-렙틴이 유도한 체중 감소와 유사한 정도의 감소를 가져오지 않았다. 결론적으로, 렙틴과 함께 GLP-1을 사용할 경우(이를 테면, 융합 단백질), 체중 감소에 관하여 부가적인 효과 이상으로 또는 시너지 효과를 가진다.
본 명세서에서 개시된 모든 특징들은 어떤 조합으로 결합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각 특징은 동일하거나, 대응되거나, 또는 유사한 목적을 가진 대안의 특징에 의해 대체될 수 있다. 이리하여, 특별히 다르게 기재되지 않는 한, 개시된 각 특징은 동등하거나 유사한 특징들의 일반적인 예일 뿐이다.
상기 기재로부터 당업자는 본 발명의 중요한 특징들을 용이하게 확인할 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고, 다양한 사용법과 조건들에 적합하도록 본 발명을 다양하게 변경 및 수정할 수 있다. 이리하여, 다른 실시예들 또한 다음의 청구항 범위내에 속한다.
본 발명은 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 또는 이의 유사체, 펩티드 YY, 및 아밀린과 같은 항 당뇨 또는 항 비만 치료 펩티드의 생물학적 수명을 연장하기 위해 기능적인 융합 파트너로서 인간 렙틴을 사용하는 것에 관한 것이다. 렙틴의 융합은 치료 펩티드의 생물학적 수명을 연장하며, 치료 펩티드와 함께 부가적인 효과 이상으로 또는 시너지 효과를 나타낸다.
<110> AMPROTEIN CORPORATION
<120> Chimeric Therapeutic Agents
<130> PI08-0102
<150> US60/703,950
<151> 2005-07-29
<150> US60/727,612
<151> 2005-10-17
<150> US60/762,820
<151> 2006-01-27
<150> US60/773,385
<151> 2006-02-14
<160> 19
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 146
<212> PRT
<213> Human
<400> 1
Val Pro Ile Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys Thr
1 5 10 15
Ile Val Thr Arg Ile Asn Asp Ile Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser
20 25 30
Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe Ile Pro Gly Leu His Pro Ile
35 40 45
Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln Ile
50 55 60
Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp Leu
65 70 75 80
Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys
85 90 95
His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly
100 105 110
Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg
115 120 125
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130 135 140
Gly Cys
145
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> Human
<400> 2
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
20 25 30
<210> 3
<211> 226
<212> PRT
<213> Human
<400> 3
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
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180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly
225
<210> 4
<211> 179
<212> PRT
<213> Human
<400> 4
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Gly
20 25 30
Gly Val Pro Ile Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys
35 40 45
Thr Ile Val Thr Arg Ile Asn Asp Ile Ser His Thr Gln Ser Val Ser
50 55 60
Ser Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe Ile Pro Gly Leu His Pro
65 70 75 80
Ile Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln
85 90 95
Ile Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp
100 105 110
Leu Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser
115 120 125
Cys His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly
130 135 140
Gly Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser
145 150 155 160
Arg Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser
165 170 175
Pro Gly Cys
<210> 5
<211> 405
<212> PRT
<213> Human
<400> 5
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Gly
20 25 30
Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
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Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
210 215 220
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
225 230 235 240
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
245 250 255
Ser Pro Gly Val Pro Ile Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu
260 265 270
Ile Lys Thr Ile Val Thr Arg Ile Asn Asp Ile Ser His Thr Gln Ser
275 280 285
Val Ser Ser Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe Ile Pro Gly Leu
290 295 300
His Pro Ile Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr
305 310 315 320
Gln Gln Ile Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val Ile Gln Ile Ser
325 330 335
Asn Asp Leu Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser
340 345 350
Lys Ser Cys His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser
355 360 365
Leu Gly Gly Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala
370 375 380
Leu Ser Arg Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp
385 390 395 400
Leu Ser Pro Gly Cys
405
<210> 6
<211> 612
<212> DNA
<213> Human
<400> 6
atggatgcaa tgaagagagg gctctgctgt gtgctgctgc tgtgtggagc agtcttcgtt 60
tcgaacagcc atgctgaagg gacctttacc agtgatgtaa gttcttattt ggaaggccaa 120
gctgccaagg agttcattgc ttggctggtg aaaggccgag gcggcggcgt gcccatccaa 180
aaagtccaag atgacaccaa aaccctcatc aagacaattg tcaccaggat caatgacatt 240
tcacacacgc agtcagtctc ctccaaacag aaagtcaccg gtttggactt cattcctggg 300
ctccacccca tcctgacctt atccaagatg gaccagacac tggcagtcta ccaacagatc 360
ctcaccagta tgccttccag aaacgtgatc caaatatcca acgacctgga gaacctccgg 420
gatcttcttc acgtgctggc cttctctaag agctgccact tgccctgggc cagtggcctg 480
gagaccttgg acagcctggg gggtgtcctg gaagcttcag gctactccac agaggtggtg 540
gccctgagca ggctgcaggg gtctctgcag gacatgctgt ggcagctgga cctcagccct 600
gggtgctgat aa 612
<210> 7
<211> 1290
<212> DNA
<213> Human
<400> 7
atggatgcaa tgaagagagg gctctgctgt gtgctgctgc tgtgtggagc agtcttcgtt 60
tcgaacagcc atgctgaagg gacctttacc agtgatgtaa gttcttattt ggaaggccaa 120
gctgccaagg agttcattgc ttggctggtg aaaggccgag gcggcggcga caaaactcac 180
acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc 240
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 300
gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 360
cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 420
gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 480
aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 540
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc 600
ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 660
gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 720
ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 780
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 840
ccgggtaaag tgcccatcca aaaagtccaa gatgacacca aaaccctcat caagacaatt 900
gtcaccagga tcaatgacat ttcacacacg cagtcagtct cctccaaaca gaaagtcacc 960
ggtttggact tcattcctgg gctccacccc atcctgacct tatccaagat ggaccagaca 1020
ctggcagtct accaacagat cctcaccagt atgccttcca gaaacgtgat ccaaatatcc 1080
aacgacctgg agaacctccg ggatcttctt cacgtgctgg ccttctctaa gagctgccac 1140
ttgccctggg ccagtggcct ggagaccttg gacagcctgg ggggtgtcct ggaagcttca 1200
ggctactcca cagaggtggt ggccctgagc aggctgcagg ggtctctgca ggacatgctg 1260
tggcagctgg acctcagccc tgggtgctga 1290
<210> 8
<211> 681
<212> DNA
<213> Human
<400> 8
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 60
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 120
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 180
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 240
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 300
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 360
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 420
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 480
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 540
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 600
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 660
ctctccctgt ctccgggtaa a 681
<210> 9
<211> 23
<212> PRT
<213> Human
<400> 9
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Asn Ser
20
<210> 10
<211> 186
<212> PRT
<213> Human
<400> 10
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Val Pro Ile Gln Lys Val Gln Asp
35 40 45
Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys Thr Ile Val Thr Arg Ile Asn Asp Ile
50 55 60
Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp
65 70 75 80
Phe Ile Pro Gly Leu His Pro Ile Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln
85 90 95
Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln Ile Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn
100 105 110
Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp Leu Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His
115 120 125
Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu
130 135 140
Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser
145 150 155 160
Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met
165 170 175
Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro Gly Cys
180 185
<210> 11
<211> 412
<212> PRT
<213> Human
<400> 11
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
35 40 45
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
50 55 60
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
65 70 75 80
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
85 90 95
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
100 105 110
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
115 120 125
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
130 135 140
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
145 150 155 160
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
165 170 175
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
180 185 190
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
195 200 205
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
210 215 220
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
225 230 235 240
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
245 250 255
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Val Pro Ile Gln Lys Val
260 265 270
Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys Thr Ile Val Thr Arg Ile Asn
275 280 285
Asp Ile Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser Lys Gln Lys Val Thr Gly
290 295 300
Leu Asp Phe Ile Pro Gly Leu His Pro Ile Leu Thr Leu Ser Lys Met
305 310 315 320
Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln Ile Leu Thr Ser Met Pro Ser
325 330 335
Arg Asn Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp Leu Glu Asn Leu Arg Asp Leu
340 345 350
Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys His Leu Pro Trp Ala Ser
355 360 365
Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly Val Leu Glu Ala Ser Gly
370 375 380
Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg Leu Gln Gly Ser Leu Gln
385 390 395 400
Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro Gly Cys
405 410
<210> 12
<211> 190
<212> PRT
<213> Human
<400> 12
Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn
1 5 10 15
Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln
20 25 30
Arg Tyr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Val Pro Ile Gln
35 40 45
Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys Thr Ile Val Thr Arg
50 55 60
Ile Asn Asp Ile Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser Lys Gln Lys Val
65 70 75 80
Thr Gly Leu Asp Phe Ile Pro Gly Leu His Pro Ile Leu Thr Leu Ser
85 90 95
Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln Ile Leu Thr Ser Met
100 105 110
Pro Ser Arg Asn Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp Leu Glu Asn Leu Arg
115 120 125
Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys His Leu Pro Trp
130 135 140
Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly Val Leu Glu Ala
145 150 155 160
Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg Leu Gln Gly Ser
165 170 175
Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro Gly Cys
180 185 190
<210> 13
<211> 416
<212> PRT
<213> Human
<400> 13
Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn
1 5 10 15
Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln
20 25 30
Arg Tyr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His
35 40 45
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
50 55 60
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
65 70 75 80
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
85 90 95
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
100 105 110
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
115 120 125
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
130 135 140
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
145 150 155 160
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
165 170 175
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
180 185 190
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
195 200 205
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
210 215 220
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
225 230 235 240
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
245 250 255
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Val Pro
260 265 270
Ile Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys Thr Ile Val
275 280 285
Thr Arg Ile Asn Asp Ile Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser Lys Gln
290 295 300
Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe Ile Pro Gly Leu His Pro Ile Leu Thr
305 310 315 320
Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln Ile Leu Thr
325 330 335
Ser Met Pro Ser Arg Asn Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp Leu Glu Asn
340 345 350
Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys His Leu
355 360 365
Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly Val Leu
370 375 380
Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg Leu Gln
385 390 395 400
Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro Gly Cys
405 410 415
<210> 14
<211> 193
<212> PRT
<213> Human
<400> 14
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Val
35 40 45
Pro Ile Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys Thr Ile
50 55 60
Val Thr Arg Ile Asn Asp Ile Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser Lys
65 70 75 80
Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe Ile Pro Gly Leu His Pro Ile Leu
85 90 95
Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln Ile Leu
100 105 110
Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp Leu Glu
115 120 125
Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys His
130 135 140
Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly Val
145 150 155 160
Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg Leu
165 170 175
Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro Gly
180 185 190
Cys
<210> 15
<211> 419
<212> PRT
<213> Human
<400> 15
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
35 40 45
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
50 55 60
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
65 70 75 80
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
85 90 95
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
100 105 110
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
115 120 125
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
130 135 140
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
145 150 155 160
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
165 170 175
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
180 185 190
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
195 200 205
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
210 215 220
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
225 230 235 240
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
245 250 255
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
260 265 270
Gly Val Pro Ile Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys
275 280 285
Thr Ile Val Thr Arg Ile Asn Asp Ile Ser His Thr Gln Ser Val Ser
290 295 300
Ser Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe Ile Pro Gly Leu His Pro
305 310 315 320
Ile Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln
325 330 335
Ile Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp
340 345 350
Leu Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser
355 360 365
Cys His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly
370 375 380
Gly Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser
385 390 395 400
Arg Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser
405 410 415
Pro Gly Cys
<210> 16
<211> 179
<212> PRT
<213> Human
<400> 16
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Gly
20 25 30
Gly Val Pro Ile Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys
35 40 45
Thr Ile Val Thr Arg Ile Asn Asp Ile Ser His Thr Gln Ser Val Ser
50 55 60
Ser Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe Ile Pro Gly Leu His Pro
65 70 75 80
Ile Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln
85 90 95
Ile Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp
100 105 110
Leu Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser
115 120 125
Cys His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly
130 135 140
Gly Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser
145 150 155 160
Arg Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser
165 170 175
Pro Gly Cys
<210> 17
<211> 412
<212> PRT
<213> Human
<400> 17
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
35 40 45
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
50 55 60
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
65 70 75 80
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
85 90 95
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
100 105 110
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
115 120 125
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
130 135 140
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
145 150 155 160
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
165 170 175
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
180 185 190
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
195 200 205
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
210 215 220
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
225 230 235 240
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
245 250 255
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Val Pro Ile Gln Lys Val
260 265 270
Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys Thr Ile Val Thr Arg Ile Asn
275 280 285
Asp Ile Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser Lys Gln Lys Val Thr Gly
290 295 300
Leu Asp Phe Ile Pro Gly Leu His Pro Ile Leu Thr Leu Ser Lys Met
305 310 315 320
Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln Ile Leu Thr Ser Met Pro Ser
325 330 335
Arg Asn Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp Leu Glu Asn Leu Arg Asp Leu
340 345 350
Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys His Leu Pro Trp Ala Ser
355 360 365
Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly Val Leu Glu Ala Ser Gly
370 375 380
Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg Leu Gln Gly Ser Leu Gln
385 390 395 400
Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro Gly Cys
405 410
<210> 18
<211> 37
<212> PRT
<213> Human
<400> 18
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 19
<211> 34
<212> PRT
<213> Human
<400> 19
Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn
1 5 10 15
Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln
20 25 30
Arg Tyr
Claims (39)
- 융합 단백질의 아미노 말단에 위치하고 제 1 생리활성 펩티드 또는 단백질의 서열을 포함하는 제 1 단편; 및융합 단백질의 카르복실 말단에 위치하고 제 2 생리활성 단백질 또는 펩티드의 서열을 포함하는 제 2 단편을 포함하고,상기 제 1 단편 및 제 2 단편이 작용가능하게 그리고 공유결합적으로 연결된 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제 1항에 있어서,상기 제 1 또는 제 2 생리활성 펩티드 또는 단백질은 펩티드 또는 단백질 호르몬인 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제 2항에 있어서,상기 제 1 생리활성 단백질은 글루카곤 유사 펩티드 1, 아밀린, 또는 펩티드 YY, 또는 이들의 기능적 동등물의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제 3항에 있어서,상기 제 1 생리활성 단백질은 SEQ ID NO:2의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제 2항에 있어서,상기 제 2 생리활성 단백질은 렙틴 또는 이의 기능적 동등물, 또는 체중감소 관련 단백질의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하며,상기 제 2 생리활성 단백질은 이종(heterologous) 펩티드 또는 단백질의 C-말단에 공유결합적으로 융합될 때 그것의 기능을 유지하는 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제 5항에 있어서,상기 제 2 생리활성 단백질은 SEQ ID NO:1의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제 6항에 있어서,상기 융합 단백질은 SEQ ID NO:4, 5, 10, 11, 16, 또는 17의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제 3항에 있어서,상기 제 1 생리활성 단백질은 SEQ ID NO:9의 펩티드 YY의 아미노산 잔기 3-36의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제 8항에 있어서,상기 융합 단백질은 SEQ ID NO:12 또는 13의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제 3항에 있어서,상기 제 1 생리활성 단백질은 SEQ ID NO:18의 아밀린의 아미노산 잔기 1-36의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제 10항에 있어서,상기 융합 단백질은 SEQ ID NO:14 또는 15의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제 1항에 있어서,상기 제 1 단편 및 제 2 단편을 연결하는 링커(linker) 단편을 더욱 포함하며,상기 링커 단편은 이량체화가 가능한 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제 12항에 있어서,상기 링커 단편은 면역글로불린의 Fc 단편 또는 이의 기능적 동등물을 포함 하는 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제 13항에 있어서,상기 면역글로불린은 IgA, IgE, IgD, IgG, 또는 IgM인 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제 14항에 있어서,상기 면역글로불린은 IgG인 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제 15항에 있어서,상기 Fc 단편은 SEQ ID NO:3을 포함하는 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제 1항에 있어서,상기 융합 단백질은 분비 전에 SEQ ID NO:9 또는 이의 기능적 동등물을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 융합 단백질.
- 제 1항의 융합 단백질을 인코딩하는 서열을 포함하는 분리된 핵산.
- 제 18항에 있어서,상기 핵산은 SEQ ID NOs:6 내지 8 중의 하나의 서열을 포함하는 것을 특징으 로 하는 분리된 핵산.
- 제 18항의 핵산을 포함하는 벡터.
- 제 18항의 핵산을 포함하는 숙주 세포.
- 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩티드의 발현을 가능케 하는 조건 하의 배지에서 제 21항의 숙주 세포를 배양하는 단계; 및상기 배양된 세포 또는 세포의 배지로부터 상기 폴리펩티드를 정제하는 단계를 포함하는 폴리펩티드의 제조 방법.
- 제 1항의 융합 단백질 또는 상기 융합 단백질을 인코딩하는 핵산; 및약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 약학 조성물.
- 제 1항의 융합 단백질 또는 상기 융합 단백질을 인코딩하는 핵산; 및식이적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 식품 조성물.
- 제 1항의 융합 단백질 또는 상기 융합 단백질을 인코딩하는 핵산의 유효량을 이것이 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 체중 감소 방법.
- 제 25항에 있어서,상기 제 1 또는 제 2 펩티드 또는 단백질을 상기 대상에게 동시에 투여하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
- 제 1항의 융합 단백질 또는 상기 융합 단백질을 인코딩하는 핵산의 유효량을 이것이 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병 치료 방법.
- 제 27항에 있어서,상기 제 1 또는 제 2 펩티드 또는 단백질을 상기 대상에게 동시에 투여하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료 방법.
- 융합 단백질을 형성하기 위하여 재조합 치료 단백질을 SEQ ID NO:1 또는 이의 기능적 동등물을 포함하는 단편과 연결시키는 단계; 및대상에서의 융합 단백질의 반감기를 결정하는 단계를 포함하는대상에서의 재조합 치료 펩티드 또는 단백질의 반감기를 증가시키는 방법.
- 제 29항에 있어서,상기 재조합 치료 펩티드 또는 단백질은 당뇨병 또는 비만에 관한 치료 효과를 가지는 것을 특징으로 하는대상에서의 재조합 치료 펩티드 또는 단백질의 반감기를 증가시키는 방법.
- 융합 단백질 키메라를 형성하기 위하여 치료 펩티드 또는 재조합 단백질을 SEQ ID NO:1 또는 이의 기능적 동등물을 포함하는 단편과 연결시키는 단계; 및대상에서의 융합 단백질의 효능을 결정하는 단계를 포함하는치료 펩티드 또는 단백질의 효능을 증가시키는 방법.
- 제 31항에 있어서,상기 치료 펩티드 도는 재조합 단백질은 당뇨병 또는 비만에 관한 치료 효과를 가지는 것을 특징으로 하는치료 펩티드 또는 단백질의 효능을 증가시키는 방법.
- (ⅰ) 렙틴 또는 이의 기능적 동등물; (ⅱ) 글루카곤 유사 펩티드 1, 아밀린, 펩티드 YY, 또는 이들의 기능적 동등물 중의 하나; 및 (ⅲ) 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 약학 조성물.
- (ⅰ) 렙틴 또는 이의 기능적 동등물; (ⅱ) 글루카곤 유사 펩티드 1, 아밀린, 펩티드 YY, 또는 이들의 기능적 동등물 중의 하나; 및 (ⅲ) 식이적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 식품 조성물.
- 제 33항의 약학 조성물의 유효량을 이것이 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병 치료 방법 또는 체중 감소 방법.
- 제 33항의 약학 조성물의 유효량을 이것이 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병 치료 방법 또는 체중 감소 방법.
- 제 1항의 융합 단백질 또는 이의 기능적 동등물을 생성 및 분비하는 재조합 유산균; 및식이적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 식품 조성물.
- 제 2 또는 상기 제 2의 장기간 지속 버전과 함께 제 1 또는 상기 제 1의 장기간 지속 버전을 생성 및 분비하는 재조합 유산균을 포함하는 식품 조성물.
- (ⅰ) 렙틴 또는 이의 기능적 동등물, (ⅱ) 상기 (ⅰ)과 함께 글루카곤 유사 펩티드 1, 아밀린, 펩티드 YY, 또는 이들의 기능적 동등물 중의 하나를 생성 및 분비하는 재조합 유산균을 포함하는 식품 조성물.
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