JP2018505146A - Fgf21誘導体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
「配列表」という表題付きの配列表は33kbであり、2015年12月21日に作成され、参照により本明細書に組み込まれる。
Chem.1A:HOOC-(CH2)x-CO-*、
Chem.1B:HOOC-ベンゼン-O-(CH2)x-CO-*
Chem.1C:HO-S(=O)2-(CH2)x-CO-*
の群から選択され
xは8〜18の範囲の整数であり、リンカーがChem.2、Chem.3及びChem.4のそれぞれのうちの少なくとも1つを含み、
Chem.2が
Chem.2A:*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*、
Chem.2B:*-NH-S(=O)2-(CH2)3-CO-*及び
Chem.2C:*-NH-CH2-シクロヘキサン-CO-*
から選択され、
Chem.3が*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*であり、kは1〜5の範囲の整数であり、nは1〜5の範囲の整数であり、
Chem.4が
*-NH-(CH2)m-NH-CO-CH2-*及び
*-NH-CH(COOH)-(CH2)m-NH-CO-CH2-*
から選択され、mは1〜5の範囲の整数であり、
Chem.2、Chem.3、及びChem.4がアミド結合を介して相互接続されており、指示された配列で、その*-NH末端でプロトラクターのCO-*末端に、及びそのCH2-*末端で成熟ヒトFGF21(配列番号1)の167位、169位、170位、171位、172位、173位、174位、175位、180位若しくは181位に対応する位置においてCys残基の硫黄原子に接続されているFGF21タンパク質の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド若しくはエステルに関する。
Chem.2:*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*、
Chem.3:*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*、及び
Chem.4:*-NH-(CH2)m-NH-CO-CH2-*
のそれぞれのうちの少なくとも1つを含み、kは1〜5の範囲の整数であり、nは1〜5の範囲の整数であり、mは1〜5の範囲の整数であり、Chem.2、Chem.3及びChem.4がアミド結合を介して相互接続されており、指示された配列で、その*-NH末端でプロトラクターのCO-*末端に、及びそのCH2-*末端で成熟ヒトFGF21(配列番号1)の180位若しくは181位に対応する位置においてCys残基の硫黄原子に接続されている、FGF21タンパク質の誘導体に関する。
Chem.1A:HOOC-(CH2)x-CO-*、
Chem.1B:HOOC-ベンゼン-O-(CH2)x-CO-*
Chem.1C:HO-S(=O)2-(CH2)x-CO-*
の群から選択され
xは8〜18の範囲の整数であり、リンカーがChem.2、Chem.3及びChem.4のそれぞれのうちの少なくとも1つを含み、
Chem.2が
*-NH-CH(COOH)-(CH2)m-CO-*、
*-NH-S(=O)2-(CH2)m-CO-*及び
*-NH-(CH2)m-シクロヘキサン-CO-*
から選択され、mは1〜5の範囲の整数として独立して選択され、
Chem.3が*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*であり、kは1〜5の範囲の整数であり、nは1〜5の範囲の整数であり、
Chem.4が
*-NH-(CH2)m-NH-CO-CH2-*及び
*-NH-CH(COOH)-(CH2)m-NH-CO-CH2-*
から選択され、mは1〜5の範囲の整数である、
FGF21タンパク質の誘導体に関する。
*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*、
*-NH-S(=O)2-(CH2)3-CO-*及び
*-NH-CH2-シクロヘキサン-CO-*
から選択される。
Chem2.:*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*、
Chem3.:*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*、及び
Chem4.:*-NH-(CH2)m-NH-CO-CH2-*
のそれぞれのうちの少なくとも1つを含み、kは1〜5の範囲の整数であり、nは1〜5の範囲の整数であり、mは1〜5の範囲の整数である、FGF21タンパク質の誘導体に関する。Chem.2、Chem.3及びChem.4はアミド結合を介して相互接続されており、指示された配列で、その*-NH末端でプロトラクターのCO-*末端に、及びそのCH2-*末端で成熟ヒトFGF21(配列番号1)の180位又は181位に対応する位置においてCys残基のチオール基に接続されている。
自然界では、天然のFGF21タンパク質は、分泌のための28アミノ酸のシグナルペプチドと一緒に合成される。残りの181アミノ酸からなる成熟FGF21ポリペプチドは、配列番号1として配列表に含まれている。
# 1:FGF21
# 2:Ala[121Q,168L,181C]FGF21
# マトリックス:EBLOSUM62
# ギャップ_ペナルティ:10.0
# イクステンド_ペナルティ:0.5
# 長さ:182
# 同一性:178/182(97.8%)
# 類似性:179/182(98.4%)
# ギャップ:1/182(0.5%)
# スコア:952.0
FGF21タンパク質又は類似体という文脈で本明細書で使用される用語「誘導体」とは、明確な数の置換基がタンパク質の1つ又は複数の特定のアミノ酸残基に共有結合されている化学的に改変されたFGF21タンパク質又は類似体を意味する。置換基は側鎖と呼びうる。
Chem.1:HOOC-(CH2)x-CO-*
[式中、xは10〜18の範囲の整数である]
のプロトラクターを含む、又はからなる。
Chem.1A:HOOC-(CH2)x-CO-*
[式中、xは8〜18の範囲の整数であり]、
Chem.1B:HOOC-ベンゼン-O-(CH2)x-CO-*
[式中、xは8〜18の範囲の整数であり]、及び
Chem.1C:HO-S(=O)2-(CH2)x-CO-*
[式中、xは8〜18の範囲の整数である]
により定義されるプロトラクターの群から選択される。
Chem.1a:HOOC-(CH2)16-CO-*
に対応する。
Chem.1b:HOOC-ベンゼン-O-(CH2)9-CO-*
に対応する。
Chem.1c:HO-S(=O)2-(CH2)15-CO-*
に対応する。
Chem.2は
*-NH-CH(COOH)-(CH2)m-CO-*、
*-NH-S(=O)2-(CH2)m-CO-*、及び
*-NH-(CH2)m-シクロヘキサン-CO-*
から選択され、mは1〜5の範囲の整数として独立して選択され、
Chem.3は、*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*であり、kは1〜5の範囲の整数であり、nは1〜5の範囲の整数であり、
Chem.4は
*-NH-(CH2)m-NH-CO-CH2-*及び
*-NH-CH(COOH)-(CH2)m-NH-CO-CH2-*
から選択され、mは1〜5の範囲の整数として独立して選択される。
a.化合物13〜24
b.化合物35〜41及び/又は
c.化合物43〜56
からなる群から選択される。
本発明のFGF21誘導体は生物学的に活性である。例えば、本発明のFGF21誘導体は非常に強力であり、その上又は代わりに、FGF受容体に非常に良く結合する。その上、又は代わりに、本発明のFGF21誘導体は遅延性の薬物動態プロファイルを有する。例えば、本発明のFGF21誘導体は、マウス及び/又はミニブタに静脈内投与された場合非常に長い消失半減期を有する。優れた効力と長い半減期の特定の組合せは高度に望ましいことがある。
タンパク質、例えば、FGF21の産生は当技術分野では周知である。FGF21類似体は、その分子をコードするDNA配列を含有しFGF21類似体の発現を可能にする条件下、適切な栄養培地において、FGF21類似体を発現することができる宿主細胞を培養することを含む方法により産生することができる。FGF21及びその類似体の産生では、いくつかの組換え方法を使用することができる。例えば、大腸菌(Escherichia coli)及び酵母(Saccharomyces cerevisiae)等の微生物においてFGF21を産生するのに使用することができる方法の例は、例えば、WO12010553に開示されている。
用語「処置」とは、他の方法で示されていない又は文脈が明らかに矛盾していなければ、参照疾患、障害、又は状態の予防と最小化の両方を含むことが意味されている(すなわち、「処置」とは、本発明のFGF21誘導体又は本発明のFGF21誘導体を含む組成物の予防的と治療的投与の両方のことである)。
本発明の誘導体又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステルを含む医薬組成物、及び薬学的に許容される賦形剤は当技術分野で公知の通りに調製することができる。
本発明に従ったFGF21誘導体を用いた処置は、例えば、糖尿病剤、抗肥満剤、食欲調節剤(appetite regulating agents)、降圧剤、糖尿病から生じる又はこれと関連する合併症の処置及び/又は予防のための薬剤並びに肥満から生じる又はこれと関連する合併症及び障害の処置及び/又は予防のための薬剤から選択される1つ又は複数の追加の薬学的に活性な物質と組み合わせてもよい。
本発明は医薬として使用するための本発明の誘導体にも関する。
(i)高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病等のあらゆる形態の糖尿病の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの減少のため、
(ii)2型糖尿病の進行等の糖尿病の進行を遅延する若しくは予防する、耐糖能障害(IGT)のインスリン要求性2型糖尿病への進行を遅延する、インスリン抵抗性を遅延する若しくは予防する、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病のインスリン要求性2型糖尿病への進行を遅延する、
(iii)β細胞アポトーシスを減少させる、β細胞機能及び/若しくはβ細胞量を増加させる等のβ細胞機能を改善するため、並びに/又はβ細胞に対するグルコース感受性を回復させるため、
(iv)例えば、食物摂取を減らす、エネルギー消費を増やす、体重を減らす、食欲を抑える、満腹を誘うことにより、肥満等の摂食障害の予防及び/又は処置;過度の摂食障害、神経性過食症、及び/又は抗精神病薬若しくはステロイドの投与により誘発される肥満を処置する又は予防する;並びに/或いは変形性関節症及び/又は尿失禁等の肥満の併存疾患の予防及び/又は処置、
(v)腎症等の糖尿病合併症の予防及び/又は処置、
(vi)脂質異常症の予防及び/又は処置、全血清脂質を下げる等の脂質パラメータを改善する;HDLを増やす;小、高密度LDL(small, dense LDL)を下げる;VLDLを下げる;トリグリセリドを下げる;コレステロールを下げる;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿レベルを下げる;in vitro及び/又はin vivoでアポリポタンパク質a(apo(a))の生成を阻害する;
(vii)シンドロームX、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、再灌流障害、脳卒中、脳虚血、初期心疾患若しくは初期心血管疾患、左室肥大、冠動脈疾患、高血圧、本態性高血圧、急性高血圧緊急症、心筋症、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈(arrhythmia)、不整脈(cardiac dysrhythmia)、失神(syncopy)、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、並びに/又は収縮機能不全等の心血管疾患の予防及び/若しくは処置;並びに/又は収縮期血圧の低下等の血圧の低下;
(viii)脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(ix)重症疾患患者、重症疾患多発ニューロパチー(CIPNP)患者、及び/又は潜在的CIPNP患者の処置等の重症疾患の予防及び/又は処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症反応症候群(SIRS)の予防、処置及び/又は治癒;患者が入院中に菌血症、敗血症、及び/又は敗血症性ショックに罹る可能性の予防又は減少。
以下は本発明の特定の実施形態である。
1.FGF21タンパク質の誘導体であって、
前記タンパク質が成熟ヒトFGF21(配列番号1)の167位、169位、170位、171位、172位、173位、174位、175位、180位又は181位に対応する位置にCys残基を含み、
前記誘導体がリンカーを介して前記Cys残基に結合したプロトラクターを含み、
プロトラクターが
Chem.1A:HOOC-(CH2)x-CO-*、
Chem.1B:HOOC-ベンゼン-O-(CH2)x-CO-*及び
Chem.1C:HO-S(=O)2-(CH2)x-CO-*
の群から選択され
xは8〜18の範囲の整数であり、
リンカーがChem.2、Chem.3及びChem.4のそれぞれのうちの少なくとも1つを含み、
Chem.2が
*-NH-CH(COOH)-(CH2)m-CO-*、
*-NH-S(=O)2-(CH2)m-CO-*及び
*-NH-(CH2)m-シクロヘキサン-CO-*
から選択され、
mは1〜5の範囲の整数であり、
Chem.3が*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*であり、kは1〜5の範囲の整数であり、nは1〜5の範囲の整数であり、
Chem.4が
*-NH-(CH2)m-NH-CO-CH2-*及び
*-NH-CH(COOH)-(CH2)m-NH-CO-CH2-*
から選択され、
mは1〜5の範囲の整数であり、
Chem.2、Chem.3、及びChem.4がアミド結合を介して相互接続されており、指示された配列で、その*-NH末端でプロトラクターのCO-*末端に、及びそのCH2-*末端で成熟ヒトFGF21(配列番号1)の167位、169位、170位、171位、172位、173位、174位、175位、180位若しくは181位に対応する位置においてCys残基の硫黄原子に接続されているFGF21タンパク質の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド若しくはエステル。
2.前記タンパク質が170位、171位、172位、173位、174位、175位、180位又は181位にCys残基を含む、実施形態1に従った誘導体。
3.前記タンパク質が170位、173位、174位、175位、180位又は181位にCys残基を含む、実施形態1に従った誘導体。
4.Chem.2が
Chem.2a:*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*、
Chem.2b:*-NH-S(=O)2-(CH2)3-CO-*及び
Chem.2c:*-NH-CH2-シクロヘキサン-CO-*
の群から選択される、先行する実施形態のいずれかに従った誘導体。
5.Chem.4が
Chem.4a:*-NH-(CH2)2-NH-CO-CH2-*、
Chem.4b:*-NH-CH(COOH)-(CH2)4-NH-CO-CH2-*
から選択される、実施形態1に従った誘導体。
6.FGF21タンパク質の誘導体であって、前記タンパク質が成熟ヒトFGF21(配列番号1)の180位又は181位に対応する位置にCys残基、及び成熟ヒトFGF21(配列番号1)と比べた場合最大で30のアミノ酸改変を含み、
前記誘導体がリンカーを介して前記Cys残基に結合しているプロトラクターを含み、
プロトラクターが
Chem.1A:HOOC-(CH2)x-CO-*
[式中、xは10〜18の範囲の整数であり]、
Chem.1B:HOOC-ベンゼン-O-(CH2)x
[式中、xは8〜18の範囲の整数であり]、及び
Chem.1C:HO-S(=O)2-(CH2)x
[式中、xは10〜18の範囲の整数である]
の群から選択され、
リンカーがChem.2、Chem.3及びChem.4:
Chem.2:*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*、
Chem.3:*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*、及び
Chem.4:*-NH-(CH2)m-NH-CO-CH2-*
のそれぞれのうちの少なくとも1つを含み、kは1〜5の範囲の整数であり、nは1〜5の範囲の整数であり、mは1〜5の範囲の整数であり、
並びに
Chem.2、Chem.3及びChem.4がアミド結合を介して相互接続されており、指示された配列で、その*-NH末端でプロトラクターのCO-*末端に、及びその-CH2-*末端で成熟ヒトFGF21(配列番号1)の180位又は181位に対応する位置においてCys残基の硫黄原子に接続されているFGF21タンパク質の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
7.Chem.1が
Chem.1a:HOOC-(CH2)16-CO-*、
Chem.1b:HOOC-ベンゼン-O-(CH2)9-CO-*及び
Chem.1c:HO-S(=O)2-(CH2)15-CO-*
の群から選択される、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
8.FGF21タンパク質の誘導体であって、
前記タンパク質が成熟ヒトFGF21(配列番号1)の180位又は181位に対応する位置にCys残基を含み、前記誘導体がリンカーを介して前記Cys残基に結合したプロトラクターを含み、
プロトラクターが
Chem.1:HOOC-(CH2)x-CO-*
であり、xは10〜18の範囲の整数であり、及び
リンカーがChem.2、Chem.3及びChem.4:
Chem.2:*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*、
Chem.3:*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*、及び
Chem.4:*-NH-(CH2)m-NH-CO-CH2-*
のそれぞれのうちの少なくとも1つを含み、kは1〜5の範囲の整数であり、nは1〜5の範囲の整数であり、mは1〜5の範囲の整数であり、
Chem.2、Chem.3及びChem.4がアミド結合を介して相互接続されており、指示された配列で、その*-NH末端でプロトラクターのCO-*末端に、及びそのCH2-*末端で成熟ヒトFGF21(配列番号1)の180位又は181位に対応する位置においてCys残基の硫黄原子に接続されているFGF21タンパク質の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
9.FGF21タンパク質の誘導体であって、
前記タンパク質が成熟ヒトFGF21(配列番号1)の180位又は181位に対応する位置にCys残基、及び成熟ヒトFGF21(配列番号1)と比べた場合最大で30のアミノ酸改変を含み、
前記誘導体がリンカーを介して前記Cys残基に結合しているプロトラクターを含み、
プロトラクターが
Chem.1:HOOC-(CH2)x-CO-*
であり、xは10〜18の範囲の整数であり、
リンカーがChem.2、Chem.3及びChem.4:
Chem.2:*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*、
Chem.3:*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*、及び
Chem.4:*-NH-(CH2)m-NH-CO-CH2-*
のそれぞれのうちの少なくとも1つを含み、kは1〜5の範囲の整数であり、nは1〜5の範囲の整数であり、mは1〜5の範囲の整数であり、
Chem.2、Chem.3及びChem.4がアミド結合を介して相互接続されており、指示された配列で、その*-NH末端でプロトラクターのCO-*末端に、及びそのCH2-*末端で成熟ヒトFGF21(配列番号1)の180位又は181位に対応する位置においてCys残基のチオール基に接続されているFGF21タンパク質の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
10.前記タンパク質が成熟ヒトFGF21(配列番号1)の180位に対応する位置にCys残基を含む、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
11.前記タンパク質が成熟ヒトFGF21(配列番号1)と比べた場合、25等の、20等の、15等の、10等の、8等の、最大で5等の最大で30のアミノ酸改変を有する、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
12.前記タンパク質が成熟ヒトFGF21(配列番号1)と比べた場合、4又は5のアミノ酸改変を有する、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
13.前記タンパク質が成熟ヒトFGF21(配列番号1)と比べた場合、4のアミノ酸改変を有する、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
14.前記FGFタンパク質が成熟ヒトFGF21(配列番号1)と85%等の、90%等の、95%等の少なくとも80%同一性を有する、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
15.前記FGFタンパク質が成熟ヒトFGF21(配列番号1)と97%等の、98%等の、99%等の少なくとも96%同一性を有する、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
16.アミノ酸変化が成熟ヒトFGF21(配列番号1)の121位、168位、180位、又は181位のうちの1つ又は複数に対応する位置のうちの1つ又は複数にある、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
17.アミノ酸変化のうちの1つが成熟ヒトFGF21(配列番号1)のN終端に対応する位置のAla残基の付加である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
18.タンパク質が前記タンパク質のN終端末端にAlaを含む、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
19.タンパク質が121Qを含む、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
20.タンパク質が168Lを含む、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
21.タンパク質が配列番号8又は10のアミノ酸配列を含む、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
22.タンパク質が配列番号8、10、12、15、16、17、18、19又は20のアミノ酸配列を有する、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
23.Chem.1が1A又は1Cでありxは12〜18の範囲の整数である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
24.Chem.1が1A又は1Cでありxは14〜16の範囲の整数である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
25.Chem.1が1Bでありxは8〜12の範囲の整数である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
26.xは16である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
27.kは1〜2の範囲の整数である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
28.kは1である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
29.nは1〜2の範囲の整数である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
30.nは1である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
31.Chem.4のmは1〜5の範囲の整数である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
32.Chem.4のmは2である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
33.プロトラクターがChem.1a:HOOC-(CH2)16-CO-*を含む、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
34.プロトラクターがChem.1a:HOOC-(CH2)14-CO-*からなる、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
35.リンカーがChem.3a:*-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-*を含む、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
36.リンカーがChem.4a:*-NH-(CH2)2-NH-CO-CH2-*を含む、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
37.リンカーが少なくとも1つのChem.2エレメント、2つのChem.3エレメント、及び1つのChem.4エレメントからなる、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
38.リンカーが1つのChem.2エレメント、2つのChem.3エレメント、及び1つのChem.4エレメントからなる、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
39.リンカーが2つのChem.2エレメント、2つのChem.3エレメント、及び1つのChem.4エレメントからなる、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
40.リンカーが1つのChem.2エレメント、2つのChem.3aエレメント、及び1つのChem.4aエレメントからなる、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
41.誘導体が、
S{ベータ-180}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(11-カルボキシウンデカノイル-アミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21(化合物13)
42.誘導体が、
S{ベータ-180}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(11-カルボキシウンデカノイル-アミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21(化合物13)
43.誘導体が化合物13〜24及び43から56の群から選択される、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
44.誘導体が化合物35〜41の群から選択される、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
45.誘導体が化合物13〜24、35〜41及び43から56の群から選択される、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
46.誘導体が化合物13である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
47.誘導体が化合物14である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
48.誘導体が化合物15である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。誘導体が化合物16である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
49.誘導体が化合物17である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
50.誘導体が化合物18である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
51.誘導体が化合物19である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
52.誘導体が化合物20である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
53.誘導体が化合物21である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
54.誘導体が化合物22である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
55.誘導体が化合物23である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
56.誘導体が化合物24である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
57.誘導体が化合物35である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
58.誘導体が化合物36である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
59.誘導体が化合物37である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
60.誘導体が化合物38である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
61.誘導体が化合物39である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
62.誘導体が化合物40である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
63.誘導体が化合物41である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
64.誘導体が化合物43である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
65.誘導体が化合物44である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
66.誘導体が化合物45である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
67.誘導体が化合物46である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
68.誘導体が化合物47である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
69.誘導体が化合物48である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
70.誘導体が化合物49である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
71.誘導体が化合物50である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
72.誘導体が化合物51である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
73.誘導体が化合物53である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
74.誘導体が化合物54である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
75.誘導体が化合物55である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
76.誘導体が化合物56である、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
77.誘導体がFGF21活性を有する、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
78.誘導体がFGF受容体を活性化することができる、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
79.ミニブタへの静脈内投与後の消失半減期(t1/2)が成熟ヒトFGF21の消失半減期(t1/2)より少なくとも20倍高い、先行する実施形態のいずれか1つに従った誘導体。
80.医薬として使用するための実施形態1〜79のいずれか1つに従った誘導体。
81.肥満、摂食障害、心血管疾患、糖尿病合併症等のあらゆる形態の糖尿病及び関連疾患のいずれか1つの処置及び/若しくは予防のための、並びに/又はβ細胞機能を改善することで、脂質パラメータを改善するための、並びに/又は糖尿病進行を遅延する若しくは予防するための、並びに/又は脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の処置及び/若しくは予防のための方法における使用のための、実施形態1〜79のいずれか1つに従った誘導体。
82.肥満、摂食障害、心血管疾患、糖尿病合併症等のあらゆる形態の糖尿病及び関連疾患の処置及び/若しくは予防のための、並びに/又はβ細胞機能を改善することで、脂質パラメータを改善するための、並びに/又は糖尿病進行を遅延する若しくは予防するための、並びに/又は脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の処置及び/若しくは予防のための医薬の製造における実施形態1〜79のいずれか1つに従った誘導体の使用。
83.実施形態1〜79のいずれかに従った誘導体の薬学的に活性な量を投与することによる、肥満、摂食障害、心血管疾患、糖尿病合併症等のあらゆる形態の糖尿病及び関連疾患を処置する若しくは予防するための、並びに/又はβ細胞機能を改善することで、脂質パラメータを改善するための、並びに/又は糖尿病進行を遅延する若しくは予防するための、並びに/又は脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の処置及び/若しくは予防のための方法。
84.FGF21(1〜181)(配列番号1)の167位、169位、170位、171位、172位、173位、174位、175位、180位及び181位のうちの1つに対応する位置におけるシステイン残基による野生型アミノ酸のアミノ酸置換を含むFGF21タンパク質。
85.FGF21タンパク質がFGF21(1〜181)(配列番号1)の170位、173位、174位、180位及び181位のうちの1つに対応する位置にCys残基を含む、実施形態83に従ったFGF21タンパク質。
86.FGF21タンパク質がFGF21(1〜181)(配列番号1)の170位、173位及び174位のうちの1つに対応する位置にCys残基を含む、実施形態83に従ったFGF21タンパク質。
87.FGF21タンパク質がFGF21(1〜181)(配列番号1)の180位及び181位のうちの1つに対応する位置にCys残基を含む、実施形態83に従ったFGF21タンパク質。
88.FGF21タンパク質が変異体Cys残基に加えて、-1Ala、121Gln及び/又は168Leuを含む、実施形態83に従ったFGF21タンパク質。
89.FGF21タンパク質がFGF21(1〜181)(配列番号1)の167位、169位、170位、171位、172位、173位、174位、175位、180位及び181位のうちの1つのシステインに加えて、-1Ala、121Gln及び/又は168Leuを含む、実施形態83に従ったFGF21タンパク質。
AcOD:重水素化アセトン
Ado:8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
BSPP:ビス(p-スルホナトフェニル)フェニルホスフィン二水和物二カリウム塩
DCM:ジクロロメタン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPBS:ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
EDAC:(3-ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド
ELSD:蒸発光散乱検出器
Fmoc:9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル
Fc:断片、結晶性
GLP-1:グルカゴン様ペプチド-1
gGlu:ガンマグルタミン酸
GLUT1:グルコース輸送体1
HATU:2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
IgG4:免疫グロブリンG4
IBMX:3-イソブチル-1-メチルキサンチン
IPTG:イソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
Mtt:4-メチルトリチル
NMR:核磁気共鳴
OtBu:tert-ブチルエステル
PBS:リン酸緩衝食塩水
RF:遅滞係数
Rt:保持時間
RT:室温
tBu:t-ブチル
TCTU:O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸
TFA:トリフルオロ酢酸
Tris:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン又は2-アミノ-2-ヒドロキシメチルプロパン-1,3-ジオール
Trx:トラネキサム酸
UPLC:ウルトラパフォーマンス液体クロマトグラフィー
ZOSu:N-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド
検出及び特徴付けの一般的方法
LCMS方法1
試料はおおよそ0.2mg/mlまで希釈し、LCMSシステムに、例えば、3〜5μl注入する。LCMS機器はUPLCシステム及び質量分析計からなる。類似体は脱塩され、おそらく逆相カラム(例えば、C4、C8、C18カラム又はプレカラム)で分離され、0.02〜0.05% TFA(トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの直線勾配を使用して解析される。機器は較正するべきであり、可能であればロックマススプレー(lock mass spray)の使用により較正するべきである。主クロマトグラフピーク上のMSスペクトルが作成され、インタクト質量(intact mass)はデコンボリューションアルゴリズム(deconvolution algorithm)を使用して再構築される。
LCMS機器設定(Synapt)の例:
陽イオンモード
3000Vキャピラリーポテンシャル、
30Vコーン電圧
110℃ソース温度、
250℃デソルベーション温度(desolvation temperature)
25L/時のコーンガス流速(N2)
m/zレンジ200〜3000
デコンボリュート質量(Deconvoluted mass)は与えられている
システム:Agilent1290インフィニティシリーズUPLCカラム:Aeris WIDEPORE 3.6μXB-C18 2、1×50mm 検出器:Agilent Technologies社 LC/MSD TOF6230(G6230A) 検出器設定 イオン化法:Agilent Jet Streamソーススキャニングレンジ:m/z 最小 100、m/z 最大 3200リニアリフレクターモードポジティブモード
条件:直線勾配:5%から95%B勾配実行時間:10分0〜8分5〜95%B、8〜9分95%B、9〜9.5分95〜5%B 9.5〜10分5%B 流速:0.40ml/分 固定カラム温度:40℃
溶離液A:99.90% H2O、0.02% TFA 溶媒B:99.90% CH3CN、0.02% TFA溶媒C:NA
結果仕様及び確認:見出される質量はm<4000の化合物では化合物のm/z((m+z)/z)又はMasshunter WorkstationソフトウェアバージョンB.05.00 Build 5.0.519.13 SP1(Agilent社)を使用する逆重畳積分(deconvolution)の結果としての質量(平均)である。
計算された質量は所望の化合物の平均分子量である。計算されたm/zは所望の化合物の分子量(m+z)/zである。
システム:Agilent1290インフィニティシリーズUPLCカラム:Phenomenex Aeris widepore 3、6μ C4 50×2、1mm検出器:Agilent Technologies社 LC/MSD TOF6230(G6230A)
検出器設定 イオン化法:Agilent Jet Streamソーススキャニングレンジ:m/z 最小 100、m/z 最大 3200リニアリフレクターモードポジティブモード
条件:ステップ勾配:5%から90%B勾配実行時間:10分:0〜1分5〜20%B、1〜7分 20〜90%B、7〜8分90%B、8〜8.5分90〜5%B 8.5〜10分5%B 流速:0.40ml/分 固定カラム温度:40℃
溶離液A:99.90% H2O、0.02% TFA 溶媒B:99.90% CH3CN、0.02% TFA溶媒C:NA
結果仕様及び確認:見出される質量はm<4000の化合物では化合物のm/z((m+z)/z)又はMasshunter WorkstationソフトウェアバージョンB.05.00 Build 5.0.519.13 SP1(Agilent社)を使用する逆重畳積分の結果としての質量(平均)である。
計算された質量は所望の化合物の平均分子量である。計算されたm/zは所望の化合物の分子量(m+z)/zである。
システム:Waters自浄作用システム
カラム:Kinetex C18 4.6mm×50mm
検出器:UV:PDA、ELSD、MS Micromass Quatro micro
検出器設定:イオン化法:ES+、スキャニングレンジ100〜1000、コーン30V、キャピラリー300kV、スキャン時間1.3秒;PDA:210〜400nm;ELSD:ネブライザーヒーター-クーラー70%、ドリフトチューブ57.0℃
条件:直線勾配 アセトニトリル/水 20対80から100対0+0.1% FA、勾配実行時間:4.0分、全実行時間:6.0分、流速:1.1ml/分、カラム温度23℃
(実施例1)
ヒト成熟FGF21のクローニング及び発現
ヒトFGF21のDNA及びアミノ酸配列は、例えば、Nishimuraら、in Biochim. Biophys. Acta 1492巻(1号):203〜206頁(2000)により開示されている。その配列は、公開データベースからそれぞれ受託番号EMBL:AB021975及びUNIPROT:Q9NSA1でも入手可能である。
FGF21類似体のクローニング及び発現
table 1(表1、2)(実施例3)の類似体についての発現構築物は実施例1に記載されるFGF21成熟発現構築物への変異誘発により作成された。Stratagene社製複数部位変異誘発キットを使用した。実施例1に記載されるのと同じ発現条件も適用した。クーマシーブルー染色SDS-PAGEにより、類似体の発現が成功したことが示された。大腸菌酵素によるMetの切断のせいでN終端アミノ酸残基としてAlaを有するFGF21類似体の発現を可能にするジペプチドMet-Ala N終端からFGF21配列を含む類似体が発現された。
成熟FGF21及びFGF21類似体の精製
実施例1〜2に記載される成熟FGF21及びFGF21類似体を精製するために、以下の方法又は類似の技法を使用した:
大腸菌細胞ペレットを10mMのリン酸カリウムpH6.0に再懸濁し、800バーの下でホモジナイザーにより2度破壊した。封入体は遠心分離(10,000×g、30分間)によりペレット化し、50mMのトリスpH8.0に再可溶化し、任意選択で2Mの尿素及び/又は5mMのシステアミンを添加し、そのスラリーを4℃で一晩撹拌した。カラムにアプライする前に、スラリーは10,000×gで30分間再び遠心分離した。上澄みは陰イオン交換クロマトグラフィー(Q Sepharose Fast Flow resin、GE Healthcare社)上にアプライし、50〜250mM NaClを用いて溶出させた。0.4Mの硫酸アンモニウムを溶出プールに添加し、次にこれを、20mMのトリスpH8.0、0.4Mの硫酸アンモニウム中で平衡化されたPhenyl FFカラム(GE Healthcare社)にアプライした。カラムは20mMのトリスpH8.0、1.5Mの塩化ナトリウムで洗浄し、その後10%トリス-クロライド緩衝液(20mMのトリスpH8.0、1.5Mの塩化ナトリウム)を用いて溶出した。30Qカラムはさらなる純度ポリッシング(purity polishing)のために使用することが可能である。最終生成物はSDS-PAGE又は他の関連技法により解析された。化合物3及び5〜10では、導入されたシステインのシステアミン保護は薬理試験中は保持された。
FGF21類似体の誘導体化のための試薬の調製
誘導体化の代表的試薬の調製は実施例4.1に与えられている。実施例4.2〜4.4の試薬は実施例4.1に提供される方法により調製される。実施例4.5〜4.17の試薬は下に記載される類似の方法により調製された。
15-{(S)-1-カルボキシ-3-[2-(2-{[2-(2-{[2-(2-ブロモアセチルアミノ)エチルカルバモイル]メトキシ}-エトキシ)エチルカルバモイル]メトキシ}エトキシ)エチルカルバモイル]プロピルカルバモイル}ペンタデカン酸の調製
ジクロロメタン(500mL)中N-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(ZOSu、100g、401mmol)の溶液を2時間かけて、ジクロロメタン(750mL)中エチレンジアミン(1、189mL、2.81mol)の溶液に滴下添加した。30分後、懸濁液を濾過し固体はジクロロメタンで洗浄した。濾液は蒸発乾固させ、残渣はトルエン(1.00L)及び水(0.50L)で希釈した。得られた混合物は濾過し、濾液は分離され2相を得た。水性相は生成物を含有し、したがって、生成物をジクロロメタン(2×250mL)を用いて抽出した。有機相はすべて組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し真空中で濃縮した。残渣はトルエン(750mL)で希釈し2Mの塩酸水溶液(500mL)及び1Mの塩酸水溶液(100mL)で抽出した。酸性水性相は組み合わせて水(90mL)中水酸化ナトリウム(60.0g、1.50mol)の溶液で塩基性に変化させた。得られた混合物はジクロロメタン(4×200mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し真空中で濃縮し、ヘキサン(200mL)で希釈した。エーテル(100mL、400mmol)中4Mの塩化水素溶液を溶液に添加し、得られた懸濁液は真空中で濃縮し、ヘキサン(1.00L)で希釈した。沈殿した固体は濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて、白い粉末として(2-アミノエチル)-カルバミン酸ベンジルエステルハイドロクロライドを得た。
収量:62.62g(68%)
RF(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 4対1):0.25(遊離塩基)
収量:30.88g(83%)
RF:(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 4対1):0.30
収量:23.84g(88%)
RF(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 9対1):0.35
収量:20.50g(99%)
RF(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 9対1):0.05
収量:19.46g(83%)
RF(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 9対1):0.25
収量:16.74g(97%)
11-{(S)-1-カルボキシ-3-[2-(2-{[2-(2-{[2-(2-ブロモアセチルアミノ)エチルカルバモイル]メトキシ}-エトキシ)エチルカルバモイル]メトキシ}エトキシ)エチルカルバモイル]プロピルカルバモイル}ウンデカン酸の調製
13-{(S)-1-カルボキシ-3-[2-(2-{[2-(2-{[2-(2-ブロモアセチルアミノ)エチルカルバモイル]メトキシ}-エトキシ)エチルカルバモイル]メトキシ}エトキシ)エチルカルバモイル]プロピルカルバモイル}トリデカノン酸の調製
19-{(S)-1-カルボキシ-3-[2-(2-{[2-(2-{[2-(2-ブロモアセチルアミノ)エチルカルバモイル]メトキシ}-エトキシ)エチルカルバモイル]メトキシ}エトキシ)エチルカルバモイル]プロピルカルバモイル}ノナデカノン酸の調製
18-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[(2-ブロモアセチル)アミノ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-18-オキソ-オクタデカン酸の調製
工程1:ベンジル18-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アミノエチルアミノ)-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-ベンジルオキシカルボニル-4-オキソ-ブチル]アミノ]-18-オキソ-オクタデカン酸
DCM(80ml)中エチレンジアミン(8.5ml ml)及びトリエチルアミン(5.2ml)の0℃の溶液にDCM(320ml)中、WO10029159に記載されている通りに調製されたベンジル18-[[(1S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-4-オキソ-ブチル]アミノ]-18-オキソ-オクタデカン酸(26g)の溶液を75分かけて滴下添加した。2時間撹拌後、沈殿物は濾別した。濾液に水(200ml)及びイソプロパノール(50ml)を添加した。混合物は抽出した。有機層はMgSO4を使用して乾燥させた。MgSO4は濾過により取り除き、濾液は真空乾燥させて表題の化合物20.07g(81%)を得た。LCMS:理論質量:956.2;実測値m/z、z=1:957.0
[(2-クロロアセチル)アミノ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-4-オキソ-ブチル]アミノ]-18-オキソ-オクタデカン酸
クロロ酢酸(0.19g)をDCM(15ml)に溶解させた。N-ヒドロキシスクシンイミド(0.22g)及びEDAC HCl(0.42g)を添加した。2.5時間撹拌後、DCM(5ml)中ベンジル18-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アミノエチルアミノ)-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-ベンジルオキシカルボニル-4-オキソ-ブチル]アミノ]-18-オキソ-オクタデカン酸(1.5g)を添加した。室温で一晩撹拌後、混合物は1MのHCl(2×20ml)及び水/ブライン2対1(30ml)で抽出した。有機層は乾燥させ(MgSO4)、濾過し真空中で濃縮して、澄んだ油状物1.37g(84%)を得た。
LCMS:理論質量:1032.7;実測値m/z、z=1:1033.1
アセトン(140ml)中ベンジル18-[[(1S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[(2-クロロアセチル)アミノ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-4-オキソ-ブチル]アミノ]-18-オキソ-オクタデカン酸(10.5g)の溶液に窒素通気後10% PD/C(1.0g)を添加した。6時間の水素化後、混合物は濾過前に40〜50℃まで加熱した。冷たい濾液中の沈殿物は単離しアセトンで洗浄して乾燥させ、表題の化合物7.42g(85%)を得た。
アセトン(60ml)中18-[[(1S)-1-カルボキシ-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[(2-クロロアセチル)アミノ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-4-オキソ-ブチル]アミノ]-18-オキソ-オクタデカン酸の懸濁液に臭化ナトリウム(5eq、1.21g)を添加した。混合物は室温、暗所で撹拌した。2時間後さらに臭化ナトリウム(10eq、2.41g)を添加した。2日後さらに臭化ナトリウム(5eq、1.21g)を添加した。5日後混合物を濃縮した。半分の残渣にDCM(30ml)、10%アスコルビン酸(20ml)及び水30mlを添加した。その乳濁液にイソプロパノール(50ml)及び水(30ml)を添加した。有機相は分離し、10%アスコルビン酸(20ml)及びイソプロパノール(10ml)の混合液を用いて2度洗浄した。有機層は乾燥させ(MgSO4)、濾過し濃縮して固体油状物を得、この油はアセトン中で結晶化させ濾過によって単離し、出発材料が混入した表題の化合物を得た。0.80g(72%)
LCMS:理論質量:896.9;実測値m/z、z=1:898.9(M+1)
12-[[4-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[(2-ブロモアセチル)アミノ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]カルバモイル]シクロヘキシル]メチルアミノ]-12-オキソ-ドデカン酸の調製
2-クロロトリチル樹脂100〜200メッシュ1.8mmol/g(1、11.9g、21.4mmol)を乾燥ジクロロメタン(80mL)中で20分間膨潤させておいた。乾燥ジクロロメタン(70mL)中{2-[2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-酢酸(Fmoc-OEG-OH、5.50g、14.3mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.44mL、54.2mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を4時間振盪した。樹脂は濾過し、メタノール/ジクロロメタン混合物(4対1、2×5分、2×57mL)中N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.97mL、28.5mmol)の溶液で処理した。次に、樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(2×80mL)、ジクロロメタン(2×80mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3×80mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×30分、2×80mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×80mL)、2-プロパノール(2×80mL)及びジクロロメタン(100mL、2×80mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)中{2-[2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-酢酸(Fmoc-OEG-OH、11.0g、28.5mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、10.1g、28.5mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.93mL、57.0mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を2時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(2×80mL)、ジクロロメタン(2×80mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3×80mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×30分、2×80mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×80mL)、2-プロパノール(2×80mL)及びジクロロメタン(100mL、2×80mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)中(S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ペンタン二酸 1-tert-ブチルエステル(Fmoc-LGlu-OtBu、9.11g、21.4mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、7.60g、21.4mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.71mL、38.5mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(2×80mL)、ジクロロメタン(2×80mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2×80mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×30分、2×80mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×80mL)、2-プロパノール(2×80mL)及びジクロロメタン(100mL、2×80mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)中4-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸(Fmoc-Trx-OH、9.11g、21.4mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、7.60g、21.4mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.71mL、38.5mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(2×80mL)、ジクロロメタン(2×80mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2×80mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×30分、2×80mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×80mL)、2-プロパノール(2×80mL)及びジクロロメタン(100mL、2×80mL)で洗浄した。ジクロロメタン/N,N-ジメチルホルムアミド混合物(4対1、80mL)中ドデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル(C12(OtBu)-OH、6.13g、21.4mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、7.61g、21.4mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.71mL、38.5mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1.5時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(6×80mL)、ジクロロメタン(4×80mL)、メタノール(4×80mL)及びジクロロメタン(7×80mL)で洗浄した。生成物は2,2,2-トリフルオロエタノール(80mL)で18時間処理することにより樹脂から切り離した。樹脂は濾別し、ジクロロメタン(4×80mL)、ジクロロメタン/2-プロパノール混合物(1対1、4×80mL)、2-プロパノール(2×80mL)及びジクロロメタン(6×80mL)で洗浄した。溶液は組み合わせ、溶媒は蒸発させ、粗生成物はカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、0.040-0.063mm;溶離液:ジクロロメタン/メタノール1対0〜9対1)により精製した。純生成物(2)は真空乾燥させ油状物として得た。
収量:5.40g(42%)
RF(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 9対1):0.30
収量:2.81g(44%)
RF(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 9対1):0.25
収量:2.01g(81%)
収量:1.63g(80%)
RF(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 95対5):0.25
収量:810mg(59%)
16-[[4-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[(2-ブロモアセチル)アミノ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]カルバモイル]シクロヘキシル]メチルアミノ]-16-オキソ-ヘキサデカン酸の調製
2-クロロトリチル樹脂100〜200メッシュ1.8mmol/g(1、11.9g、21.4mmol)を乾燥ジクロロメタン(80mL)中で20分間膨潤させておいた。乾燥ジクロロメタン(70mL)中{2-[2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-酢酸(Fmoc-OEG-OH、5.50g、14.3mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.44mL、54.2mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を4時間振盪した。樹脂は濾過し、メタノール/ジクロロメタン混合物(4対1、2×5分、2×57mL)中N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.97mL、28.5mmol)の溶液で処理した。次に、樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(2×80mL)、ジクロロメタン(2×80mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3×80mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×30分、2×80mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×80mL)、2-プロパノール(2×80mL)及びジクロロメタン(100mL、2×80mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)中{2-[2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-酢酸(Fmoc-OEG-OH、11.0g、28.5mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、10.1g、28.5mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.93mL、57.0mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を2時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(2×80mL)、ジクロロメタン(2×80mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3×80mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×30分、2×80mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×80mL)、2-プロパノール(2×80mL)及びジクロロメタン(100mL、2×80mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)中(S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ペンタン二酸 1-tert-ブチルエステル(Fmoc-LGlu-OtBu、9.11g、21.4mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、7.60g、21.4mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.71mL、38.5mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(2×80mL)、ジクロロメタン(2×80mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2×80mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×30分、2×80mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×80mL)、2-プロパノール(2×80mL)及びジクロロメタン(100mL、2×80mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)中Fmoc-トラネキサム酸(Fmoc-Trx-OH、9.11g、21.4mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、7.60g、21.4mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.71mL、38.5mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(2×80mL)、ジクロロメタン(2×80mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2×80mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×30分、2×80mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×80mL)、2-プロパノール(2×80mL)及びジクロロメタン(100mL、2×80mL)で洗浄した。ジクロロメタン/N,N-ジメチルホルムアミド混合物(4対1、80mL)中ヘキサデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル(C16(OtBu)-OH、7.33g、21.4mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、7.61g、21.4mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.71mL、38.5mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1.5時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(6×80mL)、ジクロロメタン(4×80mL)、メタノール(4×80mL)及びジクロロメタン(7×80mL)で洗浄した。生成物は2,2,2-トリフルオロエタノール(80mL)で18時間処理することにより樹脂から切り離した。樹脂は濾別し、ジクロロメタン(4×80mL)、ジクロロメタン/2-プロパノール混合物(1対1、4×80mL)、2-プロパノール(2×80mL)及びジクロロメタン(6×80mL)で洗浄した。溶液は組み合わせ、溶媒は蒸発させ、粗生成物はカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、0.040-0.063mm;溶離液:ジクロロメタン/メタノール1対0〜9対1)により精製した。中間体(2)は真空乾燥し、油状物として得た。
収量:8.20g(80%)
RF(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 9対1):0.20
収量:5.59g(58%)
RF(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 9対1):0.20
収量:3.45g(70%)
収量:1.63g(44%)
RF(SiO2、ジクロロメタン/メタノール 95対5):0.15
収量:1.55g(90%)
18-[[4-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-[(2-ブロモアセチル)アミノ]-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]カルバモイル]シクロヘキシル]メチルアミノ]-18-オキソ-オクタデカン酸の調製
Wang Fmoc-Lys(Mtt)樹脂0.26mmol/g(1、11.7g、3.05mmol)をジクロロメタン(100mL)中で45分間膨潤させておいた。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×10分、1×30分、3×90mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、2-プロパノール(3×90mL)及びジクロロメタン(3×90mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中{2-[2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-酢酸(Fmoc-OEG-OH、2.35g、6.09mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、2.17g、6.09mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.12L、12.2mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、ジクロロメタン(3×90mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×10分、1×30分、3×90mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、2-プロパノール(3×90mL)及びジクロロメタン(3×90mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中{2-[2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-酢酸(Fmoc-OEG-OH、2.35g、6.09mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、2.17g、6.09mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.12L、12.2mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1.5時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、ジクロロメタン(3×90mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)で洗浄して中間体1を得た。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×10分、1×30分、3×90mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、2-プロパノール(3×90mL)及びジクロロメタン(3×90mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中(S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ペンタン二酸 1-tert-ブチルエステル(Fmoc-LGlu-OtBu、1.94g、4.57mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、1.62g、4.57mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.43mL、8.23mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1.5時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、ジクロロメタン(3×90mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×10分、1×30分、3×90mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、2-プロパノール(3×90mL)及びジクロロメタン(3×90mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中4-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸(Fmoc-Trx-OH、1.73g、4.57mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、1.62g、4.57mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.43mL、8.23mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、ジクロロメタン(3×90mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)で洗浄して中間体2を得た。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×10分、1×30分、3×50mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×50mL)、2-プロパノール(3×50mL)及びジクロロメタン(3×30mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド混合物(50mL)中オクタデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル(C18(OtBu)-OH、0.85g、2.28mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、0.81g、2.28mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.72mL、4.11mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1.5時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(3×50mL)、ジクロロメタン(3×50mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3×50mL)で洗浄した。Mtt基はジクロロメタン中80%1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールでの処理する(2×10分、2×30分、4×50mL)ことにより取り除いた。樹脂はジクロロメタン(6×50mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中ブロモ酢酸(4.24g、30.5mmol)及びN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC、4.01mL、25.9mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を45分間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(5×50mL)及びジクロロメタン(10×50mL)で洗浄した。生成物はトリフルオロ酢酸(50mL)で1時間処理することにより樹脂から切り離した。樹脂は濾別し、トリフルオロ酢酸(1×25mL)及びジクロロメタン(2×30mL)で洗浄した。溶液は組み合わせ、溶媒は蒸発乾固し、濃い茶色の油状物として化合物を得た。
収量:2.18g(64%)
16-[[4-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-[(2-ブロモアセチル)アミノ]-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]カルバモイル]シクロヘキシル]メチルアミノ]-16-オキソ-ヘキサデカン酸の調製
収量:2.05mg(62%)
4-[10-[[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-[(2-ブロモアセチル)アミノ]-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-4-オキソ-ブチル]スルホニルアミノ]-10-オキソ-デコキシ(decoxy)]安息香酸の調製
LC-MS m/z:998.54(M1+)
UPLC5:方法09_B4_1、Rt=8.3004分(pH2.3);98%純度
4-[10-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-[(2-ブロモアセチル)アミノ]-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-10-オキソ-デコキシ]安息香酸の調製
LC-MS m/z:978,55(M1+).
UPLC5:方法09_B4_1、Rt=7.573分(pH2.3);99%純度
20-[[(1S)-4-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-[(2-ブロモアセチル)アミノ]-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-20-オキソ-イコサン酸の調製
LC-MS m/z:1141.2(M+H)+
20-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-[(2-ブロモアセチル)アミノ]-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-20-オキソ-イコサン酸の調製
LC-MS m/z:1012.0(M+H)+
(2S,25S)-2-(4-(2-ブロムアセトアミド)ブチル)-4,13,22-トリオキソ-25-(15-スルホペンタデカンアミド)-6,9,15,18-テトラオキサ-3,12,21-トリアザヘキサコサン二酸の調製
Wang Fmoc-Lys(Mtt)樹脂0.26mmol/g(1、36.7g、9.55mmol)をジクロロメタン(200mL)中で45分間膨潤させておいた。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×30分、2×150mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×150mL)、2-プロパノール(2×150mL)及びジクロロメタン(2×150mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(150mL)中{2-[2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-酢酸(Fmoc-OEG-OH、7.36g、19.1mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、6.79g、19.1mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.66mL、38.2mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(2×150mL)、ジクロロメタン(2×150mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2×150mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×10分、1×30分、3×150mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(2×150mL)、2-プロパノール(2×150mL)及びジクロロメタン(2×150mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(150mL)中{2-[2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-酢酸(Fmoc-OEG-OH、7.36g、19.1mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、6.79g、19.1mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.66mL、38.2mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(2×150mL)、ジクロロメタン(2×150mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×30分、2×150mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×150mL)、2-プロパノール(2×150mL)及びジクロロメタン(2×150mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(150mL)中(S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ペンタン二酸 1-tert-ブチルエステル(Fmoc-LGlu-OtBu、6.10g、14.3mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、5.09g、14.3mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.49mL、25.8mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(2×150mL)、ジクロロメタン(2×150mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×30分、2×150mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×150mL)、2-プロパノール(2×150mL)及びジクロロメタン(2×150mL)で洗浄した。樹脂は3つの部分に分離させ、ジメチルスルホキシド(80mL)中ナトリウム16-スルホ-ヘキサデカン酸(3、2.28g、6.37mmol)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP、3.31g、6.37mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.22mL、12.8mmol)の溶液を上記の樹脂の一種に添加し混合物を2時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド対水混合物(3対1、3×80mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(3×80mL)、ジクロロメタン(3×80mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2×80mL)で洗浄した。Mtt基はジクロロメタン中80%1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールで処理する(3×10分、2×30分、5×80mL)ことにより取り除いた。樹脂はジクロロメタン(6×80mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)中ブロモ酢酸(6.64g、47.8mmol)及びN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC、5.26mL、34.0mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を45分間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(4×80mL)及びジクロロメタン(10×80mL)で洗浄した。生成物はトリフルオロ酢酸(100mL)で1時間処理することにより樹脂から切り離した。樹脂は濾別し、トリフルオロ酢酸(1×40mL)及びジクロロメタン(3×50mL)で洗浄した。溶液は組み合わせ、溶媒は蒸発乾固し、濃い茶色の油状物を得た。油状物は水対アセトニトリル混合物(4対1、25mL)に溶解させ、溶液はH+形態(50〜100メッシュ;溶離液:水)中Dowex 50WX4のカラム(7×10cm)を通過させた。酸性pHの画分は組み合わせて凍結乾燥し白い粉末を得た。
収量:2.17g(68%)
12-[[(1S)-4-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-[(2-ブロモアセチル)アミノ]-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-12-オキソ-ドデカン酸の調製
Wang Fmoc-Lys(Mtt)樹脂0.26mmol/g(1、36.7g、9.55mmol)をジクロロメタン(200mL)中で45分間膨潤させておいた。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×30分、2×150mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×150mL)、2-プロパノール(2×150mL)及びジクロロメタン(2×150mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(150mL)中{2-[2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-酢酸(Fmoc-OEG-OH、7.36g、19.1mmol)、O-(6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、6.79g、19.1mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.66mL、38.2mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(2×150mL)、ジクロロメタン(2×150mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2×150mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×10分、1×30分、3×150mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(2×150mL)、2-プロパノール(2×150mL)及びジクロロメタン(2×150mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(150mL)中{2-[2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-酢酸(Fmoc-OEG-OH、7.36g、19.1mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、6.79g、19.1mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.66mL、38.2mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(2×150mL)、ジクロロメタン(2×150mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×30分、2×150mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×150mL)、2-プロパノール(2×150mL)及びジクロロメタン(2×150mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(150mL)中(S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ペンタン二酸 1-tert-ブチルエステル(Fmoc-LGlu-OtBu、6.10g、14.3mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、5.09g、14.3mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.49mL、25.8mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(2×150mL)、ジクロロメタン(2×150mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×30分、2×150mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×150mL)、2-プロパノール(2×150mL)及びジクロロメタン(2×150mL)で洗浄した。樹脂は3つの部分に分離させ、N,N-ジメチルホルムアミド(70mL)中(S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ペンタン二酸 1-tert-ブチルエステル(Fmoc-LGlu-OtBu、2.03g、4.78mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、1.70g、4.78mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.50mL、8.60mmol)の溶液を上記の樹脂(2)の一種に添加し混合物を1時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(2×70mL)、ジクロロメタン(2×70mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(70mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×30分、2×70mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×70mL)、2-プロパノール(2×70mL)及びジクロロメタン(2×70mL)で洗浄した。ジクロロメタン/N,N-ジメチルホルムアミド混合物(4対1、70mL)中ドデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル(C12(OtBu)-OH、1.37g、4.78mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、1.70g、4.78mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.50mL、8.60mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1.5時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(3×150mL)、ジクロロメタン(3×150mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3×150mL)で洗浄した。Mtt基はジクロロメタン中80%1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールで処理する(3×10分、2×30分、4×70mL)ことにより取り除いた。樹脂はジクロロメタン(6×70mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(90mL)中ブロモ酢酸(6.60g、47.8mmol)及びN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC、5.30mL、34.0mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を30分間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(4×70mL)及びジクロロメタン(10×70mL)で洗浄した。生成物はトリフルオロ酢酸(100mL)で1時間処理することにより樹脂から切り離した。樹脂は濾別し、トリフルオロ酢酸(1×40mL)及びジクロロメタン(2×40mL)で洗浄した。溶液は組み合わせ、溶媒は蒸発乾固し、濃い茶色の油状物を得た。
収量:2.94mg(90%)
12-[[(1S)-4-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-[(2-ブロモアセチル)アミノ]-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-12-オキソ-ドデカン酸の調製
収率:97%
20-[[4-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-[(2-ブロモアセチル)アミノ]-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]カルバモイル]シクロヘキシル]メチルアミノ]-20-オキソ-イコサン酸の調製
Wang Fmoc-Lys(Mtt)樹脂0.26mmol/g(1、11.2g、2.90mmol)をジクロロメタン(100mL)中で45分間膨潤させておいた。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×10分、1×30分、3×100mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、2-プロパノール(3×90mL)及びジクロロメタン(3×90mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中{2-[2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-酢酸(Fmoc-OEG-OH、2.23g、5.80mmol)、O-(6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、2.06g、5.80mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.02mL、11.6mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、ジクロロメタン(3×90mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×10分、1×30分、3×100mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、2-プロパノール(3×90mL)及びジクロロメタン(3×90mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中{2-[2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-酢酸(Fmoc-OEG-OH、2.23g、5.80mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、2.06g、5.80mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.02mL、11.6mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1.5時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、ジクロロメタン(3×90mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×10分、1×30分、3×100mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、2-プロパノール(3×90mL)及びジクロロメタン(3×90mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中(S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ペンタン二酸 1-tert-ブチルエステル(Fmoc-LGlu-OtBu、1.85g、4.35mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、1.55g、4.35mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.36mL、7.82mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を1.5時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、ジクロロメタン(3×90mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×10分、1×30分、3×100mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、2-プロパノール(3×90mL))及びジクロロメタン(3×90mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中4-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸(Fmoc-Trx-OH、1.65g、4.35mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、1.55g、4.35mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.36mL、7.82mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を2時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、ジクロロメタン(3×90mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)で洗浄した。Fmoc基はN,N-ジメチルホルムアミド中20%のピペリジンで処理する(1×5分、1×10分、1×30分、3×100mL)ことにより取り除いた。樹脂はN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、2-プロパノール(3×90mL)及びジクロロメタン(3×90mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中イコサン二酸モノ-tert-ブチルエステル(C20(OtBu)-OH、1.73g、4.35mmol)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TCTU、1.55g、4.35mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.36mL、7.82mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を2時間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)、ジクロロメタン(3×90mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)及びジクロロメタン(3×90mL)で洗浄した。Mtt基はジクロロメタン中80%1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールで処理する(2×10分、2×30分、4×100mL)ことにより取り除いた。樹脂はジクロロメタン(6×90mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3×90mL)で洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中ブロモ酢酸(8.06g、58.0mmol)及びN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC、7.60mL、49.3mmol)の溶液を樹脂に添加し混合物を40分間振盪した。樹脂は濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(5×90mL)及びジクロロメタン(12×90mL)で洗浄した。生成物はトリフルオロ酢酸(100mL)で1時間処理することにより樹脂から切り離した。樹脂は濾別し、トリフルオロ酢酸(1×50mL)及びジクロロメタン(7×70mL)で洗浄した。溶液は組み合わせ、溶媒は蒸発乾固し、濃い茶色の油状物を得た。
収量:3.28g(98%)
FGF21誘導体の調製
代表的なFGF21誘導体の調製は実施例5.1(化合物21)に与えられている。実施例5.2〜5.14のFGF21誘導体(化合物11〜20及び22〜14)は実施例5.1に提供される方法により調製される。実施例5.15〜5.37のFGF21誘導体は実施例5.1に提供される又はこの下に記載される方法により調製される。
化合物21
S{ベータ-181}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys181]FGF21
実施例1〜3に一般的に記載されている通りに調製される配列番号10のS{ベータ-181}-2-アミノエチルスルファニル-Ala[Gln121,Leu168,Cys181]FGF21類似体の181位のCys残基は実施例4.1において調製される試薬を用いて181C位のCys残基のチオール基において改変された。
LCMS方法2:
理論質量:20279.9; 実測値:20280.4
化合物11
S{ベータ-178}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys178]FGF21
LCMS方法2:
理論質量:20279.9; 実測値:20280.2
化合物12
S{ベータ-179}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys179]FGF21
LCMS方法3
理論質量:202203.8; 実測値:20204.2
化合物13
S{ベータ-180}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(11-カルボキシウンデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21
LCMS方法2
理論質量:20239.8; 実測値:20240.1
化合物14
S{ベータ-180}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21
LCMS方法3:
理論質量:20267.8; 実測値:20268.1
化合物15
S{ベータ-180}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21
LCMS方法2:
理論質量:20295.9; 実測値:20296.2
化合物16
S{ベータ-180}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21
LCMS方法3
理論質量:20323.9; 実測値:20324.5
化合物17
S{ベータ-180}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21
LCMS方法3
理論質量:20352.0; 実測値:20352.0
化合物18
S{ベータ-180}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys180,des181]FGF21
LCMS方法2:
理論質量:20236.8; 実測値:20237.0
化合物19
S{ベータ-181}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(11-カルボキシウンデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys181]FGF21
LCMS方法2:
理論質量:20223.8; 実測値:20224.4
化合物20
S{ベータ-181}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys181]FGF21
LCMS方法2:
理論質量:20251.8; 実測値:20252.2
化合物22
S{ベータ-181}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys181]FGF21
LCMS方法2:
理論質量:20307.9; 実測値:20308.6
化合物23
S{ベータ-181}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys181]FGF21
LCMS方法2:
理論質量:20336.0; 実測値:20336.2
化合物24
S{ベータ-181}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Met[Cys181]FGF21
LCMS方法3:
理論質量:20372.2; 実測値:20372.2
化合物34
S{ベータ-168}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Cys168]FGF21
LCMS方法1
理論質量:20225.; 実測値:20226.7
化合物35
S{ベータ-169}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys169]FGF21
LCMS方法3
理論質量:20267.8; 実測値:20268.2
化合物36
18-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセトアミドエチルアミノ)-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-18-オキソ-オクタデカン酸-Ala[Gln121, Leu168,Cys170]FGF21
化合物37
S{ベータ-173}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys173]FGF21
LCMS方法3
理論質量:20238.8; 実測値:20239.3
化合物38
S{ベータ-174}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys174]FGF21
LCMS方法1
理論質量:20281.9; 実測値:20281.9
化合物39
18-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセトアミドエチルアミノ)-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-18-オキソ-オクタデカン酸-Ala[Gln121, Leu168,Cys174]FGF21
化合物40
16-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセトアミドエチルアミノ)-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-16-オキソ-ヘキサデカン酸-Ala[Gln121, Leu168,Cys174]FGF21
化合物41
S{ベータ-175}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys175]FGF21
LCMS方法3
理論質量:20210.8; 実測値:20211.4
化合物42
S{ベータ-176}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys176]FGF21
LCMS方法3
理論質量:20279.9; 実測値:20280.4
化合物43
4-[10-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-アセトアミド-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-10-オキソ-デコキシ]安息香酸]-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21
化合物44
4-[10-[[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-アセトアミド-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-4-オキソ-ブチル]スルホニルアミノ]-10-オキソ-デコキシ]安息香酸]-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21
化合物45
20-[[(1S)-4-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-アセトアミド-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-20-オキソ-イコサン酸-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21
化合物46
20-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-アセトアミド-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-20-オキソ-イコサン酸-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21
化合物47
(2S)-6-アセトアミド-2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサデカン酸-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21
化合物48
12-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-アセトアミド-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-12-オキソ-ドデカン酸-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21
化合物49
12-[[(1S)-4-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-アセトアミド-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-12-オキソ-ドデカン酸-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21
化合物50
20-[[4-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-[(2-アセトアミド]-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]カルバモイル]シクロヘキシル]メチルアミノ]-20-オキソ-イコサン酸-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21
化合物51
16-[[4-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセトアミドエチルアミノ)-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]カルバモイル]シクロヘキシル]メチルアミノ]-16-オキソ-ヘキサデカン酸-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21
化合物52
16-[[4-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-[(2-アセトアミド]-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]カルバモイル]シクロヘキシル]メチルアミノ]-16-オキソ-ヘキサデカン酸-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21
化合物53
18-[[4-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-[(2-アセトアミド]-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]カルバモイル]シクロヘキシル]メチルアミノ]-18-オキソ-オクタデカン酸-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21
化合物54
12-[[4-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセトアミドエチルアミノ)-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]カルバモイル]シクロヘキシル]メチルアミノ]-12-オキソ-ドデカン酸-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21
化合物55
4-[10-[[(1S)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-アセトアミド-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-1-カルボキシ-4-オキソ-ブチル]アミノ]-10-オキソ-デコキシ]安息香酸]-Ala[Gln121,Leu168,Cys181]FGF21
化合物56
4-[10-[[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-5-アセトアミド-1-カルボキシ-ペンチル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-4-オキソ-ブチル]スルホニルアミノ]-10-オキソ-デコキシ]安息香酸-Ala[Gln121,Leu168,Cys181]FGF21
哺乳動物(ヒト等の)での体重増加の抑制並びに肥満及び糖尿病の処置における薬学的活性薬剤としての本発明のFGF21類似体又はその誘導体の有用性は、従来のアッセイにおいて並びに下に記載されるin vitro及びin vivoアッセイにおいてFGF21アゴニストの活性により実証することができる。
ヒトBKLを過剰発現しているHEK293でのErkリン酸化アッセイにおけるFGF受容体効力
本実施例の目的はFGF21誘導体の活性、又は効力をin vitroで試験することである。in vitro効力はホールセルアッセイにおけるFGF受容体活性化の尺度である。
HEK293細胞は、FGFR1c、FGFR3c及びFGFR4を含むいくつかのFGF受容体を内因的に発現する。これらの細胞は共受容体ベータクロトー(BKL)をトランスフェクトされるまではFGF21に無応答性である。FGF受容体/BKL複合体の活性化によりMAPK/ERKシグナル伝達経路が活性化されERKがリン酸化される。所与の時点でのリン酸化されたERK(pERK)のレベルはFGF21の濃度が増すのに比例して増加する。下記のように、pERKのレベルはある範囲のFGF21類似体濃度での刺激の12分後に測定される。
HEK293/ベータクロトー細胞を、96ウェルプレートにおいて、10%のFCS(Gibco社 #16140-071)、1%のペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco社 #15140)、100μg/mlのハイグロマイシンB、(Calbiochem社、#400052)を補充したDMEM(BioWhittaker社 #BE12-604F/U1)中に30,000細胞/ウェルで播種する。2日後及び化合物を添加する2時間前に細胞培地は100μlの基本培地(DMEM(BioWhittaker社 #BE12-604F/U1)で交換する。FGF21類似体はアッセイ培地(0.02%のTween20を補充したDMEM(BioWhittaker社 #BE12-604F/U1))に希釈し、37℃まで温め、細胞(100μl)に添加し、37℃で12分間インキュベートする。FGF21誘導体は0.1%のHSA(Sigma社-A1887)の存在下でも試験した。すべての培地を素早く取り除き、ウェルあたり50μlの溶解緩衝液を添加する。プレートは5分間振盪させ、ライセートはいつでもpERKの測定ができる状態になる。pERKはAlphaScreen SureFireキット(PerkinElmer社 #TGRES10K)を用いて384ウェルプレートにおいて測定する。このキットは、ドナー及びアクセプタービーズに結合されたERK及びpERK特異的抗体に基づいている。pERKが存在してドナーとアクセプタービーズを近接させると、シグナルが発生してEnVision上で読み取られる。データはGraphPad Prismを使用して解析され、FGF21タンパク質の効力が絶対EC50値として記述される。
3T3-L1脂肪細胞におけるグルコース取込み
C終端改変類似体を3T3-L1マウス脂肪細胞におけるグルコース取込みを増加させるその能力について試験した。以下のアッセイは、本発明のFGF21類似体及び誘導体の生物活性、又は効力を決定するために使用された。
FGF21類似体及び誘導体を脂肪細胞中へのグルコース取込みを増加するその能力について試験することにより、マウス3T3-L1脂肪細胞を用いたアッセイにおいてin vitro効力を決定することもできる。分化した3T3-L1脂肪細胞は内因的にFGFR1c及びBKLを発現する。3T3-L1細胞は、分化すれば共受容体BKLが発現されるので、分化後まではFGF21に無応答性である。FGFR1受容体/BLK複合体が活性化されるとグルコース輸送体1(GLUT1)の発現が増加し、したがって、FGF21アゴニストは脂肪細胞内に取り込まれるグルコース量の用量応答性様式での増加をもたらすことになる。
マウス3T3-L1線維芽細胞(例えば、ATCC、カタログ番号CL-173から入手可能)を基本培地(10%ウシ胎仔血清(FBS)及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM(4500mg/lグルコース))において維持した。細胞はコンフルエンスに到達させず、おおよそ60%のコンフルエンス(目視観察により)に到達する前に移動させる(新しいバイアルに移す)べきである。
ミニブタ及びマウスにおける薬理動態研究
本研究の目的は、ミニブタ及びマウスへの静脈内投与後のFGF21誘導体のin vivoでの遅延、すなわち、身体内でのその時間の延長及びそれによるその作用時間を決定することであった。これは薬理動態(PK)研究において行われ、問題の類似体の消失半減期が決定された。消失半減期とは、最終除去相において特定の漿中濃度を半減させるのにかかる時間のことである。
雌ゲッティンゲンミニブタはEllegaard Gottingen Minipigs社(Dalmose、Denmark)から入手し、年齢がおよそ7〜14ヶ月で体重がおおよそ16〜35kgを研究で使用した。ミニブタは個々に(恒久的カテーテルを備えたブタ)又は集団で収容し、制限的に1日に1回又は2回SDSミニブタ食餌(Special Diets Services社、Essex、UK)を与えた。
FGF21類似体の薬理動態プロファイルを正常な痩せC57blマウス、n=2〜3(おおよそ30グラム)で試験した。FGF21化合物は20mg/kg(おおよそ5ml/kg)の単回静脈内投与量として投与した。FGF21化合物の血漿中レベルは、線維芽細胞増殖因子21ヒトELISA(BioVendor社から入手可能、カタログ番号RD191108200R)を使用して決定した。Pharsight Corportion、Cary N.C.社製のPCベースのソフトウェア、WinNonLinバージョン6.3を薬理動態計算のために使用した。結果はtable 6(表10)に与えられている。
痩せマウスの体重減少
FGF21誘導体のin vivo効力を決定するために、体重に対する効果を皮下(s.c.)投与後の痩せC57BLマウスにおいて研究した。痩せマウスにおいてFGF21により体重減少が誘導されると、肥満マウスにおいて効果があることが予測されることはすでに明らかにされており、したがって、痩せマウスは優れたスクリーニングモデルと見なされる。
Claims (16)
- FGF21タンパク質の誘導体であって、
前記タンパク質が成熟ヒトFGF21(配列番号1)の167位、169位、170位、171位、172位、173位、174位、175位、180位又は181位に対応する位置にCys残基を含み、
前記誘導体がリンカーを介して前記Cys残基に結合したプロトラクターを含み、
プロトラクターが
Chem.1A:HOOC-(CH2)x-CO-*、
Chem.1B:HOOC-ベンゼン-O-(CH2)x-CO-*及び
Chem.1C:HO-S(=O)2-(CH2)x-CO-*
の群から選択され
xは8〜18の範囲の整数であり、
リンカーがChem.2、Chem.3及びChem.4のそれぞれのうちの少なくとも1つを含み、
Chem.2が
*-NH-CH(COOH)-(CH2)m-CO-*、
*-NH-S(=O)2-(CH2)m-CO-*及び
*-NH-(CH2)m-シクロヘキサン-CO-*
から選択され、
mは1〜5の範囲の整数であり、
Chem.3が*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*であり、kは1〜5の範囲の整数であり、nは1〜5の範囲の整数であり、
Chem.4が
*-NH-(CH2)m-NH-CO-CH2-*及び
*-NH-CH(COOH)-(CH2)m-NH-CO-CH2-*
から選択され、
mは1〜5の範囲の整数であり、
Chem.2、Chem.3、及びChem.4がアミド結合を介して相互接続されており、指示された配列で、その*-NH末端でプロトラクターのCO-*末端に、及びそのCH2-*末端で成熟ヒトFGF21(配列番号1)の167位、169位、170位、171位、172位、173位、174位、175位、180位若しくは181位に対応する位置においてCys残基の硫黄原子に接続されているFGF21タンパク質の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド若しくはエステル。 - Chem.1が
Chem.1a:HOOC-(CH2)16-CO-、*
Chem.1b:HOOC-ベンゼン-O-(CH2)9-CO-*及び
Chem.1c:HO-S(=O)2-(CH2)15-CO-*
の群から選択される、請求項1に記載の誘導体。 - Chem.2が
Chem.2a:*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*、
Chem.2b:*-NH-S(=O)2-(CH2)3-CO-*及び
Chem.2c:*-NH-CH2-シクロヘキサン-CO-*
の群から選択される、請求項1又は請求項2に記載の誘導体。 - Chem.4が
Chem.4a:*-NH-(CH2)2-NH-CO-CH2-*及び
Chem.4b:*-NH-CH(COOH)-(CH2)4-NH-CO-CH2-*
から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の誘導体。 - 前記タンパク質が、成熟ヒトFGF21(配列番号1)の167位、170位、171位、172位、173位、174位、175位、180位又は181位に対応する位置、例えば、成熟ヒトFGF21の180位に、Cys残基を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の誘導体。
- タンパク質が、成熟ヒトFGF21(配列番号1)の121位又は168位のうちの1つ又は複数に対応する1つ又は複数の位置にアミノ酸変化を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の誘導体。
- アミノ酸変化のうちの1つが成熟ヒトFGF21(配列番号1)のN終端に対応する位置におけるAla残基の付加である、請求項1から6のいずれか一項に記載の誘導体。
- タンパク質が121Q若しくは168L又は両方等、121Q及び168Lのうちの1つ又は複数を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の誘導体。
- タンパク質が成熟ヒトFGF21(配列番号1)と少なくとも80%同一性を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の誘導体。
- プロトラクターが、Chem.1a:HOOC-(CH2)16-CO-*を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の誘導体。
- リンカーが、
Chem.2a:*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*、
Chem.3a:*-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-*、及び
Chem.4a:*-NH-(CH2)2-NH-CO-CH2-*
のうちの1つ、2つ又は3つを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の誘導体。 - リンカーが、1つのChem.2エレメント、2つのChem.3エレメント及び1つのChem.4エレメントからなる、請求項1から11のいずれか一項に記載の誘導体。
- 誘導体が、
a.化合物13から24
b.化合物35から41及び/又は
c.化合物43から56
の群から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の誘導体。 - 前記誘導体が、
S{ベータ-180}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(11-カルボキシウンデカノイル-アミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21(化合物13)
- 医薬としての使用のための、請求項1から14のいずれか一項に記載の誘導体。
- 肥満、摂食障害、心血管疾患、糖尿病合併症等のあらゆる形態の糖尿病及び関連疾患のいずれか1つの処置及び/若しくは予防の方法における使用のための、並びに/又はβ細胞機能を改善することで、脂質パラメータを改善するための、並びに/又は糖尿病進行を遅延する若しくは予防するための、並びに/又は脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の処置及び/若しくは予防のための、請求項1から14のいずれか一項に記載の誘導体。
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